Фармацевтическая композиция для индуцирования эрекции у мужчин (варианты)

 

Изобретение относится к области медицины, точнее к композиции (вариантам) для индуцирования эрекции у мужчин. Сущность изобретения заключается в том, что внутрь пещеристого тела инъецируют состав, включающий нейропептид, выбранный из группы, которая состоит из вазоактивного кишечного пептида и пептида, имеющего на N-конце гистидин, а на C-конце - метионинамид и альфа-адренергический блокатор типа фентоламина или празосина. При дополнительном сексуальном стимулировании композиция позволяет устранить эректильную недостаточность у мужчин. 4 с.п. ф-лы.

Изобретение относится к способам и составам для индуцирования эрекции полового члена у мужчин, страдающих импотенцией.

Эректильная недостаточность в такой степени, что невозможно проникновение во влагалище, обычно относящаяся к "импотенции", это заболевание, которым страдает примерно 12% взрослых мужчин в возрасте до 45 лет, примерно 20% мужчин в возрасте до 60 лет и примерно 55% в возрасте до 75 лет.

Был идентифицирован ряд причин эректильной недостаточности,не связанных с пороками полового члена или мошонки,которые препятствуют эрекции, достаточной для проникновения во влагалище. Так, у некоторых мужчин эректильная недостаточность (дисфункция) имеет физиологическую природу (связанную, например, с тревогой или депрессией), при отсутствии каких-либо очевидных соматических или органических нарушений; эректильная дисфункция такого рода относится к "психогенной". Примерно 15 -20% случаев импотенции имеет психогенную природу.

В других случаях эректильная дисфункция связана с атеросклерозом артерий, поставляющих кровь в половой член; дисфункция такого рола относится к "артериальной" или "атеросклеротической". Примерно 40 60% случаев импотенции имеет артериогенную природу.

Еще в некоторых случаях дисфункция вызвана "венозным просачиванием", или "аномальным оттоком", имеется просачивание из вен пениса, приводящее к тому, что не может быть достигнуто давление, достаточное для эрекции, или оно не может поддерживаться, особенно если к обычно наблюдаемой добавляется также артериогенная дисфункция, при которой поставка крови в пенис ослабляется.

Дисфункция связывается также с нейропатией или может быть вызвана поражением нерва в нервной системеЮ, воздействующей на пенис, в результате хирургической или тазовой травмы. Такая дисфункция относится к дисфункциям, имеющим нейрогенную природу. Примерно от 10 15 случаев имеют нейрогенную природу.

Поскольку среди диабетиков отмечается большое число случаев эректильной недостаточности, в особенности среди инсулинзависимых диабетчиков, страдающих сахарным диабетом, то эректильную недостаточность у диабетиков часто классифицируют, "как диабетогенную", хотя основа этой дисфункции обычно носит нейрогенный характер, связанный с невропатией, но может иметь также артериогенную или, как артериогенную, так и нейрогенную природу одновременно. Примерно половина диабетиков-мужчин страдает эректильной недостаточностью, и примерно половина случаев нейрогенной импотенции наблюдалась у диабетиков.

Кроме того, иногда причиной эректильной недостаточности может являться побочное действие некоторых лекарств, таких, как бета-блокаторы, вводимых для снижения кровяного давления у лиц, страдающих гипертонией, или лекарств, назначаемых при лечении депрессий или чувства страха. Избыточное потребление алкоголя может также приводить к эректильной недостаточности. Эти формы эректильной недостаточности могут быть рассмотрены, как часть нейрогенной или психогенной недостаточности.

У каждого индивидуума, страдающего импотенцией, может быть несколько причин эректильной дисфункции.

Известен ряд способов лечения или терапии импотенции. В случаях, связанных с психогенной импотенцией, психологическая консультация зачастую бывает эффективным средством лечения. Случай психогенной импотенции часто может быть вылечен при сочетании консультации с демонстрацией больному, что он способен иметь полноценную эрекцию, путем индуцирования такой эрекции у больного один или несколько раз.

Недостаточность, вызванная избыточным потреблением алкоголя, зачастую излечивается снижением или устранением потребления алкоголя.

В редких случаях, когда недостаточность неизлечима в связи с венозным просачиванием, могут быть использованы хирургические способы для устранения венозных повреждений, и при этом либо излечивают недостаточность либо если эректильная недостаточность еще остается после устранения венозного повреждения, то применяют медикаментозные способы лечения, например, такие как предлагаются настоящим изобретением.

В некоторых случаях, особенно когда дисфункция вызвана психогенными или нейрогенными причинами и нет тяжелого атеросклероза, было установлено, что инъекция папаверина, вещества, вызывающего релаксацию гладкой мышцы, неспецифического блокатора и гипотензивного средства в пещеристое тело, приводит к эрекции, достаточной для проникновения во влагалище. Папаверин в настоящее время широко используется для лечения импотенции, хотя папаверин и недостаточно эффективен в случае импотенции, вызванной тяжелым атеросклерозом.

