Средство и способ для повышения цитотоксичности химиотерапевтического соединения или облучения для подавления и/или уничтожения злокачественных опухолевых клеток у человека

 

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии. Предложено средство и способ для подавления и/или уничтожения злокачественных опухолевых клеток у человека при проведении химио- или лучевой терапии при повышении цитотоксичности этих методов. Для этого предлагается больному дополнительно вводить N-замещенный бензамид, способный активировать аденозиндифосфаттибозилтрансферазу, например метоклопрамид. 2 с. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

Одним из важных направлений в разработке эффективных противоопухолевых хемотерапевтических препаратов является расшифровка механизма гибели клетки. В основе реакции самоподавления на индуцированное повреждение ДНК клетки, ведущей к гибели клеток, лежит активирование фермента - аденозиндифосфаттрибозилтрансферазы (АДФРТ) и сопутствующее этому истощение энергетических метаболитов, таких как НАД и АТФ (Бергер Н.А. J. Clin. Jnvest. v. 78, p. 1131 1135, 1986).

Облучение и/или большинство противоопухолевых препаратов вызывают повреждение ДНК и запускают активность АДФРТ, составляющего элемент цитотоксичных механизмов их действия (Хует и Лавал, Jnt. J. Radiat. Biol. v. 47, p. 655 662, 1985).

Следовательно, индукторы АДФРТ усиливают цитотоксичность путем существенного истощения энергетических источников клети в усилиях избежать потенциально летального поражения ДНК под действием большинства хемотерапевтических средств и/или облучения. Это справедливо, поскольку НАД потребляется АДФРТ активностью как сосубстрат (Хайайши и Уеда, Ann. Rey. Biochem. v. 46, p. 96 116, 1977; Пурнелл с сотр. Biochem. Soc. Trans. v. 8, p. 215 227, 1980), которая, в свою очередь, обусловлена нитевыми разрывами ДНК (Холдорсон с сотр. FEB S. Zett. v. 85, p. 349 352, 1978; Бенджамин и Гилл, J.Biol. Chem. v. 255, p. 10493 10508, 1980; Кохен и Бергер, Biochem. Biophys. Res. Commun. v. 98, p. 268 274, 1981). После связывания источников НАД/АТФ клетки истощается ее энергия и усиливается цитотоксичность. С другой стороны, ингибиторы АДФРТ также являются сенсибилизаторами цитотоксичности, поскольку они препятствуют восстановлению потенциально летального поражения ДНК.

Настоящим изобретением установлено, что многие соединения, которые обладают противорвотным действием, такие как замещенные N-третичные амино-бензамиды, фенотиазины, антигистамины, бутирофеноны, каннабиноиды и кортикостероиды обладают способностью усиливать эффективность цитостатиков или облучения в отношении подавления опухолевых клеток. В широком смысле, соединения, которые активируют или подавляют фермент, связывающий хроматин, - аденозиндифосфатрибозилтрансферазу АДФРТ, или которые стимулируют клеточный или окислительный стресс, или которые действуют как ингибиторы или антагонисты кальмодулина или Ca⁺⁺-кальмодулин-связующего, могут использоваться как усилители эффективности цитостатиков или облучения при подавлении опухолевых клеток.

Известны по меньшей мере четыре класса ингибиторов АДФРТ, а именно аналоги никотинамида, бензамида, пиразинамида и пурина (Симс с сотр. Biochem. v. 21, p. 1813 1821, 1982; Ндука с сотр. Eur. J. Biochem. v. 105, p. 525 - 30, 1980). Общим структурным признаком, который, как было показано, обуславливает высокую эффективность подавления АДФРТ аналогами никотинамида, бензамида и пиразинамида, является наличие кольцевой карбоксамидной группы. Например, бензойная кислота, 3-аминобензойная кислота, пиразин 1,2-дикарбоновая кислота, изоникотиновая кислота и 6-аминоникотинования кислота не обладают способностью ингибировать АДФРТ (Симс с сотр. Biochem. v. 21, p 1813 21, 1982). Следовательно, из экспериментальных данных не следует, что N-третичные аминозамещения карбоксамидного остатка в аналогах бензамида должны приводить к получению производных, способных модулировать АДФРТ. Фактически, единственно известным фактом, касающимся фармакологических/биологических свойств этих аналогов, является наличие у них противорвотных свойств (патент США 3177252, Вейс и Вейнтрауб, Drug Ther. v. 12, p. 167 170, 1982, и Рейч С.О. Cancer Nurs, v. 6, p. 71 73, 1983).

