Производные 4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинила или их фармацевтически приемлемые соли
Использование: в фармацевтической промышленности, т.к. продукт обладает биологической активностью, в частности анксиолитической. Сущность изобретения: новые производные 4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил ф-лы 1, где R - атом водорода, n-1-6, Het - выбран из имидазола или пиразола ф-лы 2, где А и В различные и представляют атом углерода или азота. R2 и R4 - одинаковые или различные и означают водород, галоген, низший алкил, нитро, циано, фенил или фенил, замещенный галогеном, либо R2 и R3 или R3 и R4 вместе образуют алкиленовую цепь, содержащую четыре атома углерода, которая может быть насыщенной или ненасыщенной, или фармацевтически приемлемые соли. Структура соединения 1 и 2: 
, 
. 5 табл.
Изобретение относится к области синтеза новых биологически активных соединений.
Новые соединения относятся к группе производныx 4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинила, обладающих анксиолитической и транквилизирующей активностью. Известны соединения буспирона и ипсапирона (см. Merсk Index, 11-е издание, номера 1493, стр. 229 и 4967, стр. 803), проявляющие аналогичную активность. Однако их активность недостаточно высока. Цель изобретения: изыскание соединений, превышающих уровень активности известных соединений. Эта цель достигается с помощью производных 4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинила общей формулы:
I в которой R1 означает атом водорода, n 1-6; Het означает имидазол или пиразол общей формулы II: 
где А и В различные и представляют собой атом углерода или азота, R2-R4, одинаковые или разные, означают атом водорода, галоген, низший алкил, нитро, циано, фенил или фенил, замещенный галогеном, низшим алкоксилом, либо R2-R3 или R3 и R4 вместе образуют алкиленовую цепь, содержащую 4 атома углерода, которая может быть насыщенной или ненасыщенной, или их фармацевтически приемлемых солей. Новые производные общей формулы I можно получать следующим методом: Реакцией соединения общей формулы IV 
(IV)в которой R1 имеет упомянутые выше значения и
X представляет атом галогена или удаляемую группу, выбираемую из тозилокси или мезилокси, с соединением общей формулы V:
(V)в которой A, B, R2, R3 и R4 имеют вышеупомянутые значения. Реакция осуществляется в присутствии соответствующего растворителя, например диметилсульфоксида, диметилформамида, спирта, углеводорода, ароматического или неароматического, такого, как диоксан или простой дифениловый эфир, или смесь этих растворителей. Эту реакцию преимущественно проводят в присутствии основания, например, гидроокиси, карбоната или бикарбоната щелочных металлов или их солей. Преимущественно температура реакции находится в интервале между комнатной температурой и температурой флегмы растворителя, и время реакции составляет между 1 часом и 24 часами. Соединения общей формулы I переводят в соли путем обработки их минеральной или органической кислотой в среде соответствующего растворителя. Нижеприведенные примеры иллюстрируют изобретение:
Пример 1. Получение 1Н-пиразол-1-(4-(4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил)-бутила). Нагревают при флегме в течение 14 часов смесь 4 г (13,3 ммол) 2-пиримидин-1-(4-бромбутил)-4-пиперазина, 1,02 г (15 ммол) пиразола и 2,76 г (20 ммол) карбоната калия в 50 мл диметилформамида. Выпаривают в вакууме, добавляют хлороформ, промывают водой, сушат на сульфате натрия, выпаривают в вакууме и получают 3,5 г масла, которое представляет 1Н-пиразол-1-(4-(4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил)-бутил). Идентифицированные соединения по примерам 2-14 получают таким же способом. Данные их идентификации находятся в таблицах I-III. Пример 16. Получение дихлоргидрата 1Н-пиразол-4-хлор-1-(4-(4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил)-бутила). Растворяют 5 г 1Н-пиразол-4-хлор-1-(4-(4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил)-бутила) в 100 мл этилового спирта и нагревают до 60oC. При помощи этанола, насыщенного соляной кислотой, доводят раствор до рН 4,5-5. Концентрируют получающийся раствор до половины объема и оставляют для кристаллизации при 5oC в течение 12 часов. Получают 5,5 г кристаллов с точкой плавления 194-197,5oC, которые соответствуют дихлоргидрату 1Н-пиразол-4-хлор-1-(4-(4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил)-бутила). Продукт примера 15 получают таким же способом. Спектроскопические данные, идентифицирующие эти продукты, показаны в таблице IV. Биологическая активность
