Жидкая самовспенивающаяся фармацевтическая композиция

 

Использование: в медицине, в качестве вспенивающихся препаратов для орального, кожного и внутривлагалищного применения. Сущность изобретения: жидкая самовспенивающаяся фармацевтическая композиция включает активное начало - 0,05-20% мас. /об., поверхностно-активный агент - 0,01-20 мас.%, растворитель - остальное до 100 мл. Композиция может быть заключена в дозирующую емкость, снабженную клапаном для подачи пены, имеющим микроотверстие, к которому композиция и часть воздуха или газа, содержащихся в емкости, направляются раздельно при ручном воздействии на емкость. Активное начало: противогрибковые, противовоспалительные, иммуномодулирующие, мукосекретолитичкские, ранозаживляющие, восстанавливающие, антигиперимические средства, аминокислоты, витамины и кортикостероиды. Поверхностно-активные агенты: алкиламинобетаины, четвертичные соли аммония, полоксамеры, фосфолипиды. 5 з.п. ф-лы, 4 табл.

Настоящее изобретение касается фармацевтических композиций в форме пены.

Местное применение активных ингредиентов позволяет осуществить максимальную концентрацию препарата непосредственно вблизи биофазы и своевременно избежать дисперсии препарата в ткани, которые не связаны с присутствием специальных рецепторов или органами "целями" для препарата, где он может послужить причиной неоправданного риска токсичности или непереносимости.

В последнее время особое внимание было направлено на разработку композиций высокой консистентности таких, как гель, мази и жидкие композиции, которые применяют при помощи специальных адапторов таких, как носовые ингаляторы или распылители, влагалищные души или кремы и т.д. на кожу или на слизистое покрытие некоторых полостей организма.

Время пребывания композиции в месте применения критическим образом зависит от консистенции фармацевтической композиции, поэтому неоптимальный носитель может отрицательно сказаться на терапевтическом эффекте.

Эта проблема особенно существенна в случае внутривлагалищного применения, так как слабовязкая консистенция немедленно разбавляется и удаляется; напротив, композиция с высокой консистенцией такая, как крем предотвращает диффузию активных ингредиентов, что ограничивает их активность только местом его нанесения. Антибактериальные и противогрибковые препараты в общем случае слабо абсорбируются, а блокированная диффузия активного ингредиента приводит только к частичному терапевтическому эффекту. Кроме того, пониженная диффузия препарата может вызывать раздражение и увеличение локальных побочных эффектов.

В случае кожного применения высокая вязкость композиции требует более интенсивного размазывания, что вызывает ожоги или боли, если ткань воспаляется или повреждается.

Напротив, невязкая композиция может быстро удаляться с места нанесения.

Известна вспенивающаяся композиция для местного применения противозачаточного действия, содержащая активный ингредиент, поверхностно-активное вещество или их смесь, растворитель или их смесь. Композиция может содержать наполнители и другие целевые добовки.(Пат. США N 4252787, кл. А 61 К 9/12, 1981).

Выбор пенообразующего агента композиции зависит от множества факторов, таких как совместимость с гестогенными средствами и другими ингредиентами, такими как растворители, загустители, стабилизаторы пены и др.

Задачей настоящего изобретения явилось создание композиции, позволяющей получить стабильные пены при наличии в ней лекарственных средств широкого спектра действия.

Эта задача решена созданием жидкой самовспенивающейся композиции, включающей активное начало, один или несколько поверхностно-активных агентов и по меньшей мере один растворитель, при этом в качестве поверхностно-активных агентов композиция содержит вещества из группы, включающей алкиламидобетаин, чествертичные соли аммония, полоксамеры и фосфолипиды. Состав композиции: активное начало 0,05-20% мас./об. поверхностно-активные агенты 0,01-20 мас. /% растворитель остальное до 100 мл.

Известные устройства можно использовать для того, чтобы придать композициям настоящего изобретения форму пены. Особенно предпочтительными устройствами являются те, что описаны в ЕП-А-336188, которые состоят из миксера, в который потоки жидкости или воздуха, соответствующим образом регулируемые размерами отверстий, направляют через вышеупомянутые отверстия, которые свободны или снабжены вытяжными трубами, или аналогичными средствами.

С целью кожного и внутривлагалищного применения канюли соответствующей формы можно известным образом вставить на подающие желоба для того, чтобы облегчить распределение и локализацию пены.

