Фармацевтическая композиция на основе эмульсии масло в воде для местного применения, содержащая ароматическое активное вещество

 

Изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтическим композициям для местного применения, выделяющим душистые вещества, улучшающие кровообращение. Она содержит от 0,1 до 30 мас. % одного или более летучих органических соединений, выбранных из группы, содержащей акриловую, метакриловую и этакриловую кислоты, от 1 до 3,5 мас. % акрилатового эфира формулы где R является водородом или алкильным радикалом, содержащим от 10 до 30 атомов углерода, и R' является водородом, метилом или этилом, и от 0,1 до 0,6 маc. % полимеризующегося поперечно-связывающего полиалкенилового полиэфира поливодородсодержащего спирта, содержащего замещаемые атомы водорода и более чем одну алкенильную эфирную группу на молекулу, где исходный спирт содержит по крайней мере 3 атома углерода и не менее 3 гидроксильных групп. Композиция обладает улучшенными косметическими свойствами, т.к. не содержит вазелина. 6 з.п.ф-лы.

Изобретение относится к усовершенствованным фармацевтическим композициям в виде эмульсий масло в воде для местного применения, которые являются полезными для добавления к ароматическим активным веществом. В частности, оно относится к ароматическим выделяющимся композициям для местного применения, практически не содержащим вазелин и содержащим одно или более летучих ароматических соединений, выбранных из группы, содержащей ментол, камфарное и эвкалиптовое масло, и их смеси. В конкретных воплощениях эти композиции содержат одно или более наружно активных соединений и являются также полезными для ослабления симптомов, связанных с респираторными расстройствами, Простуда, которая хотя и не является серьезной болезнью, является в вышей степени распространенной, причиняющей неудобства и беспокойства болезнью. Термин "простуда" применяют к небольшим респираторным заболеваниям, вызываемым рядом различных респираторных вирусов. Хотя наиболее известными из вирусов, вызывающих простуду, являются риновирусы, согласно статистике, примерно в 30% случаев простуд у взрослых, вирусы нескольких других групп также являются значительными. Хотя осуществляется иммунный ответ и инфекция, вызванная некоторыми вирусами респираторного тракта, следовательно, может быть предотвращена с помощью вакцины, разработка универсальной вакцины, покрывающей все возможные агенты, является непрактичной. Таким образом, проблема контроля за острыми заболеваниями верхних дыхательных путей представляет собой комплекс задач и долгожданное открытие единственного лекарства от простуды является нереалистическим ожиданием.

Ранние симптомы могут быть минимальными, включая только слабое недомогание, боль в горле и боль в носу. При риновирусной инфекции симптомы выделений из носа, закупоривание носа и чихание обычно появляются на первый день болезни и прогрессируют до максимальной силы на второй или третий день. Вместо с носовыми симптомами может появиться боль, сухость или першение в горле, хрипота и кашель. Другие симптомы могут включать слабое воспаление глаза, потерю обоняния и вкуса, чувство тяжести и "забитости" в ушных раковинах, головную боль и ослабление голоса. Может появиться лихорадка, но это скорее является исключением. Гриппозная инфекция обычно включает жар, часто начинающийся внезапно и продолжающийся в течение нескольких дней и с большой силой; общие спазмы и боли; усталость и слабость; и неприятные ощущения в груди.

Затраты на лечение простуд, включая стоимость медикаментов, в США составляют ежегодно сумму, превышающую 1,5 миллиардов долларов. Прямые расходы лечения пациентов на дому оцениваются почти в 4 миллиарда долларов. Непрямые затраты, основывающиеся на потерях заработков, вызванных ограниченной работоспособностью, являются намного более высокими.

В настоящее время доступно только симптоматическое лечение простуды, большинство лекарств применяется орально. Примерные композиции, известные из литературы, для лечения кашля, простуды, симптомов, подобных простудным и/или гриппа, и ощущения дискомфорта и боли, жара и общего недомогания, связанных с ними, обычно включают болеутоляющее средство (аспирин или ацетаминофен) и один или более антигистаминных препаратов, средств, улучшающих кровообращение, средств, подавляющих кашель, средств для откашливания и отхаркивания. Для людей с определенными болезненными состояниями, такими как болезни сердца, повышенное кровяное давление, диабет или болезни щитовидной железы, лекарства для орального приема, так же, как средства, улучшающие кровообращение, могут вызывать риск нежелательного взаимодействия лекарств и могут вызывать обратную реакцию. Было бы, следовательно, в высшей степени желательно доставлять средства для ослабления этих симптомов через композиции для местного применения и, таким образом, без необходимости в лекарствах, вводимых орально. Кроме того, местные лекарства от простуды не вызывают сонливость и другие побочные эффекты, присущие средствам для улучшения кровообращения, которые принимают орально.

Известные из литературы композиции для местного применения, содержащие ароматические активные вещества, являются эффективными при лечении многих из этих симптомов, таких как закупорка носа и кашель; однако, эти композиции на основе мазей, которые обычно содержат высокие уровни вазелина, вызывают нежелательное ощущение жирной и липкой кожи.

