Гидрохлориды 1-фенил-1-(n-нитробензоиламино)-5-n-пиперидино) - или (n-диэтиламино)пентанов, проявляющие антиаритмическую и антифибрилляторную активность

 

Использование: в медицине, так как соединения обладают антиаритмической и антифибрилляторной активностью. Сущность изобретения: продукт - гидрохлорид 1-фенил-1-(n-нитробензоиламино)-5-N-пиперидино) пентана, БФ C₂₃H₃₀N₃O₃Cl, выход 67,3%, т. пл. 128 - 130^oС; гидрохлорид 1-фенил-1-(n-нитробензоиламино)-5-(N-диэтиламино) пентана, БФ C₂₂H₃₀N₃O₃Cl, выход 62%, т. пл. 59 - 61^oС. Реагент 1: 1-фенил-1-амино-5-(N-пиперидино)- или (N-диэтиламино) пентан дигидрохлорид. Реагент 2: n-нитробензоилхлорид. Условия реакции: в присутствии водного раствора NaOH в среде ацетона при 0 - 5^oС. 4 табл.

Изобретение относится к новым химическим соединениям гидрохлоридам 1-фенил-1-(n-нитробензоиламино)-5-(N-пиперидино)- или (N-диэтиламино)пентанов формулы _{· HCl} где R -N Iа); R N(C₂H₅)₂ Iб), которые проявляют антиаритмическую и антифибрилляторную активность и могут быть использованы в медицине. Целью изобретения является поиск в ряду аминопентатов соединений, обладающих высокой антиаритмической и антифибрилляторной активностью. П р и м е р 1. Гидрохлорид-1-фенил-1-(n-нитробензоиламино)-5-(N-пиперидино)-пентана (Ia). В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой и термометром, загружают 3,2 г (0,01 моль) 1-фенил-1-амино-5-(N-пиперидино)-пентана дигидрохлорида, 20 мл (0,04 моль) 10%-ного водного раствор едкого натра и 3 мл ацетона. Смесь охлаждают до 0-5^оС и при этой температуре загружают 2 г (0,011 моль) n-нитробензоилхлорида по 0,5 г через 5 мин. Реакционную массу перемешивают в течение 1-2 ч до образования однородной суспензии. Выпавший 1-фенил-1-(n-нитробензоиламино)-5-(N-пи-перидино)пентан отфильтровывают и сушат при температуре не выше 60^оС. Получают 3,4 г желтого кристаллического порошка, выход 87% т. пл. 123-125^оС. Для перевода в гидрохлорид 1-фенил-1-(n-нитробензоиламино)-5-(N-пиперидино)пентан растворяют в безводном ацетоне. Ацетоновый раствор очищают активированным углем и подкисляют раствором НСl в изопропаноле. Выпавший осадок отфильтровывают. Получают 3,37 г гидрохлорида Ia (выход после кристаллизации 67,3%) с т.пл. 128-130^оС (из безводного ацетона). Найдено, C 64,08; H 7,11; N 9,54; Cl 8,23 C₂₃H₃₀N₃O₃Cl Вычислено, C 63,95; H 7,00; N 9,73; Cl 8,21. Соединение Ia представляет собой белый кристаллический порошок с желтоватым оттенком, легко растворимый в воде и спирте. ИК-спектр ( ν см^-1): 1670 (C 0); 1532 (NH). П р и м е р 2. Гидрохлорид 1-фенил-1-(n-нитробензоиламино)-5-(N-диэтиламино)пентана (Iб). В трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой и термометром, загружают 3,04 г (0,01 моль) 1-фенил-1-амино-5-(N-диэтиламино)пента-на дигидрохлорида, 20 мл (0,04 моль) 10%-ного водного раствора едкого натра и 6 мл ацетона. Смесь охлаждают до 0-5^оС и при этой температуре загружают 2 г (0,011 моль) n-нитробензоилхлорида порциями по 0,5 г через 5 мин. Затем реакционную массу перемешивают до образования однородной суспензии. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают последовательно 10 мл 2%-ного водного раствора едкого натра, 20 мл воды и 5 мл эфира, сушат на воздухе при комнатной температуре. Получают 2,4 г (0,0062 моль) 1-фенил-1-(n-нитробензоиламино)-5-(N-диэтилами- но)пентана, т.