Тетрациклические производные, способ их получения (варианты) , содержащий их фармацевтический состав, и их использование в терапии

 

Описываются новые тетрациклические производные общей формулы I, где значения R⁰, R¹, R², R³ указаны в п.1 формулы. Соединение формулы I является сильнодействующим и селективным ингибитором циклогуанозин-3',5'-монофосфат-специфичной фосфодиэстеразы (cGMP-специфичной РDЕ), находящим применение в целом ряде терапевтических областей, в которых такое ингибирование оказывается полезным, включая нарушения сердечно-сосудистой системы. Описывается способ получения соединений формулы I, а также фармацевтический состав на основе вышеуказанных соединений. 7 с. и 10 з.п. ф-лы, 5 табл.

Изобретение относится к тетрациклическим производным, способам их получения, содержащим их фармацевтическим составам и их использованию в качестве терапевтических агентов. В частности, изобретение касается тетрациклических производных, являющихся сильнодействующими и селективными ингибиторами циклогуанозин-3', 5'-монофосфат-специфичной фосфодиэстеразы (cGMP-специфичной PDE), находящих применение в тех разнообразных областях терапии, в которых подобное ингибирование оказывает лечебное воздействие, включая лечение сердечно-сосудистых расстройств.

Известны [ЕП-A1-0463756 и ЕП-A1-0526004] производные пиразолпиримидинона, которые являются ингибиторами cGMP PDE, полезными при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, и композиции, содержащие их.

Известны также [патент Великобритании 145417] тетрациклические соединения, обладающие транквилизирующей и гипотензивной активностью, и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения.

Настоящее изобретение решает задачу разработки новых тетрациклических производных, обладающих более сильной ингибирующей активностью в отношении cGMP-специфичной PDE, полезных при лечении гипертензии и других сердечно-сосудистых заболеваний.

Таким образом, согласно первому аспекту настоящее изобретение предусматривает соединения формулы I в которой R⁰ представляет собой атом водорода, атом галогена или C_1-6алкил; R¹ представляет собой атом водорода, C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, галоC_1-6алкил, C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкилC_1-3алкил, арилC_1-3алкил, где арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из атома галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкокси и метилендиоксигруппы, или гетероарилC_1-3алкил, где гетероарил представляет собой тиенил, фурил или пиридил, каждый из которых может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из атома галогена, C_1-6алкила и C_1-6алкокси; R² представляет собой моноциклическое ароматическое кольцо, выбранное из бензола, тиофена, фурана и пиридина; или бициклическое кольцо присоединенное к остатку молекулы через один из углеродных атомов бензольного кольца, где конденсированное кольцо A является 5- или 6-членным кольцом, которое может быть насыщенным либо частично или полностью ненасыщенным кольцом, содержит атомы углерода и возможно один или два гетероатома, выбранные из атома кислорода, серы и азота; где бензол возможно имеет один или два заместителя, выбранные из атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6алкила, C_1-6алкоксигруппы, группы -CO₂R^b, галоC_1-6алкила, галоC_1-6алкоксигруппы, циано-, нитро- и группы NR^aR^b, в которой каждый из R^a и R^b представляет собой атом водорода или C_1-6алкил, либо R^a может, кроме того, являться C_2-7алканоилом или C_1-6алкилсульфонилом; а остальные кольца возможно имеют один или два заместителя, выбранные из атома галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкокси и фенилC_1-3алкила; и R³ представляет собой атом водорода или C_1-3алкил, или R¹ и R³ совместно являются 3- или 4-членной алкильной цепью; и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

Согласно настоящему изобретению предложена также подгруппа соединений формулы I, имеющая формулу Ia в которой R⁰ представляет собой атом водорода, атом галогена или C_1-6алкил;
R¹ представляет собой атом водорода, C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, галоC_1-6алкил, C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкилC_1-3алкил, арилC_1-3алкил, где арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из атома галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкокси и метилендиоксигруппы; или гетероарилC_1-3алкил, где гетероарил представляет собой тиенил, фурил или пиридил, каждый из которых может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из атома галогена, C_1-6алкила и C_1-6алкокси;
R² представляет собой моноциклическое ароматическое кольцо, выбранное из бензола, тиофена, фурана и пиридина; или бициклическое кольцо

присоединенное к остатку молекулы через один из углеродных атомов бензольного кольца, где конденсированное кольцо A является 5- или 6-членным кольцом, которое может быть насыщенным либо частично или полностью ненасыщенным кольцом, содержит атомы углерода и возможно один или два гетероатома, выбранные из атома кислорода, серы и азота; где бензол возможно имеет один или два заместителя, выбранные из атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6алкила, C_1-6алкоксигруппы, группы -CO₂R^b, галоC_1-6алкила, галоC_1-6алкоксигруппы, циано-, нитро- и группы NR^aR^b, в которой каждый из R^a и R^b представляет собой атом водорода или C_1-6алкил, либо R^a может, кроме того, являться C_2-7алканоилом или C_1-6алкилсульфонилом; а остальные кольца возможно имеют один или два заместителя, выбранные из атома галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкокси и фенилC_1-3алкила;
и его фармацевтические соли и сольваты.

Термин "C_3-8циклоалкил" как группа или часть C_3-8циклоалкилC_1-3алкильной группы подразумевает моноциклическое кольцо, содержащее от трех до восьми атомов углерода. Примеры соответствующих циклоалкильных колец включают C_3-6циклоалкильные кольца циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила.

Бициклическое кольцо может, например, представлять собой нафталин, гетероцикл, подобный бензоксазолу, бензотиазолу, бензизоксазолу, бензимидазолу, хинолину, индолу, бензотиофену или бензофурану, или

(где n равно целому числу 1 или 2, а X и Y каждый представляет собой CH₂, О, S или NH).

В принятых ранее определениях термин "алкил" как группа или часть группы подразумевает прямую цепь или, где доступно, разветвленную алкильную цепь. Например, он может обозначать C_1-4алкильную функцию, представителями которой являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, в-бутил и т-бутил. Используемый здесь термин "алкенил" включает алкенильные группы с прямой и разветвленной цепью, такие как винильные и аллильные. Используемый здесь термин "алкинил" включает алкинильные группы с прямой и разветвленной цепью, наиболее подходящей из которых является ацетиленильная. Термин "галоген" означает здесь атом фтора, хлора, брома или иода. Термин "галоC_1-6алкил" подразумевает алкильную группу, как определено выше, содержащую от одного до шести атомов углерода, замещенных при одном или более из них одним или более (1, 2 или 3) атомами галогена. Аналогично галоC_1-6алкоксигруппа представляет собой определенную выше галоC_1-6алкильную группу, соединенную с R² бензольным кольцом через атом кислорода. Примеры галоC_1-6алкильных групп включают трифторметил и 2,2,2-трифторэтил. Примером галоC_1-6алкоксигруппы является трифторметоксигруппа. Термин "C_2-7алканоил" означает C_1-6алкилкарбонильную группу, в которой C_1-6алкильная часть такая, как определено выше. Примером подходящей C_2-7алканоильной группы является C₂алканоильная группа - ацетил.

Следует принять во внимание, что когда R⁰ является атомом галогена или C_1-6алкильной группой, этот заместитель может быть расположен в любой доступной позиции фенильной части тетрациклического кольца. Однако специфическим местом присоединения к кольцу является позиция номер 10.

Соединения формулы I могут содержать два или более асимметричных центра и поэтому могут присутствовать в виде энантиомеров или диастереомеров. В частности, в приведенной формуле I, два хиральных центра кольца обозначены звездочками. Следует понимать, что настоящее изобретение включает как смеси, так и отдельные индивидуальные изомеры соединений формулы I.

Соединения формулы I могут также существовать в виде таутомерных форм, и данное изобретение включает как смеси, так и их отдельные индивидуальные таутомеры.

Фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы I, содержащих центр основности, являются соли кислот, образованные фармацевтически приемлемыми кислотами. Примеры включают гидрохлорид, гидробромид, сульфат или бисульфат, фосфат или замещенный фосфат, ацетат, бензоат, сукцинат, фумарат, малеат, лактат, цитрат, тартрат, глюконат, метансульфонат, бензолсульфонат и п-толуолсульфонат содержащие соли. Соединения формулы I могут также образовывать фармацевтически приемлемые соли металлов, в частности соли щелочных металлов, в реакциях с основаниями. Примеры подобных солей включают соли натрия и калия.

Отдельной группой соединений по изобретению являются те соединения формулы I, в которых R⁰ представляет собой атом водорода или атом галогена (например, фтора), главным образом атом водорода.

Другой отдельной группой соединений по изобретению являются те соединения формулы I, в которых R¹ представляет собой атом водорода, C_1-4алкил, галоC_1-4алкил, C_3-6циклоалкил, C_3-6циклоалкилметил, пиридилC_1-3алкил, фурилC_1-3алкил или бензил, в котором возможны замещения. Среди этой отдельной группы соединений примерами C_1-4алкильных групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил. Примеры C_3-6циклоалкилметильных групп - циклопропилметил и циклогексилметил. Примеры бензильных групп, в которых возможны замещения, включают бензил и галобензил (например, фторбензил).

Следующей отдельной группой соединений по изобретению являются те соединения формулы I, в которых R² представляет собой возможно замещенное бензольное, тиофеновое, фурановое, пиридиновое или нафталиновое кольцо, или возможно замещенное бициклическое кольцо

(где n равняется 1 или 2, а X и Y каждый представляет собой CH₂ или O). Среди этой отдельной группы соединений примерами замещенных бензольных групп являются бензол, замещенный одним заместителем, выбранным из атома галогена (например, хлора), гидроксильной группы, C_1-3алкила (например, метила, этила или изопропила), C_1-3алкоксигруппы, (например, метокси- или этокси-), -CO₂R^b, галометила (например, трифторметила), галометоксигруппы (например, трифторметокси-), циано-, нитро- или NR^aR^b групп, где каждый из R^a и R^b представляет собой атом водорода или метил, либо R^a является ацетилом; или бензол, замещенный дигалогруппой (например, дихлор-), либо C_1-3 алкоксигруппой (например, метокси-) и одним из заместителей - галоген (например, хлор) и гидроксигруппа. Примером замещенного тиофенового кольца является галозамещенное (например, бромзамещенное) тиофеновое кольцо.

Еще одной следующей отдельной группой соединений формулы I, являются те из них, в которых R³ представляет собой атом водорода или R¹ и R³ совместно являются 3-членной алкильной цепью.

Предпочтительной группой соединений по изобретению являются цис-изомеры формулы I, описываемые формулой Iб

и их смеси с их оптическими цис-энантиомерами, включая рацемические смеси, и соли и сольваты (например, гидраты) этих соединений, в которых R⁰ является атомом водорода или галогена (например, фтора), особенно атомом водорода, a R¹, R² и R³ определены как и ранее.

Единичные изомеры, описываемые формулой Iб, т.е. 6R,12aR-изомеры, особенно предпочтительны.

В принятых ранее определениях R¹ может предпочтительно представлять собой C_1-4алкил (например, метил, этил, изопропил и н-бутил), C_3-6циклоалкил (например, циклопентил) или C_3-6циклоалкилметил (например, циклопропилметил).

R² может предпочтительно представлять собой замещенное бензольное кольцо, такое как бензол, замещенный C_1-3алкоксигруппой (например, метокси-) или C_1-3алкоксигруппой (например, метокси-) и атомом галогена (например, хлора), особенно 4-метоксифенил или 3-хлор-4-метоксифенил, или R² может преимущественно представлять собой 3,4-метилендиоксифенил.

Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все присущие сочетания вышеприведенных особых и предпочтительных заместителей.

Отдельные индивидуальные соединения по изобретению включают:
Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-(4-пиридилметил)-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино[2',1':6,1] пиридо [3,4-b] индол-1,4-дион;
Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-6-(2,3-дигидробензо[b] фуран-5-ил)-2-метил-пиразино[2',1': 6,1] пиридо[3,4-b] индол-1,4-дион;
Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-6-(5-бром-2-тиенил)-2-метил-пиразино[2', 1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион;
Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-бутил-6-(4-метилфенил)-пиразино [2',1': 6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион;
(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12а-Гексагидро-2-изопропил-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион;
(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12а-Гексагидро-2-циклопентил-6-(3, 4-метилендиоксифенил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион,
(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12а-Гексагидро-2-циклопропилметил-6-(4-метоксифенил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1, 4-дион;
(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12а-Гексагидро-6-(3-хлор-4-метоксифенил)-2-метил-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион;
(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12а-Гексагидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b] индол-1,4-дион;
(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12а-Гексагидро-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион;
(5aR, 12R, 14aS)-1,2,3,5,6,11,12,14а-Октагидро-12- (3,4-метилендиоксифенил)-пиррол[1'',2'':4',5']пиразино [2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-5-1,4-дион,
и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты (например, гидраты).

Особым соединением по изобретению является (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12а-Гексагидро-2-метил-6-(3,4- метилендиоксифенил)-пиразино [2', 1': 6,1]пиридо[3,4-b] индол-1,4-дион; и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты (например, гидраты).

Согласно следующему аспекту изобретения предложены соединения формулы I, ингибирующие cGMP-специфичную PDE.

В следующем аспекте данного изобретения предложен способ лечения гипертензии у человека и других млекопитающих, при котором указанным пациентам вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы I.

Было показано, что соединения по настоящему изобретению являются сильнодействующими и селективными ингибиторами cGMP-специфичной PDE. Вследствие этого соединения формулы I представляют интерес с точки зрения использования в терапии, особенно для лечения множества состояний, при которых считается, что ингибирование cGMP-специфичной PDE будет иметь целебный эффект.

В результате селективного ингибирования PDE V, демонстрируемого соединениями по настоящему изобретению, уровень cGMP повышается, что в свою очередь может как обуславливать полезные антитромбоцитарную, антинейтрофильную, антисосудосудорожную, сосудорасширяющую, натрийуретическую и диуретическую активности, так и потенциацию влияния эндотелий-происходящего расслабляющего фактора (EDRF), нитровазодилататора, предсердного натрийуретического фактора (ANF), натрийуретического пептида мозга (BNP), натрийуретического пептида C-типа (CNP) и эндотелий-зависимых расслабляющих агентов, таких как брадикинин, ацетилхолин и 5-HT₁. Следовательно, соединения формулы I могут применяться при лечении ряда расстройств, включая устойчивую, неустойчивую и вариантную (Prinzmetal) стенокардию, гипертензию, легочную гипертензию, застойную сердечную недостаточность, почечную недостаточность, атеросклероз, состояний пониженной проходимости кровеносных сосудов (например, после осуществляемой через кожу и полости реконструкции коронарных сосудов - post-PTCA), поражения периферических сосудов, таких нарушений сосудистой системы, как болезнь Рейно, воспалительных заболеваний, "удара", бронхита, хронической астмы, аллергической астмы, аллергического ринита, глаукомы и заболеваний, характеризующихся расстройствами кишечной перистальтики (например, синдрома раздраженной толстой кишки - IBS).

Следует понимать, что данное здесь указание на терапевтическое применение распространяется как на профилактику, так и на лечение установленных состояний.

Согласно следующему аспекту изобретения предложен фармацевтический состав, ингибирующий cGMP-специфичную PDE, содержащий активный ингредиент вместе с его вместе с его фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, отличающийся тем, что в качестве активного ингредиента он содержит соединения формулы I в эффективном количестве.

Кроме того, предложен способ приготовления фармацевтического состава, содержащего соединение формулы I, при котором указанное соединение смешивают вместе с его фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Также необходимо принять во внимание, что "соединение формулы I" или его фармацевтически приемлемые соль, или сольват могут вводиться в виде исходного соединения, либо в виде фармацевтического состава, содержащего ту или иную его форму.

Соединения по настоящему изобретению могут быть введены любым подходящим способом, например посредством орального, защечного, подъязычного, ректального, вагинального, назального, местного или парентерального (включая внутривенное, внутримышечное, подкожное и внутрисердечное) введения. Обычно предпочтительным является оральный способ введения.

При лечебной или профилактической терапии установленных выше расстройств человеку обычно назначают оральные дозы соединения формулы I в интервале 0,5-800 мг ежедневно для пациента среднего возраста (70 кг). Следовательно, для обычного взрослого пациента единичные таблетки или капсулы содержат 0,2-400 мг активного соединения в соответствующем фармацевтически приемлемом наполнителе или носителе для введения в единичной или многократной дозах один или несколько раз в день. Дозы для внутривенного, защечного или подъязычного введения обычно выбираются в интервале 0,1-400 мг на единичную дозу, если необходимо. В практической деятельности врач определит фактическую схему приема лекарственного средства, которая наилучшим образом будет соответствовать каждому пациенту и будет изменяться в зависимости от возраста, веса и восприимчивости определенного пациента. В обычном случае вышеуказанные дозы являются типичными, но могут быть отдельные случаи, заслуживающие изменения дозировочного интервала в сторону увеличения или уменьшения, и это относится к спектру действия данного изобретения.

В случае применения у человека соединение формулы I может вводиться в чистом виде, но обычно его вводят в смеси с фармацевтическим носителем, выбранным с точки зрения предлагаемого способа введения и обычной фармацевтической практики. Например, соединение может быть введено орально, защечно или подъязычно в форме таблеток, содержащих эксипиенты, такие как крахмал или лактоза, либо в форме капсул или овулей как в чистом виде, так и в смеси с эксипиентами, либо в виде эликсиров или суспензий, содержащих ароматизирующие или окрашивающие агенты. Подобные жидкие препараты могут быть изготовлены с фармацевтически приемлемыми добавками типа суспендирующих агентов (например, метилцеллюлозы, полусинтетического глицерида, такого как витепсол, или смесей глицеридов, как, например, смеси масла из ядер абрикосовых косточек и эфиров PEG-6 либо смесей PEG-8 и глицеридов каприловых/каприновых кислот). Кроме того, соединение может быть введено парентерально, например внутривенно, внутримышечно, подкожно или внутрисердечно. Для парентерального введения лучше всего использовать стерильный водный раствор соединения, который может содержать другие вещества, например соли или моносахариды, а именно маннитол либо глюкозу, для достижения раствором изотоничности крови фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Соединение формулы I можно также использовать в сочетании с другими терапевтическими агентами, которые могут быть полезными при лечении вышеупомянутых заболеваний. Следовательно, в другом аспекте изобретение предусматривает сочетание соединения формулы I вместе с другими терапевтически активными агентами.

