Способ получения (-)- 1 -этил- 1 -(гидроксиметил)-1,2,3,4, 6,7,12, 12в 1 -октагидроиндол(2,3-а)хинолизина (варианты), 1-этил-1(гидроксиметил)-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12н-индол(2, 3-а)хинолизин и его оптически активные соли

 

Использование: в медицине, способы получения (-)-1β - этил- 1α -(гидроксиметил) - 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 12, 12 b a -октагидроиндол (2,3-а) хинолизина путем взаимодействия 1 - этил 2, 3, 4, 6, 7, 12 - гексагидроиндол (2,3-а) хинолизина с эквивалентным количеством формальдегида с получением рацемата 1 - этил - 1 (гидроксиметил) - 1, 2, 3, 4, 6, 7 - гекса - 12Н - индол (2,3-а) хинолизина, с последующим добавлением более или менее эквивалентного количества оптически активной кислоты в среде растворителя при температуре окружающей среды с послучением диастереомерных солей, которые могут быть выделены и из которых восстановлением выделяют целевой продукт в виде основания. 7 с. и 2 з. п. ф-лы.

Изобретение относится к новому способу получения 1 β-этил-1 α-(гидроксиметил)-1,2,3,4,6,7,12,12b α-октагидроиндола [2,3-a] хинолизина и новых промежуточных продуктов, а именно к способу получения (-)-1 β-этил-1 α-(гидроксиметил)-1,2,3,4,6,7,12,12b α-октагидроиндол [2,3-a] хинолизина формулы I (I) и новых промежуточных продуктов, получаемых попутно в ходе этого процесса.

Соединение формулы (I), обладающее периферическим сосудорасширяющим действием, хорошо известно, способ его получения и медицинский эффект раскрыты в [2] Производные рацемического 1-этил-1-(ацилоксиметил)-1,2,3,4,6,7,12,12b α-октагидроиндол [2,3-a] хинолизина, использовавшиеся в качестве сырья в процессе, описанном в [2] можно приготовить, используя метод [1] который заключается в проведении реакции 1-этил-2,3,4,6,7,12-гексагидроиндол [2,3-a] хинолизина формулы II (II) с формальдегидом, количество которого значительно превышает необходимое. В этом случае получается соединение формулы (I) в рацемической форме. Как указано в описании [2] терапевтически эффективное β-этилпроизводное можно получить ацилированием указанного рацемического соединения с последующим разложением ацилированного таким образом соединением и последующим деацилированием выделенной α-этил-формы четырехэтапной реакцией. Выход фармацевтически неэффективного α-этилпроизводного, выделенной на этапе разложения, составляет всего 25% по расчетам для исходного гексагидроиндол [2,3-a] хинолизина формулы (II), если рассматривать известные данные по выходу продукта [1,2] Цель изобретения заключается в разработке рациональной последовательности синтеза, посредством которого можно преобразовать исходный 1-этилгексагидроиндол [2,3-a] хинолизин формулы (II) в соответствующее β-этилпроизводное более просто, эффективно и с возможным повторным использованием отходов α-этилпроизводной от предыдущего процесса для начала предлагаемой последовательности синтеза.

Обнаружено, что при проведении реакции 1-этилгексагидроиндол [2,3-a] хинолизина формулы (II) с почти эквивалентным количеством формальдегида или его полимеризованной формы получают новое соединение, рацемический 1-(гидроксиметил)-1,2,3,4,6,7,-гексагидроиндол [2,3-a] хинолизина формулы III (III) из которого можно просто получить целевое соединение двумя различными способами, восстанавливая новую соль индолхинолизина соль формулы IV
(IV) где Х⊝ представляет остаток оптически активной кислоты, причем соль получают либо
а) после обработки разлагающим (растворяющим) веществом в количестве, которое меньше эквивалентного количества, или
b) после обработки разлагающим (растворяющим веществом) в количестве, которое больше эквивалентного количества.

Разлагающим (растворяющим) веществом является оптически активная кислота. Такие кислоты известны в данной области науки и техники.

