Фармацевтическая композиция местного применения и способ ее получения

 

Композиция и способ ее получения предназначены для лечения кожи от таких заболеваний, как угри, псориаз, кожные лимфомы, язвы и др. В особенности изобретение применимо для лечения заболеваний раздражительной и/или реактивной кожи. Композиция содержит продукт (ы) с вторичным раздражающим действием и антагонист (ы) вещества P в фармацевтически приемлемой среде. Антагонист вещества Р - соединения, содержащие гетероциклы, азотсодержащие соединения, имеющие один или несколько бензольных циклов, пептиды и др. Предпочтительное содержание антагониста вещества Р - 0,0001-0,1 мас.%. Фармацевтически приемлемая среда: водный, водно-спиртовой или масляный раствор, эмульсия вода в масле, микроэмульсия, водный гель, безводный гель, сыворотка, везикулярная дисперсия. Способ состоит в введении в состав, содержащий продукт с вторичным раздражающим действием в фармацевтически приемлемой среде, антагониста вещества Р. Изобретение позволяет снизить раздражающее воздействие некоторых активных, фармацевтических или дерматологических веществ, содержащихся в композициях аналогичного назначения. 2 с. и 15 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к терапевтической композиции местного применения, содержащей антагонист вещества P для уменьшения, даже устранения раздражающих воздействий некоторых активных, фармацевтических или дерматологических, веществ, содержащихся в такой композиции.

В случае некоторых заболеваний кожи, таких как угри, псориаз, кожные лимфомы, бородавки, язвы, предканцерозные заболевания (поражения) кожи, и при лечении расстройств кератинизации и нарушений кожи, таких как пустулы (гнойнички), полосы на коже при ее растяжении, шрамы, дисхромии, очень сухие кожи, используют некоторое число активных веществ, которые обладают вторичным раздражающим воздействием.

Например, для лечения угрей можно использовать ретиноиды, и особенно ретинойную кислоту, пероксиды, такие как бензоилпероксид, гидроксикислоты.

Ретиноиды также применяют для лечения расстройств кератинизации (болезнь Darier, ладонно-подошвенные кератодермии, пирокератозы), полос (рубцов) на коже при ее растяжении, фотостарении и псориаза.

Пероксиды, кроме того, также используют для лечения язв ноги (в концентрации около 20%) и хронических язв (ран).

Гидроксикислоты применяют также для лечения очень сухих кож, ихтиозов, шрамов и фотостарения.

При лечении псориаза используют салициловую кислоту (например, в количестве 2-5%), антраноиды или антралин, производные витамина D.

В наиболее значительном количестве (30-50%) салициловую кислоту используют для лечения бородавок.

Для лечения дисхромин используют депигментирующие агенты, такие как гидрохинон.

Аскорбиновую кислоту применяют для удаления пятен и шрамов, особенно шрамов, возникающих вследствие угрей.

Антиметаболиты, такие как кариолизин (хлорметин), используют для лечения кожных лимфом T (грибковый микоз).

Эти активные вещества (действующие начала) обладают тем недостатком, что они являются раздражающими, и это раздражающее воздействие тем более ощущается подвергающимся лечению пациентом, который имеет чувствительную кожу.

В самом деле, известно, что некоторые кожи более чувствительны, чем другие. Тем не менее, симптомы чувствительных кож вплоть до настоящего времени плохо охарактеризованы и проблема в отношении этих кож в силу этого плохо определена; никто точно не знает процесса, причастного к чувствительности кожи. Некоторые полагают, что чувствительная кожа представляет собой кожу, которая реагирует с наносимыми на кожу продуктами, другие думают, что речь идет о коже, которая реагирует с некоторыми внешними факторами.

Вследствие этого мало известны характеристики чувствительных кож, вплоть до настоящего времени очень трудно их лечить, и их лечат косвенным путем, например, ограничивая в фармацевтических или дерматологических композициях использование продуктов с раздражающим характером, таких как вышеуказанные активные вещества, так же как других продуктов, входящих в состав композиции, таких как поверхностно-активные агенты, консерванты и растворители.

Наиболее близкой к изобретению является композиция для ухода за кожей местного применения, содержащая в фармацевтически приемлемой среде продукт с вторичным раздражающим действием (ретиноиды) и соединение, снижающее их побочное действие - US-A-5061705.