Упомянутое выше сочетание может оказаться удобным для использования в форме фармацевтического лекарственного средства, и такие фармацевтические составы, включающие вышеопределенное сочетание вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, составляют следующий аспект изобретения.

Определенные компоненты такого сочетания могут также быть введены либо последовательно, либо одновременно в отдельных фармацевтических прописях.

Подходящие дозы известных терапевтических средств для использования в сочетании с соединением формулы I легко определяются специалистами в данной области.

Соединения формулы I могут быть получены любым известным приемлемым способом или в результате нижеизложенных процессов, составляющих часть настоящего изобретения. В способах, описанных ниже, R⁰, R¹ и R² тe же, что определены ранее для формулы I, за исключением специально указанных случаев.

Согласно изобретению предложен способ A получения соединения формулы I, при котором для получения соединения, в котором R³ представляет собой атом водорода, соединение формулы II

в которой Alk представляет собой C_1-6алкил (например, метил или этил), a Hal является атомом галогена (например, хлора), обрабатывают первичным амином R¹NH₂; а затем возможно осуществляют
1) взаимное превращение, и/или либо
2) образование соли, либо
3) образование сольвата.

Обработку первичным амином осуществляют в соответствующем растворителе типа спирта (например, метаноле или этаноле) или смеси растворителей обычно при температуре от 20^oC до температуры кипения (например, приблизительно до 50^oC).

Соединение формулы II может быть получено обычным способом [см. патент Великобритании 1454171] в результате взаимодействия соединения формулы III

с галоацетилгалидом (например, хлорацетилхлоридом) в соответствующем растворителе, таком как галогенированный углеводород (например, трихлорметан или дихлорметан) или эфир (например, тетрагидрофуран), предпочтительно в присутствии основания типа органического амина (например, триалкиламина, такого как триэтиламин) или карбоната либо бикарбоната щелочного металла (например, NaHCO₃). Реакцию обычно проводят при температуре от -20^oC до +20^oC (например, при температуре примерно 0^oC).

Соединение формулы I также может быть получено из соединения формулы III посредством двустадийной методики через выделение соединения формулы II без очистки.

Соединения формулы I могут быть получены в виде индивидуальных энантиомеров в две стадии из подходящего энантиомера формулы III или в виде смеси (например, рацематов) либо пар цис- или транс-изомеров из соответствующей смеси, либо пар цис- или транс-изомеров формулы III.

Индивидуальные энантиомеры соединений, предусмотренных изобретением, могут быть получены из рацематов разделением с использованием известных специалистам способов, применяемых для разделения рацемических смесей на составляющие их энантиомеры, например с помощью ВЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии) на колонке с носителем для разделения оптически активных веществ, таком как Hypersil-нафтилмочевина.

Соединения формулы III традиционно могут быть получены из триптофаналкилового эфира формулы IV

(где Alk определен как и ранее) или его соли (например, гидрохлорида) в соответствии с одной из следующих методик (а) и (б). Методика (б) годится только для получения цис-изомера формулы III и наиболее подходит для получения индивидуального цис- энантиомера формулы III из D- или L-триптофаналкилового эфира.

Методика (а)
Этот способ заключается в проведении циклизации Пикте-Шпенглера соединения формулы IV и альдегида R²CHO [Brana M.F. et al., Synthetic Comms.,20 (12), 1793-1810 (1990)]. Реакция может быть осуществлена в соответствующем растворителе, таком как галогенированный углеводород (например, дихлорметан) или ароматический углеводород (например, толуол) в присутствии кислоты типа трифторуксусной. Реакцию обычно проводят при температуре от -20^oC до температуры кипения, получая соединение формулы III в одну стадию. Реакция также может быть проведена в растворителе типа ароматического углеводорода (например, в бензоле или толуоле) в условиях кипячения с обратным холодильником с возможным использованием аппарата Dean-Stark'a для улавливания образующейся воды.

В результате реакции образуется смесь цис- и транс-изомеров, которые могут представлять собой индивидуальные энантиомеры или рацематы пар цис- и транс-изомеров в зависимости от того, какой триптофаналкиловый эфир был использован в качестве исходного материала - рацемический или энантиомерно чистый. Индивидуальные цис- и транс-энантиомеры могут быть разделены из их смеси обычными способами с использованием дробной кристаллизации или хроматографии (например, колоночной флэш-хроматографии) с подходящими растворителями и элюентами. Аналогичным образом пары цис- и транс-изомеров могут быть разделены хроматографически (например, колоночной флэш-хроматографией) с использованием подходящих элюентов. Оптически чистый транс-изомер, кроме того, может быть переведен в оптически чистый цис-изомер в результате соответствующих методик эпимеризации. Одна из таких методик заключается в обработке транс-изомера или смеси (например, смеси 1:1) цис- и транс-изомеров метанольным или водным раствором хлористого водорода при температуре от 0^oC до температуры кипения раствора. Смесь после этого может быть разделена хроматографически (например, с помощью колоночной флэш-хроматографии) с выделением образовавшихся диастереомеров, или в методике с использованием водного хлористого водорода желаемый цис-изомер выпадает из раствора в виде гидрохлорида и может быть отделен фильтрованием.

Методика (б)
Это двустадийная методика, исходным материалом для которой является соединение формулы IV или его соль (например, гидрохлорид) [A.Ishida et al., Chem. Pharm. Bull., v. 33 (1985), 3237-3249]. Методика особенно подходит для получения 1R, 3R изомера соединения формулы III из D-триптофаналкилового эфира формулы IV или его соли (например, гидрохлорида). Так, первая стадия (i) включает обработку соединения формулы IV галогенангидридом R²COHal (где Hal определен как и ранее) в присутствии основания, например органического основания типа триалкиламина (например, триэтиламина) с получением соединения формулы V

Реакцию обычно проводят в соответствующем растворителе, таком как галогенированный углеводород (например, дихлорметан), или эфире (например, тетрагидрофуране) при температуре от -20^oC до +40^oC.

Стадия (ii) включает обработку соединения формулы V агентом, переводящим амидную группу в тиоамидную. Соответствующие сульфурирующие агенты хорошо известны специалистам. Так, например, реакция может быть проведена путем обработки соединения формулы V реагентом Лавессона. Эту реакцию обычно осуществляют в соответствующем растворителе, таком как эфир (например, диметоксиэтан) или ароматический углеводород (например, толуол) при повышенной температуре - от 40 до 80^oC, получая соединение формулы VI

Стадия (iii) включает обработку соединения формулы VI соответствующим агентом с получением соединения формулы VII

(где Hal - атом галогена, например иода). Реакцию обычно проводят путем обработки соединения формулы VI алкилирующим агентом типа метилгалогенида (например, метилиодида) или ацилирующим агентом типа ацетилгалогенида (например, ацетилхлорида) в соответствующем растворителе, таком как галогенированный углеводород (например, дихлорметан), при повышенной температуре (например, при кипении).

На стадии (iv) полученный иминийгалогенид формулы VII может быть обработан восстанавливающим агентом типа боргидрида, например боргидридом натрия, с получением желаемого соединения формулы III. Восстановление может быть осуществлено в обычных условиях при низкой температуре, например в интервале от -100 до 0^oC, в соответствующем растворителе, таком как спирт (например, метанол).

Согласно изобретению предложен также способ Б получения соединения формулы I, при котором для получения соединения, в котором R¹ и R³ совместно являются 3- или 4-членной алкильной цепью, осуществляют циклизацию соединения формулы VIII

в котором Alk представляет собой C_1-6алкил, a R¹ и R³ совместно являются 3- или 4-членной алкильной цепью; а затем возможно осуществляют
1) стадию взаимного превращения, и/или либо
2) образование соли, либо
3) образование сольвата.

Циклизацию проводят в органическом растворителе или растворителях, таких как спиртовой растворитель (например, метанол) и возможно эфир типа тетрагидрофурана, и в присутствии восстанавливающего агента, вероятнее всего катализатора на основе палладия, такого как палладий на угле.

Обычно соединения формулы VIII получают при взаимодействии описанного здесь ранее соединения формулы III с соединением формулы IX

котором Hal представляет собой, как описано ранее, атом галогена, R¹ и R³, как описано здесь выше, совместно являются 3- или 4-членной цепью, а R⁴ представляет собой защитную группу, соответственно бензилоксикарбонильную группу или подобную ей. Обычно реакцию проводят в хлорированном органическом растворителе, таком как дихлорметан, и третичном амине типа триэтиламина или ему подобном.

Согласно следующему аспекту настоящего изобретения предложен способ В получения соединения формулы I, при котором для получения соединения, в котором R³ представляет собой C_1-3алкил, осуществляют циклизацию соединения формулы X

в котором Alk представляет собой C_1-6алкил, a R⁵ является C_2-5алкилом, замещенным при C₁ атомом галогена, а затем возможно осуществляют
1) стадию взаимного превращения, и/или либо
2) образование соли, либо
3) образование сольвата.

Соответственно циклизацию проводят кипячением с обратным холодильником в течение многих часов, а именно, от 22 до 26 ч, в присутствии эфирного растворителя типа тетрагидрофурана и подходящего амина, как описано здесь ранее в сопутствующих примерах.

Возможно получение соединения формулы X из соединения формулы III с использованием соответствующих методик ацилирования, таких как реакция с C_3-6карбоновой кислотой, замещенной при C₂ атомом галогена, в галогенированном органическом растворителе типа дихлорметана.

Соединения формулы I могут быть превращены в другие соединения формулы I. Так, например, когда R² представляет собой замещенное бензольное кольцо, бывает необходимо или желательно получить соответствующим образом замещенное соединение формулы I по окончании проведения описанных выше способов синтеза. Примеры подходящих взаимных превращений включают конверсию нитрогруппы до аминогруппы или аралкилоксигруппы до гидроксигруппы соответствующими восстановительными способами (например, используя восстанавливающий агент типа SnCl₂ или катализатора на основе палладия, такого как палладий на угле), или аминогруппы до замещенной аминогруппы типа ациламино- или сульфониламино- с использованием стандартных условий ацилирования и сульфонилирования. В том случае когда R² представляет собой замещенную бициклическую систему, соответствующие взаимные превращения могут включать удаление заместителя, как, например, в результате обработки катализатором на основе палладия (например, палладия на угле), посредством чего, например, бензильный заместитель может быть удален из соответствующей бициклической системы.

Фармацевтически приемлемые соли кислот соединений формулы I, содержащих центр основности, могут быть получены традиционным способом. Например, раствор свободного основания может быть обработан соответствующей кислотой, как неразбавленной, так и соответствующим раствором, и образовавшаяся соль может быть выделена либо с помощью фильтрации, либо упариванием реакционного раствора под вакуумом. Фармацевтически приемлемые соли оснований могут быть получены аналогичным способом путем обработки раствора соединения формулы I соответствующим основанием.

Оба типа солей могут быть образованы или преобразованы друг в друга с использованием техники ионного обмена на смолах.

Соединения, предусмотренные настоящим изобретением, могут быть выделены в комплексе с молекулами растворителя в результате кристаллизации из (или упаривания) соответствующего растворителя.

Настоящим изобретением также охватываются соединения формул II, VIII, X и соединения формул III, V, VI и VII за исключением тех соединений - III, V, VI и VII, в которых R⁰ является атомом водорода, R² - фенилом и Alk - метилом.

Синтезы соединений по изобретению и необходимых промежуточных соединений проиллюстрированы последующими нелимитирующими примерами.

В приводимом далее разделе "Примеры" использованы следующие сокращения: DMSO (диметилсульфоксид), MeOH (метанол), EtOH (этанол), DMF (диметилформамид), EtOAc (этилацетат) и THF (тетрагидрофуран).

Промежуточные соединения 1 и 2.

Метил 1,2,3,4-тетрагидро-1-(3,4-метилендиоксифенил)-9H-пиридо [3,4-b] индол-3-карбоксилат, цис- и транс-изомеры.

К перемешиваемому раствору рацемического триптофанметилового эфира (13 г) и пипероналя (9,7 г) в безводном CH₂Cl₂ (300 мл), охлажденному до 0^oC, по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (9 мл) и раствор оставляли без термостатирования для прохождения реакции. По истечении 4 дней раствор желтого цвета разбавляли CH₂Cl₂ (100 мл), промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃, затем водой и высушивали над Na₂SO₄. Органический слой упаривали досуха при пониженном давлении и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием CH₂Cl₂/MeOH (99/1), получая сначала промежуточное соединение 1, цис-изомер (6,5 г), т.п. 90-93^oC, с последующим выходом промежуточного соединения 2, транс-изомера (6,4 г), т.п. 170^oC.

Следующие соединения были получены подобным же способом.

Промежуточные соединения 3 и 4.

Метил 1,2,3,4-тетрагидро-1-(4-метоксифенил)-9H-пиридо[3,4-b] индол-3-карбоксилат, цис- и транс-изомеры.

Применение того же самого способа, но начиная с рацемического триптофанметилового эфира и 4-метоксибензальдегида, позволило получить промежуточное соединение 3, цис-изомер в виде кристаллов белого цвета, т.п. 142^oC, и промежуточное соединение 4, транс- изомер в виде кристаллов белого цвета, т.п. 209-210^oC.

Промежуточное соединение 5.

Метил 1,2,3,4-тетрагидро-1-(3-метоксифенил)-9H-пиридо[3,4-b] индол-3-карбоксилат, цис-изомер
Применение того же самого способа, но начиная с рацемического триптофанметилового эфира и 3-метоксибензальдегида, позволило получить поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 146^oC.

Промежуточные соединения 6 и 7.

Метил 1,2,3,4-тетрагидро-1-(4-этоксифенил)-9H-пиридо[3,4-b] индол-3-карбоксилат, цис- и транс-изомеры.

Применение того же самого способа, но начиная с рацемического триптофанметилового эфира и 4-этоксибензальдегида, позволило получить промежуточное соединение 6, цис-изомер в виде кристаллов белого цвета, т.п. 180^oC, и промежуточное соединение 7, транс-изомер в виде кристаллов белого цвета, т.п. 196-198^oC.

Промежуточные соединения 8 и 9.

Метил 1,2,3,4-тетрагидро-1-(2,3-дигидробензо[b] фуран-5-ил)-9H-пиридо[3,4-b]индол-3-карбоксилат, цис- и транс-изомеры.

Применение того же самого способа, но начиная с рацемического триптофанметилового эфира и 2,3-дигидробензо[b]фуран-5-карбоксальдегида, позволило получить промежуточное соединение 8, цис-изомер в виде кристаллов белого цвета, т. п. 106-109^oC, и промежуточное соединение 9, транс-изомер в виде кристаллов белого цвета, т.п. 219-222^oC.

Промежуточные соединения 10 и 11.

Метил 1,2,3,4-тетрагидро-1-(3,4-этилендиоксифенил)-9H-пиридо[3,4-b]индол-3-карбоксилат, цис- и транс-изомеры.

Применение того же самого способа, но начиная с рацемического триптофанметилового эфира и 1,4-бензодиоксан-6-карбоксальдегида, позволило получить промежуточное соединение 10, цис-изомер в виде кристаллов белого цвета, т. п. 104-106^oC, и промежуточное соединение 11, транс-изомер в виде кристаллов белого цвета, т.п. 207-209^oC.

Промежуточное соединение 12.

Метил 1,2,3,4-тетрагидро-1-(2-хлорфенил)-9H-пиридо[3,4-b] индол-3-карбоксилат, смесь цис- и транс-изомеров.

Применение того же самого способа, но начиная с рацемического триптофанметилового эфира и 2-хлорбензальдегида, позволило получить поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 154^oC.

Промежуточные соединения 13 и 14.

Метил 1,2,3,4-тетрагидро-1-(4-хлорфенил)-9H-пиридо[3,4-b] индол-3-карбоксилат, цис- и транс-изомеры.

Применение того же самого способа, но начиная с рацемического триптофанметилового эфира и 4-хлорбензальдегида, позволило получить промежуточное соединение 13, цис-изомер в виде кристаллов белого цвета, т.п. 208-209^oC, и промежуточное соединение 14, транс-изомер в виде кристаллов белого цвета, т. п. 108-109^oC.

Промежуточные соединения 15 и 16.

Метил 1,2,3,4-тетрагидро-1-(3,4-дихлорфенил)-9H-пиридо[3,4-b] индол-3-карбоксилат, цис- и транс-изомеры.

Применение того же самого способа, но начиная с рацемического триптофанметилового эфира и 3,4-дихлорбензальдегида, позволило получить промежуточное соединение 15, цис-изомер в виде твердого вещества белого цвета, ¹H ЯМР (CDCl₃) δ (ppm): 7,8-7 (m, 8H, H ароматика); 5,15 (brs, 1H, H-1); 3,9-3,8 (dd, 1H, H-3); 3,7 (s, 3H, CO₂CH₃); 3,2-3,1 (ddd, 1H, H-4); 2,9 (m, 1H, H-4); 2,4 (brs, 1H, NH), и промежуточное соединение 16, транс-изомер в виде твердого вещества белого цвета, т.п. 204^oC.

Промежуточное соединение 17.

Метил 1,2,3,4-тетрагидро-1-(1,2,3,4-тетрагидро-6-нафтил)-9H-пиридо[3,4-b]индол-3-карбоксилат, цис-изомер.

Применение того же самого способа, но начиная с рацемического триптофанметилового эфира и 1,2,3,4- тетрагидронафтил-6-карбоксальдегида, позволило получить поименованное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета, ¹H ЯМР (CDCl₃) δ (ppm): 7,7-7 (m, 8H, H ароматика); 5,2 (s, 1H, H-1); 4,0 (dd, 1H, H-3); 3,8 (s, 3H, CO₂CH₃); 3,2 (m, 1H, H-4); 3,0 (m, 1H, H-4); 2,7 (m, 4H, CH₂Ar); 1,7 (s, 4H, CH₂CH₂Ar).

Промежуточные соединения 18 и 19.

Метил 1,2,3,4-тетрагидро-1-(2-нафтил)-9H-пиридо[,3,4-b]индол-3-карбоксилат, цис- и транс-изомеры.