Таким образом, целью данного изобретения является создание выделяющихся ароматических композиций для местного употребления, которые обеспечивают лечение кашля, простуды, симптомов, подобных простуде и/или симптомов гриппа. Также целью данного изобретения является создание ароматических выделяющихся композиций с улучшенными косметическими свойствами, которые не влияют существенно на выделение ароматических паров. Дополнительно целью данного изобретения является создание композиций, которые уменьшают до минимума вероятность вредных взаимодействий лекарств.

Данное изобретение относится к композициям в виде эмульсии масла в воде, предназначенным для местного употребления, пригодным для использования для выделения ароматической композиции, улучшающей кровообращение, практически не содержащим вазелин и содержащим: a) от примерно 0,025% до примерно 3% карбоксильного сополимера, содержащего полимеры из смеси мономеров, выбранных из группы, содержащей акриловую, метакриловую и этакриловую кислоты, от примерно 1,0 до примерно 3,5 мас.% акрилатэфира формулы где R является водородом или алкильным радикалом, содержащим от 10 до 30 атомов углерода; R¹ является водородом, метилом или этилом, и от 0,01 до 0,6 мас.% полимеризующегося поперечно-связывающегося полиалкенилового полиэфира спирта, содержащего несколько замещенных атомов водорода, содержащего более чем одну алкениловую эфирную группу на молекулу, где исходный спирт, содержащий несколько замещенных атомов водорода, содержит по крайней мере 3 атома углерода и по крайней мере 3 гидроксильных группы; (b) от примерно 0,1% до примерно 30% одного или более летучих ароматических соединений, выбранных из группы, содержащей ментол, камфарное и эвкалиптовое масло и их смеси.

Данное изобретение также относится к способу лечения кашля, простуды, симптомов, подобных простуде, и/или симптомов гриппа, включающему назначения безопасного и эффективного количества этих выделяющихся ароматических композиций, улучшающих кровообращение, которые предназначены для наружного приема.

Все уровни и отношения выражены в массовых процентах от общей композиции, если не указано иного.

Композиции данного изобретения содержат как основные компоненты, так и разные необязательные компоненты, как указано ниже.

Ароматические активные вещества Первым основным компонентом данного изобретения является ароматический активный компонент. Этот ароматический активный компонент включает от примерно 0,1% до примерно 30%, предпочтительно от примерно 1% до примерно 20% и наиболее предпочтительно от примерно 5% до примерно 15% одного или более летучих ароматических соединений, выбранных из группы, содержащей ментол, камфарное и эвкалиптовое масло и их смеси. Эти ароматические активные компоненты более полно описаны в 53 Federal Register 30561, August 12, 1988.

Сополимер карбоновой кислоты Другой основной компонент композиции данного изобретения является сополимером карбоновой кислоты (то есть сополимером акриловой кислоты). Безо всяких теоретических ограничений предполагается, что композиции данного изобретения, эмульгированные с помощью этих сополимеров, быстро деэмульгируются на коже, тем самым обеспечивая непрерывную пленку масла на коже и хорошее выделение ароматических активных соединений, заключенных в них. Эти сополимеры содержат в основном растворимые в воде в виде коллоида полимер акриловой кислоты, поперечно-связанный с полиалкениловым эфиром спирта, содержащего несколько замещаемых атомов водорода и необязательно акрилатовый эфир или полифункциональный мономер винилидена.

Предпочтительными сополимерами, используемыми в данном изобретении, являются полимеры из смеси мономеров, содержащей от 95,9 до 98,8 мас.% ненасыщенного карбонового полимера, выбираемого из группы, содержащей акриловую, метакриловую и этакриловую кислоты; от примерно 1 до примерно 3,5 мас.% акрилатового эфира формулы

где R является алкиленым радикалом, содержащим от 10 до 30 атомов углерода;
R¹ является водородом, метилом или этилом,
и от 0,1 до 0,6 мас.% полимеризующего поперечно-связанного полиалкенилового полиэфира спирта, содержащего несколько замещенных атомов водорода, содержащего более чем одну алкениловую эфирную группу на молекулу, где исходный многоатомный спирт содержит не менее 3 атомов углерода и не менее 3 гидроксильных групп.

Предпочтительно эти полимеры содержат от около 96 до 97,9 мас.% акриловой кислоты и от примерно 2,5 до примерно 3,5 мас.% акриловых эфиров, где алкильная группа содержит от 12 до 22 атомов углерода и R¹ является метилом, наиболее предпочтительно акрилатовый эфир является стеарилметакрилатом. Предпочтительно количество поперечно-связывающегося полиалкенилового полиэфирного мономера составляет от примерно 0,2 до 0,4 массового процента. Предпочтительными поперечно-связывающимися полиалкениловыми полиэфирными мономерами являются алкилпентаэритритол, триметилопропандиаллиловый эфир или алкилсахароза. Эти полимеры описаны в патенте США N 4509949.

Другими предпочтительными сополимерами, пригодными для данного изобретения, являются полимеры, которые включают по крайней мере два мономерных ингредиента, один является мономерной карбоновой кислотой с ненасыщенными олефиновыми связями, и другой является полиалкенилом, полиэфиром или спиртом, содержащим несколько замещенных атомов водорода. Дополнительные мономерные материалы могут быть представлены в смеси мономеров, даже в доминирующей пропорции.