Также, в тех случаях, когда причиной дисфункции являются не тяжелые формы атеросклероза, инъекция фентоламина, альфаадренергического блокатора внутрь пещеристого тела приводит к эрекции, достаточной для проникновения во влагалище, но длительность этой эрекции значительно ниже длительности эрекции, вызванной инъекцией папаверина или феноксбензамина в пещеристое тело, что приводит к тому, что удовлетворительные сексуальные отношения затруднены или невозможны.

Для лечения импотенции также широко используются протезы/имплантаты полового члена, при которых эрекция, достаточная для проникновения во влагалище, может быть достигнута механическим путем. В последние годы имплантаты использовали в тех случаях, когда инъекции папаверина неэффективны, а именно в случаях, которые обычно бывают связаны с импотенцией, вызванной тяжелыми формами атеросклероза.

Нейропептид, человеческий вазоактивный кишечный пептид (называемый далее ВКП), по-видимому, ответственен за эрекцию у нормальных мужчин (т.е. у мужчин, не страдающих от эректильной недостаточности). Инъекция (до 20 г ВКП г/мл разбавителя) в пещеристое тело нормального мужчины, без сексуальной стимуляции мужчины, вызывает только слабое набухание (слабое опухание) пениса, но не его эрекцию. Однако в сочетании с визуальной сексуальной стимуляцией, сексуальной стимуляцией путем вибрации или при использовании стимуляции обоих типов инъецирование в пещеристое тело нормального мужчины, как минимум 1 г нейропептида (при 1 г/мл разбавителя) облегчает полную эрекцию (Wagner and Gerst enberg, World, I. Urol, 5, 171 172,987). До настоящего изобретения дозы ВКП, которые, с одной стороны, адекватны (в тех случаях, когда сочетаются с сексуальной стимуляцией) тем, которые индуцируют эрекции у мужчин, страдающих импотенцией, но,с другой стороны, сводят к минимуму или устраняют системные побочные эффекты, вызванные введением ВКП (такие, например, как внезапное покраснение кожи или понижение давления), не были установлены. Известно, что один ВКП в сочетании с сексуальной стимуляцией не индуцирует эрекцию у мужчин, импотенция которых связана с тяжелым атеросклерозом.

Человеческий нейропептид, пептид, имеющий на N конце гистидин, а на C - конце метионинамид (обозначаем далее PHM) до настоящего изобретения не был идентифицирован как вещество, способное в сочетании с сексуальной стимуляцией) индуцировать эрекции.

Лечение импотенции папаверином или феноксибензамином зачастую приводит к приапизму, к тому, что эрекция длится в течение длительного периода времени, обычно в течение нескольких часов, а иногда и свыше 24 ч. Приапизм это серьезное, губительное побочное действие, вызываемое лечением эректильной недостаточности этими лекарственными средствами. Помимо затруднений, которые могут возникнуть у некоторых мужчин, приапизм обычно болезнен, необратимо разрушает эректильную ткань и для того, чтобы от него освободиться, необходимо кровопускание или использование фармакологического вмешательства (например, инъекции симпатомиметика такого, как адреналин). Даже если приапизм не имеет места при использовании папаверина, его применение приводит к болезненным ощущениям в первые две или несколько минут после инъекции, и имеются данные, свидетельствующие о том, что повторное использование папаверина вызывает нежелательный, экстенсивный фиброз внутри пещеристого тела. Кроме того, как уже говорилось выше, импотенция, вызванная тяжелыми формами атеросклероза, не чувствительна к действию папаверина, феноксибензамина, фентоламина или папаверина вместе с фентоламином.

В любом случае феноксибензамин не пригоден для лечения импотенции, поскольку относится к лекарственным препаратам, обладающим канцерогенным действием.

Лечение импотенции с использованием имплантатов полового члена также связано с рядом серьезных недостатков. Такое лечение требует хирургического вмешательства и связано с полным разрушением эректильной ткани пениса, навсегда лишая возможности нормальной эрекции.

Недавно было обнаружено, что PHM при инъекции внутрь пещеристого тела в сочетании с сексуальной стимуляцией вызывает эрекции у мужчин, страдающих импотенцией, причиной которой не является тяжелый атеросклероз.

Кроме того, неожиданно было обнаружено, что импотенция, причиной которой являются тяжелые формы атеросклероза, может быть излечена путем инъекции внутрь пещеристого тела ВКП или PHM в сочетании с альфа-адреноблокатором, таким, как фентоламин или празосин и в сочетании с сексуальной стимуляцией.

Индуцирование эрекции ВКП или PHM в соответствии с настоящим изобретением имеет преимущество, которое обусловлено тем, что эрекции не сопровождаются приапизмом и болевыми ощущениями, имеющими место при индуцировании эрекции папаверином.

Кроме того, инъекции внутрь пещеристого тела либо ВКП, либо PHM или обоих в сочетании с альфа-адреноблокатором, обеспечивает первый эффективный, нехирургический способ индуцирования эрекций у мужчин, страдающих импотенцией, причиной которой являются тяжелые формы атеросклероза. Преимущество способа настоящего изобретения состоит в том, что он устраняет необходимость хирургического вмешательства и разрушения эректильной ткани пениса за счет пенильного имплантата, который до настоящего изобретения являлся единственным способом лечения импотенции, вызванной тяжелым атеросклерозом.