Применение того же самого способа, но начиная с рацемического триптофанметилового эфира и 2-нафтальдегида, позволило получить промежуточное соединение 18, цис-изомер в виде твердого вещества белого цвета, ¹H ЯМР (CDCl₃) δ (ppm): 8-6,9 (m, 12 H, H ароматика); 5,4 (s, 1H, H-1); 3,95 (dd, 1H, H-3); 3,7 (s, 3H, CO₂CH₃); 3,2 (ddd, 1H, H-4); 3 (m, 1H, H-4); 2,5 (brs, 1H, NH), и промежуточное соединение 19, транс-изомер в виде твердого вещества белого цвета (0,6 г), т.п. 119^oC.

Промежуточные соединения 20 и 21.

Метил 1,2,3,4-тетрагидро-1-(2-тиенил)-9H-пиридо[3,4-b]индол-3-карбоксилат, цис- и транс-изомеры.

Применение того же самого способа, но начиная с рацемического триптофанметилового эфира и 2- тиофенкарбоксальдегида, позволило получить промежуточное соединение 20, цис-изомер в виде твердого вещества бледно-желтой окраски, т. п. 134-137^oC, и промежуточное соединение 21, транс-изомер в виде кристаллов белого цвета, т.п. 169^oC.

Промежуточные соединения 22 и 23.

Этил 1,2,3,4-тетрагидро-1-(3-тиенил)-9H-пиридо[3,4-b] индол-3-карбоксилат, цис- и транс-изомеры.

Применение того же самого способа, но начиная с рацемического триптофанэтилового эфира и 3-тиофенкарбоксальдегида, позволило получить промежуточное соединение 22, цис-изомер в виде кристаллов белого цвета, т.п. 130^oC, и промежуточное соединение 23, транс-изомер в виде кристаллов белого цвета, т. п. 182-184^oC.

Промежуточные соединения 24 и 25.

Метил 1,2,3,4-тетрагидро-1-(5-бром-2-тиенил)-9H-пиридо[3,4-b] индол-3-карбоксилат, цис- и транс-изомеры.

Применение того же самого способа, но начиная с рацемического триптофанметилового эфира и 5-бром-2-тиофенкарбоксальдегида, позволило получить промежуточное соединение 24, цис-изомер в виде твердого вещества кремовой окраски, т. п. 130^oC, и промежуточное соединение 25, транс-изомер в виде твердого вещества кремовой окраски, т.п. 205^oC.

Промежуточные соединения 26 и 27.

Метил 1,2,3,4-тетрагидро-1-(4-бром-2-тиенил)-9H-пиридо[3,4-b] индол-3-карбоксилат, цис- и транс-изомеры.

Применение того же самого способа, но начиная с рацемического триптофанметилового эфира и 4-бром-2-тиофенкарбоксальдегида, позволило получить промежуточное соединение 26, цис-изомер в виде твердого вещества кремовой окраски, т. п. 200^oC, и промежуточное соединение 27, транс-изомер в виде твердого вещества кремовой окраски, т.п. 120^oC.

Промежуточное соединение 28.

Метил 1,2,3,4-тетрагидро-1-(3-фурил)-9H-пиридо[3,4-b] индол-3-карбоксилат, смесь цис- и транс-изомеров.

Применение того же самого способа, но начиная с рацемического триптофанметилового эфира и 3-фуральдегида, позволило получить поименованное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета, т.п. 130^oC.

Промежуточные соединения 29 и 30.

Этил 1,2,3,4-тетрагидро-1-(5-метил-2-фурил)-9H-пиридо[3,4-b] индол-3-карбоксилат, цис- и транс-изомеры.

Применение того же самого способа, но начиная с рацемического триптофанэтилового эфира и 5-метилфурфураля, позволило получить промежуточное соединение 29, цис-изомер в виде маслянистого соединения, ¹H ЯМР (CDCl₃) δ (ppm): 7,7 (brs, 1H, NH индол); 7,5 (d, 1H, H ароматика); 7,25-6,9 (m, 3H, ароматика); 6,15 (d, 1H, H ароматика); 5,85 (m, 1H, H ароматика); 5,25 (brs, 1H, H-1); 4,2 (q, 2H, CO₂CH₂CH₃); 3,8 (dd, 1H, H-3); 3,2-2,8 (m, 2H, H-4); 2,2 (s, 3H, CH₃); 1,25 (t, 3H, CO₂CH₂CH₃), и промежуточное соединение 30, транс-изомер в виде твердого вещества кремовой окраски, т.п. 152^oC.

Промежуточные соединения 31 и 32.

Этил 1,2,3,4-тетрагидро-1-(4-метилфенил)-9H-пиридо[3,4-b] индол-3-карбоксилат, цис- и транс-изомеры.

Применение того же самого способа, но начиная с рацемического триптофанэтилового эфира и п-толуальдегида, позволило получить промежуточное соединение 31, цис-изомер в виде кристаллов белого цвета, т.п. 148^oC, и промежуточное соединение 32, транс-изомер в виде кристаллов белого цвета, т.п. 180^oC.

Промежуточные соединения 33 и 34.

Метил 1,2,3,4-тетрагидро-1-(3-метилфенил)-9H-пиридо[3,4-b] индол-3-карбоксилат, цис- и транс-изомеры.

Применение того же самого способа, но начиная с рацемического триптофанметилового эфира и м-толуальдегида, позволило получить промежуточное соединение 33, цис-изомер в виде кристаллов белого цвета, ¹H ЯМР (CDCl₃) δ (ppm): 7,6-7 (m, 9H, H ароматика); 5,2 (brs, 1H, H-1); 4-3,9 (dd, 1H, H-3); 3,8 (s, 3H, CO₂CH₃); 3,2-3,1 (ddd, 1H, H-4); 3 (m, 1H, H-4); 2,35 (s, 3H, CH₃); 1,7 (brs, 1H, NH) и промежуточное соединение 34, транс-изомер в виде твердого вещества белого цвета, т.п. 175^oC.

Промежуточные соединения 35 и 36.

Метил 1,2,3,4-тетрагидро-1-(4-трифторметилфенил)-9H-пиридо[3,4-b] индол-3-карбоксилат, цис- и транс-изомеры.

Применение того же самого способа, но начиная с рацемического триптофанметилового эфира и 4-трифторметилбензальдегида, позволило получить промежуточное соединение 35, цис-изомер в виде кристаллов бледно-желтой окраски, т. п. 190^oC, и пПромежуточное соединение 36, транс-изомер в виде кристаллов бледно-желтой окраски, т.п. 203^oC.

Промежуточные соединения 37 и 38.

Этил 1,2,3,4-тетрагидро-1-(4-цианфенил)-9H-пиридо[3,4-b] индол-3-карбоксилат, цис- и транс-изомеры.

Применение того же самого способа, но начиная с рацемического триптофанэтилового эфира и 4-цианбензальдегида, позволило получить промежуточное соединение 37, цис-изомер в виде кристаллов белого цвета, т.п. 200^oC, и промежуточное соединение 38, транс-изомер в виде кристаллов белого цвета, т.п. 156^oC.

Промежуточное соединение 39.

Метил 1,2,3,4-тетрагидро-1-(4-гидроксифенил)-9H-пиридо[3,4-b] индол-3-карбоксилат, цис-изомер.

Применение того же самого способа, но начиная с рацемического триптофанэтилового эфира и 4-гидроксибензальдегида, позволило получить поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов бледно-желтой окраски, ¹H ЯМР (DMSO) δ (ppm): 10,3 (s, 1H, NH-индол); 9,4 (s, 1H, OH); 7,8-7,5 (m, 8H, H ароматика); 5,1 (brs, 1H, H-1); 3,9 (m, 1H, H-3); 3,75 (s, 3H, CO₂CH₃); 3,1 (m, 1H, H-4); 2,8 (m, 1H, H-4).

Промежуточное соединение 40.

Метил 1,2,3,4-тетрагидро-1-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-9H-пиридо [3,4-b] индол-3-карбоксилат, цис-изомер.

Применение того же самого способа, но начиная с рацемического триптофанметилового эфира и 3-гидрокси-4-метоксибензальдегида, позволило получить поименованное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета, т.п. 140-148^oC.

Промежуточное соединение 41.

Метил 1,2,3,4-тетрагидро-1-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-9H-пиридо [3,4-b] индол-3-карбоксилат, цис-изомер.

Применение того же самого способа, но начиная с рацемического триптофанметилового эфира и 4-гидрокси-3-метоксибензальдегида, позволило получить поименованное в заголовке соединение в виде твердого вещества кремовой окраски, т.п. 195^oC.

Промежуточное соединение 42.

Метил 1,2,3,4-тетрагидро-1-(4-этилфенил)-9H-пиридо[3,4-b] индол-3-карбоксилат, цис- и транс-изомеры.

Применение того же самого способа, но начиная с рацемического триптофанметилового эфира и 4-этилбензальдегида, позволило получить цис- и транс-изомер поименованного в заголовке соединения. Цис-изомер: твердое вещество белого цвета, ¹H ЯМР (CDCl₃) δ (ppm): 7,65-7,1 (m, 9H, H ароматика); 5,25 (brs, 1H, H-1); 4 (dd, 1H, H-3); 3,9 (s, 3H, CO₂CH₃); 3,4 (ddd, 1H, H-4); 3,1 (m, 1H, H-4); 2,7 (q, 2H, CH₂CH₃); 1,4 (t, 3H, CH₂CH₃). Транс-изомер: твердое вещество белого цвета, т.п. 187^oC.

Промежуточные соединения 43 и 44.

Метил 1,2,3,4-тетрагидро-1-(4-изопропилфенил)-9H-пиридо[3,4-b]индол-3-карбоксилат, цис- и транс-изомеры.

Применение того же самого способа, но начиная с рацемического триптофанэтилового эфира и 4-изопропилбензальдегида, позволило получить промежуточное соединение 43, цис-изомер в виде твердого вещества белого цвета, ¹H ЯМР (DMSO) δ (ppm): 10,15 (s, 1H, NH индол); 7,3-6,7 (m, 8H, H ароматика); 5 (brs, 1H, H-1);
3,6 (m, 1H, H-3); 3,5 (s, 3H, CO₂CH₃); 2,95-2,5 (m, 3H, H-4+CH-(Me)₂); 2,4 (brs, 1H, NH); 1(d, 6H, 2·CH₃), и промежуточное соединение 44, транс-изомер в виде твердого вещества белого цвета, т.п. 189^oC.

Промежуточные соединения 45 и 46.

Этил 1,2,3,4-тетрагидро-1-(4-нитрофенил)-9H-пиридо[3,4-b] индол-3-карбоксилат, цис- и транс-изомеры.

Применение того же самого способа, но начиная с рацемического триптофанэтилового эфира и 4-нитробензальдегида, позволило получить промежуточное соединение 45, цис-изомер в виде кристаллов желтого цвета, т.п. 168^oC, и промежуточное соединение 46, транс-изомер в виде кристаллов желтого цвета, т.п. 195^oC.

Промежуточное соединение 47.

Этил 1,2,3,4-тетрагидро-1-(4-диметиламинофенил)-9H-пиридо[3,4-b]индол-3-карбоксилат, смесь цис- и транс-изомеров.

Применение того же самого способа, но начиная с рацемического триптофанэтилового эфира и 4-диметиламинобензальдегида, позволило получить поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 170^oC.

Промежуточные соединения 48 и 49.

Этил 1,2,3,4-тетрагидро-1-(3-пиридил)-9H-пиридо[3,4-b] индол-3-карбоксилат, цис- и транс-изомеры.

Применение того же самого способа, но начиная с рацемического триптофанэтилового эфира и 3- пиридинкарбоксальдегида, позволило получить промежуточное соединение 48, цис-изомер в виде кристаллов бледно-желтой окраски, т.п. 230-232^oC, и промежуточное соединение 49, транс-изомер в виде кристаллов белого цвета, т.п. 210-214^oC.

Промежуточные соединения 50 и 51.

Метил 1,2,3,4-тетрагидро-6-фтор-1-(3,4-метилендиоксифенил)-9H-пиридо[3,4-b]индол-3-карбоксилат, цис- и транс-изомеры.

Применение того же самого способа, но начиная с рацемического 5-фтор-триптофанметилового эфира и пипероналя, позволило получить промежуточное соединение 50, цис-изомер в виде твердого вещества кремовой окраски, т.п. 60^oC, и промежуточное соединение 51, транс-изомер в виде твердого вещества кремовой окраски, т.п. 213^oC.

Промежуточные соединения 52 и 53.

Метил 1,2,3,4-тетрагидро-6-фтор-1-(4-метоксифенил)-9H-пиридо[3,4-b]индол-3-карбоксилат, цис- и транс-изомеры.

Применение того же самого способа, но начиная с рацемического 5-фтор-триптофанметилового эфира и 4-метоксибензальдегида, позволило получить промежуточное соединение 52, цис-изомер в виде твердого вещества, ¹H ЯМР (CDCl₃) δ (ppm): 7,4-6,8 (m, 8H, H ароматика); 5,15 (brs, 1H, H-1); 3,9 (dd, 1H, H-3); 3,8 (s, 3H, CO₂CH₃); 3,2-2,9 (m, 2H, H-4), и промежуточное соединение 53, транс-изомер в виде твердого вещества, т.п. 197^oC.

Промежуточные соединения 54 и 55.

(R, 3R)-Метил 1,2,3,4-тетрагидро-1-(3,4-метилендиоксифенил)-9H-пиридо [3,4-b]индол-3-карбоксилат, цис-изомер и
(1S, 3R)-метил 1,2,3,4-тетрагидро-1-(3,4-метилендиоксифенил)-9H- пиридо[3,4-b]индол-3-карбоксилат, транс-изомер.

К перемешиваемому раствору D-триптофанметилового эфира (11 г) и пипероналя (7,9 г) в безводном CH₂Cl₂ (400 мл), охлажденному до 0^oC, по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (7,7 мл) и раствор оставляли без термостатирования для прохождения реакции. По истечении 4 дней раствор желтого цвета разбавляли CH₂Cl₂ (200 мл), промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃, затем водой (3х200 мл) и высушивали над Na₂SO₄. Органический слой упаривали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием системой растворителей дихлорметан/этилацетат (97/3), получая сначала промежуточное соединение 54, цис-изомер (6,5 г), т.п. 154^oC, с последующим выходом промежуточного соединения 55, транс-изомера (8,4 г), т.п. 188^oC.

Следующие соединения были получены подобным же образом.

Промежуточное соединение 56.

(1S, 3S)-Метил 1,2,3,4-тетрагидро-1-(3,4-метилендиоксифенил)-9H-пиридо[3,4-b]индол-3-карбоксилат, цис-изомер и
(1R, 3S)-метил1,2,3,4-тетрагидро-1-(3,4-метилендиоксифенил)-9H-пиридо[3,4-b]индол-3-карбоксилат, транс-изомер.

Применение того же самого способа, но начиная с L-триптофанметилового эфира и пипероналя, позволило получить цис- и транс-изомеры поименованного в заголовке соединения.

Цис-изомер: кристаллы белого цвета, т.п. 154^oC.

Транс-изомер: кристаллы белого цвета, т.п. 187-189^oC.

Промежуточные соединения 57 и 58.

(1R, 3R)-Метил 1,2,3,4-тетрагидро-1-(4-метоксифенил)-9H-пиридо[3,4-b] индол-3-карбоксилат, цис-изомер и
(1S,3R)-метил1,2,3,4-тетрагидро-1-(4-метоксифенил)-9H-пиридо[3,4-b]индол-3-карбоксилат, транс-изомер.

Применение того же самого способа, но начиная с D-триптофанметилового эфира и 4-метоксибензальдегида, позволило получить промежуточное соединение 57, цис-изомер в виде кристаллов белого цвета, т.п. 124-125^oC, и промежуточное соединение 58, транс-изомер в виде кристаллов белого цвета, т.п. 219-222^oC.

Промежуточные соединения 59 и 60.

(1R, 3R)-Метил 1,2,3,4-тетрагидро-1-(3-хлор-4-метоксифенил)-9H-пиридо[3,4-b]индол-3-карбоксилат, цис-изомер и
(1S, 3R)-метил 1,2,3,4-тетрагидро-1-(3-хлор-4-метоксифенил)-9H-пиридо[3,4-b]индол-3-карбоксилат, транс-изомер.

Применение того же самого способа, но начиная с D-триптофанметилового эфира и 3-хлор-4-метоксибензальдегида, позволило получить промежуточное соединение 59, цис-изомер, выделенный в форме гидрохлорида в виде кристаллов белого цвета, т.п. 200^oC, и промежуточное соединение 60, транс-изомер в виде кристаллов белого цвета, т.п. 164^oC.

Промежуточные соединения 61 и 62.

(1R, 3R)-Метил 1,2,3,4-тетрагидро-1-(2,3-дигидробензо[b]фуран-5-ил)-9H-пиридо[3,4-b]индол-3-карбоксилат, цис-изомер и
(1S, 3R)-метил 1,2,3,4-тетрагидро-1-(5-(2,3-дигидробензо[b]фуран))-9H-пиридо[3,4-b]индол-3-карбоксилат, транс-изомер.

Применение того же самого способа, но начиная с D-триптофанметилового эфира и 2,3-дигидробензо[b]фуран-5-карбоксальдегида, позволило получить промежуточное соединение 61, цис-изомер в виде кристаллов белого цвета, т.п. 282^oC, и промежуточное соединение 62, транс-изомер в виде кристаллов белого цвета, т.п. 204^oC.

Промежуточные соединения 63 и 64.

(1R, 3R)-Метил 1,2,3,4-тетрагидро-1-(5-инданил)-9H-пиридо[3,4-b] индол-3-карбоксилат, цис-изомер и
(1S, 3R)-метил 1,2,3,4-тетрагидро-1-(5-инданил)-9H-пиридо[3,4-b]индол-3-карбоксилат, транс-изомер.

Применение того же самого способа, но начиная с D-триптофанметилового эфира и индан-5-карбоксальдегида, позволило получить промежуточное соединение 63, цис-изомер в виде кристаллов белого цвета, т.п. 130-131^oC, и промежуточное соединение 64, транс-изомер в виде кристаллов белого цвета, т.п. 196^oC.

Промежуточное соединение 65.

Этил 1,2,3,4-тетрагидро-1-(4-трифторметоксифенил)-9H-пиридо[3,4-b]индол-3-карбоксилат, цис- и транс-изомеры
Применение того же самого способа, но начиная с рацемического триптофанэтилового эфира и 4-трифторметоксибензальдегида, позволило получить цис- и транс-изомеры поименованного в заголовке соединения.

Цис-изомер: кристаллы белого цвета, т.п. 88^oC.

Транс-изомер: кристаллы белого цвета, т.п. 152^oC.