Заявитель провел множество клинических тестов и смог определить симптомы, связанные с чувствительными кожами. Эти симптомы в особенности представляют собой субъективные признаки (симптомы), которые по существу являются дизестезическими ощущениями. Под дизестезическими ощущениями понимают более или менее болезненные ощущения, испытываемые в кожной области, как покалывания, мурашки, зуд или почесухи, жжения, нагревания, дискомфорт, подергивания и т.д.

Заявитель в настоящее время нашел, что чувствительные кожи могут быть разделены на две большие клинические формы: раздражительные и/или реактивные кожи и интолерантные кожи.

Раздражительная и/или реактивная кожа представляет собой кожу, которая реагирует путем возникновения почесухи, т.е. зуда, или путем появления мурашек (покалываний) с различными факторами, такими как окружающая среда, эмоции, ветер, пищевые продукты, растирания, бритва, мыло, поверхностно-активные агенты, жесткая вода с высокой концентрацией известняка, изменения температуры или шерсть. Обычно эти симптомы ассоциируются с сухой кожей, с лишаями (герпесами) или без них, или с кожей, которая имеет эритему.

Нетолерантная кожа представляет собой кожу, которая реагирует путем появления ощущений нагревания, подергиваний, мурашек и/или покраснений с различными факторами, такими как окружающая среда, эмоции, продукты питания и некоторые косметические препараты. Обычно эти симптомы ассоциируются с гиперсеборейной или пораженной угрями кожей, с лишаями или без них и с эритемой.

Для определения, является ли кожа чувствительной или нет, заявитель также разработал тест. В самом деле, после осуществления большого числа тестов с целью определения чувствительной кожи, заявитель удивительным образом нашел, что существует связь между людьми с чувствительной кожей и людьми, которые реагирую на топическое нанесение капсаицина.

Тест с капсаицином состоит в нанесении на участок кожи размером около 4 см² 0,05 мл крема, содержащего 0,075% капсаицина, и в оценке появления субъективных симптомов, вызываемых за с чет этого нанесения, таких, как покалывания, жжения и зуд. У пациентов с чувствительными кожами эти симптомы появляются спустя 3-20 минут после нанесения и вслед за которыми появляется эритема, которая начинается с периферии области нанесения.

Вплоть до настоящего времени капсаицин использовали в качестве лекарственного средства, в особенности для лечения болей опоясывающего лишая. Капсаицин вызывает снижение растворимости нейропептидов, и в особенности тахикининов, которые происходят от нервных окончаний эпидермы и дермы. Заявитель констатировал, что физиопатологическая схема, общая для всех состояний чувствительных кож, связана с большой способностью высвобождать тахикинины и преимущественно вещество P в коже. Дизестезические проявления, которые возникают за счет их высвобождения, называют "неврогенными".

Это вещество P представляет собой химический полипептидный элемент, вырабатываемый и высвобождаемый нервным окончанием. Оно входит в семейство тахиникинов. Вещество P особенно принимает участие в передаче боли и в заболеваниях центральной нервной системы, таких как беспокойство, шизофрения, в респираторных и воспалительных заболеваниях, в желудочно-кишечных заболеваниях, в ревматических заболеваниях и в некоторых дерматологических заболеваниях, таких как экзема, псориаз и контактные дерматиты.

Заявитель в настоящее время нашел, что существенная характеристика чувствительных кож связана с высвобождением вещества P и использование антагонистов вещества P может позволить уменьшить, даже устранить раздражающее воздействие раздражающих продуктов.

Согласно изобретению, под раздражающим продуктом понимают активные вещества, предназначенные для лечения кожных заболеваний, так же как вспомогательные средства, которые содержатся в топических композициях, такие как растворители, поверхностно-активные агенты и консерванты.

Заявитель, следовательно, имеет в виду введение антагониста вещества P в терапевтическую композицию для топического применения, содержащую один или несколько продуктов со вторичным раздражающим воздействием, для того чтобы избежать или уменьшить раздражение, вызываемое присутствием этого продукта или этих продуктов.

Антагонист вещества P особенно позволяет повышать количество действующего начала (активного вещества) по отношению к обычно используемому количеству с целью достижения улучшенной эффективности.