Одним из аспектов настоящего изобретения является способ индуцирования эрекции у мужчины, страдающего импотенцией, которая вызвана нейрогенными или психогенными причинами, в основном: способ, который включает (A) введение мужчине инъекции внутрь пещеристого тела физиологически приемлемого состава, который включает такое количество PHM, которое эффективно для индуцирования эрекции, и (B) сексуальное стимулирование мужчины.

Другая сторона настоящего изобретения заключается в том, что оно обеспечивает способ индуцирования эрекции у мужчины, страдающего импотенцией, причиной которой является тяжелый атеросклероз, способ, который включает (A) введение внутрь пещеристого тела мужчины физиологически приемлемой композиции, которая содержит (i) нейропептид, выбранный из группы, состоящей из ВКП и PHM и (ii) альфа-адреноблокатор, и (B) сексуальное стимулирование мужчины.

Помимо перечисленного, настоящее изобретение охватывает композицию, которая эффективна как средство, индуцирующее эрекцию у мужчины, страдающего импотенцией, причиной которой являются тяжелые формы атеросклероза, при (A) введении композиции путем инъекции во внутрь пещеристого тела названных мужчин и (B) сексуальной стимуляции названных мужчин, композиция, которая физиологически приемлема для введения мужчинам путем инъекции во внутрь пещеристого тела и которая включает (i) нейропептид, выбранный из группы, состоящей из ВКП и PHM и (ii) альфа-адреноблокатора.

Под определением, которое дается здесь для импотенции, которая связана в основном только с нейрогенной или психогенной природой/причиной, подразумевается импотенция, которая в основном носит только нейрогенную, психогенную природу или обе нейрогенную и психогенную. Это в свою очередь означает, что данный случай импотенции не связан с анатомическим дефектом, который мешает осуществлению эрекции, достаточной для проникновения во влагалище (например, отсутствие пениса или существенной его части), и который не поддается лечению из-за венозного просачивания или вызван тяжелым или неподдающимся лечению атеросклерозом. Определение природы импотенции, от которой страдает мужчина, носит ли она только нейрогенный или психогенный характер, легко проводится специалистами в данной области при использовании легко доступных диагностических процедур. Так, мужчина, страдающий импотенцией, может быть сначала обследован физическим путем с обращением особого внимания на возможную патологию пениса и мошонки, при этом могут быть установлены любые анатомические дефекты, препятствующие осуществлению эрекции, достаточной для проникновения во влагалище, и затем при отсутствии таких анатомических дефектов он может быть подвергнут обследованию с использованием различных методов исследования, которые позволяют определить наличие относящегося к половому члену венозного просачивания или тяжелых неподдающихся лечению форм атеросклероза.

Такие исследования включают определение пенобрахиального индекса кровяного давления (PBPI), исследование по Допплеру пенильных артерий и папавериновый тест.

PBPI это пенильное систолическое кровяное давление, выделяемое/вычитаемое из систолического кровяного давления, определяемого на одной из рук. Эти величины давлений могут быть определены любым из многочисленных стандартных способов. Так, относящееся к половому члену систолическое кровяное давление может быть определено путем размещения вокруг основания свободной части пениса, находящегося в расслабленном состоянии, надуваемой манжетки, которую можно использовать для передачи различного давления, считываемого с датчика, на объект вокруг которого расположена манжета, локализацией пенильных артерий ультразвуковым датчиком Допплера (например, датчиком с частотой 8 МГц, таким как Mini Doplex D 500^TM, выпускаемым Huntleigh Technology, Luton, United Kingdom), с последующим надуванием и спуском давления манжеты и определением давления, при котором появляется вновь допплеровский звук. Давление, при котором появляется повторно допплеровский звук это относящееся к половому члену систолическое кровяное давление. Пенильное кровяное давление у мужчины считается нормальным, когда PBPI > 0,80.

В соответствии с исследованием Допплера, каждая из двух относящихся к половому члену пещеристых артерий обследуется дистально с помощью вышеупомянутой манжеты с использованием ультразвукового датчика. Функционирование каждой из двух артерий оценивается по ультразвуку Допплера, с использованием условий шкалы 0, 1, 2 или 3, в которой 0 означает, что функционирование настолько затруднено, что артерия не может быть локализована, а значение 3 соответствует хорошему состоянию артерии, так что при этом наблюдают максимальный допплеровский звук.

