Способ получения производных фталанов или

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик Л

1Зо е ч - л

Зависимый от №

Кл. 12а, 24

Заявлено 14.111.1966 (№ 1090739/23-4) с присоединением заявки №

Приоритет

Опубликовано 08.11.1968. Бюллетень № 7

МПК С 07d

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.728.2.07(088.8) Дата опубликования описания ЗО.IV.1968

Авторы изобретения

Иностранцы

Пауль Вигго Петерсен, Нильс Лассен, Джетт Холблад и Торбен

Хульд (Дания) Иностранная фирма «Кефалас А/С» (Дания) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ Ф 1АЛАНОВ ИЛИ

ИЗОХРОМАНОВ шести атомов углерода, причем, по крайней мере, два углеродных атома этой цепи связывают непосредственно углеродный атом кольца с азотом, Х вЂ” означает водород, галоид, низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу или тригалометильную группу.

Способ получения соединений формулы (I) состоит в том, что соединения формулы (II) 10

15 где А, R и Н имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы

ЯЗ

Галоген. алкилен. И, где алкилен, Ке и

Я»

R< имеют вышеуказанные значения в присутствии конденсирующего агента, например амида щелочного металла, бутиллития или фениллития, в среде органического растворителя, например эфира, или с соединением формулы

30 галоген. алкилен. галоид

Данное изобретение относится к области получения производных фталанов, соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Предложен способ получения производных фталанов или изохроманов общей формулы (1) А

О о

< — апкилен — 1, 4 где А представляет собой одну из групп

R1 Ro Я1 R2 R1 R3 Г I á ! — С вЂ” С вЂ” СН. — или — СН вЂ” СН вЂ”, Ят и R каждый попеременно означают водород или низшую алкильную группу, или R и R4 — вместе с атомом азота образуют радикал гетероциклического амина с насыщенным пяти- или шестичленным кольцом, R — означает водород, циклогексильную или фенильную группу, или замещенную или незамещенную тиенильную группу, «алкилен» означает прямую или разветвленную цепь, содержащую от двух до

А

О

- у

)"

Л н

211433

3 4 в тех же условиях с последлощим взаимодей- водным поташом, эфи ир упаривают. остаток ствием полученного при этом промежуточного растворяют в 100 я лл ацетона и неитрализуют галоидного соединения с амином НХЯ Р4 до рН 5 раствором ух р и м ер 1. К 0,11 моль амида калия (прп- да в эфире. Из раствора после охлаждения готовленного из 4,4 г калия) 400 мл жидкого 5 выпадают 36 г кр > - 1- (3 кристаллов - -диметиламиноям»иака приливают прп помсшиваиии 27 г пропил)-1-фенич-3,3I .,- - ;енил-, -диметил рталана. Отсасы(0,1 моль) 1-(о-толил) -3,3-диэтилфталана, ра- вают и сушат. Т. пл. 172 — 173 С. створенного в 40 мл су..ого эфира. Раствор П р и и е р 4. 1-(2р . -(-диметиламиноэтил)-3,3-дикраснеет. По окон laílm приливания смесь пе- мстилфталан. ремешивают 15 мин и добавляют 13 г 1О К раствору бут> л. 100

< утиллития в мл эфира (поо из г утилнромида) приливают (0,11 моль) свежеперегнанного 3-диметилами- Л1.ченного из 14 г б б . ) нопропилхлорида. Красный цвет исчезает в при помешивании и об течение 1 л ин. Оии и о ратном холодильнике, Отгоня|oT аммиак, IIpIIливают раствор 12 е 1 1-димети ф

ыетил уталана в о мл э и500 мл оезводного эфира, после чего раствор ра. !эаствор ин ен