Никотинамид, бензамид, 3-аминобензамид и аналоги пурина, как было показано, являются эффективными сенсабилизаторами цитотоксичного действия облучения и хемотерапевтических противоопухолевых лекарственных препаратов как для клеточной культуральной, так и для опухолевой модельной (на животных) систем (Бен-Хур, Е. Jnt. S. Radiat. Biol, v> 46, p. 659, 184; Утсуми и Элкинд, Brit. S. Cancer (приложение 6) v. 39, 1984; Колкут с сотр. Brit. S. Cancer. v. 24, p. 380, 1970; Джордж с сотр. Jnt. S. Radiat. Biol. v. 49, p. 783, 1986; Травс с сотр. Jnt. S. Radiat. Oncol. Biol. Phys. v. 12, p. 1541, 1986; Травс с сотр. Jnt. S. Radiat. Biol. v. 50, p. 961, 1986; Травс с сотр. Radiat Res. v. 104, p. 119, 1985; Кухар с сотр. Jnt. S. Radiat. Biol. v 47, p. 103, 1985, Хует и лавал, Jnt. S. Radiat. Biol. v 47, p. 655, 1985, Джонсон с сотр. Cancer Res, v. 45, p. 3609, 1985, Келен с сотр. Acta Radiologica v. 25, p. 281, 1986; Хорсман с сотр. Jnt. S. Radiat. Oncol. Biol. phys. v 12, p. 1307, 1986; Хорсман с сотр. Radiat. Res. v. 109, p. 479, 1987; Ндука с сотр. Eur. S. Biochem. v. 105, p. 525, 1980; Моурелатос с сотр. Mutation Res. v. 121, p. 147, 1983). Однако за исключением никотинамида все эти классы соединений сенсибилизаторов исключительно токсичны сами по себе, что ограничивает их применение в терапии. Более того, для сенсибилизации клеток или животных с опухолевыми заболеваниями при лучевой или хемотерапии опухолей требуются относительно высокие дозировки этих соединений, а именно в случае клеток миллимолярные концентрации, в случае опухолей выше 100 мг/кг.

Никотинамид будет повышать чувствительность к облучению аденокарциномы, трансплантированной C3H мышам, при дозировках 10 мг/кг/, в то время как бензамид совершенно неэффективен при указанных дозах (Келен и Перо, Восьмой международный симпозиум по АДФ-рибосилированию 30 мая 3 июня 1987, Аннотация 76). Эффективность низких дозировок никотинамида приписывают активному транспортному эффекту, в то время как бензамид обладает таким эффектов лишь частично или вообще не может конкурировать (Перо с сотр. Восьмой международный симпозиум по АДФ рибозилированию, 30.05 3.06, 1987, 4-Worth, Тех. аннотация 69). Однако соединения, которые способны конкурировать с никотинамидом в отношении связывания и транспорта, и которые модулируют АДФРТ, теоретически должны быть эффективными сенсибилизаторами при лучевой и хемотерапии при низких нетоксичных дозировках. Метоклопрамид (4-амино-5-хлор-N-[(2-диэтиламино)этил]-2-метоксибензамид) является препаратом, подобным никотинамиду в том, что он сенсибилизирует хемотерапевтические противоопухолевые препараты при суточных низких дозировках 2 мг/кг.