В исследовании с использованием папаверина вокруг основания свободной части пениса располагают турникет/ жгут и затягивают его и затем больному, находящемуся в сидячем положении, вводят инъекцию в пенильное пещеристое тело 30 мг папаверина в 1 мл физиологически приемлемого раствора/жидкости, например, физиологическом солевом растворе или фосфатном солевом буфере. Лицам, у которых предполагают импотенцию, причиной которой является поражение надкрестцового нерва или дисфункции психогенного характера, вводят только 15 мг папаверина, в связи с тем, что наблюдалось большое число случаев приапизма. Через 5 мин после инъекции жгут удаляют и проводят обследование пенильных артерий пещеристого тела ультразвуком Допплера так, как это описано выше. Функционирование артерий считается нормальным, если обе из них дают показатель 3 на условной шкале. После исследования по способу Допплера проводят пенильную вибрацию с частотой примерно 40 Гц и амплитудой примерно 1,2 мм (процедуру проводят,используя Vibrector^TM фирмы Multicept, Gentofte, Denmark), длительность вибрации составляет 5 10 мин, после вибрации оценивают эректильную реакцию. Эректильная реакция классифицируется как полностью ригидная, если угол между пенисом и ногами в стоящем положении > 90^o, наполовину ригидная, если угол составляет > 45^o, но меньше или равен 90^o, и набухание или нет реакции, если названный угол меньше или равен 45^o.

Папаверин, который используют в "папавериновом тесте", описанном выше, может быть замещен на ВКП (примерно 50 μг ) или, опираясь на открытие, сделанное в настоящем изобретении, на PHM (примерно 50 mг ).

Мужчина-импотент, у которого отсутствует анатомический дефект,который мешает осуществлению эрекции, достаточной для проникновения во влагалище, у которого PBPI > 80,0, у которого показатели по исследованиям обеих артерий пещеристого тела пениса допплеровским ультразвуком равны 2 или 3 после инъекции папаверина, проведенной так, как это описано выше, у которого наблюдается полностью ригидная эрекция после инъекции папаверина и вибрации, проведенной так, как это описано выше, страдает импотенцией, природа которой носит в основном нейрогенный или психогенный характер, в соответствии с тем, как эта фраза используется в настоящем изобретении. Возможно, что атеросклероз или венозное просачивание вносит свой вклад в такого рода импотенцию, и атеросклероз похоже должен вносить свой, если показатель меньше 3 в исследовании по Допплеру одной или обеих артерий пещеристого тела после инъекции папаверина; но только ни венозное просачивание, ни атеросклероз в такой импотенции не излечивается и, следовательно, не представляют основной фактор в импотенции, и в таких случаях атеросклероз не является тяжелым (т. е. не представляет собой "тяжелую форму атеросклероза" термин, который используется в настоящем описании).

Импотенция, которая является результатом побочного действия лекарственных препаратов, таких как бета-блокаторы, относится в настоящем изобретении к нейрогенной импотенции. Аналогично импотенция, которая является результатом избыточного потребления алкоголя, в настоящем изобретении отнесена к нейрогенной или психогенной импотенции. Таким образом, согласно классификации, принятой в спецификации настоящего изобретения, диагноз импотенции, установленный у мужчины согласно настоящему изобретению, представляющий собой в основном только нейрогенной или психогенной природы импотенцию или нейрогенную, психогенную, или и ту и другую импотенцию, включает и импотенцию, вызванную побочным действием лекарства, алкоголизма или чрезмерного потребления алкоголя.

Под определением импотенция, причиной которой является "тяжелый атеросклероз"/тяжелые формы атеросклероза, подразумевается импотенция, которая вызвана, по крайней мере, частично "тяжелой формой" атеросклероза, но не связана с анатомическим дефектом, который препятствует эрекции, достаточной для проникновения во влагалище, не поддается лечению по причине венозного просачивания, и, хотя она может вносить свой вклад в нейрогенный и психогенный факторы, она не является "в основном только нейрогенной или психогенной", в смысле значения, которое придано этой фразе в настоящей спецификации.

В настоящем изобретении "тяжелый атеросклероз" дифференцируют от "неподдающегося лечению" атеросклероза. В неподдающемся лечению атеросклерозе артерии пениса заблокированы в такой сильной степени, что лечение импотенции фармакологическим путем не может быть эффективным настолько, чтобы индуцировать эрекцию, достаточную для проникновения во влагалище. Как правило, мужчина, у которого PBPI меньше примерно 0,60, показатель исследований по Допплеру обеих пенильных артерий пещеристого тела (после инъекции папаверина, проведенной,как описано выше) равен 0 и с меньшей, чем полностью ригидной эрекцией, после инъекции папаверина и вибрационной обработки, может страдать импотенцией, вызванной "не поддающимся" лечению атеросклерозом.