„"интенсивно краснеет. После нагреСмесь нагревают 15 мин с обратным холодильником. 15 вания (2 мин) на наро () на паровои оане проливают по месь охла:кдают и экстрагируют разбавлен- каплям 12 г свежепе е еперегнанного -диметиламиной соляной кислотои. Кислый раствор под- ноэтилхлорида ч рида, что вызывает энергичную реакщелачпвают разбавленным раствором едкого ц Ilo, в результате р у,. тате которои красный цвет рааммония, а выделившееся основание экстраги- створа исчезает. С еа руют эфиром. - фирный экстракт сушат над 20 ступают дальше так как описано безво ным л0 4 д . поташом, упаривают, а остаток не выделяя только кри кристаллическои соли изр ности. место этого подверастворяют в .0 iM г ацетона. Ацетоновый ра- за ее гигроскопично . В створ аккуратно подкисляют раствором сухого тают основание ф ие фракционнои перегонке и поP-(-диметиламиноэтил) 3,3-димехлористого водорода в эфире, а выделившийся лучают 18 г 1 (2хлоргидрат 1-(3-диметиламинопропил) - 1- (о- 25 тилфталана в в а в виде оесцпетного масла, кипяще-толил)-3,3-диэтилфталана отсасывают в виде -o в интерваче !25 — 130 (1 — мм рт. ст).

6 г. белых кристаллов с т. пл. 214 — 216 . Выход — Пример 5. 1- (3— - -диметиламинопропил) -1циклогексил-3,3-диметилфталан и его кислый

Пр и и ер 2. 1-(3-диметиламинопропил)-1- с.ксалат.

-фенил-3,3-диэтилфталан и его хлоргидрат. 30 Работают в последова е последовательности, описанной

Работа ведется в последовательности, опи- в примере 3 ис о. 40 1 спользуя г -цилогексил-3,3саннои в примере 1, лишь 27 г 1-(о-толил)- -диметилфтачана в. - 1-ф „33фт лана вместо -вменил-д -диметил-3,3-диэтилфтЯланЯ заменяют эквивалентным фтЯлана и н Йтрал ° ейтрализуя ацетоновым раствором количеством 1-фенил-3,3-диэтилфталана. По- щавелевой кисло и кислоты вместо э рирного раствора лученный хлоргидрат 1-(3-диметиламинопро- 35 сухого хлористого вод . П . т го водорода. олучают кислый пил)-1-фенил-3,3-диэтилфталана имеет видбе- оксалат 1-(3-диметиламиноп опил)-1 лых кристаллов. гексил-3,3-диметилфталана в виде белых,криП р и и ер 3. 1-(3-диметиламинопропил) -1- сталлов, т. пч. — 100 — 115 С. С вЂ” — оответствую-фенил-3,3-диметилфталан и его хлоргидрат. щее основание выд ляют, 31

И х сходный 1-фенил-3,3-диметилфталан (т. пл. 40 регоняют под вакуумом. Т. кип, 145 — 150 С

67 — 68 С) получают, как описано в примере 1 (0,1 мм рт. ст.). для соответствующего 1- (о-толил) -3,3-диэтил- Пример 6. 1- (2-диметиламиноэтил) -1-фефталана, взяв эквивалентное количество 1-фе- нил-3 3-диметилфтал н нил-3,3-диметилфталанола (1) вместо 1-(о-то- Работ1я методом, о лил) -3,3-диэтилфталанола- (1) . Промежуточ- 45 <; aêâèaàëåíòíûì количеством 2-диметиламиноный продукт 2-(альфа-оксибензил)-фенил(про- этнлхлори "а вместо 3панил-2 плавится при 70 — 72 С.