Таким образом, предметом настоящего изобретения является терапевтическая композиция для топического применения, содержащая, в фармацевтически приемлемой среде, по крайней мере один продукт со вторичным раздражающим воздействием, отличающаяся тем, что она содержит, кроме того, по крайней мере один антагонист вещества P.

Предметом настоящего изобретения является еще использование антагониста вещества P для получения терапевтической композиции для топического применения, содержащей, в фармацевтически приемлемой среде, по крайней мере один продукт со вторичным раздражающим воздействием, для уменьшения и/или устранения этого раздражающего воздействия.

Предпочтительно этот раздражающий продукт представляет собой фармацевтическое или дерматологическое действующее начало.

Целью антагониста вещества P в композиции согласно изобретению является снижение и/или устранение раздражающего воздействия этих действующих начал, но, кроме того, он может способствовать лечению заболевания вследствие своего собственного терапевтического воздействия.

Фармацевтически приемлемой является среда, которая совместима с кожей, ногтями, слизистыми оболочками и волосами. Композицию, содержащую антагонист вещества P, можно наносить на лицо, шею, волосы, слизистые оболочки, ногти, большие складки (паховые, генитальные, подмышечные, подколенные, анальные, подгрудные области, области локтевых сгибов) или на любую другую кожную область тела.

В особенности продукты со вторичным раздражающим воздействием выбирают среди α- гидроксикислот (лимонная, яблочная, гликолевая, винная, миндальная, молочная кислоты), β- гидроксикислот (салициловая кислота и ее производные), α- кетокислот, β- кетокислот, ретиноидов (ретинол и его сложные эфиры, ретиналь, ретинойная кислота и ее производные, ретиноиды, особенно описанные в документах: патент Франции A-2 570 377, европейский патент EP-A-199636, европейский патент EP-A-325540, европейский патент EP-A-402072), антралинов (диоксиантранол), антраноидов, пероксидов (особенно бензоилпероксид), миноксидила, солей лития, антиметаболитов, витамина D и его производных, депигментирующих агентов (гидрохинон), поверхностно-активных агентов (ионных или неионных), консервантов, спиртовых растворов и растворителей.

Использование антагониста вещества P особенно позволяет увеличивать в 2-10 раз количество продукта, и, более конкретно, действующего начала, со вторичным раздражающим воздействием по сравнению с уровнем техники, не ощущая любых вышеуказанных дискомфортов. Так, можно использовать гидросикислоты в количестве вплоть до 50 мас.% от массы композиции или ретиноиды в количестве вплоть до 5% без всякого затруднения.

Для того чтобы вещество было признано как антагонист вещества P, оно должно отвечать следующей характеристике: оно должно иметь фармакологическую антагонистическую для вещества P активность, т.е. индуктировать последовательный фармакологический ответ по крайней мере в одном из двух следующих тестов: - антагонистическое вещество должно уменьшать экстравазацию плазмы через стенку сосуда, индуктируемую капсаицином или за счет нервного раздражения, распространяющего нервные импульсы по аксону в сторону, противоположную нормальной; или - антагонистическое вещество должно вызывать ингибирование сокращения гладких мышц, индуктируемое введением вещества P.

Антагонист вещества P, кроме того, должен обладать селективным сродством к рецепторам NK1 тахикининов.

Антагонист вещества P, согласно изобретению, может быть функциональным или рецепторным (receptoriel), т.е. ингибировать синтез и/или высвобождение вещества P или препятствовать его фиксации и/или модулировать его действие.

Вплоть до сегодняшнего дня антагонисты вещества P используют для лечения вышеуказанных заболеваний. В этом отношении можно сослаться на следующие документы: патент США A-4472305, патент США A-4839465, европейский патент A-101929; европейский патент A-333174; европейский патент A-336230; европейский патент A-394989; европейский патент A-443132; европейский патент A-498069; европейский патент A-515681; европейский патент A-517589; ВОИС A-92/22569; патент Великобритании A-2216529; европейский патент A-360390; европейский патент A-429366; европейский патент A-430771; европейский патент A-499313; европейский патент A-514273; европейский патент A-514274; европейский патент A-514275; европейский патент A-514276; европейский патент A-520555; европейский патент A-528495; европейский патент A-532456; европейский патент A-545478; европейский патент A-558156; ВОИС-A-90/05525; ВОИС-A-90/05729; ВОИС-A-91/18878; ВОИС-A-91/18899; ВОИС-A-92/12151; ВОИС-A-92/15585; ВОИС-A-92/17449; ВОИС-A-92/20676; ВОИС-A-93/00330; ВОИС-A-93/00331; ВОИС-A-93/01159; ВОИС-A-93/00169; ВОИС-A-93/01170; ВОИС-A-93/06099; ВОИС-A-93/09116; европейский патент A-522808; ВОИС-A-93/01165; ВОИС-A-93/10073; и ВОИС-A-94/08997.