На нескольких примерах иллюстрируется действие на центральную нервную систему, а точнее их энксиолитическое и транквилизирующее действие, при помощи теста с обусловленной ответной реакцией уклонения, по методу J.S.New и др. (J.S.New, J.P.Jevich, M.S.Eison, D.P.Taylor, A.S.Eison, L.A.Riblet, C.P. Van der Maelen, D.L.Tample, J.Med.Chem. 1986, 29, 1476). В этом тесте используют крыс пород Wistar, самцов, весом 200 грамм, натренированных перепрыгивать через преграду в клетке с задвижкой и выходом (shuttle box) (Letica, ссылка L 1 910 и L1 2700), в течение 30 секунд после их введения в клетку. Продукты с анксиолитической или транквилизирующей активностью устраняют обусловленную ответную реакцию уклонения. Подготовка: первый день: 11 опытов, с интервалами 3 минуты. Электрошок на лапах, за 30 секунд (5 мА, 0,1 сек, 10 сек). Второй и третий дни: 2 опыта в день, только с отобранными крысами [сумма точек первого дня (за исключением первого опыта) более 14]
День опыта: группы образованы отобранными крысами. Продукт или эксципиент вводят за 45 минут до начала исследования. В таблицу V сведены результаты, полученные с исследуемыми продуктами. Учитывая их высокие фармакодинамические свойства, производные 1Н-пиразол-(4-(4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил)-бутила) можно использовать удовлетворительным образом в терапии людей или животных, особенно при лечении расстройств центральной нервной системы, а особенно для лечения мучительного страха или в качестве транквилизаторов.
Формула изобретения
где R1 водород;
n 1 6;
Het выбран из имидазола или пиразола общей формулы
где A и B различные и представляют атом углерода или азота;
R2 R4, одинаковые или различные, водород, галоген, низший алкил, нитро, циано, фенил или фенил, замещенный галогеном, низшим алкоксилом, либо R2 R3 или R3 R4 вместе образуют алкиленовую цепь, содержащую четыре атома углерода, которая может быть насыщенной или ненасыщенной,
или их фармацевтически приемлемые соли. 2. Соединения формулы I по п.1, отличающиеся тем, что R1, R2 и R4 водород. 3. Соединения формулы I по п.1, отличающиеся тем, что R3 галоген, выбранный из хлора, брома, фтора.
РИСУНКИ
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5
Похожие патенты:
Изобретение относится к производному бензотиазола, которое является весьма эффективным в качестве лекарственного средства, а именно к производному бензотиазола, полезному в качестве профилактического и терапевтического средства для заболеваний, при которых функции подавления продуцирования лейкотриенов и тромбоксанов являются эффективными
Изобретение относится к новым производным 2-иминобензотиазолина, а также к их использованию в фармацевтических композициях, обладающих активностью в отношении конвульсий, вызванных глютаматом
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных ЗЧбензотиазол-2-илалкил)-4-оксо-ЗН-фталазин-1-илуксусных кислот или их сложных алкиловых эфиров ф-лы Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, а именно производных 3-(бензотиазол-2-илалкил)-4-оксо-ЗН-фталазин-1-илуксусных кислот или их сложных алкиловых эфиров, которые действуют в качестве ингибиторов альдозредуктазы, их используют для лечения некоторых хронигде где RI - Н или С1-С4-алкил, R2 - Н или метил, или 1, Ra и R4, одинаковые или различные , - Н/, CI или Вг, трифторметил, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксиили нитрогруппа RS и Re, одинаковые или различные, -H,F,CI или Вг, трифторметил, С1-С4-алкил, Ci-C4 алкокси-, С1-С4-ЗЛКИЛТИО- или нитрогруппа
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению пиперазинилгетероциклических соединений ф-лы где Аг - нафтил или бензоизотиазолил, X+Y с фенилом образуют оксиндолил, необязательно замещенный одним атомом хлора бензооксазолонил или бензотиазолонил, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, которые обладают невролептической активностью
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных тиазолидиндиона ф-лы @ где N-0 или 1 X - O, S R<SB POS="POST">1</SB> - метил, метоксиметил, бензил, циклогексил, циклогексилметил, о-фторбензил, о-метоксибензил, м-метоксибензил, п-метоксибензил, о-гидроксибензил или п-гидроксибензил и R<SB POS="POST">2</SB>, R<SB POS="POST">3</SB> и R<SB POS="POST">4</SB> - H, или R<SB POS="POST">1</SB> - циклогексил, R<SB POS="POST">2</SB> - метил и R<SB POS="POST">3</SB> и R<SB POS="POST">4</SB> - H, или R<SB POS="POST">1</SB> + R<SB POS="POST">2</SB> - пентаметилен и R<SB POS="POST">3</SB> и R<SB POS="POST">4</SB> - H, или R<SB POS="POST">1</SB> и R<SB POS="POST">2</SB> - H и R<SB POS="POST">3</SB> + R<SB POS="POST">4</SB> - пентаметилен, или их солей с щелочными металлами, которые обладают гипогликемическими свойствами