К раствору утиллития в 200 мл сухого эфи- аминоэтил) -1-фенил-3,3-диметилфталана, бера, приготовленного из 30 г бутилбромида, до- лое кристаллическое вещ, Т.. 204 ское вещество, . пл. 0 — бавляют при комнатной температуре и номе- 50 206 C. шивании 40 г 1-фенил-3,3-диметилфталана, Пример 7. 1- (3-) 1- (4-) 2-оксиэтил (-) пипепосле чего смесь нагревают с обратным холо- разинкч(пропил)-1-ф -3,3- ф дильником в течение 5 мин. Раствор становит- его дихлоргидрат. ся красным, благодаря образованию литиево- Красный раство

ый "àñòâîð соединения лития и 1-фего соединения 1-фенил-3,3-диметилфталана. 55 пил-3 3-диметилфтал л тилфталана, полученный методом, атем приоавляют 24 г свежеперегнанного описанным в примере 3, из 40 г 1-фенил-3,3-диметиламинопропилхлорида, что вызывает -диметилфталана, хр н " — 5 С разогрев реакционной смеси. Реакционн ю атмосфере азота приливаю

J „иливают по каплям при смесь кипятят около 5 мин. Затем смесь на- энергичном перем ш м пе емешивании и охлаждении к

Э иню аз э< гревают в течсние получаса на паровой бане. 60 раствору 200 г 3- иб омп — фирную фазу экстрагируют разбавленной хого эфира, поддерживая температуру смеси в соляной кислотой, а основание осаждают из интервале 5 — 1 "С. 3 кислого раствора водным аммиаком до щелоч- водой, сушат над безводным сульфатом магной реакции, после чего основание экстраги- ния, фильтруют и отгоняют эфир. Остаток перуют эфиром, эфирную фазу сушат над без- 65 регоняют под вакуумом и получают 23 г

211433

1- (3-бромпропил) -1-фенил-3,3 - диметилфталана, бесцветная маслянистая жидкость, т,,к!и!.

160 — 170 С (0,5 мя рт. ст.), 23 г этого бромсоединения нагревают в течение 4 час на паровой бане с 50 г 1-(2-оксиэтил) -пиперазина. Эфирную фазу экстрагируют разбавленной соляной кислотой, а кислый водный экстракт подщелачивают разбавленным раствором едкого натра. Выделившееся основание экстрагируют эфиром, эфирную фазу сушат над безводным поташом, фильтруют и упаривают. Остаток растворяют в

50 лл 99>/О-ного этанола,и нейтрализуют до рН вЂ” 3 эфирным раствором сухого хлористого водорода. По охлаждении получают 13 г днхлоргидрата 1-(3-) 4-(2-оксиэтил) (пиперазинил) пропил/-1-фенилЗ,Ç-диметилфталана, белых кристаллов с т. пл. 230 — 235 С.

Пример 8. 1- (3-метиламинопропил) -1-фенил-3 3-диметилфталан и его хлоргидрат.

Работая в последовательности, описанной в примере 3, но заменив 3-диметиламинопропилхлорида эквивалентным количеством 3-метиламинопропилхлорида, получают хлоргидрат

1- (3-метиламинопропил) -1-1-фенил - 3,3-диметилфталана белое кристаллическое вещество т. пл. — 190 — 191 С.

Пр им ер 9. 1-(2-метиламиноэтил)-1-фенил-3,3-диметилфталан и его кислый оксалат.

Работая аналогично тому, как в примере 3, с эквивалентным количеством 2-метиламиноэтилхлорида вместо 3-диметиламинопропилхлорида и нейтрализуя раствором щавелевой кислоты в ацетоне вместо эфирного раствора хлористого водорода, получают кислый оксалат 1- (2-метиламиноэтил) -1-фенил-3,3-диметилфталана, белое кристаллическое вещество, т. пл. 208 — 210 С.

Пример 10. 1- (3-диметиламинопропил) -1-n-толил-3,3-диметилфталан; 1- (3-диметиламинопропил) -1-гг-хлорфенил — З,З-диметилфталан;

1-(3-диметиламинопропил)-1 - и - фторфенил.

-3,3-диметилфталан; 1- (3-диметиламинопропил) -1-м - трифторметилфенил — 3,3 — диметилфталан; 1- (3-диметиламинопропил) -1-фенил

-3,3-диметил-б-хлорфталан и 1- (3-диметиламинопропил)-З,З-диметилфталан и их соли с кислотами.