Первым мономерным ингредиентом, используемым в получении этих карбоновых полимеров являются карбоновые кислоты с ненасыщенными двойными связями, содержащие по крайней мере одну активированную олефиновую двойную связь углерод-углерод и по крайней мере одну карбоксильную группу. Предпочтительными карбоновыми мономерами являются акриловые кислоты, имеющие общую структуру

где R² является заместителем, выбранным из класса, содержащего водород, галоген и циановые (-C=N)группы, одновалентные алкильные радикалы, одновалентные алкарильные радикалы, одновалентные циклоалифатические радикалы. В этом классе наиболее предпочтительными являются акриловая, метакриловая и этакриловая кислота. Другим пригодным к использованию карбоновым мономером является малеиновая кислота или ангидрид. Количество используемой кислоты составляет от примерно 95,5 до примерно 98,9 мас.% от общего используемого мономера. Более предпочтительные пределы составляют от примерно 96 до примерно 97,9 мас.%.

Другим мономерным ингредиентом, пригодным для использования при получении этих карбоновых полимеров, являются полиалкениловые полиэфиры, имеющие более чем одну группировку алкенилового эфира на молекулу. Наиболее пригодным является тот, который имеет алкениловые группы, в которых олефиновая двойная связь, которая присутствует, находится в концевой метиленовой группировке CH₂ = C <. Дополнительные мономерные материалы, которые могут присутствовать в полимерах, содержат многофункциональные винилиденовые мономеры, содержащие по крайней мере две концевые CH₂ < группы, включающие, например, бутадиен, изопрен, дивинилбензол, дивинилнафталин, алкилакрилаты и им подобные. Эти полимеры описаны в U.S.Patent 2798053.

Примеры сополимеров карбоновых кислот, пригодных к использованию в данном изобретении, включают карбомер 934, карбомер 941, карбомер 950, карбомер 951, карбомер 954, карбомер 980, карбомер 981, карбомер 1342 и Acrylates /C Alkyl Acrylates Cross Polymers (доступен как Carbopol ^R 934, Carbopol ^R 941, Carbopol ^R 950, Carbopol ^R 951, Carbopol ^R 954, Carbopol ^R 980, Carbopol ^R 981, Carbopol ^R 1342, the Pemulen Series, соответственно от B. F. Goodrich и Aculyn Series от Rohm and Haas (например, Aculyn, который является акрилат/стеарет-20, метилакрилатным сополимером).

Другие сополимеры карбоновой кислоты, пригодные к использованию в данном изобретении, включают натриевые соли сополимеров акриловой кислоты/акриламида, продаваемые Hoechst Celanese Corporation под торговой маркой Hostaceren PN73. Они включают также полимеры в виде гидрогеля, продаваемые Lipo Chemical Inc. под торговой маркой HYPAN. Эти гидрогели состоят из кристаллических складок нитритов на основной углеродной цепи C-C с различными боковыми группами, такими как карбоксилы, амиды и амидины. Пример может включать HYPAN S A100 H, полимерный порошок, доступный в Lipo Chemical.

Сополимеры карбоксильной кислоты можно использовать индивидуально или как смесь двух или более полимеров, и они составляют от около 0,025% до около 3%, предпочтительно от около 0,1% до около 1,5% и более предпочтительно от около 0,2% до около 1,25% от веса композиции согласно настоящему изобретению.

Фармацевтические композиции данного изобретения могут быть получены в виде множества типов продуктов, имеющих фармацевтически приемлемую эмульсионную основу.

Фармацевтические композиции данного изобретения, приготавливаемые в виде кремов, обычно включают фармацевтически или косметических приемлемый органически растворитель. Термин "фармацевтически приемлемый органический растворитель" и "косметически приемлемый органический растворитель" относится к органическим растворителям, которые также обладают как приемлемой безопасностью (например, характеристики по отношению к раздражению и чувствительности кожи), так и хорошими эстетическими свойствами (например, не вызывают ощущения жирной или липкой кожи). Наиболее типичным примером такого растворителя является вода. Примеры других пригодных органических растворителей включают: пропиленгликоль, полиэтиленгликоль (200-600), полипропиленгликоль (425-2025), глицерин, 1,2,4-бутантриол, сорбитоловые эфиры, 1,2,6-гексантриол, этанол, изопропанол, бутандиол и их смеси.

Композиция может также содержать от примерно 2% до примерно 10% смягчающего средства плюс примерно от 0,1% до примерно 2% сгущающего средства. Примеры пригодных сгущающих средств включают: производные целлюлозы (например, метилцеллюлоза или гидроксипропилметилцеллюлоза), синтетические полимеры с высоким молекулярным весом (например, карбоксивиниловый полимер или поливиниловый спирт), гидроколлоиды растительного происхождения, (например смола карайя и трагакантовая смола), сгущающие средства из почвы (например, коллидный магнийсиликат алюминия и бентонит), и карбоксивиниловые полимеры, описанные подробно в патенте США N 2798053. Более полное описание сгущающих агентов, пригодных для использования здесь, можно найти в Segarin, Cosmetics, Science and Technology, 2nd Edition, Vol. 1, pp. 72-73 (1972).