Поверхностно-активные агенты в соответствии с настоящим изобретением должны размещаться на поверхности раздела газ-жидкость, способствуя включению в жидкость массы воздуха или газа, которой достаточно для того, чтобы сформировать необходимую консистенцию пены. Среди синтетических поверхностно-активных агентов алкиламидобетаин, четвертичные соли аммония, полоксамеры и т. п. являются предпочтительными в то время, как среди натуральных поверхностно-активных агентов фосфолипиды и т.п. являются предпочтительными. В любом случае процентное содержание изменяется от 0,01 до 20% Композиции настоящего изобретения можно применять не только для нанесения на кожу и внутривлагалищным способом, но также орально.

В общем случае, растворителем композиции является вода или смесь вода-этанол. Кроме того, можно использовать другие, приемлемые с фармацневтической точки зрения, растворители.

Примеры активных ингредиентов, которые могут быть эффективно включены в композиции, являющиеся предметом настоящего изобретения, не обязательно в комбинации между собой, содержат противогрибковые (циклопироксоламин), противовоспалительные (диклофенак, бензидамин, пироксикам, тиапрофен, кетопрофен, тетридамин), кортикостероидные (гидрокортизон и другие), иммуномодуляторные (Пидотимод и другие), мукосекретолитические (собрерол, карбоксиметилцистеин), заживляющие раны агенты, растительные экстракты (Triticumvulgaris), аминокислоты, витамины, ксантины (циклопропилметилксантин).

Активные ингредиенты содержатся в композициях, являющихся предметом настоящего изобретения, в процентных количествах, которые зависят от природы активного ингредиента, но в общем случае изменяется от 0,01 до 20 мас./об.

Эти композиции, кроме того, содержат наполнители такие, как консерванты, стабилизаторы, загущающие агенты, гелеобразующие агенты, красители, совместные растворители, структурирующие агенты и т.д. которые выбирают в зависимости от способа применения и типа активного ингредиента.

Преимущества настоящего изобретения иллюстрируются при помощи следующих фармакологических и клинических испытаний.

Пену, содержащую 2% циклопироксоламина (Пример N 1) для внутривлагалищного применения испытывали с целью сравнения с водной композицией, содержащей тот же активный ингредиент в той же концентрации, при лечении влагалищной инфекции у крыс (инфекция из Candida albicans).

Самок крыс Спрэг Доули (К.Ривер) весом 100 г подвергали овариэктомии и гистерэктомии при анестезии нембуталом (40 мг/кг внутрибрюшинным способом).

Спустя примерно три недели после операции крысам вводили подкожным способом 100 μ г/день эстрадиола в сезамовом масле с тем, чтобы индуцировать псевдоэструацию, которую анализируют при помощи влагалищного мазка, помещенного под микроскоп.

Крыс, у которых появилась псевдоэструация, инфицировали 10⁶ клетками Candida albicans разбавленными в 0,2 мл соляного раствора.

Лечение 2% влагалищной пеной циклопирокс оламина или водным раствором начинали через три дня после инфицирования и продолжали 10 дней. Начиная с четвертого дня, каждое утро осуществляли извлечение проб из влагалища при помощи стерильного хлопкового тампона на стержне. Тампон помещали на агар Сабуро, содержащий 20 ме/мл пенициллина G и 40 m /мл стрептомицина для микробиологического анализа состояния инфекции.

Результаты, приведенные в таблице 1, показывают, что обе препаратами циклопироксоламина были активны относительно экспериментальных инфекций, но влагалищная пена была гораздо более оперативной по сравнению с водной композицией, благодаря указанным выше характеристикам.

Кроме того, форма влагалищной пены циклопироксоламина оказывалась активно толерантной в течение испытания на токсичность сроком в один месяц, осуществляемого на самках крысы и кролика.

В случае кожного местного применения высокая концентрация поверхностно-активного агента и "хрупкость" пены позволяют ей легко распространяться по ткани и кожным окончаниям: разрыв пены, который может модулироваться подбором параметров препарации, позволяет образовываться однородной и непрерывной пленке раствора на площади применения без необходимости применять механическое усилие для распространения медикамента в отличие от того, что происходит с высоко структурированными носителями.

2% пену тетридамина для местного применения (Пример 2) испытывали в сравнении с водным раствором, содержащим то же самое количество, в соответствии с испытанием на воспаление, вызванное каррагинином, и испытанием на обезболивающую активность у крыс.