Антагонист вещества P согласно изобретению может быть выбран среди пептидов и непептидных производных, и более конкретно среди таковых, включающих азотсодержащий, кислородсодержащий или серосодержащий гетероцикл, или среди азотсодержащих соединений, включающих атом азота, связанный прямо или косвенно с бензольным циклом.

В изобретении можно использовать, например, в качестве пептида антагонист вещества P сендид или спантид-П.

Сендид соответствует формуле: Tyr D-Phe- Phe D-His Leu Met NH₂, в которой: Tyr обозначает тирозин; D-Phe обозначает D-фенилаланин; Phe обозначает фенилаланин; D-His обозначает D-гистидин; Leu обозначает лейцин; Met обозначает метионин.

Спантид-П соответствует формуле: D-Nic Lys Pro 3-Pal-Pro D-Cl₂Phe Asn D-Trp Phe D-Trp-Leu Nle NH₂, в которой: D-NicLys обозначает никотинат D-лизина; Pro обозначает пролин; 3-Pal обозначает 3-пиридил-аланин; D-Cl₂Phe обозначает D-дихлор-фенилаланин; Asn обозначает аспарагин; D-Trp обозначает D-триптофан; Phe обозначает фенилаланин, Leu обозначает лейцин; Nle обозначает норлейцин.

В изобретении также можно использовать в качестве пептида-антагониста вещества P пептиды, описанные в следующих документа: патент США A-4472305; патент США A-4839465; европейский патент A-101929; европейский патент A-333174; европейский патент A-336230; европейский патент A-394989; европейский патент A-443132; европейский патент A-498069; европейский патент A-515681; европейский патент A-517589; ВОИС-A-92/225569 и патент Великобритании A-2216529.

Непептидными антагонистами вещества P, используемыми в изобретении, особенно являются гетероциклические соединения, особенно азот, серо- или кислородсодержащие, или соединения, содержащие атом азота, связанный непосредственно или косвенно с бензольным циклом.

В качестве гетероциклического соединения согласно изобретению можно использовать соединения, содержащие азотсодержащий гетероцикл, описанные в следующих документах: европейский патент A-360390; европейский патент A-429366; европейский патент A-430771; европейский патент A-499313; европейский патент A-514273; европейский патент A-514274; европейский патент A-514275; европейский патент A-514276; европейский патент A-520555; европейский патент A-528495; европейский патент A-532456; европейский патент A-545478; европейский патент A-558156; ВОИС-A-90/05525; ВОИС-A-90/05729; ВОИС-A-91/18878; ВОИС-A-91/18899; ВОИС-A-92/12151; ВОИС-A-92/15585; ВОИС-A-92/17449; ВОИС-A-92/20676; ВОИС-A-93/00330; ВОИС-A-93/00331; ВОИС-A-93/01159; ВОИС-A-93/01169; ВОИС-A-93/01170; ВОИС-A-93/06099; ВОИС-A-93/09116; ВОИС-A-94/08997. В особенности соединение, включающее по крайней мере один азотсодержащий гетероцикл, представляет собой производное 2-трициклил-2-аминоэтана, производное спиролактама, производное хинуклидина, азациклическое производное, производное аминопирролидина, производное пиперидина, аминоазагетероцикл, производное изоиндола.

В качестве других гетероциклических соединений можно назвать кислород- или серосодержащие гетероциклические соединения, такие как производные фурана, производные бензофурана, производные тиофена и производные бензотиофена, включающие, в случае необходимости, азотсодержащие заместители, такие как гетероциклические соединения, описанные в документах: патент США A-4931459, патент США A-4910317 и европейский патент A-299457, и особенно алкокси- и/или арилокси-тетразолил-бензофуран-карбоксамиды или алкокси- и/или арилокси-тетразолил-бензотиофен-карбоксамиды.