Композиция может включать необязательно от примерно 1% до примерно 10%, предпочтительно от примерно 2% до примерно 5% дополнительного эмульгатора. Эти эмульгаторы могут быть неионными, анионными или катионными. Пригодные эмульгаторы описаны, например, в патенте США N 3755560, N 4421769 и McCutcheon's Detergents and Emulsifiers, North American Edition, pages 317-324 (1986). Предпочтительные эмульгаторы являются анионными или неионными, хотя другие типы также могут быть использованы.

Одинарные препараты для защиты кожи, такие как лосьоны и кремы типа масло в воде и вода в масле, хорошо известны из литературы по косметологии и являются пригодными для использования в данном изобретении. Многофазные эмульсионные композиции, такие как вода в масле-масло в воде, описанные в патенте США N 4254105, выданном 03.03.1981, также являются пригодными для применения в данном изобретении. В целом, такие одинарные или многофазные эмульсии содержат воду, смягчающие средства и эмульгаторы в качестве основных ингредиентов.

Несущие системы на основе тройных эмульсий содержат композицию масло в воде- в силиконовой жидкости, как описано в заявке США на патент N 022876, поданной 06.03.1987, включенной сюда путем упоминания, являются также пригодными для использования в данном изобретении. Эта несущая система на основе тройной эмульсии может быть объединена с от примерно 1% до примерно 20%, предпочтительно с от примерно 2% до примерно 10%, комплексообразующего агента для получения фармацевтической композиции данного изобретения.

Другая несущая система на основе эмульсии, пригодная для использования в данном изобретении, является несущей системой на основе микроэмульсии. Такая система содержит от примерно 9% до примерно 15% сквалена; от примерно 25% до примерно 40% силиконового масла; от примерно 8% до примерно 20% жирного спирта; от примерно 15% до примерно 30% полиоксиэтилен сорбитовой кислоты (коммерчески известной под торговой маркой Tweens) или других неионных эмульгаторов; и от примерно 7% до примерно 20% воды. Несущую систему объединяют с от примерно 2% до примерно 10% комплексообразующего агента.

Необязательные компоненты
Смягчающие средства. Композиции данного изобретения предпочтительно включают не менее одного смягчающего средства. Пригодные смягчающие средства имеют требуемый HLB ниже чем примерно 10. Предпочтительные смягчающие средства являются летучими силиконовыми маслами, нелетучими смягчающими средствами и сильно разветвленными углеводородами, известными как ряд Permethyl от 99 до 108A (Permethyl Corporation), и их смесями. Композиции данного изобретения более предпочтительно содержат не менее одного летучего силиконового масла, которое используется в качестве жидкого смягчающего средства, или, в частности, в смеси летучих силиконовых масел и нелетучих смягчающих средств. Термин "летучее" в том виде, как он употребляется здесь, относится к тем материалам, которые имеют заметное давление пара при температуре окружающей среды.

Летучие силиконовые масла, пригодные для использования в композициях данного изобретения, являются предпочтительно циклическими. Следующая ниже формула иллюстрирует циклические летучие полиметилсилоксаны, пригодные для использования в композициях, описываемых здесь.

где n равняется от примерно 3 до примерно 7.

Линейные полиметилсилоксаны содержат от примерно 3 до примерно 9 атомов кремния на молекулу и имеют следующую общую формулу
(CH₃)₃Si-O[Si(CH₃)₂-O]_n- Si(CH₃)₃
где n равняется от примерно 1 до примерно 7.

Линейные летучие силиконовые материалы, как правило, имеют вязкости, не превышающие примерно 5 сантистоксов при 25^oC, хотя циклические материалы обычно имеют вязкости, не превышающие примерно 10 сантистоксов. Различные летучие силиконовые масла описаны в Todd, et al., "Volatile Silicone Fluids for Cosmetics", Cosmetics & Toiletries, 91, pages 27-32 (1976). Примеры предпочтительных силиконовых масел, пригодных для использования, включают: Dow Corning 344, Dow Corning 345 и Dow Corning 200 (изготовлено Dow Corning Corp. ); Silicone 7207 и Silicone 7158 изготовлено Union Carbide Corp.); SF 1202 (изготовлено General Electric) и SWS-03314 (изготовлено SWS Silicones, Inc).

Данные композиции также предпочтительно включают одно или более нелетучих смягчающих средств. Такие материалы включают эфиры жирных кислот и жирных спиртов, углеводороды, нелетучие силиконовые масла и их смеси. Смягчающие средства, среди которых находятся пригодные для использования здесь, описаны в I Cosmetics, Seience и Technology 27-104 (M.Balsam и E.Sagarin, Ed., 1972) и патенте США N 4202879.

Нелетучие силиконовые масла, пригодные для использования здесь в качестве смягчающие материала, включают полиалкилсилоксаны и полиалкиларилсилоксаны. Нелетучие полиалкилсилоксаны, пригодные для использования, включают, например, полидиметилсилоксаны с вязкостями от примерно 5 до примерно 100000 сантистоксов при 25^oC. Среди предпочтительных нелетучих смягчающих средств, пригодных для использования в данных композициях, находятся полидиметилсилоксаны, имеющие вязкости от примерно 10 до примерно 400 сантистоксов при 25^oC. Такие полиалкилсилоксаны включают Vicasil ряд (продает General Electric Company) и Dow Corning 200 ряд (продает Dow Corning Corporation). Полиалкиларилсилоксаны включают полиметилфенилсилоксаны, имеющие вязкости от примерно 15 до примерно 65 сантистоксов при 25^oC. Эти материалы можно приобрести, например, как SF 1075 жидкий метилфенил (продает General Electric Company) и 556 Cosmetic Grade Fluid (продает Dow Corning Corporation).