Изобретение позволяет получить
(-)-1β-этил-1α-(гидроксиметил)-1, 2,3,4,6,7,12,12b α-октагидроиндол [2,3-a] хинолизин формулы (I) в соответствии со схемой. Этот процесс отличается тем, что
1) он включает реакцию 1-этил-2,3,4,6,7,12-гексагидроиндол[2,3-a] хинолизина формулы (II) с почти эквивалентным количеством формальдегида или его полимеризованной формы и, после выделения (при необходимости), новый рацемический 1-этил-1-(гидроксиметил)-1,2,3,4,6,7-гекса- гидро-12Н-индол [2,3-a] хинолизин формулы (III) получается и
а) обрабатывается разлагающим (растворяющим) веществом в количестве, которое меньше эквивалентного количества, в результате чего восстанавливается новая соль 1 β-этил-1 α-(гидроксиметил)-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индол [2,3-a] хинолизин-5-иума формулы (IV), или
b) обрабатывается разлагающим (растворяющим) веществом в количестве, которое больше эквивалентного количества, а затем выделяются пары солей диастереомеров формул (IV) и (V)

(V) где Х⊝ имеет указанное значение, а полученная новая соль 1 β-этил-1 α-(гидроксиметил)-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индоло[2,3-a]хи- нолизин-5-иума восстанавливается до получения соединения формулы (I) и, при необходимости, новую соль 1 β-этил- 1 α-(гидроксиметил)-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индол [2.3-a] хинолизин-5-иума формулы (V) преобразуют в исходное соединение формулы (II); или
2) он включает реакцию 1-этил-2,3,4,6,7,12-гексагидроиндол [2,3-a] хинолизина формулы (II) с почти эквивалентным количеством формальдегида или его полимеризованной формы и разлагающим (растворяющим) веществом в количестве, которое меньше эквивалентного количества, после чего новая соль 1 β-этил-1 α-(гидроксиметил)-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-ин- дол [2,3-a] хинолизин-5-имума восстанавливается до получения соединения формулы (I) или
3) он включает реакцию соли 1-этил-1,2,3,4,6,7-гексагидроиндол [2,3-a] хинолизин-5-иума формулы IIa

(IIa) где Х⊝ имеет указанное значение с почти эквивалентным количеством формальдегида в присутствии основания, и восстановление полученной таким образом новой соли 1 β-этил-1 α-(гидроксиметил)-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индол [2,3-a] хинолизин-5-иума, где Х⊝ имеет указанное значение и, возможно, связывание свободного основания формулы (I).

Изобретение касается нового соединения формулы III

(III) т. е. 1-этил-1-(гидроксиметил)-1,2,3,4,6,7-гексанидро-12Н-индоло [2,3-a] хинолизин.

Также предложено новое соединение формулы IV

(IV) где Х⊝ имеет указанное значение.

Также предложено новое соединение формулы V

(V) где Х⊝ имеет указанное значение
Исходное соединение формулы (II) взаимодействует с почти эквивалентным количеством, предпочтительно 0,9-1,1 моль, формальдегида или его полимерной формы, например параформальдегида, при температуре, близкой к комнатной. Параформальдегид вводят в раствор исходного соединения формулы (II) в протонном или биполярном апротонном растворителе, или в их смеси. Новое рацемическое вещество формулы (III), полученноe таким образом, после выделения или преимущественно без выделения, взаимодействует с разлагающим (растворяющим) веществом, которое берется в количестве, большем, чем эквивалентное количество, соответствующее варианту 1а) предлагаемого способа, чтобы получить новую соль 1 β-этил-1 α-(гидроксиметил)-1,2,3,4,6,6-гексагидро-12Н-индол- [2,3-a] хинолизина формулы (IV), образованную с помощью указанного разлагающего (растворяющего) вещества, из которого целевое соединение получают восстановлением, а затем, возможно, связыванием свободного основания.