В качестве соединений, включающих атом азота, непосредственно или косвенно связанный с бензольным ядром, можно назвать таковые, описанные в следующих документах: европейский патент A-522808; ВОИС-A-93/01165 и ВОИС-A-93/10073. Особенно можно назвать производные этилендиамина, и преимущественно N, N'-бис-ди-(3,5-диметилбензил)- этилендиамин и N,N'-бис-ди-(3,5-диметоксибензил)этилендиамин, которые описываются в качестве промежуточных соединений синтеза в ВОИС-A-93/11338; поданным заявителем.

Антагонисты вещества P могут быть синтезированы или извлечены из природных продуктов (растительного или животного происхождения).

В композициях согласно изобретению антагонист вещества P используют предпочтительно в количестве 0,000001-5 мас.%, в расчете на общую массу композиции, и в особенности в количестве 0,0001-0,1 мас.%, в расчете на общую массу композиции.

Композиции согласно изобретению могут находиться в любых галеновых формах, обычно используемых для топического применения, особенно в виде водных, водно-спиртовых или масляных растворов, дисперсий типа лосьона или сыворотки, безводных или липофильных гелей, эмульсий жидкой или полужидкой консистенции типа молочка, получаемых путем диспергирования жировой фазы в водной фазе (масло/вода) или наоборот (вода/масло), или суспензий или эмульсий мягкой консистенции, полутвердых или твердых; или также микроэмульсий, микрокапсул, микрочастиц или везикулярных дисперсий ионного и/или неионного типа. Эти композиции приготовляют обычными способами.

Количества различных составляющих композиций согласно изобретению представляют собой классически используемые в области дерматологии или фармации.

Эти композиции особенно представляют собой кремы для защиты или (обработки) лечения лица, рук, ступней, больших анатомических складок или тела; молочко для защиты или лечения (обработки) тела; противосолнечное молочко; лосьоны, гели или пены для ухода или лечения кожи и противосолнечные; композиции против укусов насекомых; обезболивающие композиции; композиции для лечения некоторых заболеваний кожи, таких, как указанные выше.

Композиции также могут быть упакованы в виде аэрозольной композиции, содержащей также выталкивающий агент под давлением.

Антагонист вещества P также может быть включен в различные композиции по уходу за волосами, и особенно в шампуни, например антипаразитарные; лосьоны по уходу за волосами; лосьоны или гели против выпадения волос; и т.д.

Когда композиция согласно изобретению представляет собой эмульсию, то доля жировой фазы может доходить до 5-80 мас.%, и предпочтительно 5-50 мас. %, в расчете на общую массу композиции. Масла, эмульгаторы и соэмульгаторы, используемые в композиции в виде эмульсии, выбирают среди классически используемых в области дерматологии. Эмульгатор и соэмульгатор находится в композиции в количестве 0,3-30 мас.%, и предпочтительно 0,5-20 мас.%, в расчете на общую массу композиции. Кроме того, эмульсия может содержать липидные пузырьки.

Когда композиция согласно изобретению представляет собой масляный раствор или масляный гель, то жировая фаза может составлять более 90 мас.%, в расчете на общую массу композиции.

Известным образом, композиция согласно изобретению может также содержать обычные в области дерматологии вспомогательные средства, такие как гидрофильные или липофильные агенты гелеобразования, консерванты, антиоксиданты, растворители, духи, наполнители, фильтры, бактерициды, поглотители запаха и красители. Количества этих вспомогательных средств представляют собой классически используемые в области фармации и, например, составляют 0,01-10 мас. %, в расчете на общую массу композиции. Эти вспомогательные средства, в зависимости от их природы, могут быть введены в жировую фазу, в водную фазу и/или в липидные шарики.

В качестве используемых согласно изобретению масел можно назвать минеральные масла (вазелиновое масло), растительные масла (жидкая фракция масла сального дерева, подсолнечное масло), животные масла (пергидросквален), синтетические масла (пурцеллиновое масло), силиконовые масла (циелометикон) и фторированные масла (простые перфторполиэфиры). К этим маслам можно добавлять алифатические (жирные) спирты, алифатические (жирные) кислоты (как стеариновая кислота), воски (парафин, карнаубский воск, пчелиный воск).