Повторяя пример 3, только используя вместо 1-фенил-3,3-диметилфталана эквивалентные,количества 1-гг-толил-3,3-диметилфталана, 1-гг-хлорфенил-З,Ç-диметилфталана, 1-гг - фторфенил-3,3-диметилфталана, 1-м-трифторметилфенил-3,3-диметилфталана, 1-фенил-3,3-диметил-6-хлорфталана и 3,3-диметилфталана получают соответственно хлоргидрат 1-(3-диметиламинопропил) -1-п-толил-3,3 - деметилфталан, т. пл. 180 — 181,5 С; 1- (3-диметиламинопропил) -1-п-хлорфенил-З,Ç-диметилфталан, т. кип.

173 — 175 С при 1 мл рт. ст.; хлоргидрат

1- (3-диметиламинопропил) - 1 - и - фторфенил-3,3-диметилфталан, т. пл. 150 — 152 С; хлоргидрат 1-(3-диметиламинопропил) -1 - м - трифторметилфенил-Ç,Ç-диметилфталан, т. пл.

163 — 164 С; хлоргидрат 1- (3-диметиламинопропил) -1-фенил-3,3-диметил - 6 — хлорфталан, т. пл. 196 — 198 С и оксалат 1-(3-диметиламипопропил) -3,3-диметилфталан, т. пл. 116—

118o C

Пример 11. 1-(3-диметиламинопропил)-1 (2-тиенил) -3,3-диметилфталан.

Повторяя пример 3 с эквивалентным количеством 1- (2-тиенил) -З,З-диметилфталана вместо 1-фенил-3,3-диметилфталана, получают

1-(3-диметиламинопропил)-1-(2-тианил) - 3,3-диметилфталан в виде масла, из которого нельзя получить кристаллизующую соль с кислотой.

П р и м ер 12. 1-(3-;råò!!ламинопропил)-1-зг-трифторметилфенил-3,3-диметилфталан, 1- (3-метиламинопропил) -1-фенил-З,З вЂ” дпэтилфталан, 1- (3-меп!ламинопропил) -1-фенил-3-метилфталан, 1- (3-метиламинопропил) -1-а-фторфенил-Ç,З-диметилфталан, 1- (3-метиламинопро20 пил) -1-п-хлорфенил-3,3-диметилфталан и 1- (3-метиламинопропил) -3,3-диметилфталан и нх (аддитивные) соли с кислотами.

Раоотая аналогично тех!у, как описано В примере 8, только используя вместо 1-фенил-З,З-диметилфталана эквивалентные количества 1-л-трифторметилфенил-3,3-диметилфталана, 1-фенил-3,3-диэтилфталана, 1-фенил-3-метилфталана, 1-гг-фторфенил-3,3-диметилфталана 1-гг-хлорфенил-3,3-диметилфталана и 3,3з0 -диметилфталана получают соответственно кислую сернокислую соль 1-(3-метиламинопропил) — 1-м - трифторметилфенил — 3,3-диметилфталан, т. пл. 158 — 160 С; оксалат 1-(3-метиламинопропил) -1-фенил-3,3-диэтилфталана, т. пл. 188 — 190 С; оксалат 1- (3-метиламинопропил) -1-фенил-Ç-метилфталана, т. пл. 151 С; хлоргидрат 1- (3-метиламинопропил) -1-и-фторфенил-З,З-диметилфталана, т. пл. 205 — 206 С; хлоргидрат 1- (3-метиламинопропил) -1-гг-хлор40 фенил-3,3-диметилфталана, т. пл. 178 — 179 С и оксалат 1- (3-метиламинопропил) -3,3-диметплфталана, т. пл. 170 — 172 С.

Пример 13. 1- (3-диметиламинопропил) -1-фенилизохроман и его хлоргидрат.

45 Повторяя пример 3 с эквивалентным количеством 1-фенилизохромана вместо 1-фенил-3,3-диметилфталана, получают хлоргидрат

1-(3-диметиламинопропил) -1 - феннлизохромана; белое кристалличе кое вещество, после

50 перекристаллизации из ацетона плавится при

178 †1 С.