Описанную выше реакцию с формальдегидом и обработку разлагающим (растворяющим веществом) выполняют при температуре, близкой к комнатной, в биполярном апротонном растворителе типа ацетона, метилэтилкетона, метилизопропилкетона, ацетонитрила, диметилформамида, преимущественно в ацетоне, или в протонном растворителе типа метанола, этанола, пропанола, изопропанола, преимущественно в изопропаноле, или в смеси растворителей этих двух типов, преимущественно в ацетоне, содержащем этанол или изопропанол.

Разложение (растворение) нового соединения формулы (III) выполняют с помощью оптически активной кислоты, преимущественно -(-)-L-дибензоилвинной кислоты.

Восстановление нового соединения формулы (IV) может быть выполнено известным способом с помощью химического восстановителя типа боргидрида натрия или путем каталитической гидрогенизации с применением в качестве катализатора преимущественно палладия на древесном угле. Когда восстановление выполняют с помощью химического восстановителя в водосмешиваемом растворителе типа метанола или этанола, целевое соединение формулы (I) выкристаллизовывается из реакционной смеси при добавлении воды. Когда восстановление выполняют с помощью каталитической гидрогенизации, целевое соединение выделяется после связывания свободного основания. Связывание свободного основания выполняют известным способом путем добавки неорганического основания типа гидроокиси щелочного металла или гидроокиси аммония. При выполнении описанного выше способа получают соединение формулы (IV) из исходного соединения формулы (III) при очень хорошем (близком к 90%) выходе, причем из полученного соединения путем описанного восстановления получают целевой этиленное производное соединение формулы (I). Таким образом, можно преобразовывать исходное соединение формулы (II) в целевой продукт формулы (I) с выходом свыше 80% (рассчитанным, например, на основе данных примеров 13 и 8), причем, если сравнивать количество этапов реакции и выходы, обеспечиваемые способом [2] то видны бесспорные преимущества предлагаемого способа.

Согласно варианту 1b) предлагаемого способа, новое рацемическое соединение формулы (III), получаемое в начале реакции, разлагают (растворяют), используя разлагающее (растворяющее) вещество в количестве, превышающим эквивалентное количество. В этом случае разложение (растворение) выполняют с должным образом выбранной разлагающей (растворяющей) среде типа раствора D-винной кислоты в воде или раствора L-дибензоилвинной кислоты в апротонном биполярном растворителе типа ацетона при температуре, близкой к комнатной. Когда используют последнюю среду, то дорогую L-дибензоилвинную кислоту можно заменить преимущественно более дешевой кислотой типа уксусной в эквивалентном количестве около 0,5.

Исходное соединение формулы (II) может быть восстановлено из новой соли 1 β-этил-1 α-(гидроксиметил)-1,2,3,4,5,7-гексагидро-12Н-индол [2,3-a] хинолизин-5-иума формулы (V), полученной после выделения, путем обработки должным образом выбранным основанием, хотя можно было бы получить терапевтически неэффективный стереоизомер целевого компаунда путем восстановления этой соли. Основную обработку можно выполнять с помощью органического основания типа триэтиламина или диалкиланилина, или с помощью неорганического основания типа гидроокси аммония или гидроокси щелочного металла, преимущественно в гетерофазной системе, содержащей водным основание и несмешиваемый с водой органический растворитель типа алифатических или ароматических углеводородов, например дихлорметан, хлороформ, дихлорэтан и хлорбензол, или ароматические углеводороды, например бензол и ксилол; в качестве водного основания можно использовать преимущественно раствор гидроокиси натрия. Реакцию осуществляют преимущественно при температуре не выше 40^оС в течение 30-60 мин.

В случае необходимости соединение формулы (II), полученное и выделенное в форме кислой соли типа перхлората, оксалата или (-)-L-дибензоилтартарата, повторно используют в качестве исходного материала для приготовления терапевтически эффективного L-этилводной. Преимущество способа по варианту 1b перед способом, сущность которого раскрыв в описании [2] заключается в том, что отход терапевтически неэффективный стереоизомер не производится вовсе, поскольку соответствующий бесполезный стереоизомер формулы (V), получаемый в качестве побочного продукта синтеза, преобразуется в исходное соединение формулы (II).