Большинство хемотерапевтических препаратов, которые применяются при лечении опухолей, помимо прочих нарушений оказывают токсическое действие на желудочно-кишечный тракт, вызывающее, в частности тошноту и рвоту. Эти симптомы важны, поскольку они определяют самочувствие пациентов и их способность самостоятельно питаться, что зачастую влияет на продолжение или отказ от лечения. Метоклопрамид, как отчетливо установлено, может успешно применяться в качестве противорвотного препарата при хемотерапии, вызывающей тошноту и рвоту (Рейч С.Д. Cancer Nurs. v. 6, p. 71 73, 1983), хотя применим ряд других лекарственных препаратов, обладающих противорвотным эффектом, такие как фенотиазины, антигистамины, производные бензамида, бутирофеноны, каннабиноиды и кортикостероиды (Ласцло, J. Dpugs. v. 25 (приложение 1), p. 1 - 7, 1983). Однако несмотря на известность применения метоклопрамида и других противорвотных средств при хемотерапии, эти лекарства никогда не оценивали с точки зрения их влияния на клиническую эффективность хемотерапевтических препаратов и в сочетании с ним.

В противовес существующим представлениям и основываясь на исследованиях бегзамидных аналогов как ингибиторов АДФРТ и сенсибилизаторов лучевой и хемотерапии, замещения при карбоксамидной группе бензамидных, никотинамидных и пиразинамидных аналогов не обязательно подавлять способность этих соединений оказывать сенсибилизирующее действие, поскольку метоклопрамид, полизамещенный-N-третичный аминоалкилбензамид, является эффективным сенсибилизатором при злокачественной хемотерапии, например сенсибилизатором хемотерапевтического препарата против злокачественных заболеваний.

Пример 1. Цисплатин (цис-диамин-дихлорплатина ЦДДП) комплексное соединение тяжелого металла с алкилирующими свойствами, которое способно бифункционально связываться с ДНК. ЦДДП успешно применяют в качестве хемотерапевтического препарата при лечении различных типов злокачественных заболеваний у человека. Поскольку применение ЦДДП вызывает тошноту и рвоту зачастую этот препарат используют совместно с метоклоправидом, который играет роль противорвотного лекарства. Настоящий пример иллюстрирует, что метоклопрамид не только подавляет проявления тошноты и рвоты, но также усиливает цитотоксичный эффект ЦДДП на злокачественные клетки человека, например на чешуйчатую клеточную карциному (ЧКК) (АВ11) на голове и шее мышей, лишенных волосяного покрова.

Апробированы две схемы лечения: (А) инстраперитониально за час до ЦДДП (7,5 мг/кг, также интераперитониально) вводили метоклопрамид (2,0 мг/кг); (Б) метоклопрамид (2,0 мг/кг трижды) давали отдельно от сопутствующего ЦДДП (7,5 мг/кг интераперитониально) и спустя 24 и 48 ч после введения ЦДДП. Для обеих схем проводили сравнение совместного лечения с лечением при применении одного ЦДДП, одного метоклопрамида и физиологического раствора (контроль). В качестве опухолевого материала применена плохо дифференцируемая ЧКК с носа человека. Каждая группа животных включала по десять особей. Определяли диаметры опухоли и массу животных и эти данные дважды в неделю в течение 21 дн наносили на рисунок. Эффективность лечения сопоставляли по площади под нанесенными кривыми роста (S).

Во всех испытанных группах отсутствуют смертность и значительная потеря массы. При любой А или Б схеме один метоклопрамид не вызывает значительного уменьшения площади под кривыми. ЦДДП один вызывает значительное уменьшение указанной площади. По схеме А добавление метоклопрамида не оказывает какого-либо дополнительного эффекта. В соответствии со схемой Б метоклопрамид усиливает эффект ЦДДП, который один уменьшает площадь под кривой по сравнению с контрольной группой до 72% ЦДДП совместно с метаклопрамидом существенно уменьшает площадь, которая составляет 36% от площади контрольной группы.