Противовоспалительную активность определяли на отеке, вызванном каррагинином (Winter и др. Proc. Soe. Exp. Biol. Med. т.III, стр. 544, 1962); обезболивающую активность определяли на тех же крысах в соответствии с испытанием, описанным Pandall и Sellitto (Arch. Int. Pharmacodyn т.III, стр. 409, 1957). Самкам крыс Спрэг Доули (С.Ривер) весом 200 г вводили в форме инъекции 2% соляной раствор каррагинина (0,1 мл/крысу) в верхнюю правую лапку и обрабатывали три раза пеной тетридамина для местного применения или раствором для местного применения (3 раза через 20 минутные интервалы). Объем воспаленной лапки измеряли до и после 1, 2, 3, 4 или 5 ч после инъекции каррагинина при помощи плетизмографа (фирма Basill Италия).

Чувствительность к боли воспаленной лапки измеряли в граммах массы перед и спустя 1, 2, 3, 4 и 5 ч после инфицирования каррагинином с использованием тестера (фирма Basill, Италия).

Таблица 2 показывает, что пена тетридамина для местного применения обладала более высокой и продолжительной местной противовоспалительной активностью по сравнению с водной формой препарата.

Аналогичным образом, таблица 3 показывает, что пена для местного применения дает возможность получить более сильную и продолжительную обезболивающую активность на крысах. Эти результаты связаны с составом пены, который позволяет получить более высокую и продолжительную абсорбцию активного ингредиента тетридамина.

Пена тетридамина для местного применения оказалась активно толерантной в испытаниях на токсичность в течение одного месяца.

В случае орального применения внешний вид дозы, подлежащей применению, если она соответствующим образом ароматизирована, можно сделать более приемлемым для пациентов, имеющих трудности с глотанием, таких как пожилые пациенты или дети, во исполнение предписанной дозировки.

Оральную пену пидотимода (Пример 4) испытывали на двух группах пациентов в сравнении с водным раствором, имеющим ту же концентрацию. Первая группа включала 40 детей, мальчиков и девочек, в возрасте от 6 до 10 лет; вторая группа включала 40 пожилых людей, мужчин и женщин, в возрасте от 65 до 80 лет.

Пациент мог принимать одну из двух композиций по выбору, дважды в день (8.00 до полудня и 8.00 после полудня). Неделю спустя каждый пациент должен был выбрать предпочтительную композицию.

Таблица 4 ясно показывает, что обе группы пациентов в большинстве предпочли оральную композицию пены.

Следующие примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение.

Пример 1 200 г циклопироксоламина растворяли в минимальном количестве пропиленгликоля, затем добавляли 3,5 л водного раствора, содержащего 0,2% пара-толуолсульфоната триметилацетил аммония и 3,5% диэтаноламида жирных кислот.

В этот раствор добавляли ароматизирующий агент, натуральный растительный экстракт и пропиленгликоль до объема 10 литров, регулируя pH до физиологического значения молочной кислотой.

Описанный выше раствор после того, как он помещен в сосуд, снабженный соответствующим средством, дает легкую и стабильную пену, которую можно наносить на кожу с целью обработки кожной слизи или непосредственно на полость влагалища при помощи канюли.

Аналогичного результата достигали с использованием вышеупомянутой композиции, применяя газовый распылитель при обычном давлении такой, как изобутан в стандартном сосуде с повышенным давлением.

Пример 2 10 г малеата тетридамина, 30 г алкиламидобетаина, 1 г метил-пара-оксибензоата натрия растворяли в примерно 500 мл деионизированной воды. Прозрачный раствор буферировали до pH 4,5 молочной кислотой и объем доводили до 1 л. Этот раствор переносили в сосуды, снабженные подающей системой и влагалищной канюлей, которая бы позволила доставлять пену, обладающую противовоспалительными и обезболивающими свойствами.

Пример 3 100 г тиапрофеновой кислоты использовали для образования соли в стехиометрическом отношении с трометамином в 500 г водного раствора, содержащего соответствующие количества противомикробных агентов.

Затем добавляли 100 г спирта и 100 г четвертичного поверхностно-активного агента бетаинового типа.

Этот раствор буферировали до pH примерно 7, фильтровали и помещали в соответствующие контейнеры, снабженные клапаном для подачи пены. Полученную таким образом пену можно легко нанести на кожу вблизи суставов для того, чтобы ускорить проникновение активного ингредиента и инициировать известную противовоспалительную активность.