Неполярные эфиры жирных кислот и жирных спиртов, пригодных для использования здесь в качестве смягчающего материала, включают, например, этилгексилпальмитат, изодецил неопентаноат, октадодецилбензоат, диэтилгексилмалеат и PPG-2 миристилэфирпропионат. Углеводороды, такие как изогексодекан (например, Permethyl 101A, поставляемый Presperse), вазелин и легкие (например, Klearol ^R) или тяжелые (например, Kaydol ^R) минеральные масла USP также являются пригодными для использования в качестве смягчающих средств. Смягчающие средства, пригодные для использования в данном изобретении, описаны далее в патенте США N 4919934, выданном 24 апреля 1990 г. Смягчающие средства составляют обычно в общем от примерно 1% до примерно 50%, предпочтительно от примерно 1% до примерно 25% и более предпочтительно от примерно 1% до примерно 10% по весу от композиций данного изобретения.

Смачиватели/Увлажнители. Композиции данного изобретения могут также содержать один или более смачивателей/увлажнителей, и они могут быть представлены на уровне от примерно 1% до примерно 10%, более предпочтительно от примерно 2% до примерно 8% и наиболее предпочтительно от примерно 3% до примерно 5%. Эти материалы включают мочевину; гуанидин; гликолевую кислоту и гликолатные соли (например, аммиака и четвертичного алкиламмиака), молочную кислоту и лактатные соли (например, аммиака и четвертичного алкиламмиака); полигидроксиспирты, такие как сорбитол, глицерин, гексантриол, пропиленгликоль, гексиленгликоль и подобные; полиэтиленгликоль, сахара и крахмалы; производные сахаров и крахмалов (например, алкоксилированная глюкоза); D-пантенол гилаурониевую кислоту; лактамидмоноэтаноламин; ацетамидмоноэтаноламин и их смеси.

Предпочтительные смачиватели/увлажнители для использования в композициях данного изобретения являются C₃-C₆ диолы и триолы. Особенно предпочтительными являются триол и глицерин.

Фармацевтически активные вещества. Фармацевтически активные вещества, пригодные к использованию в данном изобретении, включают любой химический материал или вещество, пригодное для местного применения; однако, также лекарства должны быть включены таким образом, чтобы не влиять на стабильность композиции. Эти активные вещества представлены на уровне от примерно 0,1% до примерно 20%. Такие вещества включают, но не ограничиваются ими, антибиотики, заживляющие раны вещества, витамины, антивирусные вещества, обезболивающие, противовоспалительные агенты, средства от зуда, жаропонижающие, анестезирующие вещества, антигрибковые средства, антимикробные средства и их смеси.

Безопасное и эффективное количество противовоспалительного средства может быть добавлено к композициям данного изобретения, предпочтительно от примерно 0,1% до примерно 10%, более предпочтительно от примерно 0,5% до примерно 5% композиции. Точное количество противовоспалительного средства, которое должно быть использовано в композициях, зависит от конкретного используемого противовоспалительного средства, поскольку такие средства очень различаются по силе действия.

Стероидные противовоспалительные средства включают, но не ограничиваются ими, кортикостероиды, такие как гидрокортизон, гидроксилтриамцинолон, альфаметилдексадетазон, дексаметазон фосфат, беклометазон дипропионат, клобетазол валерат, десонид, дезоксилметазон, дезоксикотрикостерон ацетат, дексаметазон, дихлоризон, дихлоразон диацетат, дифлукортолон валерат, флуадренолон, флуклорон ацетонид, флудрокортизон, флуметазон пивалат, флуозинолон ацетонид, флуоцинонид, флукортинбутилэфир, флукортолон, флупредниден (флупреднилиден) ацетат, флурандренолон, хальцинонид, гидрокортизон ацетат, гидрокортизон бутират, метилпреднизолон, триамцинолон ацетонид, кортизон, кортодоксон, флуцетонид, флудрокортизон, дифлуорозон диацетат, флурадренолон ацетонид, медризон, амцинафел, амцинафид, бетаметазон и баланс их эфиров, хлорпреднизон, хлорпреднизон ацетат, клокортелон клесцинолон, дихлоризон, дифлупреднат, флуклоронид, флунизолид, фторметалон, флуперолон, флупреднизолон, гидрокортизон валерат, гидрокортизон циклопентилпропионат, гидрокортамат, мепреднизон, параметазон, преднизолон, преднизон, белкометазондипропионат, триамцинолон и их смеси, могут быть использованы. Предпочтительным стероидным противовоспалительным средством для использования в данном изобретении является гидрокортизон.

Второй класс противовоспалительных средств, которые являются пригодными для использования в композициях данного изобретения, включают нестероидные противовоспалительные средства. Множество соединений, принадлежащих к этой группе, хорошо известно специалистам в данной области. Для детального описания химической структуры, синтеза, побочных эффектов и т.д., нестероидных противовоспалительных средств можно упомянуть стандартные тексты, включая Anti - inflammatory and Anti-Rheumatic Drugs, K.D.Rainsford, Vol. I-III, CRC Press, Boca Raton, (1985), и Anti-inflammatory Agents, Chemistry and Pharmacalogy, I, R.A.Seherrer, et al., Academic Press, New York (1974).