Эксперимент повторен с другой ЧКК человека (ЕН), транспортированной мышам без волосяного покрова. Аналогично, при совместном применении ЦДДП и метоклопрамида регистрируется значительное уменьшение массы опухоли. Эта данные доказывают, что метоклопрамид сенсибилизирует или усиливает цитотоксичоность ЦДДП по отношению двух различных линий ЧКК человека, трансплантированных мышам без волосяного покрова, при дозировках, применяемых в настоящее время для подавления рвотного эффекта у людей, получающих противоопухолевое лечение.

Ранее уже упоминалось, что ингибиторы АДФРТ усиливают цитотоксичность при лучевой и онкохемотерапии. Однако необходимо иметь ввиду, что препараты, вызывающие повреждение ДНК, обуславливают АДФРТ-активность и что через повреждение ДНК реализуется механизм цитотоксичности (Дуркас с сотр. Nature, v 296, p 593 6 1980). Следовательно, как ингибиторы, так и индукторы АДФРТ являются потенциальными сенсибилизаторами цитотоксичного действия лекарств, например (А) ингибиторы, поскольку они не позволяют избежать возможной летальной опасности для ДНК с помощью АДФРТ, управляющим восстановительными ДНК-механизмами, и (Б) индукторы, поскольку они усиливают лекарственное или лучевое повреждение ДНК путем изменения эндогенных клеточных механизмов, что приводит к повреждению ДНК и последующему активированию АДФРТ. Следующий пример представляет один такой механизм эндогенного ДНК-повреждения, присущий многим лекарствам с противорвотным эффектом.

Известно, что в механизме цитотоксичности концентраци Ca⁺⁺ в клетке относится к числу определяющих факторов (Трамп и Беренецкий. Роль баланса натрия и кальция в токсическом повреждении клетки, в лекарственном метаболизме и лекарственной токсичности. Митчелл Дж. Р. и Хорнинг М.Г Равен Пресс, Нью-Йорк, с. 261 300, 1984) и препараты, которые вызывают оксидативный стресс, увеличивают внутриклеточное содержание Ca⁺⁺, которое, в свою очередь, изменяется Ca⁺⁺, связываемым протеином кальмодулина (Мирабелли и др. J Biochem. Toxicol. v1, p 29 39, 1986; Минз и Дедман, Nature, v 285, p. 73 77, 1980). Отсюда антагонисты Ca⁺⁺ кальмодулинсвязывающего или агенты, которые увеличивают свободный Ca⁺⁺ в клетке, такие как кислородные радикалы, появляющиеся в результате окислительного напряжения клетки, как следует ожидать, будут увеличивать повреждение ДНК, активируя при этом АДФРТ и обуславливая цитотоксичность за счет механизма, отличного от того, который связан с ингибированием АДФРТ и восстановлением ДНК (Штрауфстатер с сотр. J. Clin. Jnvest. v 76, p. 1131 39, 1985; Штрауфстаттер с сотр. J. Clin Jnvest. v 77, p 1312 1320, 1986).

Следующий пример II иллюстрирует, что многие противорвотные препараты способны изменять клеточный гомеостаз Ca⁺⁺, активируют АДФРТ, вызывают цитотоксичность сами и таким образом обладают способностью усиливать или увеличивать или сенсибилизировать цитотоксичность при лучевой и/или лекарственной противоопухолевой терапии. Хотя некоторые противорвотные препараты известны как антагонисты Ca⁺⁺-кальмодулинсвязывающего (Нидака Х. Хартшорн Д. Дж. Антагонисты кальмодулина и физиология клеток, Акадам-Пресс, Нью-Йорк, с.1-543, 1985), в отношении этих веществ нет указаний на способность индуцировать АДФРТ или усиливать цитотоксичность.