Промежуточное соединение 66.

Метил 1,2,3,4-тетрагидро-1-(5-метил-2-тиенил)-9H-пиридо[3,4-b]индол-3-карбоксилат, цис- и транс-изомеры.

Применение того же самого способа, но начиная с рацемического триптофанметилового эфира и 5-метил-2- тиофенкарбоксальдегида, позволило получить цис- и транс-изомеры поименованного в заголовке соединения.

Цис-изомер: маслянистое соединение, ¹H ЯМР (CDCl₃) δ (ppm): 8,4 (brs, 1H, NH-индол); 7,7- 6,6 (m, 6H, H ароматика); 5,5 (brs, 1H, H-1); 3,9 (dd, 1H, H-3); 3,85 (s, 3H, CO₂CH₃); 3,3-2,9 (m, 2H, H-4); 2,5 (s, 3H, CH₃).

Транс-изомер: кристаллы белого цвета, т.п. 194^oC.

Промежуточные соединения 67 и 68.

(1S, 3R)-Метил 1,2,3,4-тетрагидро-1-(3,4-метилендиоксифенил)-9H-пиридо[3,4-b]индол-3-карбоксилат и
(1R, 3R)-метил 1,2,3,4-тетрагидро-1-(3,4-метилендиоксифенил)-9H-пиридо[3,4-b]индол-3-карбоксилат.

К перемешиваемому раствору D-триптофанметилового эфира (полученному обработкой соответствующего гидрохлорида в воде насыщенным водным раствором NaHCO₃ и экстракцией с помощью CH₂Cl₂) (25,7 г) и пипероналя (19,4 г) в безводном дихлорметане (700 мл), охлажденному до 0^oC, по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (18,1 мл) и раствор оставляли для прохождения реакции при 4^oC. По истечении 5 дней раствор желтого цвета разбавляли дихлорметаном (500 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ водой (3 х 500 мл) до нейтрального значения pH и высушивали над Na₂SO₄. Органический слой упаривали при пониженном давлении до объема примерно 500 мл. Транс-изомер, который кристаллизовался, отделяли фильтрацией, а фильтрат упаривали до объема 200 мл. После этого кристаллизовалась другая часть транс-изомера. Фракции транс-изомера объединяли, получая (1S,3R)-изомер, промежуточное соединение 67, в виде кристаллов белого цвета (11,4 г). т.п. 188^oC; [α]²_D⁰ = +32,4^o (с = 1,03; CHCl₃).

Фильтрат, содержащий преимущественно цис-изомер, упаривали до объема 100 мл, после чего к нему добавляли изопропиловый эфир (200 мл). После охлаждения (1R,3R)-изомер, промежуточное соединение 68, кристаллизовался в форме твердого вещества белого цвета (17,4 г), т.п. 154-155^oC; [α]²_D⁰ = +24,4^o (c = 1,03; CHCl₃).

Промежуточное соединение 69.

(1R, 3R)-Метил 1,2,3,4-тетрагидро-1-(3,4-метилендиоксифенил)-9H-пиридо[3,4-b]индол-3-карбоксилат.

Метод А.

Промежуточное соединение 67 (5,0 г) растворяли в метаноле (150 мл). Через раствор в течение нескольких минут пробулькивали при 0^oC хлористый водород и полученный раствор желтого цвета кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток подщелачивали с помощью насыщенного водного раствора NaHCO₃ и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой, высушивали над Na₂SO₄ и очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием системой растворителей дихлорметан/метанол (99/1), получая поименованное в заголовке соединение (2,3 г), соответствующее аутентичному образцу промежуточного соединения 68.

Метод Б.

Промежуточное соединение 67 (25 г) нагревали в 1 н соляной кислоте (78,5 мл) и воде (400 мл) при 60^oC в течение 36 ч. Из исходного раствора бледно-желтой окраски выпадал твердый осадок белого цвета. Смесь затем охлаждали до 0^oC и твердое вещество отделяли фильтрацией. После этого его промывали диизопропиловым эфиром (3 х 200 мл) и высушивали, получая гидрохлорид поименованного в заголовке соединения (20 г) в виде твердого вещества белого цвета, т.п. (разл.) 209-212^oC.

Метод В.

Смесь цис- и транс-изомеров промежуточных соединений 54 и 55 (2 г) в отношении 1: 1 нагревали при 50^oC в 1 н соляной кислоте (6,8 мл) и воде (15 мл) в течение 72 ч. Доработка, аналогичная описанной выше в методе Б, дала гидрохлорид поименованного в заголовке соединения (1,7 г) в виде твердого вещества белого цвета.

Промежуточное соединение 70.

(R)-Nα-(3,4-Метилендиоксифенилкарбонил)-триптофанметиловый эфир.

К суспензии гидрохлорида D-триптофанметилового эфира (10,2 г) в безводном CH₂Cl₂ (150 мл), охлажденной до 0^oC, по каплям добавляли триэтиламин (12,3 мл). К полученному раствору при той же температуре порциями добавляли твердый хлорид пиперонилоила (8,16 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь последовательно промывали водой, 0,5 н соляной кислотой, водой, насыщенным водным раствором NaHCO₃ и опять водой. После высушивания над Na₂SO₄, упаривания растворителя при пониженном давлении и растирания полученного масла из горячего циклогексана получали поименованное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (14,7 г), т.п. 123-24^oC; [α]²_D⁰ = -84,4^o (с = 1,04; CHCl₃).

Промежуточное соединение 71.

(R)-Nα-(3,4-Метилендиоксифенилтиокарбонил)-триптофанметиловый эфир.

Смесь промежуточного соединения 70 (14 г) и реагента Лавессона (9,28 г) в диметоксиэтане (280 мл) нагревали при 60^oC при перемешивании в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь упаривали досуха и полученное масло растворяли в этилацетате, затем промывали последовательно насыщенным водным раствором NaHCO₃ и водой и высушивали над Na₂SO₄. Полученный маслянистый остаток после упаривания при пониженном давлении давал при растирании из циклогексана порошок желтого цвета, который отфильтровывали и промывали охлажденным метанолом, получая поименованное в заголовке соединение (9,74 г), т.п. 129-130^oC; [α]²_D⁰ = -186,8^o (c = 1,14; CHCl₃).

Промежуточное соединение 72.

(1R, 3R)-Метил 1,2,3,4-тетрагидро-1-(3,4-метилендиоксифенил)-9H-пиридо[3,4-b]индол-3-карбоксилат.

Раствор промежуточного соединения 71 (9 г) и метилиодида (10 мл) в безводном дихлорметане (200 мл) кипятили с обратным холодильником в атмосфере аргона с защитой от попадания света. По истечении 24 ч растворитель удаляли при пониженном давлении, получая масло оранжевого цвета, которое при растирании из гексана давало твердое вещество, которое промывали эфиром и использовали без дальнейшей очистки на следующей стадии. Это соединение (13,11 г) растворяли в метаноле (250 мл) и раствор охлаждали до -78^oC. После этого к раствору порциями добавляли NaBH₄ (0,99 г) и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Реакцию останавливали добавлением ацетона (10 мл) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в CH₂Cl₂, промывали водой, солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄. После упаривания растворителя масло оранжевого цвета давало при растирании из горячей смеси диэтиловый эфир/циклогексан порошок оранжевого цвета, который перекристаллизовывали из смеси диэтиловый эфир/пентан, получая поименованное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-желтой окраски (5,15 г), соответствующее аутентичному образцу промежуточного соединения 68.

Промежуточное соединение 73.

(1R, 3R)-Метил 1,2,3,4-тетрагидро-2-хлорацетил-(3,4-метилендиоксифенил)-9H-пиридо[3,4-b]индол-3-карбоксилат.

Метод А.

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 72 (9,7 г) и NaHCO₃ (2,79 г) в безводном CHCl₃ (200 мл) по каплям в атмосфере азота при 0^oC добавляли хлорацетилхлорид (5,3 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при той же температуре и разбавляли CHCl₃ (100 мл). После этого к смеси при перемешивании по каплям добавляли воду (100 мл) с последующим добавлением насыщенного водного раствора NaHCO₃. Органический слой промывали водой до нейтрального значения pH и высушивали над Na₂SO₄. После упаривания растворителя при пониженном давлении полученное маслянистое соединение кристаллизовали из эфира, получая поименованное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-желтой окраски (9,95 г), т.п. 233^oC; [α]²_D⁰ = -125,4^o (с = 1,17; CHCl₃).

Метод Б.

Хлорацетилхлорид (4 мл) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 72 (16,1 г) и триэтиламина (7 мл) в безводном CH₂Cl₂ (200 мл) в атмосфере азота при 0^oC. Раствор перемешивали при 0^oC в течение 30 мин, после чего разбавляли CH₂Cl₂ (300 мл). Раствор промывали водой (200 мл), насыщенным водным раствором NaHCO₃ (300 мл) и солевым раствором (400 мл). После высушивания над Na₂SO₄ и упаривания при пониженном давлении полученное твердое вещество промывали эфиром (300 мл), получая поименованное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-желтой окраски (18,3 г).

Промежуточное соединение 74.

Метил 1,2,3,4-тетрагидро-6-метил-1-(3,4-метилендиоксифенил)-9H-пиридо[3,4-b]индол-3-карбоксилат, цис- и транс-изомеры.

Цис- и транс-изомеры поименованного в заголовке соединения получали, используя способ, описанный для получения промежуточного соединения 1, но начиная с рацемического 5-метил-триптофанметилового эфира и пипероналя.

Цис-изомер: твердое вещество желтого цвета, т.п. 85^oC.

Транс-изомер: твердое вещество желтого цвета, т.п. 185^oC.

Промежуточные соединения 75 и 76.

(1R,3R)-Метил 1,2,3,4-тетрагидро-1-(7-(4-метил-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4] оксазинил))-9H-пиридо[3,4-b]индол-3-карбоксилат, цис-изомер и
(1S,3R)-Метил 1,2,3,4-тетрагидро-1-(7-(4-метил-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4] оксазинил))-9H-пиридо[3,4-b] индол-3-карбоксилат, транс-изомер.

Применение того же самого способа, который был описан для получения промежуточных соединений 54 и 55, но начиная с D-триптофанметилового эфира и 4-метил-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4] оксазин-7-карбоксальдегида, позволило получить промежуточное соединение 75, цис-изомер в виде маслянистого соединения, ¹H ЯМР (CDCl₃), δ (ppm): 7,6-7,1 (m, 5H); 6,9-6,6 (m, 3H); 5,15 (brs, 1H); 4,3 (t, 2H); 4 (dd, 1H); 3,8 (s, 3H); 3,3 (t, 2H); 3,3-2,95 (m, 2H); 2,9 (s, 3H); 1,6 (brs), и промежуточное соединение 76, транс-изомер в виде кристаллов белого цвета, т.п. 119-121^oC.

Промежуточное соединение 77.

Метил 1,2,3,4-тетрагидро-1-(5-(N-бензилиндолинил))-9H-пиридо[3,4-b] индол-3-карбоксилат, смесь (1R,3R) и (1S,3R) изомеров.

Применение того же самого способа, который был описан для получения промежуточных соединений 54 и 55, но начиная с D-трип-триптофанметилового эфира и N-бензилиндолин-5-карбоксальдегида, позволило получить промежуточное соединение 77 в виде маслянистого вещества.

Промежуточные соединения 78 и 79.

(1R, 3R)-Метил 1,2,3,4-тетрагидро-1-(4-карбометоксифенил)-9H-пиридо[3,4-b]индол-3-карбоксилат, цис-изомер и
(1S, 3R)-метил 1,2,3,4-тетрагидро-1-(4-карбометоксифенил)-9H-пиридо[3,4-b]индол-3-карбоксилат, транс-изомер.

Применение того же самого способа, который был описан для получения промежуточных соединений 54 и 55, но начиная с D-триптофанметилового эфира и метил-4-формилбензоата, позволило получить промежуточное соединение 78, цис-изомер в виде кристаллов белого цвета, т.п. 157-160^oC, и промежуточное соединение 79, транс-изомер в виде кристаллов бледно-желтой окраски, т.п. 124-126^oC.

Промежуточное соединение 80.

(1R, 3R)-Метил 1,2,3,4-тетрагидро-2-[2-(бензилоксикарбонил)-R-пролил]-1-(3,4-метилендиоксифенил)-9H-пиридо[3,4-b]индол-3-карбоксилат.

Раствор хлорида N-(бензилоксикарбонил)-D-пролина (0,64 г, 2,4 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 54 (0,7 г, 2 ммоль) и триэтиламина (0,33 мл, 2,4 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при -10^oC. Смесь перемешивали в течение 2 ч при -10^oC, после чего ее разбавляли дихлорметаном (50 мл), промывали соляной кислотой (1 н), водой, насыщенным раствором NaHCO₃, насыщенным раствором NaCl и высушивали над Na₂SO₄. Упаривание растворителя и перекристаллизация неочищенного продукта из метанола дали поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов бледно-желтой окраски (0,75 г), т.п. 268-270^oC.

Промежуточное соединение 81.

(1R, 3R)-Метил 1,2,3,4-тетрагидро-2-[2-(бензилоксикарбонил)-S-пролил]-1-(3,4-метилендиоксифенил)-9H-пиридо[3,4-b]индол-3-карбоксилат.

Раствор хлорида N-(бензилоксикарбонил)-L-пролина (0,86 г, 3,2 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 54 (0,91 г, 2,6 ммоль) и триэтиламина (0,44 мл, 3,2 ммол) в дихлорметане (20 мл) при -10^oC. Смесь перемешивали в течение 2 ч при -10^oC, после чего ее разбавляли дихлорметаном (60 мл), промывали соляной кислотой (1 н), водой, насыщенным раствором NaHCO₃, насыщенным раствором NaCl и высушивали над Na₂SO₄. Упаривание растворителя и перекристаллизация неочищенного продукта из смеси метанол/вода дали поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов бледно-желтой окраски (0,8 г), т.п. 115-120^oC.

Промежуточное соединение 82.

(1R, 3R)-Метил 1,2,3,4-тетрагидро-2-(2-хлорпропионил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-9H-пиридо[3,4-b]индол-3-карбоксилат.

К раствору (S)-(-)-2-хлорпропионовой кислоты (87 мкл, 1 ммоль) в безводном дихлорметане (15 мл) добавляли дициклогексилкарбодиимид (0,23 г, 1,1 ммоль). После этого к смеси добавляли промежуточное соединение 54 (0,35 г, 1 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Образовавшийся осадок дициклогексилмочевины удаляли фильтрацией, фильтрат упаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием системой растворителей толуол/этилацетат в отношении 95/5. Полученное маслянистое соединение затем кристаллизовали из смеси эфир/гексан, получая поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов бледно-желтой окраски (0,31 г), т.п. 125-127^oC.

Промежуточное соединение 83.

(1R, 3R)-Метил 1,2,3,4-тетрагидро-2-(2-хлорпропионил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-9H-пиридо[3,4-b]индол-3-карбоксилат.

К раствору (R)-(+)-2-хлорпропионовой кислоты (191 мкл, 2,2 ммоль) в безводном дихлорметане (30 мл) добавляли дициклогексилкарбодиимид (0,45 г, 2,2 ммоль). После этого к смеси добавляли промежуточное соединение 54 (0,7 г, 2 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Образовавшийся осадок дициклогексилмочевины удаляли фильтрацией, фильтрат упаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием системой растворителей толуол/этилацетат в отношении 95/5. Полученное маслянистое соединение затем кристаллизовали из смеси эфир/гексан, получая поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов бледно-желтой окраски (0,74 г), т.п. 126-128^oC.

Промежуточные соединения 84 и 85.

(1R, 3R)-Метил 1,2,3,4-тетрагидро-1-(3,4-дибензилоксифенил)-9H-пиридо[3,4-b]индол-3-карбоксилат, цис-изомер и
(1S, 3R)-метил 1,2,3,4-тетрагидро-1-(3,4-дибензилоксифенил)-9H-пиридо[3,4-b]индол-3-карбоксилат, транс-изомер.

Применение того же самого способа, который был описан для получения промежуточных соединений 54 и 55, но начиная с D-триптофанметилового эфира и 3,4-дибензилоксибензальдегида, позволило получить промежуточное соединение 84, цис-изомер в виде маслянистого вещества, ¹H ЯМР (CDCl₃) δ (ppm): 7,5-6,95 (m, 15H); 6,85 (s, 1H); 6,75 (s, 2H); 5,1 (s, 2H); 5 (brs, 1H); 4,95 (d, 2H); 3,85 (dd, 1H); 3,7 (s, 3H); 3,2-2,8 (m, 2H); 2,3 (brs, 1H), и промежуточное соединение 85, транс-изомер в виде маслянистого вещества, ¹H ЯМР (CDCl₃) δ (ppm): 7,6-7 (m, 15H); 6,9-6,7 (m, 3H); 5,2 (brs, 1H); 5,1 (s, 2H); 5 (s, 2H); 3,8 (t, 1H); 3,65 (s, 3H); 3,3-3 (m, 2H); 2,25 (brs, 1H).

Промежуточное соединение 86.

(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12а-Гексагидро-6-(3,4-дибензилоксифенил)-2-метил-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с промежуточного соединения 84 и метиламина, позволило получить после перекристаллизации из смеси дихлорметан/эфир поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т. п. 158-160^oC; [α]²_D⁰ = +11,7^o (с = 1,23; CHCl₃).

Промежуточное соединение 87.

Метил 1,2,3,4-тетрагидро-1-(5-(2-метилизоиндолинил))-9H-пиридо [3,4-b] индол-3-карбоксилат, смесь (1R,3R)- и (1S,3R)-изомеров.

Применение того же самого способа, который был описан для получения промежуточных соединений 54 и 55, но начиная с D-трип-триптофанметилового эфира и N-метилизоиндолин-5-карбоксальдегида, позволило получить промежуточное соединение 87 в виде маслянистого вещества.

Пример 1.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

а) К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 1 (2 г) и NaHCO₃ (0,6 г) в безводном CHCl₃ (40 мл) при 0^oC по каплям добавляли хлорацетилхлорид (1,1 мл). Полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч и разбавляли CHCl₃. После этого к содержимому смеси при перемешивании по каплям добавляли воду (20 мл) и затем насыщенный раствор NaHCO₃. Органический слой промывали водой до нейтрального значения pH и высушивали над Na₂SO₄. После упаривания растворителя при пониженном давлении получали цис-метил-1,2,3,4-тетрагидро-2-хлорацетил-1-(3,4-метилендиоксифенил) -9H-пиридо[3,4-b] индол-1.4-диол-3-карбоксилат в виде масла, которое кристаллизовали из эфира (2 г, т.п. 215-218^oC) и использовали без дальнейшей очистки на следующей стадии.