В качестве используемых в изобретении эмульгаторов можно назвать, например, глицеринстеарат, полисорбат 60 и смесь ПЭГ-6 /ПЭГ-32/ гликольстеарат, выпускаемая в продажу под названием Tefose^R 63 фирмой Gattefose; диметикон-сополиолы, в случае необходимости в смеси с циклометиконами.

В качестве используемых в изобретении растворителей можно назвать низшие спирты, особенно этанол и изопропанол.

В качестве гидрофильных агентов гелеобразования можно назвать карбоксивиниловые полимеры (карбомер); акриловые сополимеры, такие как сополимеры акрилатов с алкилакрилатами; полиакриламиды, полисахариды, такие как гидроксипропилцеллюлоза; природные камеди и глины, и в качестве липофильных агентов гелеобразования можно назвать модифицированные глины, как бентониты; металлические соли алифатических кислот, как стеараты алюминия; гидрофобный диоксид кремния; полиэтилены и этилцеллюлозу.

Композиция согласно изобретению также может содержать другие действующие начала, чем действующие начала, обладающие вторичным раздражающим воздействием.

В качестве гидрофильных действующих начал можно использовать, например, протеины или протеиновые гидролизаты, аминокислоты, пилиолы (многоатомные спирты), мочевину, аллантоин, сахара и производные сахаров, водорастворимые витамины, крахмал и растительные экстракты, особенно Aloe Vera.

В качестве липофильных действующих начал можно использовать токоферол (витамин E) и его производные; летучие алифатические (жирные) кислоты; керамиды; летучие масла; антисептики.

В качестве других активных агентов в качестве примера можно назвать: - модулирующие дифференциацию и/или пролиферацию и/или пигментацию кожи агенты, такие как экстрогены, как эстрадиол или койевая кислота; - антибактериальные агенты, такие как клиндамицин-фосфат, эритромицин или антибиотики класса тетрациклинов; - антипаразитарные агенты, в особенности метронидазол, кротамитон или пиретриноиды;
- противогрибковые агенты, в особенности соединения, относящиеся к классу имидазолов, такие как эконазол, кетоконазол или миконазол или их соли; полиеновые соединения, такие как амфотерицин B; соединения семейства аллиламинов, такие как тербинафин, или еще октопирокс;
- противовоспалительные агенты стероидного типа, такие как гидрокортизон, бета-метазон-валерат или клобетазол-пропионат; или противовоспалительные агенты нестероидного типа, такие как ибупрофен и его соли, диклофенак и его соли, ацетилсалициловая кислота, ацетаминофен или глицирретиновая кислота;
- анестезирующие агенты, такие как лидокаин-хлоргидрат и его производные;
-антипруригинозные агенты, как тенальдин, тримепразин или кипрогептадин;
- противовирусные агенты, такие как ацикловир;
- кератолитические агенты, такие как соли, амиды или сложные эфиры альфа- или бета-гидрокси-карбоновых или бета-кетокарбоновых кислот;
- агенты против свободных радикалов, такие как альфатокоферол и его сложные эфиры; супероксиды дисмутаз, некоторые агенты образования внутрикомплексных металлоорганических соединений;
- антисеборрейные агенты, такие как прогестерон;
- агенты против перхоты, как октопирокс или пиритион цинка;
- агенты против угрей.

Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение. В этих примерах указанные пропорции представляют собой содержания в мас.%.