Таким образом, использование исходного гексагидроиндол [2,3-a] хинолизина формулы (II) составляет от около 60 до 70% по расчетам конечного продукта.

Согласно варианту 2) предлагаемого способа, исходный гексагидроиндол [2,3-a] хинолизин формулы (II) взаимодействует с почти эквивалентным количеством параформальдегида в должным образом выбранном растворителе или смеси растворителей в присутствии разлагающего (растворяющего) вещества, используемого в количестве, которое меньше эквивалентного, рассчитанного по количеству исходного соединения формулы (II), причем разлагающим (растворяющим) веществом преимущественно является (-)-L-дибензоилвинная кислота, после чего соединение формулы (IV) кристаллизуется из реакционной смеси за один этап реакции в течение нескольких часов при очень хорошем почти 80% выходе и при оптической чистоте около 100%
Согласно варианту 3) предлагаемого способа, конечный продукт можно также получать путем реакции соли исходного соединения формулы (II), приготовленной в оптически активной кислоте, преимущественно -(1-этил-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индол[2,3-a] хинолизин-5-иум)₂(-)-L-дибензоилтартарата, т.е. соединения формулы (IIa), в должным образом подобранном растворителе или в смеси растворителей с почти эквивалентным количеством формальдегида в присутствии (0,01-0,1)-эквивалентного количества должным образом подобранного основания типа исходного соединения формулы (II), чтобы получить соединение формулы (IV) в кристаллической форме после перемешивания реакционной смеси в течение нескольких часов при достижении выхода и чистоты на том уровне, который описан выше.

Согласно этому варианту процесса по изобретению, разлагающее (растворяющее) вещество вводится в реакционную смесь в форме соли исходного соединения формулы (II). Растворители или смеси растворителей, применяемые в вариантах 2) и 3) способа по изобретению, могут быть теми же самыми, что и применявшиеся в варианте 1). Описанная в вариантах процесса 1а), 2) и 3) обработка разлагающим (растворяющим) веществом приводит к асимметричному преобразованию, основанному на следующем: когда соединение формулы (II) реагирует с эквивалентным количеством формальдегида, образуется "рацемический аддукт" формулы (III). Рацемический аддукт формулы (III) находится в динамическом равновесии с соединением формулы (II). Если в эту равновесную смесь добавляют меньшее, чем эквивалентное, количество разлагающего вещества, что (преимущественно) одна из стереоизомерных солей рацемического аддукта формулы (III) кристаллизуется, а другая, оставшаяся в растворе диастереоизомерная соль, становится рацемической посредством осуществления описанного процесса динамического равновесия. Это равновесие существует только в форме основания и, следовательно, необходим небольшой избыток основания по отношению к применяемой разлагающей кислоте.

Суммируя преимущества вариантов 1), 2) и 3) предлагаемого и сравнивая их с качеством процесса [2] можно установить, что получение целевого соединения возможно в два, а не в четыре, этапа реакции при значительно более высоких выходах. Если выполняют способ по варианту 1b), то получается с очень хорошими выходами терапевтически эффективное соединение β-этила, а также его терапевтически неэффективный антипод, который уходил в отходы, а в способе по изобретению может быть использован.

Исходные соединения формул (II) и (IIa) известны из работы Wenkert E. et al: J.Am.Chem. Soc. 87, 1580 (1965).

Изобретение поясняется следующими примерами, которые не являются ограничивающими объем изобретения.

П р и м е р 1. ( ±)-1-этил-1-(гидроксиметил)-1,2,3,4,6,7-гексагидроиндоло [2,3-a] хинолизин (III).

37,8 г (0,15 моль) 1-этил-2,3,4,6,7,12-гексагидроиндол [2,3-a] хинолизина растворяют в 100 мл ацетона, добавляют 5 г параформальдегида и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение полутора часов. После этого в смесь добавляют 30 мл дистиллированной воды в течение 15 мин и продолжают перемешивание в течение часа при температуре 0^оС. Осажденный продукт, указанный в заголовке примера, полученный в форме кристаллов оранжевого цвета, отфильтровывают и промывают дважды в ацетоне, общее количество которого составляет 20 мл, при температуре 0^оС.