б) К перемешиваемой суспензии хлорацетильного промежуточного соединения (0,34 г) в MeOH (20 мл) при температуре окружающей среды добавляли раствор метиламина (33% в EtOH) (0,37 мл) и полученную смесь нагревали при 50^oC в атмосфере азота в течение 14 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в CH₂Cl₂ (50 мл). После промывки водой (3 х 30 мл), высушивания над Na₂SO₄ и упаривания досуха остаток очищали флэш-хроматографией с элюированием системой растворителей CH₂C₂/MeOH (99/1) и перекристаллизовывали из MeOH, получая поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета (0,19 г), т.п. 253-255^oC.

Анализ для C₂₂H₁₉N₃O₄:
Расчет, %: C 67,86; H 4,92; N 10,79;
Обнаружено, %: C 67,53; H 4,99; N 10,62.

Следующие соединения были получены подобным же способом.

Пример 2.

Цис-2,3,6,7,12,12a-гексагидро-2-бутил-10-фтор-6-(4-метоксифенил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с бутиламина и промежуточного соединения 52, позволило получить после перекристаллизации из этанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 182^oC.

Анализ для C₂₅H₂₆FN₃O₃ (0,1 H₂O):
Расчет, %: C 68,67; H 6,04; N 9,61;
Обнаружено, %: C 68,38; H 6,11; N 9,53.

Пример 3.

Транс-2,3,6,7,12,12a-гексагидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с метиламина и промежуточного соединения 2, позволило получить после перекристаллизации из толуола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 301-303^oC.

Анализ для C₂₂H₁₉N₃O₄:
Расчет, %: C 67,86; H 4,92; N 10,79;
Обнаружено, %: C 67,98; H 4,98; N 10,73.

Пример 4.

Цис-2,3,6,7,12,12a-гексагидро-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино[2',1': 6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с аммиака и промежуточного соединения 1, позволило получить после перекристаллизации из метанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 283-285^oC.

Анализ для C₂₁H₁₇N₃O₄:
Расчет, %: C 67,19; H, 4,56; N, 11,19;
Обнаружено, %: C 67,04; H 4,49; N 11,10.

Пример 5.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-10-фтор-6-(4-метоксифенил)-2-(2,2,2-трифторэтил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с 2,2,2-трифторэтиламина и промежуточного соединения 52, позволило получить после перекристаллизации из этанола/диизопропилового эфира поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 190^oC.

Анализ для C₂₃H₁₉F₄N₃O₃:
Расчет, %: C 59,87; H 4,15; N 9,11;
Обнаружено, %: C 59,81; H 4,18; N 9,21.

Пример 6.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-10-фтор-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с метиламина и промежуточного соединения 50, позволило получить после перекристаллизации из этанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 292^oC.

Анализ для C₂₂H₁₈FN₃O₄:
Расчет, %: C 64,86; H 4,45; N 10,31;
Обнаружено, %: C 64,66; H 4,60; N 10,21.

Пример 7.

(6R, 12aS)-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)- пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с метиламина и транс-изомера промежуточного соединения 56, позволило получить после перекристаллизации из толуола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 287-289^oC.

Анализ для C₂₂H₁₉N₃O₄ (0,25 толуол):
Расчет, %: C 69,16; H 5,13; N 10,19;
Обнаруженo, %: C 69,09; H 5,14; N 10,19
[α]²_D⁰ = -293,4^o (c = 1,28; CHCl₃).

Пример 8.

(6S, 12aR)-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с метиламина и промежуточного соединения 55, позволило получить после перекристаллизации из толуола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 287^oC.

Анализ для C₂₂H₁₉N₃O₄ (0,3 толуол):
Расчет, %: C 69,41; H 5,17; N 10,08;
Обнаружено, %: C 69,56; H 5,24; N 10,08
[α]²_D⁰ = +297,9^o (с = 1,21; CHCl₃).

Пример 9.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-[2-(2-пиридил)-этил-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион
Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с 2-(2-пиридил) этиламина и промежуточного соединения 1, позволило получить после перекристаллизации из 2-пропанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 218-222^oC.

Анализ для C₂₈H₂₄N₄O₄:
Расчет, %: C 69,99; H 5,03; N 11,66;
Обнаружено, %: C 69,92; H 5,16; N 11,48.

Пример 10.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-(2-пиридилметил)-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с 2-пиридилметиламина и промежуточного соединения 1, позволило получить после перекристаллизации из DMF/воды поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов кремовой окраски, т.п. 285-286^oC.

Анализ для C₂₇H₂₂N₄O₄ (0,4 H₂O):
Расчет, %: C 68,46; H 4,85; N 11,83;
Обнаружено, %: C 68,58; H 4,88; N 11,90.

Пример 11.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-(3-пиридилметил)-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с 3-пиридилметиламина и промежуточного соединения 1, позволило получить после перекристаллизации из CH₂Cl₂/MeOH поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов кремовой окраски, т.п. 292-293^oC.

Анализ для C₂₇H₂₂N₄O₄:
Расчет, %: C 69,52; H 4,75; N 12,01;
Обнаружено, %: C 69,27; H 4,74; N 11,37.

Пример 12.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-(4-пиридилметил)-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с 4-пиридилметиламина и промежуточного соединения 1, позволило получить после перекристаллизации из MeOH поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов бледно-желтой окраски, т.п. 273-274^oC.

Анализ для C₂₇H₂₂N₄O₄ (1,8 H₂O):
Расчет, %: C 65,00; H 5,17; N 11,23;
Обнаружено, %: C 65,11; H 4,85; N 11,07.

Пример 13.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-этил-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с этиламина и промежуточного соединения 1, позволило получить после перекристаллизации из метанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 272-274^oC.

Анализ для C₂₃H₂₁N₃O₄:
Расчет, %: C 68,47; H 5,25; N 10,42;
Обнаружено, %: C 68,52; H 5,35; N 10,53.

Пример 14.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-(2,2,2-трифторэтил)-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с 2,2,2-трифторэтиламина и промежуточного соединения 1, позволило получить после перекристаллизации из EtOH поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 303^oC.

Анализ для C₂₃H₁₈F₃N₃O₄:
Расчет, %: C 60,40; H 3,97; N 9,19;
Обнаружено, %: C 60,43; H 4,15; N 9,16.

Пример 15.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-6-(3,4-метилендиоксифенил)-2-пропил-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с пропиламина и промежуточного соединения 1, позволило получить после перекристаллизации из метанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 270-271^oC.

Анализ для C₂₄H₂₃N₃O₄:
Расчет, %: C 69,05; H 5,55; N 10,07;
Обнаружено, %: C 69,22; H 5,50; N 9,80.

Пример 16.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-изопропил-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с изопропиламина и промежуточного соединения 1, позволило получить после перекристаллизации из метанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 248-250^oC.

Анализ для C₂₄H₂₃N₃O₄:
Расчет, %: C 69,05; H 5,55; N 10,07;
Обнаружено, %: C 68,86; H 5,66; N 10,21.

Пример 17.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-циклопропил-6-(3,4-метилендиоксифенил)- пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с циклопропиламина и промежуточного соединения 1, позволило получить после перекристаллизации из метанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 290-292^oC.

Анализ для C₂₄H₂₁N₃O₄:
Расчет, %: C 69,39; H 5,10; N 10,11;
Обнаружено, %: C 69,11; H 5,20; N 9,94.

Пример 18.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-бутил-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с бутиламина и промежуточного соединения 1, позволило получить после перекристаллизации из метанола/воды поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 241- 243^oC.

Анализ для C₂₅H₂₅N₃O₄:
Расчет, %: C 69,59; H 5,84; N 9,74;
Обнаружено, %: C 69,77; H 5,82; N 9,81.

Пример 19.

Транс-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-бутил-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с бутиламина и промежуточного соединения 2, позволило получить после перекристаллизации из толуола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 243^oC.

Анализ для C₂₅H₂₅N₃O₄:
Расчет, %: C 69,59; H 5,84; N 9,74;
Обнаружено, %: C 69,80; H 5,78; N 9,52.

Пример 20.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-циклопропилметил-6-(3,4-метилендиоксифенил)- пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с циклопропилметиламина и промежуточного соединения 1, позволило получить после перекристаллизации из метанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 217-218^oC.

Анализ для C₂₅H₂₃N₃O₄:
Расчет, %: C 69,92; H 5,40; N 9,78;
Обнаружено, %: C 70,02; H 5,47; N 9,84.

Пример 21.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-циклопентил-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино[2',1':6,1] пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с циклопентиламина и промежуточного соединения 1, позволило получить после перекристаллизации из ацетона поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 270^oC.

Анализ для C₂₆H₂₅N₃O₄:
Расчет, %: C 70,41; H 5,68; N 9,47;
Обнаружено, %: C 70,58; H 5,63; N 9,38.

Пример 22.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-циклогексил-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с циклогексиламина и промежуточного соединения 1, позволило получить после перекристаллизации из метанола/воды поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 268-269^oC.

Анализ для C₂₇H₂₇N₃O₄:
Расчет, %: C 70,88; H 5,95; N 9,18;
Обнаружено, %: C 70,82; H 5,89; N 9,21.

Пример 23.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-бензил-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с бензиламина и промежуточного соединения 1, позволило получить после перекристаллизации из дихлорметана/гексана поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 285-287^oC.

Анализ для C₂₈H₂₃N₃O₄ (1 H₂O):
Расчет, %: C 69,55; H 5,21; N 8,69;
Обнаружено, %: C 69,30; H 5,06; N 8,48.

Пример 24.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-(4-фторбензил)-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с 4-фторбензиламина и промежуточного соединения 1, позволило получить после перекристаллизации из ацетона поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 281-283^oC.

Анализ для C₂₈H₂₂FN₃O₄:
Расчет, %: C 69,56; H 4,59; F 3,93; N 8,69;
Обнаружено, %: C 69,54; H 4,58; F 3,82; N, 8,63.

Пример 25.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-6-(4-метоксифенил)-2-метилпиразино [2',1': 6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с метиламина и промежуточного соединения 3, позволило получить после перекристаллизации из 2-пропанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 257-263^oC.

Анализ для C₂₂H₂₁N₃O₃:
Расчет, %: C 70,38; H 5,64; N 11,19;
Обнаружено, %: C 70,11; H 5,55; N 11,15.

Пример 26.

Транс-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-6-(4-метоксифенил)-2-метилпиразино[2', 1': 6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с метиламина и промежуточного соединения 4, позволило получить после перекристаллизации из диизопропилового эфира поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 225-228^oC.

Анализ для C₂₂H₂₁N₃O₃:
Расчет, %: C 70,38; H 5,64; N 11,19;
Обнаружено, %: C 70,34; H 5,77; N 11,19.

Пример 27.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-этил-6-(4-метоксифенил)-пиразино [2',1': 6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с этиламина и промежуточного соединения 3, позволило получить после перекристаллизации из метанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 245-255^oC.

Анализ для C₂₃H₂₃N₃O₃:
Расчет, %: C 70,93; H 5,95; N 10,79;
Обнаружено, %: C 70,74; H 6,06; N 10,87.

Пример 28.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-6-(4-метоксифенил)-2-(2,2,2-трифторэтил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b] индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с 2,2,2-трифторэтиламина и промежуточного соединения 3, позволило получить после перекристаллизации из этанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 232^oC.

Анализ для C₂₃H₂₀F₃N₃O₃:
Расчет, %: C 62,30; H 4,55; N 9,48;
Обнаружено, %: C 62,08; H 4,66; N 9,54.

Пример 29.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-бутил-6-(4-метоксифенил)-пиразино [2', 1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с бутиламина и промежуточного соединения 3, позволило получить после перекристаллизации из метанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 157^oC.

Анализ для C₂₅H₂₇N₃O₃ (0,5 H₂O):
Расчет, %: C 70,40; H 6,62; N 9,85;
Обнаружено, %: C 70,25; H 6,60; N 9,83.

Пример 30.

Транс-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-бутил-6-(4-метоксифенил)-пиразино[2', 1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с бутиламина и промежуточного соединения 4, позволило получить после перекристаллизации из метанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 212-214^oC.

Анализ для C₂₅H₂₇N₃O₃:
Расчет, %: C 71,92; H 6,52; N 10,06;
Обнаружено, %: C 71,81; H 6,55; N 10,03.

Пример 31.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-6-(4-метоксифенил)-2-циклопропилметил-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с циклопропилметиламина и промежуточного соединения 3, позволило получить после перекристаллизации из метанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 180-185^oC.

Анализ для C₂₅H₂₅N₃O₃ (0,5 H₂O):
Расчет, %: C 70,74; H 6,17; N 9,90;
Обнаружено, %: C 70,91; H 6,16; N 9,80.

Пример 32.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-бензил-6-(4-метоксифенил)-пиразино[2', 1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с бензиламина и промежуточного соединения 3, позволило получить после перекристаллизации из ацетона поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 275-279^oC.

Анализ для C₂₈H₂₅N₃O₃:
Расчет, %: C 74,48; H 5,58; N 9,31;
Обнаружено, %: C 74,53; H 5,60; N 9,20.

Пример 33.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-6-(3-метоксифенил)-2-метилпиразино[2', 1': 6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион
Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с метиламина и промежуточного соединения 5, позволило получить после перекристаллизации из метанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 267-269^oC.

Анализ для C₂₂H₂₁N₃O₃:
Расчет, %: C 70,38; H 5,64; N 11,19;
Обнаружено, %: C 70,32; H 5,59; N 11,25.

Пример 34.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-6-(4-этоксифенил)-2-метилпиразино[2', 1': 6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с метиламина и промежуточного соединения 6, позволило получить после перекристаллизации из метанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 247-248^oC.

Анализ для C₂₃H₂₃N₃O₃:
Расчет, %: C 70,93; H 5,95; N 10,79;
Обнаружено, %: C 71,23; H 5,95; N 10,63.

Пример 35.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-6-(4-этоксифенил)-2-циклопропилметил-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с циклопропилметиламина и промежуточного соединения 6, позволило получить после перекристаллизации из 2-пропанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 160-162^oC.

Анализ для C₂₆H₂₇N₃O₃:
Расчет, %: C 72,71; H 6,34; N 9,78;
Обнаружено, %: C 72,28; H 6,39; N 9,71.

Пример 36.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-6-(2,3-дигидробензо[b] фуран-5-ил)-2-метил-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b] индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с метиламина и промежуточного соединения 8, позволило получить после перекристаллизации из метанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 292-294^oC.

Анализ для C₂₃H₂₁N₃O₃:
Расчет, %: C 71,30; H 5,46; N 10,85;
Обнаружено, %: C 71,15; H 5,56; N 10,84.

Пример 37.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-6-(2,3-дигидробензо[b] фуран-5-ил)-2-циклопропилметил-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с циклопропилметиламина и промежуточного соединения 8, позволило получить после перекристаллизации из метанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 165-166^oC.

Анализ для C₂₆H₂₅N₃O₃:
Расчет, %: C 73,05; H 5,89; N 9,83;
Обнаружено, %: C 73,08; H 5,97; N 9,87.

Пример 38.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-6-(3,4-этилендиоксифенил)-2-метил-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с метиламина и промежуточного соединения 10, позволило получить после перекристаллизации из ацетона поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 303-305^oC.

Анализ для C₂₃H₂₁N₃O₄:
Расчет, %: C 68,47; H 5,25; N 10,42;
Обнаружено, %: C 68,35; H 5,31; N 10,27.

Пример 39.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-6-(3,4-этилендиоксифенил)-2-циклопропилметил-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с циклопропилметиламина и промежуточного соединения 10, позволило получить после перекристаллизации из дихлорметана/эфира поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 288-290^oC.

Анализ для C₂₆H₂₅N₃O₄:
Расчет, %: C 70,41; H 5,68; N 9,47;
Обнаружено, %: C 70,15; H 5,62; N 9,30.

Пример 40.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-бутил-6-(2-хлорфенил)-пиразино [2', 1': 6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с бутиламина и промежуточного соединения 12, позволило получить после перекристаллизации из метанола/воды поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 146^oC.

Анализ для C₂₄H₂₄ClN₃O₂ (0,75 H₂O):
Расчет, %: C 66,20; H 5,90; N 9,65;
Обнаружено, %: C 66,15; H 5,95; N 9,69.

Пример 41.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-6-(4-хлорфенил)-2-метил-пиразино[2', 1': 6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с метиламина и промежуточного соединения 13, позволило получить после перекристаллизации из метанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 274^oC.

Анализ для C₂₁H₁₈ClN₃O₂ (0,25 H₂O):
Расчет, %: C 65,63; H 4,85; N 10,93;
Обнаружено, %: C 65,39; H 4,84; N 10,85.

Пример 42.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-бутил-6-(4-хлорфенил)-пиразино[2', 1': 6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с бутиламина и промежуточного соединения 13, позволило получить после перекристаллизации из этанола/воды поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 164-166^oC.

Анализ для C₂₄H₂₄ClN₃O₂:
Расчет, %: C 68,32; H 5,73; Cl 8,40; N 9,96;
Обнаружено, %: C 68,48; H 5,64; Cl 8,37; N 9,99.

Пример 43.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-6-(6,4-дихлорфенил)-2-метил-пиразино [2', 1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с метиламина и промежуточного соединения 15, позволило получить после перекристаллизации из этанола/DMF поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. > 260^oC.

Анализ для C₂₁H₁₇Cl₂N₃O₂ (0,5 H₂O):
Расчет, %: C 59,39; H 4,29; N 9,93;
Обнаружено, %: C 59,32; H 4,16; N 9,99% [1].

Пример 44.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-бутил-6-фенил-пиразино[2', 1': 6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с бутиламина и цис-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1-фенил-9H-пиридо[3,4-b] индол-3-карбоксилата¹, позволило получить после перекристаллизации из метанола/воды поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 243-245^oC.

Анализ для C₂₄H₂₅N₃O₂:
Расчет, %: C 74,39; H 6,50; N 10,84;
Обнаружено, %: C 74,54; H 6,51; N 10,86
[D.Soerens et al., J. Org. Chem., 44, 535-545 (1979)].