Конкретные нестероидные противовоспалительные средства, пригодные для использования в композициях данного изобретения, включают, но не ограничиваются ими;
1) оксикамы, такие как пироксикам, изоксикам, теноксикам, судоксикам - CP-14, 304,
2) салицилаты, такие как аспирин, дисальцид, бенорилат, трисилат, сафаприн, сольфин, дифлунизал, фендозал;
3) производные уксусной кислоты, такие как диклофенак, фенклофенак, индометацин, сулиндак, толметин, изоксепак, фурофенак, тиопинак, цидометацин, ацематацин, фентиазак, зомепиракт, клиданак, оксепинак, фельбинак;
4) фенаматы, такие как мефенамик, меклофенаминовая, флуфенаминовая, нифлуминовая и толфенаминовая кислота;
5) производные пропионовой кислоты, такие как ибупрофен, напроксен, беноксапрофен, флурбипрофен, кетопрофен, фенопрофен, фенбуфен, индопрофен, пирпофен, карпрофен, оксапрозин, пранопрофен, микропрофен, тиоксапрофен, супрофен, альминопрофен и тиапрофеник; и
6) пиразолы, такие как фенилбутазон, оксифенбутазон, фепразон, азапропазон, триметазон.

Смеси этих нестероидных противовоспалительных средств также могут использоваться, как и фармацевтически приемлемые соли и эфиры этих веществ. Например, этофенамат, производная флуфенаминовой кислоты, является особенно пригодной для использования при местном употреблении. Из нестероидных противовоспалительных средств ибупрофен, флуфенаминовая кислота, мефеналиновая кислота, мелкофенаминовая кислота, пироксикам и фельбинам являются предпочтительными; ибупрофен, напроксен и флуфенаминовая кислота являются наиболее предпочтительными.

Другим классом противовоспалительных средств, которые являются предпочтительными для использования в данном изобретении, являются противовоспалительные агенты, описанные в патенте США N 4708966, Loomans et al., выданном 24 ноября 1987 г. Этот патент описывает класс нестероидных противовоспалительных соединений, который включает специфически замещенные фенилом соединения, в частности, производные замещенного 2,6-ди-трет-бутилфенола. Например, соединения, выбранные из 4-(4'-пентин-3'-он)-2,6-ди бутилфенола; 4-(5'-гексиноил)-2,6-ди бутилфенола; 4-((s)-(-)-3'-метил-5'-гексиноил)-2,6-ди бутилфенола; 4-((R)-(+)-3'-метил-5'-гексиноил)-2,6-ди бутилфенола и 4-(3',3-диметоксипропионил)-2,6-ди бутилфенола, являются пригодными для использования в данном изобретении.

Еще одним классом противовоспалительных средств, которые являются пригодными для использования в данном изобретении, являются те, которые описаны в патенте США N 4912248, выданном 27 марта 1990 г. Этот патент описывает соединения и смеси диастереомеров конкретных, 2-нафтилэфирсодержащих соединений, в частности, соединений напроксенового эфира и напраксолового эфира, имеющих два или более хиральных центра.

Наконец, так называемые "природные" противовоспалительные средства могут быть пригодны для использования в данном изобретении. Например, воск канделила, альфабисаболол, сок алоэ, менжиста (экстрагируют из растений рода Rubia, в частности Rubia Cordifolia) и Гуггал (экстрагируют из растений рода Commiphora, в частности Commiphora Mukul) могут быть использованы.

Пригодные к использованию обезболивающие средства и средства от зуда выбирают из группы, содержащей лидокаин, лидокаин гидрохлорид, бупивакоингидрохлорид, хлорпрокаин гидрохлорид, дибукаин гидрохлорид, этидокаин гидрохлорид, мепивакаин гидрохлорид, тетракаин, тетракаин гидрохлорид, диклонин гидрохлорид, гексиклаин гидрохлорид, бензокаин, бензиловый спирт, бутамбенпикрат, камфару, камфарный метакризол, дибукаин, дибукаин гидрохлорид, диметизохин гидрохлорид, дифенгидрамин гидрохлорид, можжевеловый деготь, ментол, фенол, фенолат натрия, прамоксин гидрохлорид, резорцинол и их смеси.

Витамины. Различные витамины могут быть также включены в композиции для местного применения. Например, витамин A и его производные, аскорбиновая кислота, витамин B, биотин, пентатеновая кислота, витамин D и их смеси могут быть использованы. Витамин E, ацетат токоферола и производные могут также быть использованы.

Ароматические вещества. Различные другие неактивные ароматические компоненты (например, альдегиды и эфиры) также могут быть использованы. Эти ароматические вещества включают, например, бензоальдегид (вишня, миндаль); цитраль (различные виды лимона); нераль, деканаль (апельсин, лимон); альдегид C-8, альдегид C-9 и альдегид C-12 (цитрусовые), толилальдегид (вишня, миндаль), 2,6-диметилоктаналь (грейпфрут); и 2-додеценаль (цитрусовые, мандарин). Смеси этих ароматических веществ также могут быть использованы.