Пример 1: Крем для лица для лечения угрей (эмульсия масло-в-воде):
Сендид - 0,15%
глицерин-стеарат - 2%
полисорбат 60 (Твин 60, выпускаемый в продажу фирмой ICI) - 1%
стеариновая кислота - 1,4%
5-н-октаноилсалициловая кислота - 1%
триэтаноламин - 0,7%
Карбомер - 0,4%
жидкая фракция масла сального дерева - 12%
пергидросквален - 12%
антиоксидант - 0,05%
духи - 0,5%
консервант - 0,3%
вода до общего количества - 100%
Пример 2. Эмульгированный гель против укусов насекомых (эмульсия масло-в-воде):
Циклометикон - 3%
пурцеллиновое масло (выпускаемое в продажу фирмой Dragocco) - 7%
ПЭГ-6 /ПЭГ-32/ гликоль-стеарат (Tefose^R63 фирмой Gattefosse) - 0,3%
спантид-П - 0,02%
консервант - 0,3%
Духи - 0,4%
Карбомер - 0,6%
кротамитон - 5%
глицирретиновая кислота - 2%
этиловый спирт - 5%
триэтаноламин - 0,2%
вода до общего количества - 100%
Пример 3: Крем для лица против красных угрей (эмульсия масло-в-воде):
Спантид-П - 0,25%
глицерин-стеарат - 2%
полисорбат 60 (Твин 60, выпускаемый в продажу фирмой ICI) - 1%
стеариновая кислота - 1,4%
метронидазол - 1%
триэтаноламин - 0,7%
Карбомер - 0,4%
жидкая фракция масла сального дерева - 12%
вазелиновое масло - 12%
антиоксидант - 0,05%
духи - 0,5%
консервант - 0,3%
вода до общего количества - 100%
Пример 4: Гель для лечения акне (угрей)
all-транс-ретинойная кислота - 0,05%
N,N'-бис-ди-(3,5-диметил-бензил)-этилендиамин - 5%
гидроксипропилцеллюлоза (Klucel H, выпускаемая в продажу фирмой Hercules) - 1%
антиоксидант - 0,05%
изопропанол - 40%
консервант - 0,3%
вода до общего количества - 100%
Пример 5: Лосьон для "выскабливания" лица
гликолевая кислота - 50%
гидроксид натрия - достаточное количество до pH 2,8
гидроксиэтилцеллюлоза - 0,5%
N,N'-бис-ди-(3,5-диметоксибензил)-этилендиамин - 5%
этанол до общего количества - 100%
Этот лосьон используют для удаления оставшихся, например, за счет акне, рубцов.

Пример 6: Эмульсия вода-в-масле для обработки сухих кож или ксерозов
Abil EM 90 фирмы Goldschmiаft (цетилдиметикон-сополиол) - 2,5%
DC 344 Fluid фирмы Corning (циклометикон) - 15%
DC 593 Fluid фирмы Corning (циклометикон) - 3,5%
Witconol APM фирмы Witco (простой полипропиленгликоль-миристиловый эфир с 3-мя молями пропиленгликоля) - 6%
сендид - 0,2%
глицерин - 3%
молочная кислота - 5%
NH₃ (32 %-ный раствор) достаточное количество до pH 4 NaCl - 0,6%
консервант - 0,15%
вода до общего количества - 100%
Пример 7: Крем для лечения акне (дисперсия липосом)
Химексан NS /димиристилфосфат (весовое соотношение 95/5) - 5%
салициловая кислота - 0,5%
N,N'-бис-ди-(3,5-диметоксибензил)-этилендиамин - 4%
глицерин - 4%
растительное масло - 3%
летучее силиконовое масло - 4,5%
триклозан - 0,2%
карбоксивиниловый полимер - 0,9%
гидроксид натрия - 1,8%
консерванты - 0,8%
вода до общего количества - 100%
Пример 8: Крем для лечения акне (дисперсия лопосом)
Химексан NS - 5%
гликолевая кислота - 0,8%
N,N'-бис-ди-(3,5-диметоксибензил)-этилендиамин - 4%
глицерин - 4%
гидрированный изопарафин - 3%
карбоксивиниловый полимер - 0,9%
гидроксид натрия - 1,8%
консерванты - 0,6%
антиоксиданты - 0,2%
вода до общего количества - 100%
9. Тест 1.

Данный тест проводили с 17 персонами. Он заключается в аппликации на половину лица водно-спиртового лосьона, содержащего 10%-ную молочную кислоту. На другую половину лица накладывали такой же лосьон, но дополнительно содержащий X % соли стронция. Проводили однократную аппликацию, причем в течение 30 мин. Каждую минуту отмечали ощущения дискомфорта (зуд, воспаление, покалывание). После усреднения этих замечаний делали вывод о проценте ингибирования ощущений дискомфорта для лосьона с солью стронция в сравнении с лосьоном, не содержащим соль стронция. Результаты суммированы в таблице.

10. Тест 2.

Данный тест проводили с 25 персонами. Он заключался в аппликации на половину лица эмульсии, содержащей 6 %-ную гликолевую кислоту. На другую половину лица накладывали ту же эмульсию, но дополнительно содержащую раствор нитрата стронция с концентрацией 250 мМ. Проводили однократную аппликацию, причем в течение 1 часа каждые 5 минут отмечали ощущения дискомфорта (зуд, воспаление, покалывание). После усреднения этих замечаний делали вывод о проценте ингибирования ощущений дискомфорта.