Определение, используемое в настоящем изобретении, для импотенции, которая вызывается "не поддающимся" лечению венозным просачиванием, означает такую импотенцию, которая связана с венозным просачиванием, которое нельзя устранить в достаточной эффективной мере фармакологически, хотя такого рода импотенция может быть излечена при заживлении венозного просачивания хирургическим путем. Существуют определенные способы, позволяющие определить, связана или нет не поддающаяся лечению импотенция с венозным просачиванием. Одним из способов, позволяющим определить, является ли причиной импотенции не поддающееся лечению венозное просачивание, является кавернозометрия, возможно дополненная кавернозографией (см.работу Delcour et al. Radiology 161, 799 (1986); Porst et al, G. Urol. 137, 1163 (1987); Lue et al. G. Urol. 137, 829 (1987). Кавернозометрия может быть сделана с использованием до и после инъекции во внутрь пещеристого тела 60 мг папаверина (в 1 мл физиологического солевого раствора), инфузии физиологического раствора через 19-калибровочную иглу в одно пещеристое тело с 21-калибровочной иглой, помещенной в другое пещеристое тело для измерения давления внутри тел (внутрикорпорального давления), записываемого с помощью самописца. Скорости инфузии, необходимые для индуцирования и поддержания эрекции, измеряют. Если скорость инфузии, необходимая для поддержания эрекции, превышает 50 мл/мин до введения папаверина и больше 15 мл/мин после введения папаверина, то этот факт говорит о том, что имеет место венозное просачивание. Пока эрекция может достигаться при некоторой скорости потока меньшей, чем примерно 100 мл/мин до инъекции папаверина и меньшей, чем примерно 50 мл/мин после инъекции папаверина, возможно, используя кавернозографию, определить место венозного повреждения, связанного с просачиванием, и таким образом подтвердить диагноз, основанный на данных, полученных методом кавернозометрии, и обеспечить информацию, необходимую для возможной хирургической коррекции просачивания. При кавернозографии пенис просвечивается X-лучами до и после инъекции 60 мг папаверина (в 1 мл физиологического раствора) во внутрь пещеристого тела, просвечивание проводится при инфузии контрастной среды в пещеристое тело (например, через 19-калибровочную иглу) со скоростью потока, которая позволяет поддерживать эрекцию в процессе обследования. Имеется целый ряд контрастных сред, которые подходят для проведений этой процедуры, как правило, они представляют водные растворы иодированных соединений, обеспечивающих от примерно 180 мг/мл до примерно 360 мг/мл иода. К ним относится Omnipaque 240^TM представляющий раствор иодгексола, обеспечивающий 240 мг/мл иода, этот препарат поставляется Wintrop Pharmaceuticals, New York, New York, USA и Iopamiro^R представляющий раствор иодпамидола, обеспечивающий 300 мг/мл иода, поставляемый Astra Meditec, Goetebprg, Sweden. Обычно для каждого X-просвечивания используют 50 100 мл контрастной среды (т.е. просвечивания, проводимого до и затем после инъекции папаверина). Как при кавернозометрии, так и при кавернозографии вместо 60 мг папаверина (в 1 мл физиологического раствора) может быть использовано сочетание инъекции 30 мг папаверина (в 1 мл физиологического раствора) и стимуляции путем вибрации.

Используемое в настоящем изобретении определение "внутриполостная" инъекция означает инъекцию в любое пещеристое тело пениса. Такая инъекция может быть осуществлена с использованием любых традиционных средств, подходящих для этих целей (например, с использованием шприца и иглы для подкожных инъекций для похожего устройства типа Novolin Pen^TM, поставляемого фирмой Squibb Novo, Inc. Princeton, New Yersey. USA) самим мужчиной или другим лицом (например, партнером по сексуальным отношениям или врачом) мужчине, у которого необходимо вызвать эрекцию.

Разовая доза с активным ингредиентом в количестве, достаточном для индуцирования эрекции, вводится в виде шарика в пещеристое тело. Предпочтительно использовать тонкую (например, 26- и 28-калиброванную) и короткую (10 -13 мм) для подкожных инъекций. Обычно используют 12-миллиметровую, 27-калиброванную иглу.

ВКП означает нейропептид, состоящий из 28- аминокислотной последовательности с амидированным C-концом. PHM означает пептид, имеющий на N конце гистидин, а на C-конце метионинамид, известный как человеческий нейропептид, состоящий из 27-аминокислотной последовательности с амидированным C-концом (cм. работу Iton et al. Nature 304, 547 549,1983). Определение, относящееся к массе ВКП или PHM в составе, означает массу полипептида, а не массу кислой соли присоединения полипептида, в тех случаях, когда состав приготовлен с использованием такой соли полипептида.

В фармакологии известно множество соединений, которые могут быть альфа-адренергическими блокаторами, и все эти соединения объединяются термином "альфа-адреноблокатор", как это используется в спецификации настоящего изобретения (см. например, Weiner "Drugs, Inhibit Adrenergic Nerves and Block Adrenergic Receptors", Goodman and Gilman, eds. "The Pharma cological Basis of Ther apetics", Macmill an Publishing Co. New York, USA, 6 th Ed. p. 179,1980). Альфа-адреноблокаторы наряду с другими включают фентоламин и празосин. Предпочтительными формами фентоламина, используемыми в настоящем изобретении, являются фентоламина хлорид и фентоламина мезилат. Предпочтительной формой празосина, используемой в соответствии с настоящим изобретением, является празосина хлорид. Следует отметить, что согласно данной спецификации масса альфа-адреноблокатора, используемого в составе настоящего изобретения, должна соответствовать массе хлорида адреноблокатора, присутствующего в составе.