Рабочее колесо центробежного насоса // 1555540
Изобретение относится к конструкциям лопаток рабочих колес центробежных насосов и направлено на повышение КПД путем уменьшения вихреобразования в межлопаточных каналах 3
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям и, в частности, к получению оксотиазолидиновых соединений формулы CH<SB POS="POST">2</SB>-Y-CH<SB POS="POST">2</SB>-C(O)-N(R<SP POS="POST">1</SP>), где R<SP POS="POST">1</SP> - группа формулы @ где N=1 M=2 X- -N- или N @ Y- -S @ или - SO<SB POS="POST">2</SB> -, или их солей, которые обладают фармакологическими свойствами
Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, проявляющих ингибиторную активность против эластазы
Изобретение относится к оптически активным производным карбоксамидов, имеющим сильную аналгазирующую активность и низкую токсичность, или их фармакологически пригодным солям
Изобретение относится к новым бензотиофен-2-карбоксамид-S,S-диоксидам, обладающим ценными свойствами, в частности к производным бензотиофен-2-карбоксамид- S,S-диоксида общей формулы I где R1 неразветвленный или разветвленный алкил с 1 20 атомами углерода, неразветвленные или разветвленные галогеналкил, цианалкил, оксиалкил, алкоксиалкил или алкоксикарбонилалкил с 1 8 атомами углерода в каждой алкильной части, неразветвленный или разветвленный алкенил с 2 12 атомами углерода, неразветвленный или разветвленный алкинил с 2 12 атомами углерода или незамещенный или однократно до шестикратно замещенный алкилом циклогексил или циклогексилалкил, незамещенные или однократно до пятикратно замещенные в фенильной части одинаковыми или различными заместителями фенил, фенилалкил или фенилалкинил с 1 12 атомами углерода в каждой неразветвленной или разветвленной алкильной или алкинильной части, причем в качестве заместителей фенила можно называть атом галогена, гидроксил, цианогруппу, формиламидогруппу, неразветвленные или разветвленные алкил, алкоксигруппу с 1 4 атомами углерода, неразветвленные или разветвленные галогеналкил, галогеналкоксигруппу с 1 4 атомами углерода и с 1 9 одинаковыми или различными атомами галогена, неразветвленные или разветвленные диалкиламино, алкилкарбонил, алкилкарбониламино, алкоксикарбонил, аминокарбонил, N-алкиламинокарбонил, N,N-диалкиламинокарбонил, формиламино, алкилформиламино; R2 атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкил с 1 18 атомами углерода, незамещенный или однократно или многократно замещенный одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей гидроксильную группу, атом галогена, цианогруппу; R1 и R2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, означают незамещенный или однократно или многократно замещенный, насыщенный пяти- до семичленный гетероцикл, который может содержать помимо атома азота атом кислорода, причем заместителем может быть алкоксикарбонил с 1 4 атомами углерода; R3, R4, R5 и R6 независимо друг от друга означают атом водорода, атом галогена, алкоксигруппу с 1 6 атомами углерода
Изобретение относится к производным сахарина общей формулы 1, где L означает 0 или N; когда L означает 0, R1 - 2,6-дихлор-3-[2-(4-морфолинил)этокси] бензоил, когда L означает N, то L вместе с R1 представляет собой 4,5-ди(трет-бутилсульфонил)-1,2,3-триазол-1-ил, R2-первичный или вторичный алкил из 2-4 атомов углерода, R3 - низший алкокси на любом из 5-, 6- или 7-положений, или их фармацевтически приемлемым аддитивным солям кислоты или основаниям, которые ингибируют активность протеолитических ферментов
Изобретение относится к новым тиазолидиндионам формулы I, где A обозначает карбоциклическое кольцо с 5 или 6 атомами углерода или гетероциклическое ароматическое 5 или 6-членное кольцо, содержащее атом S или N; B обозначает -CH=CH-; W обозначает O; X обозначает O; Y обозначает N; R обозначает пиридил, тиенил или фенил, в случае необходимости одно- или двузамещенный C1-C3-алкилом, CF3, Cl или бромом; R1 обозначает C1-C6-алкил;n обозначает 2, а также к их таутомерам, энантиомерам, диастереомерам или физиологически приемлемым солям и лекарственному средству на их основе
Производные бензола // 2127254