пл. 99-101^оС, выход 62% от теоретического. Для перевода в гидрохлорид продукт растворяют в ацетоне, подкисляют раствором НСl в изопропаноле. Выпавший осадок отфильтровывают. Получают 2,34 г Iб, т.пл. 59-61^оС. Найдено, C 62,98; H 7,68; N 9,67; Cl 8,41 C₂₂H₃₀N₃O₃Cl Вычислено, C 62,92; H 7,14; N 10,01; Cl 8,44. ИК-спектр ν см^-1: 1636 (C 0); 1598 (C=C). Исследование антиаритмической активности проводят на модели аконитиновой аритмии. Опыты проводят на 150 беспородных крысах самцах массой 160-200 г без наркоза. Нарушения ритма вызывают по стандартной методике путем внутривенного введения раствора гидробромида аконитина в дозе 50 мкг/кг. Исследуемые соединения вводят внутривенно (в хвостовую вену) и в желудок. Для количественной характеристики активности вычисляют ЭД₅₀ (доза препарата, которая оказывает эффект у 50% экспериментальных животных по отношению к контролю). Расчеты проводят по методу Миллера и Тейтнера. Препаратом сравнения служит известное антиаритмическое средство диизопирамид. Результаты исследования представлены в табл. 1 и 2. Исследование антиаритмической антифибрилляторной активности проводят на модели порога электрической фибрилляции сердца на 50 кошках обоего пола массой 2-3,5 кг. Фибрилляцию сердца вызывают по стандартной методике путем нанесения на сердце электрического раздражения. Оценивают способность соединений повышать порог фибрилляции по сравнению с исходным контрольным значением. За исходный порог фибрилляции принимают минимальное значение электрического тока (в мА), которое вызывает фибрилляцию. Результаты исследования представлены в табл. 3. Изучение антиаритмической активности проводят на модели хронической окклюзии коронарной артерии на беспородных собаках обоего пола массой 10-17 кг, наркотизированных нембуталом (30-35 мг/кг внутрибрюшинно) в условиях искусственного дыхания. Перевязывают коронарную артерию по стандартной методике. Через 24 ч после окклюзии наблюдают выраженную желудочковую экстрасистолию. Для исключения влияния синусового узла на ритм желудочков и возможности точно количественно оценивать влияние препаратов на аномальную активность желудочков проводят полную поперечную блокаду сердца. Для этого в область атриовентрикулярного узла вводят 0,1-0,2 мл 40%-ного раствора формалина. Препараты растворяют в 6 мл изотонического раствора натрия хлорида и вводят в яремную вену в течение 3 мин. Результаты экспериментов представлены в табл. 4. Таким образом, при сравнении антиаритмической активности соединения Ia и Iб превосходят по терапевтическому индексу на модели аконитиновой аритмии стандартный препарат как при внутривенном, так и при пероральном способах введения в 5-4 и 1,8-2,5 раз соответственно. Соединения Iа и Iб превосходят дизопирамид по способности повышать порог электрической фибрилляции сердца кошек в 5 раз. Оба соединения эффективно уменьшают число экзотических сокращений желудочков при хронической коронарной окклюзии у собак, у дизопирамида этот эффект отсутствует. По токсичности предлагаемые соединения и дизопирамид (в опытах на мышах) можно отнести к умеренно токсичным веществам.

Формула изобретения

Гидрохлориды 1-фенил-1-(n-нитробензоиламино)- 5- (N-пиперидино)-или (N-диэтиламино)пентанов формулы где R - N (C₂H₅)₂,
проявляющие антиаритмическую и антифибрилляторную активность.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2