Под "физиологически приемлемой композицией" в настоящем описании имеется в виду водный раствор, приемлемый для введения путем инъекции внутрь пещеристого тела пениса. Так, в дополнение к воде, ВКП или PHM (или оба) и, возможно, также альфа-адреноблокатору(ам) такая композиция может включать физиологически приемлемые буферы, соли, консерванты, презервативы и т.п.в физиологически приемлемых концентрациях. Физиологически приемлемые композиции должны быть стерильными в момент введения путем инъекции внутрь пещеристого тела. Среди физиологически приемлемых композиций для использования согласно способу настоящего изобретения есть физиологический раствор или фосфатный солевой буфер, в которых ВКП или PHM или оба возможно в форме нетоксичных солей и возможно также альфа-адреноблокатор (также возможно в форме нетоксичной соли) растворены. Такая физиологически приемлемая композиция в соответствии с настоящим изобретением может включать не вызывающий раздражения презерватив, такой как, например, бензалкония хлорид в количестве 0,05 0,2% (вес/объем). Любой специалист должен понимать, что можно использовать множество нетоксичных солей ВКП,PHM и альфа-адреноблокаторов при приготовлении физиологически приемлемого состава, используемого в соответствии со способами настоящего изобретения, включая наряду с другими хлорид, бромид, ацетат, сульфат и мезилат.

Использование в настоящей спецификации термина "состоящий преимущественно из" в связи с веществом, представляющим часть композиции, означает, что только одно вещество, фармакологически активное с точки зрения индуцирования эрекции, присутствует в композиции, но что другие вещества, такие как вода, буферы, соли, презервативы и т.п. могут присутствовать в композиции, но они не являются фармакологически активными веществами с точки зрения индуцирования эрекции.

Способы приготовления композиций для использования в способах настоящего изобретения легко доступны для специалиста. Так, стерильные, фармакологически активные вещества (ВКП или PHM, альфа-адреноблокатор) просто растворяют в требуемой концентрации в стерильном водном растворе, который состоит из других веществ приготавливаемого состава. Пептид или пептиды и альфа-адреноблокатор, если любой из состава может сочетаться с водным раствором, то состав готовят непосредственно перед его введением или за любое необходимое время до его введения. Однако в связи с лабильностью фентоламина в растворе композиция, которая содержит фентоламин, должна быть приготовлена путем добавления фентоламина (или его соли) непосредственно перед введением композиций. Если композицию готовят более чем за несколько часов до ее введения, то желательно, чтобы она содержала презерватив/консервант типа соли бензалкония, креозола или им подобных веществ, и хранить ее следует при 0 5^oC до употребления.

Желательно, чтобы разовая доза композиции, используемой в способе настоящего изобретения, имела объем примерно от 0,1 мл до примерно 5 мл, предпочтительно, примерно 1 мл. Таким образом, концентрации пептида(ов) и блокатора (если он используется) в таком составе желательно подбирать так, чтобы объем одноразовой дозы вместе с необходимыми количествами пептида(ов) и блокатора находился в интервале между примерно 0,1 мл и примерно 5 мл. Как указывалось выше, эрекцию индуцируют разовой дозой композиции.

Сексуальное стимулирование, как составная часть способа соответствующего настоящему изобретению, представляет любую форму сексуального стимулирования, которая приводит к индуцированию эрекции у нормального мужчины, не страдающего эректильной недостаточностью. Сексуальное стимулирование может быть таким, которым пользуются в процессе сексуальных отношений между мужчиной, эрекцию которого индуцируют согласно настоящему изобретению, и другой персоной или может быть осуществлено вне сексуальных отношений с другой персоной. Примеры способов сексуального стимулирования включают один способ или в сочетании прикосновение или эротическое манипулирование эрогенных зон половых органов или других эрогенных зон тела, обеспечение визуального стимулирования путем показа порнофильма или других форм сексстимулирующих шоу или представлений, или обеспечение вибрационного стимулирования пениса с частотой, равной от примерно 30 Гц до примерно 100 Гц с амплитудой примерно от 1 мм до примерно 5 мм, например, оставляют пенис на столике вибрационной аппаратуры, такой как Vibrector системы (Multicept, Gentofte, Denmark). При возбуждении эрекции у мужчины-импотента вне сексуальных отношений, как, например, в случае возбуждения эрекции врачом у больного, страдающего психогенной импотенцией, предпочтительный способ сексуального стимулирования включает визуальное стимулирование путем показа порнографического фильма, с одновременным стимулированием пениса путем вибрации с использованием системы Vibrector обычно с частотой от примерно 30 Гц до примерно 60 Гц (как правило, с частотой, равной примерно 50 Гц) и амплитудой от примерно 1 мм до примерно 2,5 мм (как правило, с амплитудой примерно 2,2 мм).

Сексуальное стимулирование может начинаться до или после инъекции внутрь пещеристого тела согласно настоящему изобретению. Если стимулирование начинают после названной инъекции, то предпочтительно, чтобы оно начиналось через 5 10 мин, чтобы быть уверенным в том, что будет значительное перекрывание фармакологического действия нейропептида(ов) и альфа-адреноблокатора(ов) в составе, вводимом в виде инъекции согласно настоящему изобретению, и стимулирующего действия сексуальной стимуляции. Независимо от того, начинается ли стимуляция до или после инъекции, ее следует продолжать предпочтительно, по крайней мере, до тех пор, пока эрекция не станет достаточной, чтобы осуществилось проникновение во влагалище.