Пример II. Следуя Бойему А. (Scand q. Clen. Zab. Jnvest. v. 21 (приложение 7), p. 7, 1968), центрифугированием на центрифуге фирмы Изопакью-Фиколл гепаринизированных образцов периферической крови человека выделяли моноядерные лейкоциты (ЧМЛ). ЧМЛ доводили до 1·10⁶ клеток в мл минимальной основной среды Эглеса и культивировали при 37^oC в течение 30 мин в присутствии или в отсутствии указанных в таблице доз соединений. В качестве сорастворителя применяли либо физиологический раствор, либо 95% этанол (больше 0,5% об/об). Цитотоксичность оценивали с помощью трипана голубого, либо после 30-минутной выдержки, либо после 18-часовой выдержки при 37^oC параллельных культур в соответствии с Перо и др. Mutation. Res. v. 83, p 271 289, 1981. АДФРТ всегда определяли после 30-минутной экспозиции и выдержки в клетках, которым придана проницаемость (см. Перо и др. Chem. Biol Jnteractions. v 47, p 265 275, 1983). Вкратце, ЧМЛ придавалась проницаемость, их выдерживали с 250 мкМ НАД, меченного тритием в аденозиновой половине (20 25 Кю/ммоль, Амерсам, разбавление 875:1^- холодным НАД), и протеинсвязывающую АДФ-рибозу собирали на нитроцеллюлозных фильтрах с последующим осаждением 10% -ной трихлоруксусной кислоты (ТХК). Получаемые данные выражали как срм ТХК осаждаемых ³H НАД в 1·10⁶ клеток.

W 7 является отчетливо выраженным антогонистом кальмодулина (см. примечание к таблице) и для него IC₅₀-доза близка к 50 мкмоль, в то время как W 5, являющийся близким структурным аналогом, неактивен при 50 мкмоль, и IC₅₀ для него составляет примерно 250 мкмоль (Худака и др. Proc.Not J.Acad. Sci США. V 78, p. 4354-4357, 1981). Эти два соединения эффективно используются с целью различить биологические процессы, вызываемые кальмодулином, например ингибирование полиферации клеток, фосфодиэстеразу и миозинлегкоцепную киназу, поэтому W-7 и W-5 применяют для определения эффекта кальмодулином вызванных клеточных процессов на АДФРТ-активность и цитотоксичность. Данные в таблице отчетливо показывают, что W-7 индуцирует АДФРТ активность и параллельно этому увеличивается цитиотоксичность. Такой эффект не наблюдается у W-5, что свидетельствует о Ca⁺⁺-кальмодулинантагонизме как важном эндогенном механизме переноса цитотоксичных реакций и цитотоксичность может быть вызвана веществами, которые противодействуют Ca⁺⁺ кальмодулинсвязывающему.

Важность клеточного кальциевого гомеостаза в индукции АДФРТ и цитотоксичности дополнительно подкрепляются данными для перекиси водорода в таблице. Хорошо известно, что перекись водорода обуславливается отток Ca⁺⁺ из плазматических мембран и митохондрии в результате повышают межклеточный свободный Ca⁺⁺, приводят к несбалансированности Ca⁺⁺ гомеостаза и вызывает цитотоксичность (Мирабелли и др, g. Biochem. Toxicol. v. 1, р. 29-39, 1986). Данные вновь указывают, что перекись водорода стимулирует АДФРТ, параллельно чему усиливается межфазная гибель клеток, хотя цитотоксичность значительнее проявляется через 18 ч выдержки, нежели сразу же после экспозиции (то есть через 30 мин). Данные подтверждают, что вещества, которые нарушают кальциевый гомеостаз, могут также усиливать цитотоксичность и поэтому соединения этого типа являются потенциальными сенсибилизаторами радиации и хемотерапевтических лекарств.