Другие необязательные компоненты. Множество дополнительных ингредиентов может быть добавлено к эмульсионным композициям данного изобретения. Эти дополнительные ингредиенты включают различные сополимеры для поддержания пленкообразующих свойств и субстантивности препарата, консерванты для поддержания антимикробной целостности композиций, антиоксиданты и средства, пригодные для эстетических целей, так же как ароматизаторы, пигменты и красители.

Композиции могут содержать малые количества нерастворимых ингредиентов, добавляемых, например, для создания визуальных эффектов, например, термохромных жидкокристаллических материалов, таких как микроинкапсулированные холестериловые эфиры, и химических соединений на основе хирального нематика (нестерола), такого как (2-метилбутил)фенил-4-алкил(окси)бензоаты, доступные от Hallorest, Glenview, Illinois 60025, USA.

Значение pH композиций составляет предпочтительно от примерно 5 до примерно 9, более предпочтительно от примерно 6,5 до примерно 8.

Количество активных компонентов и частота употребления изменяется в широких пределах в зависимости от конкретных условий.

Предпочтительно, композицию наносят на кожу при помощи наружной аппликации безопасного и эффективного количества композиции для лечения кашля, простуды, симптомов, подобных простуде, и/или симптомов гриппа. Количество активных веществ и частота местного употребления на коже может изменяться в широких пределах в зависимости от персональной потребности, но в качестве примера предполагается, что местное применение находится в пределах от примерно одного раза до примерно четырех раз в день, предпочтительно от двух раз до трех раз в день, с использованием примерно от 0,2 грамма до примерно 17,4 грамма, предпочтительно от примерно 2,5 грамма до примерно 7,5 грамма, композиции в одной дозе. Количество употребляемых ароматических средств составляет обычно от примерно 1,0 мг до примерно 10,0 мг на кв. см кожи.

Пример. Последующие далее примеры описывают и демонстрируют конкретные исполнения в рамках данного изобретения. Примеры приводятся единственно в целях иллюстрации и не ограничивают данное изобретение.

Пример 1
Ингредиенты - вес/вес%
1-ментол - 2,81
Камфара - 5,23
Эвкалиптовое масло - 1,34
Масло листьев кедра - 0,44
Масло мускатного ореха - 0,69
Тимол - 0,09
Терпентин - 2,00
PEG-100 Стеарат - 0,31
Цетилпальмитат - 3,00
Стеариловый спирт - 1,50
Диметикон - 0,63
Цетиловый спирт - 2,25
Стеариновая кислота - 0,31
Изопропилпальмитат - 1,25
Карбомер 954' - 0,75
Глицерин - 10,00
Двуокись титана - 0,15
Циклометикон и Диметиконсополиол - 1,88
Гидроксид натрия - 0,42
Двунатрий ЭДТА - 0,10
Пропилпарабен - 0,10
Метилпарабен - 0,25
Вода очищенная - 64,50
Доступен как Carbopol 954 от Goodrich.

В сосуд соответствующего размера добавляют PEG-100 стеарат, цетилпальмитат, стеариловый спирт, диметикон, цетиловый спирт, стеариновую кислоту, изопропилпальмитат и пропилпарабен. Во время смешивания нагревают примерно до 75^oC, продолжая смешивание до получения прозрачной смеси. В сосуд соответствующего размера добавляют порцию воды, карбомер, двуокись титана и немного глицерина, во время смешивания нагревают примерно до 70^oC. Во время смешивания добавляют масляную фазу к водной фазе, затем добавляют циклометикон/диметиконсополиол и двунатрий ЭДТА. В контейнере соответствующего размера смешивают метилпарабен, остаток глицерина и немного воды и добавляют к полученной ранее смеси. В контейнер соответствующего размера добавляют ментол, камфару, эквалиптовое масло, масло из листьев кедра, масло мускатного ореха, тимол и терпентин, осторожно смешивая. Добавляют ароматическую смесь и смешивают все вместе. Охлаждают до 40^oC и добавляют раствор гидроксида натрия. Пропускают полученную в результате смесь через измельчитель (такой, например, как измельчитель Tek Mar).

Использование примерно 5 граммов композиции является пригодным для местного нанесения для обеспечения ослабления симптомов кашля, простуды, симптомов, подобных простудных и/или симптомов гриппа.

Пример II
Ингредиенты - вес/вес%
Вода очищенная - 73,50
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 0,10
Глицерин - 4,00
Полисорбат 80 - 0,40
Двунатрия ЭДТА - 0,10
Имидазолидинмочевина - 0,20
Метилпарабен - 0,25
Пропилпарабен - 0,15
Полиглицерил-10-декаолеат - 4,00
Октилгидроксистеарат - 3,00
Изостеарилбензоат - 2,50
Камфара - 5,25
L-ментол - 2,75
Лавандовое масло - 2,15
L-Борнилацетат - 0,25
Диметикон - 0,50
Акрилаты/C₁₀ -C₃₀алкилакрилат поперечно сшитый полимер' - 0,20
Карбомер 981'' - 0,30
Триэтаноламин - 0,40
'Доступен как Pemulen TR-1 от B.F.Goodrich
''Доступен как Carbopol 981 от B.F.Goodrich
В сосуде соответствующего размера объединяют воду, гидроксипропилметилцеллюлозу, глицерин, полисорбит 80, двунатрий ЭДТА, имидазолидонилмочевину и метилпарабен, используя быстрое размешивание, и нагревают до примерно 60^oC. В отдельном сосуде объединяют пропилпарабен, полиглицерил-10-декаолеат, октилгидроксистеарат, изостеарилбензоат, камфару, ментол, лавандовое масло, борнилацетат, диметикон, Pemulen TR-1 и карбомер, смешивают при сильном взбалтывании до наступления однородности и нагревают примерно до 60^oC. Медленно добавляют масляную фазу к водной фазе, продолжая перемешивать с усиленным взбалтыванием. Добавляют триэтаноламин и энергично перемешивают. Охлаждают полученную в результате смесь до комнатной температуры.