Пример 45.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-бензил-6-фенил-пиразино[2', 1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион
Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с бензиламина и цис-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1-фенил-9H-пиридо[3,4-b]индол-3-карбоксилата, позволило получить после перекристаллизации из метанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 193-195^oC.

Анализ для C₂₇H₂₃N₃O₂:
Расчет, %: C 76,94; H 5,50; N 9,97;
Обнаружено, %: C 77,23; H 5,54; N 9,97.

Пример 46.

Транс-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-бензил-6-фенил-пиразино [2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион
Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с бензиламина и цис-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1-фенил-9H-пиридо [3,4-b] индол-3-карбоксилата, позволило получить после перекристаллизации из метанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 284^oC.

Анализ для C₂₇H₂₃N₃O₂:
Расчет, %: C 76,94; H 5,50; N 9,97;
Обнаружено, %: C 76,88; H 5,45; N 9,89.

Пример 47.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-метил-6-(1,2,3,4-тетрагидро-6-нафтил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с метиламина и промежуточного соединения 17, позволило получить после перекристаллизации из метанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. > 260^oC.

Анализ для C₂₅H₂₅N₃O₂:
Расчет, %: C 75,16; H 6,31; N 10,52;
Обнаружено, %: C 74,93; H 6,43; N 10,63.

Пример 48.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-изопропил-6-(1,2,3,4-тетрагидро-6-нафтил)-пиразино[2',1':6,1] пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с изопропиламина и промежуточного соединения 17, позволило получить после перекристаллизации из ... поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов беловатого оттенка, т.п. 244-246^oC.

Анализ для C₂₇H₂₉N₃O₂ (0,25 H₂O):
Расчет, %: C 75,06; H 6,88; N 9,73;
Обнаружено, %: C 75,00; H 6,83; N 9,69.

Пример 49.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-циклопропилметил-6-(1,2,3,4-тетрагидро-6-нафтил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с циклопропилметиламина и промежуточного соединения 17, позволило получить после перекристаллизации из этанола/пентана поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 125^oC.

Анализ для C₂₈H₂₉N₃O₂ (0,25 H₂O):
Расчет, %: C 75,73; H 6,70; N 9,46;
Обнаружено, %: C 75,45; H 6,86; N 9,14.

Пример 50.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-метил-6-(2-нафтил)-пиразино[2', 1': 6,1] пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион
Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с метиламина и промежуточного соединения 18, позволило получить после перекристаллизации из дихлорметана/метанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. > 260^oC.

Анализ для C₂₅H₂₁N₃O₂ (0,25 H₂O):
Расчет, %: C 75,08; H 5,42; N 10,51;
Обнаружено, %: C 75,35; H 5,42; N 10,49.

Пример 51.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-бутил-6-(2-тиенил)-пиразино[2', 1': 6,1] пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с бутиламина и промежуточного соединения 20, позволило получить после перекристаллизации из этанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 226^oC.

Анализ для C₂₂H₂₃N₃O₂S:
Расчет, %: C 67,15; H 5,89; N 10,68;
Обнаружено, %: C 67,39; H 5,88; N 10,77.

Пример 52.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-6-(5-бром-2-тиенил)-2-метил-пиразино[2', 1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с метиламина и промежуточного соединения 24, позволило получить после перекристаллизации из этанола поименованное в заголовке соединение в виде порошка кремовой окраски, т.п. 258^oC.

Анализ для C₁₉H₁₆BrN₃O₂S:
Расчет, %: C 53,03; H 3,75; N 9,76;
Обнаружено, %: C 53,01; H 3,78; N 9,69.

Пример 53.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-6-(4-бром-2-тиенил)-2-метил-пиразино[2', 1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с метиламина и промежуточного соединения 26, позволило получить после перекристаллизации из этанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 292^oC.

Анализ для C₁₉H₁₆BrN₃O₂S (0,25 H₂O):
Расчет, %: C 52,48; H 3,82; N 9,66;
Обнаружено, %: C 52,46; H 3,81; N 9,60.

Пример 54.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-6-(5-бром-2-тиенил)-2-циклопропилметил-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с циклопропилметиламина и промежуточного соединения 24, позволило получить после перекристаллизации из этанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 190^oC.

Анализ для C₂₂H₂₀BrN₃O₂S:
Расчет, %: C 56,18; H 4,29; N 8,93;
Обнаружено, %: C 55,92; H 4,28; N 8,74.

Пример 55.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-6-(5-бром-2-тиенил)-2-циклопентил-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с циклопентиламина и промежуточного соединения 24, позволило получить после перекристаллизации из этанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 252^oC.

Анализ для C₂₃H₂₂BrN₃O₂S:
Расчет, %: C 57,03; H 4,58; N 8,67;
Обнаружено, %: C 56,87; H 4,66; N 8,68.

Пример 56.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-метил-6-(5-метил-2-тиенил)-пиразино[2', 1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с метиламина и цис-изомера промежуточного соединения 66, позволило получить после перекристаллизации из этанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 282^oC.

Анализ для C₂₀H₁₉N₃O₂S (0,25 H₂O):
Расчет, %: C 64,93; H 5,31; N 11,36;
Обнаружено, %: C 64,84; H 5,28; N 10,81.

Пример 57.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-метил-6-(3-тиенил)-пиразино[2', 1': 6,1] пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с метиламина и промежуточного соединения 22, позволило получить после перекристаллизации из ацетона поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 290-295^oC.

Анализ для C₁₉H₁₇N₃O₂S:
Расчет, %: C 64,94; H 4,88; N 11,96;
Обнаружено, %: C 64,81; H 4,95; N 11,68.

Пример 58.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-бутил-6-(3-тиенил)-пиразино[2', 1': 6,1] пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с бутиламина и промежуточного соединения 22, позволило получить после перекристаллизации из метанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 236-239^oC.

Анализ для C₂₂H₂₃N₃O₂S:
Расчет, %: C 67,15; H 5,89; N 10,86; S 8,15;
Обнаружено, %: C 67,42; H 5,76; N 10,57; S 8,01.

Пример 59.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-метил-6-(3-фурил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с метиламина и цис-изомера промежуточного соединения 28, позволило получить после перекристаллизации из эфира поименованное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета, т.п. 250^oC.

Анализ для C₁₉H₁₇N₃O₃ (0,25 H₂O):
Расчет, %: C 66,27; H 5,27; N 12,20;
Обнаружено, %: C 66,33; H 5,48; N 12,02.

Пример 60.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-метил-6-(5-метил-2-фурил)-пиразино[2', 1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с метиламина и промежуточного соединения 29, позволило получить после перекристаллизации из этанола поименованное в заголовке соединение в виде порошка кремовой окраски, т.п. 303^oC.

Анализ для C₂₀H₁₉N₃O₃ (0,25 H₂O):
Расчет, %: C 67,88; H 5,55; N 11,87;
Обнаружено, %: C 67,90; H 5,50; N 11,98.

Пример 61.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-метил-6-(4-метилфенил)-пиразино[2', 1': 6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с метиламина и промежуточного соединения 31, позволило получить после перекристаллизации из этанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. > 260^oC.

Анализ для C₂₂H₂₁N₃O₂ (0,25 H₂O):
Расчет, %: C 72,61; H 5,95; N 11,55;
Обнаружено, %: C 72,73; H 5,96; N 11,59.

Пример 62.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-изопропил-6-(4-метилфенил)-пиразино[2', 1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с изопропиламина и промежуточного соединения 31, позволило получить после перекристаллизации из ... поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 170^oC.

Анализ для C₂₄H₂₅N₃O₂ (0,5 H₂O):
Расчет, %: C 72,70; H 6,61; N 10,60;
Обнаружено, %: C 73,06; H 6,43; N 9,66.

Пример 63.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-бутил-6-(4-метилфенил)-пиразино [2',1': 6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с бутиламина и промежуточного соединения 31, позволило получить после перекристаллизации из метанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета,- т.п. 194^oC.

Анализ для C₂₅H₂₇N₃O₂ (0,5 H₂O):
Расчет, %: C 73,15; H 6,87; N 10,24;
Обнаружено, %: C 73,01; H 6,84; N 10,26.

Пример 64.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-циклопропилметил-6-(4-метилфенил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с циклопропилметиламина и промежуточного соединения 31, позволило получить после перекристаллизации из метанола/воды поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 194^oC.

Анализ для C₂₅H₂₅N₃O₂ (1,1 H₂O):
Расчет, %: C 71,61; H 6,54; N 10,02;
Обнаружено, %: C 71,42; H 6,07; N 9,95.

Пример 65.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-метил-6-(3-метилфенил)-пиразино[2', 1': 6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с метиламина и промежуточного соединения 33, позволило получить после перекристаллизации из этанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. > 260^oC.

Анализ для C₂₂H₂₁N₃O₂:
Расчет, %: C 73,52; H 5,89; N 11,69;
Обнаружено, %: C 73,60; H 5,97; N 11,66.

Пример 66.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-бутил-6-(4-трифторметилфенил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с бутиламина и промежуточного соединения 35, позволило получить после перекристаллизации из метанола/воды поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 155^oC.

Анализ для C₂₅H₂₄F₃N₃O₂ (0,5 H₂O):
Расчет, %: C 64,65; H 5,43; N 9,05;
Обнаружено, %: C 64,78; H 5,40; N 9,01.

Пример 67.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-метил-6-(4-трифторметоксифенил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с метиламина и цис-изомера промежуточного соединения 65, позволило получить после перекристаллизации из метанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 174-180^oC.

Анализ для C₂₂H₁₈F₃N₃O₃ (0,5 H₂O):
Расчет, %: C 60,27; H 4,37; N 9,58;
Обнаружено, %: C 60,24; H 4,28; N 9,50.

Пример 68.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-метил-6-(4-гидроксифенил)-пиразино[2', 1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с метиламина и промежуточного соединения 39, позволило получить после перекристаллизации из метанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов желтого цвета, т.п. 179-180^oC.

Анализ для C₂₁H₁₉N₃O₃ (1,25 H₂O):
Расчет, %: C 65,70; H 5,64; N 10,94;
Обнаружено, %: C 65,46; H 5,45; N 10,92.

Пример 69.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-6-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-2-метил-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с метиламина и промежуточного соединения 40, позволило получить после перекристаллизации из этанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 320^oC.

Анализ для C₂₂H₂₁N₃O₄ (0,25 H₂O):
Расчет, %: C 66,74; H 5,47; N 10,61;
Обнаружено, %: C 66,72; H 5,46; N 10,53.

Пример 70.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-6-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-2-метил-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с метиламина и промежуточного соединения 41, позволило получить после перекристаллизации из дихлорметана/этанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов желтого цвета, т.п. 264-265^oC.

Анализ для C₂₂H₂₁N₃O₄:
Расчет, %: C 67,51; H 5,41; N 10,74;
Обнаружено, %: C 67,05; H 5,41; N 10,62.

Пример 71.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-бутил-6-(4-цианофенил)-пиразино[2', 1': 6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с бутиламина и промежуточного соединения 37, позволило получить после перекристаллизации из метанола/воды поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 246^oC.

Анализ для C₂₅H₂₄N₄O₂ (1 H₂O):
Расчет, %: C 69,75; H 6,09; N 13,01;
Обнаружено, %: C 69,50; H 5,96; N 12,86.

Пример 72.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-6-(4-этилфенил)-2-изопропил-пиразино[2', 1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с изопропиламина и цис-изомера промежуточного соединения 42, позволило получить после перекристаллизации из н-пентана поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 130^oC.

Анализ для C₂₅H₂₇N₃O₂ (0,5 H₂O):
Расчет, %: C 73,15; H 6,87; N 10,24;
Обнаружено, %: C 73,39; H 7,08; N 9,81.

Пример 73.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-6-(4-этилфенил)-2-циклопропил-метил-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с циклопропилметиламина и цис-изомера промежуточного соединения 42, позволило получить после перекристаллизации из этанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 160^oC.

Анализ для C₂₆H₂₇N₃O₂:
Расчет, %: C 75,52; H 6,58; N 10,16;
Обнаружено, %: C 75,54; H 6,62; N 10,08.

Пример 74.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-6-(4-изопропилфенил)-2-метилпиразино[2', 1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с метилламина и промежуточного соединения 43, позволило получить после перекристаллизации из этанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 244^oC.

Анализ для C₂₄H₂₅N₃O₂:
Расчет, %: C 74,39; H 6,50; N 10,84;
Обнаружено, %: C 74,27; H 6,53; N 11,05.

Пример 75.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-бутил-6-(4-нитрофенил)-пиразино[2', 1': 6,1]пиридо[3,4-b] индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с бутиламина и промежуточного соединения 45, позволило получить после перекристаллизации из метанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 182^oC.

Анализ для C₂₄H₂₄N₄O₄ (0,25 H₂O):
Расчет, %: C 65,97; H 5,65; N 12,82;
Обнаружено, %: C 65,92; H 5,62; N 12,96.

Пример 76.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-6-(4-диметиламинофенил)-2-метил-пиразино [2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с метиламина и цис-изомера промежуточного соединения 47, позволило получить после перекристаллизации из метанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 266^oC.

Анализ для C₂₃H₂₄N₄O₂:
Расчет, %: C 71,11; H 6,23; N 14,42;
Обнаружено, %: C 71,19; H 6,24; N 14,34.

Пример 77.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-метил-6-(3-пиридил)-пиразино[2', 1':6,1] пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с метиламина и промежуточного соединения 48, позволило получить после перекристаллизации из хлороформа поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 312^oC.

Анализ для C₂₀H₁₈N₄O₂:
Расчет, %: C 69,35; H 5,24; N 16,17;
Обнаружено, %: C 69,08; H 5,20; N 16,19.

Пример 78.

(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12а-Гексагидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

а) К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 54 (0,5 г) и NaHCO₃ (0,14 г) в безводном CHCl₃ (20 мл) при 0^oC по каплям добавляли хлорацетилхлорид (0,27 мл). Полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч и разбавляли CHCl₃ (20 мл). После этого к содержимому смеси при перемешивании по каплям добавляли воду (10 мл) и затем насыщенный раствор NaHCO₃. Органический слой промывали водой до нейтрального значения pH и высушивали над Na₂SO₄. После упаривания растворителя при пониженном давлении получали (6R, 12aR)- метил 1,2,3,4-тетрагидро-2-хлорацетил-1-(3,4-метилендиоксифенил)-9H-пиридо[3,4-b] индол-1,4-диол-3-карбоксилат в виде масла, которое кристаллизовали из эфира до твердого состояния (0,38 г, т.п. 233^oC) и использовали без дальнейшей очистки на следующей стадии.

б) К перемешиваемой суспензии хлорацетильного промежуточного соединения (0,37 г) в MeOH (20 мл) при комнатной температуре добавляли раствор метиламина (33% в EtOH) (0,4 мл) и полученную смесь нагревали при 50^oC в атмосфере азота в течение 16 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в CH₂Cl₂ (50 мл). После промывки водой (3 х 20 мл), высушивания над Na₂SO₄ и упаривания досуха остаток очищали флэш-хроматографией с элюированием системой растворителей CH₂Cl₂/MeOH (99/1) и перекристаллизовывали из 2-пропанола, получая поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета (0,22 г), т.п. 302-303^oC.

Анализ для C₂₂H₁₉N₃O₄:
Расчет, %: C 67,86; H 4,92; N 10,79;
Обнаружено, %: C 67,77; H 4,92; N 10,74
[α]²_D⁰ = +71,0^o (c = 1,00; CHCl₃).

Следующие соединения были получены подобным же способом.

Пример 79.

(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12а-Гексагидро-2-изопропил-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с изопропиламина и промежуточного соединения 54, позволило получить после перекристаллизации из метанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 290-293^oC.

Анализ для C₂₄H₂₃N₃O₄:
Расчет, %: C 69,05; H 5,55; N 10,07;
Обнаружено, %: C 69,06; H 5,49; N 10,12
[α]²_D⁰ = +52,6^o (с = 1,14; CHCl₃).

Пример 80.

(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12а-Гексагидро-2-бутил-6-(3,4-метилен-диоксифенил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с бутиламина и промежуточного соединения 54, позволило получить после перекристаллизации из толуола/гексана поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 209-210^oC.

Анализ для C₂₅H₂₅N₃O₄:
Расчет, %: C 69,59; H 5,84; N 9,74;
Обнаружено, %: C 69,70; H 5,93; N 9,74
[α]²_D⁰ = +50,2^o (c = 0,53; CHCl₃).

Пример 81.

(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12а-Гексагидро-2-изобутил-6-(3,4-метилен-диоксифенил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с изобутиламина и промежуточного соединения 54, позволило получить после перекристаллизации из метанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 227-228^oC.

Анализ для C₂₅H₂₅N₃O₄:
Расчет, %: C 69,59; H 5,84; N 9,74;
Обнаружено, %: C 69,52; H 5,87; N 9,74
[α]²_D⁰ = +45^oC (c = 1,04; CHCl₃).

Пример 82.

(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12а-Гексагидро-2-циклопентил-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино [2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с циклопентиламина и промежуточного соединения 54, позволило получить после перекристаллизации из эфира поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 237-239^oC.

Анализ для C₂₆H₂₅N₃O₄:
Расчет, %: C 70,41; H 5,68; N 9,47;
Обнаружено, %: C 70,13; H 5,67; N 9,42
[α]²_D⁰ = +36,6^o (с = 0,98; CHCl₃).

Пример 83.

(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12а-Гексагидро-6-(3,4-метилендиоксифенил)-2-циклогексилметил-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с циклогексилметиламина и цис-изомера промежуточного соединения 56, позволило получить после перекристаллизации из 2-пропанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 209^oC.

Анализ для C₂₈H₂₉N₃O₄:
Расчет, %: C 71,32; H 6,20; N 8,91;
Обнаружено, %: C 71,30; H 6,29; N 8,74
[α]²_D⁰ = +40,0^o (c = 0,99; CHCl₃).

Пример 84.

(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12а-Гексагидро-2-циклопропилметил-6-(4-метоксифенил)-пиразино[2',1':6,1] пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с циклопропилметиламина и Промежуточного соединения 57, позволило получить после перекристаллизации из метанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 204-205^oC.

Анализ для C₂₅H₂₅N₃O₃ (0,5 H₂O):
Расчет, %: C 70,74; H 6,17; N 9,90;
Обнаружено, %: C 70,98; H 6,09; N 9,92
[α]²_D⁰ = +54,1^o (c = 1,03; CHCl₃).