Масса 34,13 г (80,7%); температура плавления (III) 113^оС.

П р и м е р 2. а) (-)-1 α-этил-1 β-(гидроксиметил)-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индол [2,3-a] хинолизин-5-иум-(+)-D-тартарат (V). 8,6 г (0,0573 моль) (+)-D-винной кислоты растворяют в 160 мл дистиллированной воды и добавляют 16,1 г (0,057 моль) (± )-1-этил-1-(гидроксиметил)-1,2,3,4,6,7-гексагидроин- дол [2.3-a] хинолизина, приготовленного по примеру 1. Смесь в течение 10 мин перемешивают при комнатной температуре, чтобы получить гомогенный раствор. Этот раствор, при необходимости, фильтруют через целит и дают отстояться в течение 2 ч. Осевший кристаллический продукт, указанный в заголовке примера, отфильтровывают и дважды промывают в ацетоне, общее количество которого составляет 10 мл. Масса 10,2 г, температура плавления 103-105^оС; выход 82,7% [α_D²⁰ 81,7^о (с=1, метанол).

b). (+)-1 β-этил-1 α-(гидроксиметил)-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индол [2,3-a] хинолизин-5-иум-(+)-D-тартарат (IV).

Водный маточный раствор, полученный, как описано в части а) данного примера, охлаждают при температуре 10^оС и дают отстояться в течение 24 ч. Полученный в форме кристаллов осевший продукт отфильтровывают и промывают дважды в ацетоне, общее количество которого составляет 10 мл. Масса 6,2 г; температура плавления 136-139^oС, выход 58,4% [ α_D²⁰ -117^о(с=1, метанол).

П р и м е р 3. (-)-1 β-этил-1 α -(гидроксиметил)-1,2,3,4,6,7-гексагидроиндоло 2,3-а хинолизин-5-иум (-)-L-дибензоилтартарат (IV).

14,1 г (0,05 моль) (± )-1-этил-1-(гидроксиметил)-1,2,3,4,6,7-гексагидроиндол [2,3-a] хинолизина, приготовленного по примеру 1, суспендируют в 50 мл ацетона. Затем добавляют раствор 2 г уксусной кислоты и 8,5 г (0,0226 моль) моногидрата (-)-L-дибензоилвинной кислоты в 30 мл метанола, проводя при этом перемешивание. Смесь перемешивают в течение 3 ч и фильтруют при 20^оС, а затем промывают ацетоном. Указанный в заголовке примера продукт получают в форме кристаллов. Масса 10 г, температура плавления 172-174^оС; [ α_D²⁰ 83,2 (с=1, диметилформамид), содержание основания 59,3% по определению титрованием HClO₄. Выход, рассчитанный по содержанию основания, составляет 84,1%
П р и м е р 4. (-)-1 β-этил-1 α -(гидроксиметил)-1,2,3,4,6,7-гексагидроиндоло [2,3-a] хинолизин-5-иум]₂(-)-L-дибензолтартарат (IV).

37,8 г (0,15 моль) 1-этил-2,3,4,6,7,12-гексагидроиндоло [2,3-a] хинолизина растворяют в 100 мл ацетона, добавляют в раствор 5,2 г параформальдегида и перемешивают соль в течение полутора часов при комнатной температуре. После этого добавляют в смесь 50 мл ацетона, а затем раствор 6 г укусной кислоты и 28 г (0,0745 моль) моногидрата (-)-L-дибензоилвинной кислоты в 100 мл метанола. Смесь перемешивают в течение 3 ч, а осевший кристаллический продукт, указанный в заголовке примера, отфильтровывают при температуре 20^оС и промывают ацетоном.

Масса 28 г; температура плавления 171-173^оС.

[ α_D²⁰ -82,7^о (с=1, диметилформамид); содержание основания 59,2% по определению титрованием HClO₄. Выход, рассчитанный по содержанию основания, равен 78,37%
П р и м е р 5. Перхлорат 1-этил-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индоло [2,3-a] хинолизин-5-иума (II, соль).