Использование примерно пяти граммов композиции является пригодным для применения, обеспечивая ослабление симптомов кашля, симптомов, подобных простуде, и/или симптомов гриппа.

Пример III
Ингредиент - вес/вес.%
Вода очищенная - 61,45
Карбомер 1342' - 0,20
Глицерин - 1,00
L-Ментол - 10,00
Метилсалицилат - 15,00
Стеарет-21 - 1,00
Стеарет-2 - 0,75
Изодецилпентаноат - 8,00
Имидазолидинилмочевина - 0,10
Метилпарабен - 0,30
Пропилпарабен - 0,15
Двунатрий ЭДТА - 0,10
Цетиловый спирт - 1,00
Стеариловый спирт - 0,75
Триэтаноламин - 0,20
'Доступен как Carbopol 1342 от B.F.Goodrich
Объединяют карбомер 1342, глицерин, метилпарабен, имидазолидинилмочевину с водой при перемешивании и нагревают до 75^oC. Триэтаноламин объединяют с этой смесью и полученную в результате смесь нагревают примерно до 80^oC. В отдельном сосуде объединяют ментол, метилсалицилат, стеарет-21, стеарет-2, изодецилнеопентаноат, пропилпарабен, цетиловый спирт и стеариловый спирт. При перемешивании нагревают эту смесь примерно до 80^oC для образования масляной фазы. Добавляют масляную фазу к водной фазе при перемешивании (миксер с высоким сдвиговым усилием, например, миксер Lightnin'). Добавляют двунатрий ЭДТА и охлаждают полученную в результате смесь до комнатной температуры.

Формула изобретения

1. Композиция на основе эмульсии масло в воде для местного применения, выделяющая душистые вещества, улучшающие кровообращение, отличающаяся тем, что она содержит от 0,1 до 30 мас.% одного или более летучих органических соединений, выбранных из группы, содержащей ментол, камфору, эвкалиптовое масло и их смеси, и содержит от 0,025 до 3 мас.% карбоксильного сополимера, содержащего полимеры из мономерной смеси, выбранной из группы, состоящей из акриловой, метакриловой и этакриловой кислоты, от 1 до 3,5 мас.% акрилового эфира формулы

где R является водородом или алкильным радикалом, содержащим от 10 до 30 атомов углерода;
R¹ является водородом, метилом или этилом,
и от 0,1 до 0,6 мас.% полимеризующегося поперечно-связывающего полиалкенилового полиэфира поливодородсодержащего спирта, содержащего замещаемые атомы водорода и более, чем одну алкенильную эфирную группу на молекулу, причем исходный спирт содержит по крайней мере 3 атома углерода и не менее 3 гидроксильных групп.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что полимерный компонент содержит от 96 до 97,9 мас.% акриловой кислоты и от 2,5 до 3,5 мас.% акрилового эфира, где алкильная группа содержит от 12 до 22 атомов углерода и R¹ является метилом.

3. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что в качестве акрилового эфира карбоксильного сополимера она содержит стеарилметакрилат и в качестве поперечно-связывающего полиэфира сополимера она содержит мономер, выбранный из группы, содержащей аллилпентаэритритол, триметилолпропандиаллилэфир или аллилсахарозу, в количестве от 0,2 до 0,4 мас.%.

4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что дополнительно содержит от 0,1 до 20 мас.% увлажняющего средства и от 0,1 до 20 мас.% фармацевтически активного вещества.

5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически активного вещества она содержит вещество, выбранное из группы, содержащей антимикробные средства, заживляющие средства, витамины, антивирусные средства, обезболивающие средства, противовоспалительные средства, средства от зуда, жаропонижающие средства, анестезирующие средства, противогрибковые средства и их смеси.

6. Композиция по п. 5, отличающаяся тем, что она содержит производное пропионовой кислоты, выбранное из группы, состоящей из ацетаминофена, ибупрофена, напроксена, беноксапрофена, флурдипрофена, фенопропофена, фенбуфена, кетопрофена, индопрофена, пирпрофена, карпрофена, оксапрозина, пранопрофена, миропрофена, тиоксапрофена, супрофена, альминопрофена, флупрофена, тиапрофеновой кислоты, буклоксиновой кислоты.

7. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит ароматическое вещество, выбранное из группы, состоящей из бензальдегида, цитраля, нераля, деканаля, альдегида C-8, альдегида C-9, альдегида C-12, толилальдегида, 2,6-диметилоктаналя и 2-додеценаля и их смесей.