Данные в таблице по метоклапрамиду подтверждают эту гипотезу. По данным примера 1 следует, что метоклопрамид является хорошим сенсибилизатором хемотерапевтического лекарства, цисплатина, и таблица иллюстрирует, что метоклопрамид активидует АДРФТ и эндогенно индуцирует цитотоксичность без добавления других цитостатиков. Поскольку другие классы веществ, представленные в таблице, являются известными модуляторами кальциевого гомеостаза и они, в свою очередь, вызывают аналогичную индукцию АДФРТ и цитотоксичности, можно сделать вывод, что эти общие биологические /биохимические эффекты являются отличительными признаками нового класса сенсибилизаторов облучения и хемотерапевтических лекарств, как описано в настоящем тексте. Эти общие биохимические /биологические эффекты являются характеристиками нового класса сенсибилизаторов облучения и хемотерапевтических лекарственных средств и совершенно неожиданны, поскольку метоклопрамид представляет собой производное бензамида, и как ранее было показано, производные бензамида сенсабилизируют цитостатики путем подавления АЦФРТ. Следовательно, из данных примера II вытекает, что многие противорвотные вещества обладают общей способностью индуцировать АЦФРТ и цитотоксичность, по-видимому, путем модулирования кальциевого гомеостаза, что позволяет этим веществам сенсибилизировать цитотоксичное действие других средств, таких как облучение и хемотерапевтических лекарств.

Композиции, используемые в практике настоящего изобретения, содержат в своем составе цитотоксичное или цитостатическое соединение или вещество и соединение или вещество, которое активирует или подавляет АДФРТ и/или которое вызывает клеточный или оксидативный стресс, например соединение, которое продуцирует или дает выход в клетке перекиси водорода или которое действует как ингшибитор или антагонист кальмодулина или Ca⁺⁺-кальмодулинсвязующего.

В качестве цитостатиков или цитотоксичных соединений или веществ помимо цисплатина могут применяться другие хемотерапевтические цитотоксичные вещества, используемые в онкохемотерапии, такие как адриамицин, 5-фторурацил, метотрексат, цитоксан, винкристин, дауномицин, ВС Nu, CCN, Me C Nu и другие.

К числу применяемых соединений или веществ, которые активируют или ингибируют АДФРТ, или которые вызывают клеточный или оксидативный стресс, или которые действуют как ингибиторы или антагонисты кальмодулина или Ca⁺⁺-калмодулинсвязующего, относятся метоклопрамид, хлорпромазин, тримепразин, диксиазин, галперидол, моперон, W-7 и W-5. Недавно открытый паратироидный гормональный фактор, РТН-подобный пептид, который обуславливает высокий уровень кальция в крови (Science, V 237, p.363-4, 24.07.1987), также применим в практике настоящего изобретения и в композициях.

Как указывалось ранее, соединения или вещества, которые активируются или ингибируют АДФРТ, или которые вызывают клеточный или оксидативный стресс, или которые действуют как ингибиторы или антагонисты кальмодулина или Ca⁺⁺-кальмодулинсвязующего, и совместный цитостатик или цитотоксичное вещество, применяемые в сочетании с ним, могут вводиться пациенту, проходящему лечение, одновременно, отдельно или совместно в такой композиции, или существенно одновременно, например одно соединение или вещество перед другим или в течение периода времени от одной до 120 мин, более или менее, после введения первого соединения или вещества композиции. Эти введения, обычно внутривенные, могут продолжаться в течение длительных периодов времени: несколько дней, недель или месяцев.

Композиции в соответствии с настоящим изобретением, применяемые для ингибирования, подавления или уменьшения роста опухолевых или злокачественных клеток у людей путем введения индивидуально или в сочетании с лучевой терапией, включают эффективное количество цитостатика или цитотоксичного соединения или вещества в диапазоне 0,1-20 мас. ч. или молекул и эффективное количество соединения или вещества, которое активирует или ингибирует хроматинсвязующий фермент аденозиндифосфаттрибозилтрансферазу АДФРТ, или который вызывает клеточный или оксидативный стресс, или который действует как ингибитор или антагонист кальмодулина или Cp⁺⁺-кальмодулинсвязующего в диапазоне 0,1-20 частей по массе или молекул. Упомянутые выше количества этих соединений в композициях по настоящему изобретению являются относительными, то есть на каждые 0,1-20 частей по массе или молекул одного соединения приходится соответствующее количество в диапазоне 0,1-20 частей по массе или молекул другого соединения.