21,6 г (-)-1 α-этил-1 β -(гидроксиметил)-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индоло [2,3-a] хинолизин-5-иум-(+)-L-тартарата, приготовленного по примеру 2а), суспендируют в смеси 100 мл воды и 100 мл дихлорметана. 12 мл концентрированного нашатырного спирта добавляют в смесь при энергичном перемешивании и продолжают перемешивание в течение 15 мин. Затем добавляют 10 мл 25%-ного водного раствора гидроокиси натрия и продолжают энергичное перемешивание в течение 15 мин. Органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют 30 мл дихлорметана. Комбинированные органические фазы сушат над сульфатом магния, отфильтровывают от сушильного агента и выпаривают.

Осадок растворяют в 40 мл метанола и подкисляют до рН 1-2 60%-ным водным раствором перхлорной кислоты. Осевший продукт, указанный в заголовке данного примера, получается в форме кристаллов; его фильтруют при температуре 0^оС и промывают дважды в охлажденном метаноле, общее количество которого составляет 10 мл. Масса 14,95 г (85%). Температура плавления 178-180^оС.

П р и м е р 6. 1-этил-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индол [2,3-a] хинолизин-5-иум-(-)-L-дибензоилтартарат (II, соль).

Соединение приготавливают как в примере 5, с тем отличием, что остаток без растворителя растворяют в 60 мл ацетона, добавляют в раствор 9,45 г моногидрата (-)-L-дибензоилвинной кислоты и перемешивают в течение 15 мин с обратным холодильником. Указанный в заголовке примера продукт, полученный в форме кристаллов, отфильтровывают при температуре 10^оС и дважды промывают в ацетоне, общее количество которого составляет 10 мл.

Масса 17,3 г (80%); температура плавления 128-132^оС.

П р и м е р 7. Перхлорат 1-этил-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индоло [2,3-a] хинолизин-5-иума (II, соль).

Маточный раствор, содержащий ацетон и метанол, полученный по примеру 2, выпаривают в вакууме. К остатку добавляют 70 мл дихлорметана и 100 мл воды, а затем 10 мл концентрированного нашатырного спирта и 8 мл 25%-ного водного раствора гидроокиси натрия, производя при этом перемешивание. После перемешивания в течение получаса отделяют органическую фазу, а водную фазу экстрагируют в два приема, используя при этом в общей сложности 30 мл дихлорметана. Комбинированные экстракты выпаривают, в остаток добавляют 20 мл метанола и подкисляют полученный раствор до достижения рН 1-2 путем добавления 60% -ного водного раствора хлорной кислоты. Осевший продукт, указанный в заголовке данного примера, отфильтровывают при температуре 0^оС и дважды промывают в охлажденном метаноле, общее количество которого составляет 10 мл. Масса 12,33 (87%); температура плавления 178-180^оС.

Из полученной соли можно легко получить соответствующее свободное основание, т.е. 1-этил-2,3,4,6,7,12-гексагидроиндол [2,3-a] хинолизин, в форме раствора в органическом растворителе, проводя распределение фаз между несмешиваемым с водой растворителем типа дихлорметана или хлороформа и водой путем добавки сильного основания. Описанный в данном примере способ пригоден также для обработки меточных растворов, описанных в примерах 2,3,4,10 и 12.

П р и м е р 8. (-)-1 β-этил-1α -(гидроксиметил)-1,2,3,4,6,7,12,12 α -октагидроиндол [2,3-a] хинолизин (I).

47,63 г (-)-1 β-этил-1 α -(гидроксиметил)-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индол [2,3-a] хинолизин-5-иум]₂-(-)-L-дибензоилтартарата, приготовленного по примеру 13, содержащего основания 59,2% суспендируют в 800 мл метанола. Затем в суспензию небольшими порциями примешивают 6,5 г боргидрида натрия, проводя перемешивание до тех пор, пока суспензия не станет бесцветной. Смесь концентрируют в вакууме до трети ее первоначального объема и добавляют в нее 800 мл воды. Осевшее белое вещество отфильтровывают, промывают нейтральным веществом (водой) и высушивают в вакуумном эксикаторе. Масса 27,8 г (98%), температура плавления 228-230^оС; [ α_D²⁰ -108,4 (с=1, диметилформамид).