Пример 14. 1-(3-диметиламинопропил)-1-фенил-3,3-диметил-б-метоксифталан и 1- (3-диметиламинопропил) -1-гг-толил — 3,3 — диме55 тил-6-хлорфталан и их хлоргидраты.

Повторяя пример 3 с эквивалентными количествами 1-фенил-3,3-диметил-б-метоксифталана и 1-гг-толил-3,3-диметил-б-хлорфталана вместо 1-(ренил-3,3-диметилфталана, получают

60 хлорпгдраты соответственно 1- (3-днметиламинопропил)-1-фенил-З,З - диметил-б — метоксифталана и 1-(днметиламинопропил)-1-пропил-З,З-диметил-б-хлорфталана в виде белых кристаллов.

65 Пример 15. 1- (3-диэтиламннопропил) -1211433

Л

О

С г

Рв Н

А

О па

1 — аПКиИН вЂ” N г s R

I 4

Составитель H. Пивницкая

Текред Л. К. Малова Корректор М. П. Ромашова

Редактор Е. Кречетова

Заказ 899/21 Тираж 530 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Центр, пр. Серова, д. 4

Типография, пр. Сапунова, 2 фенил-3,3-диметилфталан; 1- (3-ди-и-бутиламинопропил) -1-фенил-3,3-диметилфталан; 1- (3N-пиперидинилпропил) -1-фенил-3,3 - диметилфталан; 1-3-(N -метил-N-пиперазино(пропил)1-фенил-3,3-диметилфталан и 1- (3-) -4-морфолинил (пропил) -1-фенил-3,3-диметилфталан и их хлоргидраты.

Используя вместо 3-диметиламинопропилхлорида эквивалентные количества (соответственно) З-диэтиламинопропилхлорида, 3-ди-нбутиламинопропилхлорида, 3-N -пиперидинилпропилхлорида, 3- (N -метил-N-пиперазино)-пропилхлорида и 3- (4-морфолинил) -пропилхлорида, получают методом, описанным в примере 3, хлоргидраты соответственно 1- (3-диэтиламинопропил) -1-фенил - 3,3 - диметилфталана, 1- (3-ди-и-бутиламинопропил) -1-фенил-3,3-димкилфталана, 1- (3-N-пиперидинилпропил) -1-фенил-3,3-диметилфталана, 1- (3) - (N метил, N-пиперазино (пропил) -1-фенил-3,3-диметилфталана и 1- (3-) (4-морфолинил (пропил) -1-фенил-3,3-диметилфталана.

Предмет изобретения

Способ получения производных фталанов или изохроманов общей формулы (I) где А — представляет собой одну из групп—

R1 R1 К1 Rs R1 Rß б б — С вЂ” С вЂ” СН, — или — СН вЂ” СН вЂ”, R и Рз каждый попеременно означают водород или низ8 шую алкильную группу, или Rs и R4,Bìåñòå С атомом азота образуют радикал гетероциклического амина с насыщенным пяти- или шестичленным кольцом, К означает водород, циклогексильную или фенильную группу, или незамещенную группу, «алкилен» означает прямую или разветвленную цепь, содержащую от двух до шести атомов углерода, причем, по крайней мере, два углеродных атома этой цепи связывают непосредственно углеродный атом кольца с азотом, Х означает водород, галоид, низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу или тригалометильную группу, отлича ощиася тем, что соединения

15 формулы (11), где А, Rs и Н имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы 3

Галоген. алкилен. N

,Rg где алкилен, Rs и R4 имеют вышеуказанные значения в присутствии конденсирующего агента, например амида щелочного металла, бутиллития или фениллития, в среде инертного органического растворителя, например, эфира, или с соединением формулы

Галоген. алкилен. галоид в тех же условиях с последующим взаимодействием полученного при этом промежуточ40 ного галоидного соединения с амином HNR>R4.