При осуществлении способов настоящего изобретения предпочтительно, чтобы в течение от примерно 1 до примерно 15 мин (предпочтительно от примерно 5 до примерно 10 мин) пенис был сжат у его основания, и между названным основанием и точкой, в которой проводится инъекция в пещеристое тело, чтобы ограничить потерю жидкости, инъецируемой из пещеристого тела до того момента, пока ингредиенты жидкости, индуцирующие эрекцию, способны оказывать действие, вызывающее эрекцию. Сужение может быть достигнуто любыми известными способами, например, с помощью наложения турникета, манжеты, резинового кольца, жгута и т. п. или даже путем мануального сжатия для того, чтобы замедлить выделение инъектированной жидкости и фармакологически активного вещества (в) в систему общей циркуляции.

Предполагается, что композиции согласно настоящему изобретению будут использоваться и способы настоящего изобретения будут осуществляться под наблюдением врача.

Доза ВКП или PHM и альфа-адреноблокатора (если таковой имеется), наиболее подходящая для того, чтобы вызвать эрекцию, достаточную для проникновения во влагалище, у мужчин, страдающих импотенцией, будет варьироваться в зависимости от дисфункции,являющейся причиной импотенции, возраста, общего состояния здоровья, состояния сердечно-сосудистой системы мужчины и от того, принимал ли мужчина такие лекарства, как бета-блокаторы, которые могут ослабить эректильную потенцию. В любом случае опытный врач может достаточно легко определить подходящую дозу ВКП или PHM и подходящую дозу альфа-адреноблокатора (если таковой используется) для введения вместе с ВКП или PHM для индуцирования эрекции у мужчин в соответствии со способом настоящего изобретения.

Доза PHM, составляющая от примерно 10 15 mг до примерно 45 50 mг, а наиболее предпочтительно 30 μг, подходит наилучшим образом для индуцирования эрекции у мужчин, страдающих импотенцией, которая определяется в основном нейрогенной или психогенной природой. С одной стороны, в сочетании с сексуальным стимулированием практически у всех мужчин, страдающих импотенцией, эрекция, достаточная для проникновения во влагалище, может достигаться при инъекции внутрь пещеристого тела дозы, содержащей 30 μг в физиологически приемлемом растворителе, а у многих такая эрекция достигается при дозе меньшей 10 μг. С другой стороны, очевидно, что нет никаких преимуществ во введении дозы, превышающей примерно 60 μг Неожиданно было установлено, что PHM оказывает более длительное фармакологическое действие, чем ВКП, при одних и тех же дозировках. Следовательно, можно было ожидать, что PHM может быть использован при более низких концентрациях, чем ВКП для достижения такого же эффекта, который наблюдался при использовании ВКП, и, следовательно, величина побочного действия (гипотония, учащенный пульс, покраснение лица и туловища),зачастую наблюдаемого при использовании больших доз ВКП (выше примерно 40 μг ) для индуцирования эрекции, может быть снижена, если вместо ВКП использовать PHM в меньших концентрациях при более низкой дозировке.

Объем дозы примерно равный 1 мл подходит для инъекции.

Предпочтительной композицией для осуществления способа настоящего изобретения, связанного с индуцированием эрекции у мужчин, страдающих импотенцией, причиной которой являются в основном только нейрогенный или психогенный фактор, является раствор PHM с концентрацией 30 μг /мл в физиологическом солевом растворе, в этом растворе PHM представляет единственное вещество в растворе, фармакологически активное с точки зрения индуцирования эрекции. Предпочтительно, когда вводят 1 мл предпочтительной композиции в виде болюса путем инъекции в пещеристое тело, при этом пенис сжимают у его основания жгутом. Через 5 10 мин после инъекции жгут снимают и начинают, если уже не начато до снятия жгута, сексуальное стимулирование. Эрекция, достаточная для проникновения во влагалище, затем, как правило, достигается в течение 5 мин. Приапизм не наблюдается.

ВКП, PHM или смеси их не способны сами по себе индуцировать эрекцию у мужчин, страдающих импотенцией, причиной которой является тяжелая форма атеросклероза. Однако в сочетании с сексуальным стимулированием введение инъекции одного из нейропептидов или их смеси вместе с альфа-адреноблокатором в пещеристое тело оказывает эффективное воздействие и индуцирует эрекцию, достаточную для проникновения во влагалище, у мужчин, страдающих импотенцией, причиной которой является тяжелая форма атеросклероза.

При индуцировании эрекции у мужчин, страдающих импотенцией, причиной которой является тяжелая форма атеросклероза, в соответствии со способом настоящего изобретения, преимущественно осуществляют те же стадии, которые используются согласно настоящему изобретению с PHM для индуцирования эрекции у мужчин, страдающих импотенцией, причиной которой в основном является только нейрогенный или психогенный фактор. Так, примерно от 0,1 мл до примерно 5 мл, а предпочтительно, примерно 1 мл, физиологически приемлемого состава, включающего один ВКП или PHM или их смесь и альфа-адреноблокатор вводят в виде болюса путем инъекции во внутрь пещеристого тела во время или до начала сексуального стимулирования и предпочтительно, чтобы пенис был сжат у его основания в течение от примерно 1 мин до примерно 15 мин (предпочтительно примерно в течение 5 10 мин) после инъекции.