П р и м е р 9. (-)-1 β-этил-1 α -(гидроксиметил)-1,2,3,4,6,7,12,12b-октагидроиндол [2,3-a] хинолизин (I).

4,3 г (+)-1 β-этил-1α -(гидроксиметил)-1,2,3,4,6,7-октагидро-12Н-индол [2,3-a] хинолизин-5-иум-(+)-b-тартарата, приготовленного по примеру 2b), суспендируют в 70 мл метанола. В суспензию, перемешивая, добавляют маленькими порциями 0,7 г боргидрида натрия при температуре 20^оС, продолжая перемешивание до тех пор, пока раствор не станет бесцветным. Затем в смесь добавляют 300 мл воды, осевшее вещество отфильтровывают, промывая нейтральным веществом водой. Масса 2,74 г (97%); температура плавления 228-230^оС; [ α_D²⁰ 108,7^о (с=1, диметилформамид).

П р и м е р 10. (-)-1-этил-1-(гидроксиметил)-1,2,3,4,6,7,12,12b- октагидроиндоло [2,3-a] хинолизин (I).

10 г (-)-[1 β-этил-1 α -(гидроксиметил)-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индол [2,3-a] хинолизин-5-иум] ₂-(-)-L-дибензоилтартарата (содержание основания 59,3% ) суспендируют в смеси 40 мл диметилформамида и 40 мл метанола, затем добавляют 0,5 г (10%) палладированного угля и гидрогенизуют смесь элементарным водородом до тех пор, пока потребление водорода не прекратится. Катализатор отфильтровывают, а фильтрат дважды промывают метанолом, общее количество которого составляет 10 мл. Метанол удаляют из фильтрата путем атмосферной перегонки, а остаток медленно сливают, энергично помешивая, в смесь из 3 мл концентрированного нашатырного спирта и 120 мл воды. Осевшее вещество, 5,75 г (97% ), отфильтровывают и промывают нейтральным веществом водой. Продукт получается в форме кристаллов, выпавших из диметилформамида. Параметры продукта: температура плавления 228-230^оС; [α_D²⁰ -108,4^о (с=1, диметилформамид).

П р и м е р 11. (-)-[1 β-этил-1 α -(гоидроксиметил)-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индол[2,3-a] хинолизин-5-иум]₂-(-)-L-дибензоилтатратат (IV).

14,1 г (0,5 моль) ( ±)-1-этил-1-(гидроксиметил)-1,2,3,4,6,6-гексагидроиндол [2,3-a] хинолизина, приготовленного по примеру 1, суспендируют в 50 мл ацетона и добавляют, перемешивая, раствор 8,5 г (0,0226 моль) моногидрата (-)-L-дибензоилвинной кислоты в 20 мл метанола. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 ч, отфильтровывают при 20^оС полученный в форме кристаллов осевший компаунд, указанный в заголовке примера, и промывают его дважды в смеси ацетона и метанола в пропорции 5:2, общее количество смеси 20 мл, а затем высушивают. Масса 18,7 г; температура плавления 170-172^оС; [α _D²⁰ -60,4^о (с=1, диметилформамид). Содержание основания 59,2% по определению титрованием HClO₄. Выход, рассчитанный по содержанию основания, равен 78,5%
Маточный раствор можно обрабатывать способом, сущность которого раскрыта в примере 7.

П р и м е р 12. (-)-[1 β-этил-1 α -(гидроксиметил)-1,2,3,4,6,7- гексагидро-12Н-индол [2,3-a] хинолизин-5-иум]₂-(-)-L-дибензоилтартарат (IV).