Такие композиции вводят обычными или стандартными методами, например перорально, внутримышечно, внутривенно или подкожно, в зависимости от характера цитотоксичного или цитостатического соединения или вещества, присутствующего в композиции, и от природы, количества и положения опухолевых или злокачественных клеток, в отношении которых проводят лечение. Количество или дозировка таких композиций также зависит от характера цитотоксичного или цитостатического соединения в композиции, а также от характера другого соединения, включенного в композицию по настоящему изобретению, количества и/или природы опухолевых или злокачественных клеток, в отношении которых проводится курс лечения, и от степени требуемого подавления опухолевых или злокачественных клеток.

Хотя предлагаемые композиции обычно содержат соединение, которое активирует или ингибирует АДФРТ, в количестве 0,1-20 мас.ч. или молярных частей, могут применяться композиции с содержанием указанного вещества вне этого диапазона. Например, композиции, которые содержат соединения, активирующие АДФРТ, в количестве 0,01-12 мас.ч. или молярных и в количестве 0,5-2,0 частей также могут применяться в практике настоящего изобретения. В соответствии с практикой настоящего изобретения также могут применяться композиции которые содержат те же количества другого соединения или в тех же соотношениях, то есть соединения, которые вызывают клеточный или оксидативный стресс, которые действуют как ингибиторы или антагонисты кальмодулина или Ca⁺⁺-кальмодулинсвязующее.

Хотя основной акцент изобретения сделан на использование этих композиций для подавления роста опухолевых или злокачественных клеток у человека, также возможно применение композиций по настоящему изобретению, содержащих главным образом только соединение или вещество, которое вызывает клеточный или оксидативный стресс, или которое действует как ингибитор или антагонист кальмодулина или Ca⁺⁺-кальмодулинсвязующего. Например, такие специальные композиции по настоящему изобретению, которые вызывают клеточный или оксидативный стресс, или которые действуют как ингибиторы кальмодулина или Ca⁺⁺-кальмодулиносвязующего, без цитостатика или цитотоксичного вещества или при фактическом отсутствии в ней цитостатика и/или цитотоксичного вещества, применимы при лечении больных лучевой терапией для подавления роста опухолевых или злокачественных клеток.

Кроме того, в соответствии с еще одним примером осуществления настоящего изобретения композиции, которые не содержат цитостатик и/или цитотоксичное вещество, могут применяться при длительном лечении человека для профилактики злокачественного заболевания. Такое длительное лечение занимает период от нескольких месяцев до нескольких лет и в течение этого периода регулярно принимаются маленькие дозы композиции по настоящему изобретению, которая содержит соединение или вещество, вызывающее клеточный или оксидативный стресс, или действующее как ингибитор или антагонист кальмодулина или Ca⁺⁺-кальмодулинсвязующее. Такие композиции, которые применяют в течение длительных периодов времени с целью профилактики злокачественных заболеваний у человека, могут также содержать незначительные клинически неэффективные количества цитостатика или цитотоксичного вещества. Однако этот аспект предлагаемого изобретения, относящийся к профилактике злокачественных заболеваний у человека, в настоящее время менее предпочтителен, нежели использование композиций, которые содержат только соединение или вещество, которое вызывает клеточный или оксидативный стресс, или которое действует как ингибитор или антагонист кальмодулина или Ca⁺⁺-кальмодулинсвязующего.

Специалистам в данной области очевидно, что в свете настоящего описания возможны различные модификации, варианты и т.д. которые не выходят за рамки патентных притязаний.

Формула изобретения

1. Применение N-замещенного бензамида, способного активировать аденозиндифосфаттибозилтрансферазу, в качестве средства для повышения цитоксичности химиотерапевтического соединения или облучения для подавления и/или уничтожения злокачественных опухолевых клеток у человека.

2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что указанный N-замещенный бензамид представляет метоклопромид.

3. Способ подавления и/или уничтожения злокачественных опухолевых клеток у человека, включающий химиотерапию или лучевую терапию, отличающийся тем, что дополнительно вводят метоклопрамид в дозе 2 мг/кг в сутки.

РИСУНКИ

Рисунок 1