Результаты показали, что эмульсия содержащая нитрат стронция, характеризуется средним процентом ингибирования ощущений дискомфорта, равным 78%, по сравнению с эмульсией, не содержащей соли стронция.

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для лечения и ухода за кожей местного применения, содержащая в фармацевтически приемлемой среде по крайней мере один продукт с вторичным раздражающим воздействием, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит по крайней мере один антагонист вещества Р.

2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что антагонистом вещества Р является соединение, выбранное из группы, включающей соединения, содержащие по крайней мере один гетероцикл, азотсодержащие соединения, имеющие один или несколько бензольных циклов, пептиды.

3. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что пептидом является сендид или спандид-п.

4. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что соединением, содержащим по крайней мере один гетероцикл, является азотсодержащее гетероциклическое соединение, выбранное из группы, включающей производные 2-трициклил-2-амино-этана, производные спиролактама, производные хинуклидина, азациклические производные, производные аминопирролидина, производные пиперидина, аминоазагетероциклы, производные изоиндола.

5. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что соединением, включающим по крайней мере один гетероцикл, является кислород- или серосодержащее гетероциклическое соединение, выбранное среди производных фурана, производных бензофурана, производных тиофена и производных бензотиофена, предпочтительно тетразолил-бензофуран-карбоксамиды или тетразолил-бензотиофен-карбоксамиды.

6 Композиция по п.2, отличающаяся тем, что азотсодержащим соединением, имеющим один или несколько бензольных циклов, является производное этилендиамина.

7. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что антагонистом вещества Р содержится в количестве 0,000001 - 5 мас.%.

8. Композиция по любому из пп.1 - 7, отличающаяся тем, что антагонист вещества Р содержится в количестве 0,001 - 0,1 мас.%.

9. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемой средой является водный, водно-спиртовой или масляный растворы, эмульсия воды в масле, микроэмульсия, водный гель, безводный гель, сыворотка, везикулярная дисперсия.

10. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что продуктом с вторичным раздражающим действием является фармацевтически активное вещество.

11. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что продуктом с вторичным раздражающим действием является соединение, выбранное из группы, включающей α-гидроксикислоты, β-гидроксикислоты, α-кетокислоты, β-кетокислоты, ретиноиды, антралины, антраноиды, перокисиды, миносидилы, соли лития, антиметаболиты, витамин Д и его производные, депигментирующие агенты, поверхностно-активные агенты, растворители.

12. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит активно действующее вещество, выбранное из группы, включающей протеины или протеиновые гидролизаты, аминокислоты, полиолы, мочевины, сахара и производные сахаров, витамины, крахмал, растительные экстракты, керамиды, летучие масла, антисептики.

13. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит агент, выбранный из группы, включающей агенты: антибактриальные, антипаразитарные, противовоспалительные, противогрибковые, антипруригинозные, анестезирующие, противовирусные, кератолитические, против свободных радикалов, антисеборейные, против перхоти, против угрей и/или агенты, модулирующие дифференциацию, и/или пролиферацию, и/или пигментацию кожи.

14. Способ получения фармацевтической композиции для лечения и ухода за кожей местного применения, содержащей в фармацевтически приемлемой среде по крайней мере один продукт с вторичным раздражающим воздействием, отличающийся тем, что в указанный состав дополнительно вводят антагонист вещества Р для уменьшения и/или устранения этого раздражающего действия.

15. Способ по п.14, отличающийся тем, что антагонист вещества Р вводят в количестве 0,000001 - 5 мас.%.

16. Способ по п.14 или 15, отличающийся тем, что антагонист вещества Р вводят в количестве 0,0001 - 0,1 мас.%.

17. Способ по п.14, отличающийся тем, что продукт с вторичным раздражающим действием выбирают из группы, включающей α-гидроксикислоты, β-гидроксикислоты, α-кетокислоты, β-кетокислоты, ретиноиды, антралины, антраноиды, пероксиды, миноксидилы, соли лития, антиметаболиты, витамин Д и его производные, депигментирующие агенты, поверхностно-активные агенты, растворители.

РИСУНКИ

Рисунок 1