Для использования согласно способу настоящего изобретения для индуцирования эрекции у мужчин, страдающих импотенцией,причиной которой является тяжелая форма атеросклероза в композиции, которую инъецируют во внутрь пещеристого тела в виде заранее определенного объема для индуцирования эрекции, ВКП и PHM вместе должны составлять в этом объеме такую концентрацию, которая находится в пределах от примерно 10 μг до примерно 100 μг а более предпочтительно от примерно 20 μг до примерно 70 μг нейропептида. Чтобы свести к минимуму побочное действие используемого в таком составе ВКП, предпочтительно, чтобы концентрация вводимого ВКП была менее примерно 60 μг В большинстве случаев обнаружено, что достаточно 30 μг ВКП или PHM (вместе с альфа-адреноблокатором) для индуцирования эрекции, достаточной для проникновения во влагалище, у мужчин, страдающих импотенцией, причиной которой является тяжелая форма атеросклероза. Таким образом, типичные составы, соответствующие настоящему изобретению, 1 мл которых вводят путем инъекции внутрь пещеристого тела индуцирования эрекции у мужчин, страдающих импотенцией, причиной которой является тяжелая форма атеросклероза, должны содержать от примерно 10 μг /мл до примерно 100 μг /мл, и более предпочтительно, примерно 30 μг /мл ВКП или PHM (или вместе ВКП и PHM) вместе с альфа-адреноблокатором в физиологическом солевом растворе.

Концентрация альфа-адреноблокатора в таком составе будет зависеть от степени тяжести атеросклероза, от действенности блокатора и от объема состава, который вводят для того, чтобы вызвать эрекцию. В случае фентоламина для индуцирования эрекции его вводят в количестве примерно от 50 μг до примерно 5000 μг (и предпочтительно, примерно 2000 μг ). Концентрация вводимого празосима варьируется в пределах от примерно 5 μг до примерно 1500 μг (и, как правило, она равна примерно 100 μг ). Исходя из возможности альфа-адреноблокаторов снижать давление, специалист может с легкостью установить дозы фентоламина и празосима, если эти два адреноблокатора используют в состав данного изобретения, и дозу любого другого альфа-адреноблокатора (одного или в сочетании с другими), необходимые для того, чтобы индуцировать эрекцию согласно настоящему изобретению у мужчин, страдающему импотенцией, причиной которой является тяжелая форма атеросклероза. Конечно, на основании известных доз, концентрации в составах, соответствующих настоящему изобретению, легко рассчитываются.

Были обнаружены три комбинации ВКП с фентоламином, эффективные с точки зрения индуцирования эрекций у мужчин, страдающих импотенцией, причиной которой является тяжелая форма атеросклероза: 30 μг ВКП с 500 μг фентоламина, 30 μг ВКП с 1000 μг фентоламина и 30 μг ВКП с 2000 μг фентоламина.

Все объемы и все объемные концентрации, которые здесь были упомянуты. относятся к температуре 25^oC.

Хотя изобретение описано здесь с некоторой долей специфичности, специалист поймет значение вариаций и модификаций и то, что они находятся в рамках заявленной формулы. Предполагается, что такие вариации и модификации будут охвачены следующей формулой изобретения.

Формула изобретения

1. Композиция для индуцирования эрекции у мужчин, содержащая вазоактивный кишечный пептид и физиологически приемлемый растворитель для инъекций в пещеристое тело, отличающийся тем, что она дополнительно содержит альфа-адреноблокатор фентоламин при следующем соотношении компонентов: Вазоактивный кишечный пептид, мкг 5 500 Фентоламин, мкг 20 20000 Растворитель, мл 0,1 5,0 2. Композиция для индуцирования эрекции у мужчин, содержащая вазоактивный кишечный пептид и физиологически приемлемый растворитель для инъекций в пещеристое тело, отличающийся тем, что дополнительно содержит альфа-адреноблокатор празосин при следующем соотношении компонентов: Вазоактивный кишечный пептид, мкг 5 500 Празосин, мкг 2 10000 Растворитель, мл 0,1 5,0
3. Композиция для индуцирования эрекции у мужчин, содержащая нейропептид и физиологически приемлемый растворитель для инъекции в пещеристое тело, отличающийся тем, что в качестве нейропептида содержит гистидин-метионин, дополнительно содержит альфа-адреноблокатор фентоламин при следующем соотношении компонентов:
Гистидин-метионин, мкг 5 500
Фентоламин, мкг 2 20000
Растворитель, мл 0,1 5,0
4. Композиция для стимулирования эрекции у мужчин, содержащая нейропептид и физиологически приемлемый растворитель, отличающаяся тем, что в качестве нейропептида содержит гистидин-метионин и дополнительно содержит альфа-адреноблокатор празосин при следующем соотношении компонентов:
Гистидин-метионин, мкг 5 500
Празосин, мкг 2 10000
Растворитель, мл 0,1 5,0а