Пример 85.

(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12а-Гексагидро-2-бутил-6-(4-метоксифенил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с бутиламина и промежуточного соединения 57, позволило получить после перекристаллизации из 2-пропанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 183-184^oC.

Анализ для C₂₅H₂₇N₃O₃ (0,5 H₂O):
Расчет, %: C 70,40; H 6,62; N 9,85;
Обнаружено, %: C 70,55; H 6,64; N 9,92
[α]²_D⁰ = +45,4^o (c=1,04; CHCl₃).

Пример 86.

(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12а-Гексагидро-2-циклопентил-6-(4-метоксифенил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с циклопентиламина и промежуточного соединения 57, позволило получить после перекристаллизации из эфира поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 210-211^oC.

Анализ для C₂₆H₂₇N₃O₃:
Расчет, %: C 72,71; H 6,34; N 9,78;
Обнаружено, %: C 72,53; H 6,39; N 9,53
[α]²_D⁰ = +29,8^o (c = 1,07; CHCl₃).

Пример 87.

(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12а-Гексагидро-6-(3-хлор-4-метоксифенил)-2-циклопропилметил-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с циклопропилметиламина и промежуточного соединения 59, позволило получить после перекристаллизации из метанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 218-219^oC.

Анализ для C₂₅H₂₄ClN₃O₃ (0,25 H₂O):
Расчет, %: C 66,08; H 5,43; N 9,25; Cl 7,80;
Обнаружено, %: C 66,11; H 5,33; N 9,03; Cl 7,74
[α]²_D⁰ = +49,4^o (c = 1,03; CHCl₃).

Пример 88.

(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12а-Гексагидро-2-циклопентил-6-(3-хлор-4-метоксифенил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с циклопентиламина и промежуточного соединения 59, позволило получить после перекристаллизации из метанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 260-262^oC.

Анализ для C₂₆H₂₆ClN₃O₃:
Расчет, %: C 67,31; H 5,65; Cl 7,64; N 9,06;
Обнаружено, %: C 66,98; H 5,67; Cl 8,06; N 9,04
[α]²_D⁰ = +27,6^o (c = 1,05; CHCl₃).

Пример 89.

(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12а-Гексагидро-6-(3-хлор-4-метоксифенил)-2-метил-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с метиламина и промежуточного соединения 59, позволило получить после перекристаллизации из метанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 283-284^oC.

Анализ для C₂₂H₂₀ClN₃O₃:
Расчет, %: C 64,47; H 4,92; Cl 8,65; N 10,25;
Обнаружено, %: C 64,49; H 4,92; Cl 8,33; N 10,02
[α]²_D⁰ = +61,3^o (c = 1,00; CHCl₃).

Пример 90.

(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12а-Гексагидро-2-изопропил-6-(3-хлор-4- метоксифенил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион
Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с изопропиламина и промежуточного соединения 59, позволило получить после перекристаллизации из метанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 302-304^oC.

Анализ для C₂₄H₂₄ClN₃O₃:
Расчет, %: C 65,83; H 5,52; N 9,60;
Обнаружено, %: C 65,83; H 5,57; N 9,73
[α]²_D⁰ = +39,8^o (c = 0,95; CHCl₃).

Пример 91.

(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12а-Гексагидро-6-(2,3-дигидробензо[b]фуран-5-ил)-2-метил-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с метиламина и промежуточного соединения 61, позволило получить после перекристаллизации из дихлорметана/метанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 288-291^oC.

Анализ для C₂₃H₂₁N₃O₃:
Расчет, %: C 71,30; H 5,46; N 10,85;
Обнаружено, %: C 71,27; H 5,49; N 10,96
[α]²_D⁰ = +65,6^o (c = 0,4; CHCl₃).

Пример 92.

(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12а-Гексагидро-6-(2,3-дигидробензо[b]фуран-5-ил)-2-метилциклопропил-пиразино[2',1'6,1]пиридо[3, 4-b] индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с метилциклопропиламина и промежуточного соединения 61, позволило получить после перекристаллизации из метанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 242-244^oC.

Анализ для C₂₆H₂₅N₃O₃:
Расчет, %: C 73,05; H 5,89; N 9,83;
Обнаружено, %: C 72,90; H 5,93; N 9,98
[α]²_D⁰ = +55,4^o (c = 0,99; CHCl₃).

Пример 93.

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12а-Гексагидро-6-(5-инданил)-2-метилпиразино[2',1': 6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с метиламина и промежуточного соединения 63, позволило получить после перекристаллизации из метанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 262^oC.

Анализ для C₂₄H₂₃N₃O₃:
Расчет, %: С 74,78; H 6,01; N 10,90;
Обнаружено, %: C 74,65; H 5,90; N 10,67
[α]²_D⁰ = +68,6^o (c = 0,98; CHCl₃).

Пример 94.

(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12а-Гексагидро-6-(5-инданил)-2-циклопропилметил-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с циклопропилметиламина и промежуточного соединения 63, позволило получить после перекристаллизации из метанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 176^oC.

Анализ для C₂₇H₂₇N₃O₂ (0,25 H₂O):
Расчет, %: C 75,41; H 6,45; N 9,77;
Обнаружено, %: C 75,25; H 6,51; N 9,75
[α]²_D⁰ = +57,9^o (c= 1,00; CHCl₃).

Пример 95.

(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12а-Гексагидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

К суспензии промежуточного соединения 73 (12,5 г) в MeOH (400 мл) добавляли при постоянном перемешивании и комнатной температуре раствор метиламина (33% в EtOH) (13,7 мл) и полученную смесь нагревали при 50^oC в атмосфере N₂ в течение 14 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток растворяли в CH₂Cl₂ (1 л). После промывания водой (3 х 500 мл), высушивания над Na₂SO₄ и упаривания досуха полученное твердое вещество белого цвета перекристаллизовывали из 2-пропанола, получая поименованное в заголовке соединение в виде игольчатых кристаллов белого цвета (7,5 г), т.п. 298-300^oC.

[α]²_D⁰ = +71,3^o (с = 0,55; CHCl₃).

Элементный анализ для C₂₂H₁₉N₃O₂:
Расчет, %: C 67,86; H 4,92; N 10,79;
Обнаружено, %: C 67,79; H 4,95; N 10,61.

Пример 96.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2,10-диметил-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, подобно используемой для получения соединения в примере 1, но начиная с метиламина и цис-изомера промежуточного соединения 74, позволило получить после перекристаллизации из этанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 275^oC.

Анализ для C₂₃H₂₁N₃O₄ (0,4 H₂O):
Расчет, %: C 67,27; H 5,35; N 10,23;
Обнаружено, %: C 67,36; H 5,21; N 10,31.

Пример 97.

(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12а-Гексагидро-2-(3,4-диметоксибензил)-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, подобно используемой для получения соединения в примере 78, но начиная с вератриламина и промежуточного соединения 54, позволило получить после перекристаллизации из метанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т. п. 224-226^oC.

Анализ для C₃₀H₂₇N₃O₆:
Расчет, %: C 68,56; H 5,18; N 8,00;
Обнаружено, %: C 68,80; H 5,11; N 8,06
[α]²_D⁰ = +43,9^o (c = 1,02; CHCl₃).

Пример 98.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-6-(4-аминофенил)-2-бутил-пиразино [2',1': 6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

К раствору соединения, полученного согласно примеру 75, (1,5 г) в метаноле (100 мл), добавляли SnCl₂·H₂O (3,06) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, выливали в лед и ее pH доводили до значения 5 при помощи 1 н NaOH. Метанол отгоняли, а остаток подщелачивали до pH 11, используя 1 н NaOH, и экстрагировали EtOAc (2 х 150 мл). После высушивания над Na₂SO₄ и упаривания EtOAc полученный порошок желтого цвета очищали радиальной хроматографией с элюированием CH₂Cl₂, получая поименованное в заголовке соединение в виде порошка белого цвета (550 мг), т.п. 192^oC.

Анализ для C₂₄H₂₆N₄O₂ (1,3 H₂O):
Расчет, %: C 67,68; H 6,77; N 13,15;
Обнаружено, %: C 67,74; H 6,68; N 13,02.

Пример 99.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-6-(4-ацетамидофенил)-2-бутил-пиразино[2', 1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

К раствору соединения, полученного согласно примеру 98, (0,2 г) в THF (15 мл), добавляли триэтиламин (76 мкл) и ацетилхлорид (39 мкл) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После упаривания THF полученный остаток перерастворяли в CH₂Cl₂ (100 мл), промывали водой (2 х 50 мл) и высушивали над Na₂SO₄. После упаривания CH₂Cl₂ полученное твердое вещество перекристаллизовывали из MeOH/H₂O, получая поименованное в заголовке соединение в виде порошка кремовой окраски (120 мг), т.п. 246^oC.

Анализ для C₂₆H₂₈N₄O₃:
Расчет, %: C 70,25; H 6,35; N 12,60;
Обнаружено, %: C 69,85; H 6,38; N 12,56.

Пример 100.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-бутил-6-(4-метилсульфонамидофенил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

К раствору соединения, полученного согласно примеру 98, (0,2 г) в THF (5 мл), добавляли триэтиламин (228 мкл) и метансульфонилхлорид (126 мкл) и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. После упаривания THF остаток перерастворяли в CH₂Cl₂, промывали водой и высушивали над Na₂SO₄. После упаривания CH₂Cl₂ остаток очищали радиальной хроматографией с элюированием CH₂Cl₂/MeOH (95/5), получая поименованное в заголовке соединение в виде порошка коричневого цвета (30 мг), т.п. 188^oC.

Анализ для C₂₅H₂₈N₄O₄S (0,75 H₂O):
Расчет, %: C 60,77; H 6,02; N 11,34;
Обнаружено, %: C 60,61; H 6,02; N 10,82.

Пример 101.

(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12а-Гексагидро-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с аммиака и промежуточного соединения 54, позволило получить после перекристаллизации из метанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 285-290^oC.

Анализ для C₂₁H₁₇N₃O₄:
Расчет, %: C 67,19; H 4,56; N 11,19;
Обнаружено, %: C 67,30; H 4,66; N 11,11
[α]²_D⁰ = +88^o (с = 0,48; пиридин).

Пример 102.

(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12а-Гексагидро-6-(3,4-метилендиоксифенил)-2-(2-пропинил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с пропаргиламина и промежуточного соединения 54, позволило получить после перекристаллизации из ацетона поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 271^oC.

Анализ для C₂₄H₁₉N₃O₄:
Расчет, %: C 69,72; H 4,63; N 10,16;
Обнаружено, %: C 69,95; H 4,66; N 10,06
[α]²_D⁰ = +51,7^o (с = 0,49; CHCl₃).

Пример 103.

(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12а-Гексагидро-2-(3,4-метилендиоксибензил)-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с пиперониламина и промежуточного соединения 54, позволило получить после перекристаллизации из метанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 204-206^oC.

Анализ для C₂₉H₂₃N₃O₆:
Расчет, %: C 68,36; H 4,55; N 8,25;
Обнаружено, %: C 68,25; H 4,49; N 8,41
[α]²_D⁰ = +43^o (с = 1,01; CHCl₃).

Пример 104.

(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12а-Гексагидро-2-(3,4-диметоксифенетил)-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с 3,4-диметоксифенетиламина и промежуточного соединения 54, позволило получить после перекристаллизации из дихлорметана/эфира поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 265-266^oC.

Анализ для C₃₁H₂₉N₃O₆:
Расчет, %: C 69,00; H 5,42; N 7,79;
Обнаружено, %: C 68,68; H 5,35; N 7,78
[α]²_D⁰ = +38,3^o (с = 1,12; CHCl₃).

Пример 105.

(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12а-Гексагидро-2-фурфурил-6-(3,4-метилен-диоксифенил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с фурфуриламина и промежуточного соединения 54, позволило получить после перекристаллизации из метанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 219^oC.

Анализ для C₂₆H₂₁N₃O₅:
Расчет, %: C 68,56; H 4,65; N 9,23;
Обнаружено, %: C 68,16; H 4,63; N 9,15
[α]²_D⁰ = +58,1^o (c=1,2; CHCl₃).

Пример 106.

(6R, 12аR)-2,3,6,7,12,12а-Гексагидро-6-(3,4-метилендиоксифенил)-2-(2-тиенилметил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с 2-тиофенметиламина и промежуточного соединения 54, позволило получить после перекристаллизации из метанола/воды поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 155-157^oC.

Анализ для C₂₆H₂₁N₃O₄S:
Расчет, %: C 66,23; H 4,49; N 8,91; S 6,8;
Обнаружено, %: C 66,13; H 4,54; N 9,12; S 6,78
[α]²_D⁰ = +70,4^o (с = 1,03; CHCl₃).

Пример 107.

(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12а-Гексагидро-6-(4-метоксифенил)-2-метил-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с метиламина и промежуточного соединения 57, позволило получить после перекристаллизации из метанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 285-288^oC.

Анализ для C₂₂H₂₁N₃O₃:
Расчет, %: C 70,38; H 5,64; N 11,19;
Обнаружено, %: C 70,31; H 5,69; N 11,29
[α]²_D⁰ = +59^o (с = 1,19; CHCl₃).

Пример 108.

(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12а-Гексагидро-2-этил-6-(4-метоксифенил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1, 4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с этиламина и промежуточного соединения 57, позволило получить после перекристаллизации из метанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 277^oC.

Анализ для C₂₃H₂₃N₃O₃:
Расчет, %: C 70,93; H 5,95; N 10,79;
Обнаружено, %: C 70,90; H 5,96; N 10,54
[α]²_D⁰ = +52^o (c = 1,28; CHCl₃).

Пример 109.

(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12а-Гексагидро-6-(7-(4-метил-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазинил))-2-метил-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с промежуточного соединения 75 и метиламина, позволило получить после перекристаллизации из этанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 285-288^oC.

Анализ для C₂₄H₂₄N₄O₃ (1,5 H₂O):
Расчет, %: C 67,75; H 5,92; N 13,17;
Обнаружено, %: C 68,02; H 6,00; N 13,18
[α]²_D⁰ = +71,7^o (c = 1; пиридин).

Пример 110.

(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12а-Гексагидро-6-(5-(N-бензилиндолинил))-2-метил-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с промежуточного соединения 77 и метиламина, позволило получить после перекристаллизации из дихлорметана/метанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 223-225^oC.

Анализ для C₃₀H₂₈N₄O₂:
Расчет, %: C 75,61; H 5,92; N 11,76;
Обнаружено, %: C 75,2; H 5,78; N 11,67
[α]²_D⁰ = +20,4^o (c = 0,5; CHCl₃).

Пример 111.

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12а-Гексагидро-6-(5-индолинил)-2-метил-пиразино[2', 1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Раствор соединения, полученного согласно примеру 110, (1,05 г; 2,2 ммоль) в метаноле (100 мл) гидрировали в течение 48 ч при комнатной температуре в присутствии 10% Pd-C (100 мг). После удаления катализатора растворитель упаривали в вакууме, получая остаток, который очищали флэш-хроматографией с элюированием дихлорметаном/метанолом: 96/4. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из дихлорметана/метанола, получая поименованное в заголовке соединение (300 мг) в виде кристаллов белого цвета, т.п. 240^oC.

Анализ для C₂₃H₂₂N₄O₂ (0,5 H₂O):
Расчет, %: C 69,86; H 5,86; N 14,17;
Обнаружено, %: C 70,13; H 5,77; N 14,06
[α]²_D⁰ = +55,9^o (с = 1,18; пиридин).

Пример 112.

Цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-6-(4-этилфенил-2-метил-пиразино [2', 1': 6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с метиламина и цис-изомера промежуточного соединения 42, позволило получить после перекристаллизации из метанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 254^oC.

Анализ для C₂₃H₂₃N₃O₂ (0,25 H₂O):
Расчет, %: C 73,09; H 6,27; N 11,12;
Обнаружено, %: C 73,03; H 6,18; N 11,36.

Пример 113.

(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12а-Гексагидро-6-(4-карбометоксифенил)-2-метил-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с промежуточного соединения 78 (цис-изомер) и метиламина, позволило получить после перекристаллизации из метанола поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета, т.п. 308-312^oC.

Анализ для C₂₃H₂₁N₃O₄:
Расчет, %: C 68,47; H 5,25; N 10,42;
Обнаружено, %: C 68,76; H 5,18; N 10,35
[α]²_D⁰ = +97,7^o (с = 1; пиридин).

Пример 114.

(5aR, 12R, 14aR)-1,2,3,5a,6,11,12,14а-Октагидро-12-(3,4-метилендиоксифенил)-пирроло [1'',2'':4',5']пиразино[2',1':6,1]пиридо [3,4-b]индол-5-1,4-дион.

Раствор промежуточного соединения 80 (0,7 г; 1,2 ммоль) в смеси метанол/THF (80/40 мл) гидрировали в течение 48 ч при 40^oC в присутствии 10% Pd-C (75 мг). После удаления катализатора растворитель упаривали в вакууме, получая остаток, который очищали флэш-хроматографией с элюированием дихлорметаном/метанолом: 98/2. Полученное твердое вещество белого цвета перекристаллизовывали из метанола, получая поименованное в заголовке соединение (180 мг) в виде кристаллов белого цвета, т.п. 284-287^oC.

Анализ для C₂₄H₂₁N₃O₄:
Расчет: C, 69,39; H, 5,10; N, 10,11;
Обнаружено: C, 69,47; H, 5,11; N, 9,97%.

[α]²_D⁰ = +21,7^o (c = 0,64; CHCl₃).

Пример 115.

(5aR, 12R, 14aS)-1,2,3,5,6,11,12,14а-Октагидро-12-(3,4-метилендиоксифенил)-пирроло[1'', 2'': 4',5'']пиразино[2',1':6,1] пиридо[3,4-b]индол-5-1,4-дион.

Раствор промежуточного соединения 81 (0,8 г; 1,37 ммоль) в метаноле (40 мл) гидрировали в течение 5 ч при температуре 45^oC в присутствии 10% Pd-C (100 мг). После удаления катализатора растворитель упаривали в вакууме, получая остаток, который очищали флэш-хроматографией с элюированием дихлорметаном/метанолом: 98/2. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из метанола, получая поименованное в заголовке соединение (300 мг) в виде кристаллов белого цвета, т.п. 302-304^oC.