Пример 4 80 г Пидотимода растворяли при помощи образования соли с 40 г трометамина в 500 г раствора, содержащего известные вкусовые агенты, противомикробные агенты, 150 г сорбита, 50 г сополимера полиоксиэтилена-полиоксипропилена и соответствующее количество ароматизирующих агентов. pH регулировали до слабо кислых значений, а финальный объем доводили до 1 л. Полученный раствор распределяли в соответствующие раздаточные колбы, снабженные клапаном для образования пены. Пену, которую получали при помощи простого "ручного" давления, собирали и использовали в качестве носителя для педиатрического применения. В действительности, пена проявляла специфические вкусовые свойства и совершенные съедобные качества для того типа применений, когда сталкиваются с проблемами глотания и жевания. Ту же композицию, помещенную в анодированную алюминием газовую бутылку в присутствии соответствующего количества распыляющего агента, подавали через используемый в общем случае клапан для подачи пены, при этом получали стабильную пену той же консистенции.

Пример 5 Этаноловый раствор, содержащий 50 г лецитина, 10 г холестерина и 20 г циклопироксоламина, смешивали с 800 г водного раствора алкиламидобетаина, защищали против бактериального заражения соответствующим количеством метил-пара-оксибензоата натрия и подкисляли молочной кислотой.

Затем суспензию липосомы переносили в сосуд, снабженный клапаном, образующим пену, и необязательно снабженный канюлей для внутривлагалищного применения. Аналогичный результат получали, если перенести вышеупомянутый водный раствор и спиртовой раствор в газовый сосуд, в котором создавали повышенное давление достаточным количеством изобутана: при нажатии кнопки стандартного аэрозольного клапана начинается испарение распыляющего агента, при этом спирт, который является более летучей компонентой, вызывает немедленное образование липосомальной пены.

Пример 6 При помощи процедуры, аналогичной той, что описана в Примере 2, тетридамин заменяли 60 г экстракта Triticum vulgare (высушенный остаток, эквивалентный 200 мг/мл), получали композицию, которая после того, как была помещена в колбу, снабженную подающим клапаном, может порождать пену, которая способствует лечению кожной ткани, требующей восстановления.

Пример 7 При помощи процедуры, аналогичной той, что описана в Примере 4,использовали вместо Пидотимода смесь аминокислот, состоящую из 6 г L - фосфосерина, 15 г хлоргидрата L -аргинина, 2 г L -фосфотреонина, 7,5 г L -глютамина и 50 г витамина B-12 в качестве активного ингредиента.

При этом получали съедобную пену, обладающую характерным запахом и очень хорошими свойствами при глотании.

Формула изобретения

1. Жидкая самовспенивающаяся фармацевтическая композиция, включающая активное начало, один или несколько поверхностно-активных агентов и по меньшей мере один растворитель, отличающаяся тем, что в качестве поверхностно-активных агентов она содержит вещества из группы, включающей алкиламидобетаин, четвертичные соли аммония, полоксамеры и фосфолипиды при следующем содержании компонентов:
Активное начало 0,05 20 мас./об.

Поверхностно-активный агент 0,01 20 мас.

Растворитель Остальное до 100 мл.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она заключена в дозирующую емкость, снабженную клапаном для подачи пены, имеющим микроотверстие, к которому композиция и часть воздуха или газа, содержащиеся в емкости, направляются раздельно при ручном воздействии на емкость.

3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что активным началом является одно или несколько средств, выбранных из группы, включающей противогрибковые, противовоспалительные, иммуномодулирующие, мукосекретолитические, ранозаживляющие, восстанавливающие, антигиперемические средства, аминокислоты, витамины и кортикостероиды.

4. Композиция по любому из пп.1 3, отличающаяся тем, что активным началом является циклопироксоламин.

5. Композиция по любому из пп.1 3, отличающаяся тем, что активным началом является вещество, выбранное из группы, включающей тетриламиновое основание или его соль, бензидаминовое основание или его соль, основание Пидотимода, его соль или производное, экстракт Triticum Vulgare, растворимые в воде или масле витамины или аминокислоты, смесь этих аминокислот с их минеральными солями, минеральные соли аминокислот, карбоксиметилцистеин и/или его соль, или его производное, собрерол, 3-циклопропилметилксантин, гидрокортизон, его соль, пироксикам, его комплекс с циклодекстрином, кетопрофен, его соль, дициклофенак и его соль.

6. Композиция по пп.4 и 5, отличающаяся тем, что она содержит активное начало в количестве 1 3 мас./об.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4