Анализ для C₂₄H₂₁N₃O₄:
Расчет, %: C 69,39; H 5,10; N 10,11;
Обнаружено, %: C 69,35; H 5,11; N 10,10
[α]²_D⁰ = +106,8^oC (с = 1,08; CHCl₃).

Пример 116.

(3R, 6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12а-Гексагидро-2,3-диметил-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

К перемешиваемому раствору Промежуточного соединения 82 (0,15 г; 0,34 ммоль) в THF (15 мл) при комнатной температуре добавляли раствор метиламина (33% в EtOH) (0,32 мл) и полученный раствор кипятили с обратным холодильником в атмосфере N₂ в течение 24 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в CH₂Cl₂ (25 мл). После промывания водой (2 х 20 мл), высушивания над Na₂SO₄ и упаривания досуха неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с элюированием дихлорметаном/метанолом: 99/1. Полученное твердое вещество белого цвета перекристаллизовывали из метанола, получая поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета (80 мг), т.п. 219-220^oC.

Анализ для C₂₃H₂₁N₃O₄:
Расчет, %: C 68,47; H 5,25; N 10,42;
Обнаружено, %: C 68,39; H 5,21; N 10,42
[α]²_D⁰ = +89,6^oC (с = 1; CHCl₃).

Пример 117.

(3S, 6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12а-Гексагидро-2,3-диметил-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 83 (0,3 г; 0,68 ммоль) в THF (30 мл) при комнатной температуре добавляли раствор метиламина (33% в EtOH) (0,68 мл) и полученный раствор кипятили с обратным холодильником в атмосфере N₂ в течение 6 дней. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в CH₂Cl₂ (50 мл). После промывания водой (2,25 мл), высушивания над Na₂SO₄ и упаривания досуха неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с элюированием дихлорметаном/метанолом: 99/1. Полученный маслянистый остаток кристаллизовали из метанола, получая поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета (40 мг), т.п. 307-309^oC.

Анализ для C₂₃H₂₁N₃O₄:
Расчет, %: C 68,47; H 5,25; N 10,42;
Обнаружено, %: C 68,35; H 5,33; N 10,42
[α]²_D⁰ = +65,2 (с = 1,15; CHCl₃).

Пример 118.

(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12а-Гексагидро-6-(3,4-дигидроксифенил)-2-метил-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Раствор промежуточного соединения 86 (0,75 г; 1,34 ммоль) a смеси этанол/THF (70/30 мл) гидрировали в течение 24 ч при комнатной температуре в присутствии 10% Pd-C (75 мг). После удаления катализатора растворитель упаривали в вакууме, получая твердое вещество белого цвета, которое перекристаллизовывали из метанола, получая поименованное в заголовке соединение (0,35 г) в виде кристаллов белого цвета, т.п. 224-226^oC.

Анализ для C₂₁H₁₉N₃O₄:
Расчет, %: C 66,83; H 5,07; N 11,13;
Обнаружено, %: C 66,58; H 5,01; N 11,04
+58,4^o (с = 1,04; пиридин).

Пример 119.

(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12а-Гексагидро-2-метил-6-(5-(2-метилизоиндолинил))пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион.

Применение той же самой двустадийной методики, но начиная с промежуточного соединения 87 и метиламина, позволило получить неочищенное масло, которое очищали флэш-хроматографией с элюированием дихлорметаном/метанолом/триэтиламином: 92/8/0,1%. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из изопропанола/пропилового эфира/воды, получая поименованное в заголовке соединение (20 мг) в виде кристаллов беловатого оттенка, т. п. 236^oC.

Анализ для C₂₄H₂₄N₄O₂ (2,68 H₂O):
Расчет, %: C 64,23; H 6,59; N 12,48;
Обнаружено, %: C 64,21; H 6,43; N 12,02
+61,1^o (с = 0,5; CH₃OH).

Полученные соединения представлены в табл. 1 и 2.

Пример 120.

Соединения формулы I были включены в фармацевтические прописи, и подробное описание таких прописей дается ниже.

Таблетки для орального применения
А. Прямая штамповка
1. - мг/таблетка
Активный ингредиент - 50,0
Кросповидон USNF - 8,0
Магния стеарат Ph Eur - 1,0
Лактоза безводная - 141,0
Активный ингредиент просеивали и смешивали с эксипиентами. Из полученной в результате смеси штамповали таблетки.

2. - мг/таблетка
Активный ингредиент - 50,0
Коллоидный силикона диоксид - 0,5
Кросповидон - 8,0
Натрия лаурилсульфат - 1,0
Магния стеарат Ph Eur - 1,0
Целлюлоза микрокристаллическая USNF - 139,5
Активный ингредиент просеивали и смешивали с эксипиентами. Из полученной в результате смеси штамповали таблетки.

Б. Влажная грануляция
1. - мг/таблетка
Активный ингредиент - 50,0
Поливинилпирролидон - 150,0
Полиэтиленгликоль - 50,0
Полисорбат 80 - 10,0
Магния стеарат Ph Eur - 2,5
Кроскармеллозы натриевая соль - 25,0
Коллоидный силикона диоксид - 2,5
Целлюлоза микрокристаллическая USNF - 210,0
Поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и полисорбат 80 растворяли в воде. Полученный раствор использовали для гранулирования активного ингредиента. После высушивания гранулы сортировали и далее продавливали при высоких температурах и давлениях. Экструдат промалывали и/или просеивали, затем смешивали с микрокристаллической целлюлозой, кроскармеллозы натриевой солью, коллоидным диоксидом силикона и стеаратом магния. Из полученной в результате смеси штамповали таблетки.

2. - мг/таблетка
Активный ингредиент - 50,0
Полисорбат 80 - 3,0
Лактоза Ph Eur - 178,0
Крахмал BP - 45,0
Крахмал из кукурузы, предварительно желатинированный, BP - 22,5
Магния стеарат BP - 1,5
Активный ингредиент просеивали и смешивали с лактозой, крахмалом и предварительно желатинированным крахмалом из кукурузы. Полисорбат 80 растворяли в очищенной воде. Добавляли необходимые объемы раствора полисорбата 80 и гранулировали порошки. После высушивания гранулы сортировали и смешивали со стеаратом магния. Далее из этих гранул штамповали таблетки.

Таблетки других дозировок можно изготовить, изменяя долю активного ингредиента относительно других эксипиентов.

Таблетки с пленочным покрытием
На таблетки вышеупомянутых прописей наносили пленочное покрытие.

Суспензия для нанесения на таблетки, вес.%
Opadry белый + - 13,2
Вода очищенная Ph Eur - до 100,0 *
* В конечном продукте вода не обнаружена. Максимальный теоретический вес твердого покрытия после его нанесения составлял 20 мг/таблетку.

+ Opadry белый представляет собой собственную разработку Colorcon Limited, UK и содержит гидроксипропилметилцеллюлозу, диоксид титана и триацетин.

Таблетки покрывали пленкой на обычном оборудовании для пленочного покрытия, используя суспензию для нанесения.

Капсулы
1. - мг/капсула
Активный ингредиент - 50,0
Лактоза - 148,0
Поливинилпирролидон - 100,0
Магния стеарат - 1,5
Активный ингредиент просеивали и смешивали с эксипиентами. Смесью заполняли твердые желатиновые капсулы размером N 1, используя соответствующее оборудование.

2. - мг/капсула
Активный ингредиент - 50,0
Целлюлоза микрокристаллическая - 233,5
Натрия лаурилсульфат - 3,0
Кросповидон - 12,0
Магния стеарат - 1,5
Активный ингредиент просеивали и смешивали с эксипиентами. Смесью заполняли твердые желатиновые капсулы размером N 1, используя соответствующее оборудование.

Капсулы с другими дозировками можно изготовить, изменяя отношение активного ингредиента к эксипиенту, количество заполняющей массы (по весу) и, если необходимо, размер самой капсулы.

3. - мг/капсула
Активный ингредиент - 50,0
Лабрафил M1944CS - До 1,0 мл
Активный ингредиент просеивали и смешивали с Лабрафилом. Суспензией заполняли мягкие желатиновые капсулы, используя соответствующее оборудование.

Пример 121.

Эффект ингибирования cGMP-PDE.

cGMP-PDE-активность соединений по настоящему изобретению измеряли, используя осуществляемый в один шаг метод Wells и др. [Wells J.N. et al., Biochim. Biophis. Acta, 384, 430 (1975)]. Реакционная среда содержала 50 мМ трис-HCl, pH 7,5, 5 мМ Mg-ацетат, 5'-нуклеотидазу в концентрации 250 мкг/мл, 1 мМ EGTA и 0,15 мкМ 8-[H³]-cGMP. Используемый фермент представлял собой рекомбинантную PDE V человека (ICOS, Сиэтл, США).

Соединения по изобретению растворяли в DMSO до конечной концентрации в анализе 2%. Время инкубации составляло 30 мин, в течение которых суммарная конверсия субстрата не превышала 30%.

Значения IC₅₀ для исследуемых соединений определяли по кривым зависимости от концентрации, обычно выбирая значения концентрации в интервале от 10 нМ до 10 мкМ. Изучение других ферментов, обладающих PDE-активностью, с использованием стандартной методологии показало также, что соединения по данному изобретению высокоселективны в отношении фермента PDE, специфичного к cGMP.

Измерения уровня cGMP.

Клетки гладких мышц аорты крысы (RSMC), приготовленные согласно Chavley и др. [Chamley et al., Cell Tissue Res., 177, 503-522 (1977)], использовали между 10-м и 25-м пассажем при слиянии в 24-луночных планшетах для культур тканей. Культуральную среду отсасывали и размещали вновь с PBS (0,5 мл), содержащим исследуемое соединение в соответствующей концентрации. После 30 мин инкубации при 37^oC стимулировали гуанилатциклазу добавлением ANF (100 нМ) в течение 10 мин. В конце инкубации удаляли среду и проводили две экстракции добавлением 65% этанола (0,25 мл). Два этанольных экстракта объединяли и упаривали досуха, используя Speed-vac систему. Содержание c-GMP измеряли после ацетилирования с помощью сцинтилляционного иммуноанализа (AMERSHAM).

Обычно для соединений по настоящему изобретению найденное значение IC₅₀ составляло менее 500 нМ, а значение EC₅₀ - менее 5. Данные исследования in vitro для соединений по изобретению представлены в табл. 3.

Активные соединения см. в табл. 4, результаты in vivo - в табл. 5.

Пример 122.

Гипотензивное действие на крыс.

Гипотензивное действие соединений по изобретению, продемонстрированное в табл. 2, изучали в опытах на спонтанно гипертензивных крысах (SHR). Соединения вводили орально в дозе 5 мг/кг в смеси 5% DMF и 95% оливкового масла. Кровяное давление измеряли катетером, введенным в сонную артерию, и регистрировали в течение 5 ч после введения. Результаты выражали значением площади, ограниченной кривой (AUC от 0 до 5 ч, мм рт.ст.·ч) падения кровяного давления во времени. Никаких токсических эффектов не наблюдалось.

Безопасность и переносимость.

Соединение примера 78 испытывали на безопасность и переносимость при введении мужчинам-добровольцам в интервале доз 1-500 мг (Отчет GCP/95/059). Никаких нежелательных эффектов, имеющих отношение к вводимому препарату, не наблюдалось.

Формула изобретения

1. Тетрациклические производные формулы I

в которой R⁰ представляет собой атом водорода, атом галогена или C_1-6алкил;
R¹ представляет собой атом водорода, C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, галоC_1-6алкил, C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкилC_1-3алкил, арилC_1-3алкил, где арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из атома галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкокси и метилендиоксигруппы; или гетероарилC_1-3алкил, где гетероарил представляет собой тиенил, фурил или пиридил, каждый из которых может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из атома галогена, C_1-6алкила и C_1-6алкокси;
R² представляет собой моноциклическое ароматическое кольцо, выбранное из бензола, тиофена, фурана и пиридина,
или бициклическое кольцо

присоединенное к остатку молекулы через один из углеродных атомов бензольного кольца, где конденсированное кольцо А является 5- или 6-членным кольцом, которое может быть насыщенным либо частично или полностью ненасыщенным, содержит атомы углерода и возможно один или два гетероатома, выбранные из атома кислорода, серы и азота, где бензол возможно имеет один или два заместителя, выбранные из атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6алкила, C_1-6алкоксигруппы, группы -CO₂R^b, галоC_1-6алкила, галоC_1-6алкоксигруппы, циано-, нитро- и группы NR^aR^b, в которой каждый из R^a и R^b представляет собой атом водорода или C_1-6алкил, либо R^a может, кроме того, являться C_2-7алканоилом или C_1-6алкилсульфонилом, а остальные кольца возможно имеют один или два заместителя, выбранные из атома галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкокси и фенилC_1-3алкила;
R³ представляет собой атом водорода или C_1-3алкил или R¹ и R³ совместно являются 3- или 4-членной алкильной цепью,
и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

2. Соединение по п.1, имеющее формулу Ia

в которой R⁰ представляет собой атом водорода, атом галогена или C_1-6алкил;
R¹ представляет собой атом водорода, C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, галоC_1-6алкил, C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкилC_1-3алкил, арилC_1-3алкил, где арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из атома галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкокси и метилендиоксигруппы; или гетероарилC_1-3алкил, где гетероарил представляет собой тиенил, фурил или пиридил, каждый из которых может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из атома галогена, C_1-6алкила и C_1-6алкокси;
R² представляет собой моноциклическое ароматическое кольцо, выбранное из бензола, тиофена, фурана и пиридина, или бициклическое кольцо

присоединенное к остатку молекулы через один из углеродных атомов бензольного кольца, где конденсированное кольцо А является 5- или 6-членным кольцом, которое может быть насыщенным либо частично или полностью ненасыщенным, содержит атомы углерода и возможно один или два гетероатома, выбранные из атома кислорода, серы и азота, где бензольное кольцо возможно имеет один или два заместителя, выбранные из атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6алкила, C_1-6алкоксигруппы, группы -CO₂R^b, галоC_1-6алкила, галоC_1-6алкоксигруппы, циано-, нитро- и группы NR^aR^b, в которой каждый из R^a и R^b представляет собой атом водорода или C_1-6алкил, либо R^a может, кроме того, являться C_2-7алканоилом или C_1-6алкилсульфонилом, а остальные кольца возможно имеют один или два заместителя, выбранные из атома галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкокси и фенилC_1-3алкила,
и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

3. Соединение по п.1 или 2, в котором R⁰ представляет собой атом водорода.

4. Соединение по любому из пп.1 - 3, в котором R¹ представляет собой атом водорода, C_1-4алкил, галоC_1-4алкил, C_3-6циклоалкил, C_3-6циклоалкилметил, пиридилC_1-3алкил, фурилC_1-3алкил или возможно замещенный бензил.

5. Соединение по любому из пп.1 - 3, в котором R¹ и R³ совместно представляют собой 3-членную алкильную цепь.

6. Соединение по любому из пп.1 - 4, в котором R³ представляет собой атом водорода.

7. Соединение по любому из пп.1 - 6, в котором R² представляет собой возможно замещенное бензольное, тиофеновое, фурановое, пиридиновое или нафталиновое кольцо или возможно замещенное бициклическое кольцо

где n равно целому числу 1 или 2, а Х и Y каждый являются CH₂ или 0.

8. Соединение по п.1, которое представляет собой цис-изомер соединения формулы I, описываемый формулой Iб

и его смеси с его оптическим цис-энантиомером, включая рацемические смеси, и фармацевтически приемлемые соли и сольваты этих соединений, в которых R⁰ является атомом водорода или галогена, а R¹, R² и R³ определены как в любом из пп.1 - 7.

9. Соединение по п.1, которое представляет собой соединение, выбранное из группы:
цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-(4-пиридилметил)-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион;
цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-6-(2,3-дигидробензо[b] фуран-5-ил)-2-метил-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион;
цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-6-(5-бром-2-тиенил)-2-метил-пиразино[2', 1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион;
цис-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-бутил-6-(4-метилфенил)-пиразино[2', 1': 6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион;
(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-гексагидро-2-изопропил-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион;
(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-гексагидро-2-циклопентил-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион;
(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-гексагидро-2-циклопропилметил-6-(4-метоксифенил)- пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион;
(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-гексагидро-6-(3-хлор-4-метоксифенил)-2-метил-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион;
(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-гексагидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион;
(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-гексагидро-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион;
(5aR, 12R, 14aS)-1,2,3,5,6,11,12,14a-октагидро-12-(3,4-метилендиоксифенил)-пиррол[1'',2'':4',5']пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-5-1,4-дион,
и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

10. Соединение по п.1, которое представляет собой (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-гексагидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино[2',1': 6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион, и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

11. Соединения по пп.1 - 10, ингибирующие cGMP-специфичную PDE.

12. Способ лечения гипертензии у человека и других млекопитающих, при котором указанным пациентам вводят терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1 - 10.

13. Фармацевтический состав, ингибирующий cGMP-специфичную PDE, содержащий активный ингредиент вместе с его фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, отличающийся тем, что в качестве активного ингредиента он содержит соединение по пп.1 - 10 в эффективном количестве.

14. Способ приготовления фармацевтического состава, содержащего соединение по любому из пп.1 - 10, при котором указанное соединение смешивают вместе с его фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

15. Способ получения соединения формулы I, при котором для получения соединения, в котором R³ представляет собой атом водорода, соединение формулы II

в котором Alk представляет собой C_1-6алкил, а Hal является атомом галогена,
обрабатывают первичным амином R¹NH₂, а затем возможно осуществляют: 1) стадию взаимного превращения, и/или либо 2) образование соли, либо 3) образование сольвата.

16. Способ получения соединения формулы I, при котором для получения соединения, в котором R¹ и R³ совместно являются 3- или 4-членной алкильной цепью, осуществляют циклизацию соединения формулы VIII

в котором Alk представляет собой C_1-6алкил, а R¹ и R³ вместе являются 3- или 4-членной алкильной цепью,
а затем возможно осуществляют: 1) стадию взаимного превращения, и/или либо 2) образование соли, либо 3) образование сольвата.

17. Способ получения соединения формулы I, при котором для получения соединения, в котором R³ представляет собой C_1-6алкил, осуществляют циклизацию соединения формулы X

в котором Alk представляет собой C_1-6алкил, а R⁵ является C_2-5алкилом, замещенным по C₁ атомом галогена,
а затем возможно осуществляют: 1) стадию взаимного превращения, и/или либо 2) образование соли, либо 3) образование сольвата.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14