37,8 г (0,15 моль) 1-этил-2,3,4,6,7,12-гексагидроиндол [2,3-a] хинолизина растворяют в 100 мл ацетона, затем добавляют 5,2 г (0,173 моль) параформальдегида и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение полутора часов. Затем в полученный раствор добавляют 50 мл ацетона и раствор 26 г моногидрата (-)-L-дибензоилвинной кислоты в 60 мл метанола. После этого смесь перемешивают в течение 10 ч, а полученный продукт в форме кристаллов отфильтровывают при температуре 20^оС и промывают дважды в смеси ацетона и метанола и пропорции 5: 2, общее количество смеси 60 мл, а затем высушивают. Масса 52,5 г; температура плавления 170-172^оС; [α_D²⁰ -79,7^о (с=1, диметилформамид). Содержание основания составляет 58% по определению титрованием HlCO₄. Выход, рассчитанный по содержанию основания, составляет 73%
П р и м е р 13. (-)-[1 β-этил-1α -(гидроксиметил)-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индол [2,3-a] хинолизин-5-иум]₂-(-)-L-дибензоилтартарат (IV).

37,8 г (0,15 моль) 1-этил-2,3,4,6,7,12-гексагидроиндол [2,3-a] хинолизина взаимодействует с 5,4 г (0,18 моль) параформальдегида в 100 мл ацетона при температуре 20^оС в течение 1 ч, а затем к смеси добавляют раствор 26 г (0,069 моль) моногидрата (-)-L-дибензоилвинной кислоты в 100 мл этанола. Смесь перемешивают в течение 10 ч при температуре 20^оС. Осевший продукт, указанный в заголовке примера, отфильтровывают и промывают дважды в этаноле, общее количество которого составляет 50 мл. Масса 61 г; температура плавления 170-172^оС; [ α_D²⁰ -74,1^о (с=1, диметилформамид). Содержание основания: 57,6% выход, рассчитанный по содержанию основания, составляет 89%
П р и м е р 14. (-)-[1 β-этил-1 α -(гидроксиметил)-1,2,3,4,6,7- гексагидро-12Н-индол [2,3-a] хинолизин-5-иум]₂-(-)-L-дибензоилтартарат (IV).

Следуют процедуре, описанной в примере 12, за тем исключением, что те же количества исходного 1-этил-2,3,4,6,12-гексангидроиндол [2,3-a] хинолизина, параформальдегида и (-)-L-дибензоилвинной кислоты одновременно добавляют в 150 мл ацетонитрила и перемешивают полученную смесь при температуре 20^оС в течение 24 ч. По выполнении процедуры, описанной в примере 13, указанный в заголовке примера продукт получается в количестве 54,8 г. Выход 80%
П р и м е р 15. (-)-[1 β-этил-1 α -(гидроксиметил)-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индол [2,3-a] хинолизин-5-иум]₂-(-)-L-дибензоилтартарат (IV).

17,3 г [1-этил-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индол [2,3-a] хинолизин-5-иум] ₂-(-)-L-дибензоилтартарата и 1,35 г параформальдегида суспендируют в смеси 160 мл ацетонитрила и 10 мл метанола, добавляют 0,4 г триэтиламина и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 24 ч. Продукт указанный в заголовке примера, отфильтровывают при температуре 0^оС в форме кристаллов, промывают дважды метанолом, количество которого в общей сложности составляет 10 мл, и высушивают. Масса 14,4 г; выход 78%
Схема получения соединения I.

Исходное соединение.

Формула изобретения

1. Способ получения (-)-1- b -этил-1 a -гидроксиметил-1,2,3,4,6,7,12,12b a -октагидроиндол (2,3=a) хинолизина формулы I

путем взаимодействия 1-этил-2,3,4,6,7,12-гексагидроиндол(2,3= a)-хинолизина формулы II

с формальдегидом или параформальдегидом в среде растворителя с последующим добавлением оптически активной кислоты в среде растворителя с получением соответствующей соли, из которой выделяют кристаллизацией оптически активную соль, из которой выделяют целевой продукт в виде основания, отличающийся тем, что формальдегид или параформальдегид используют в почти эквивалентном количестве и получают рацемат 1-этил-1-(гидроксиметил)-1,2,3,4,6,7-гекса-12Н-индол (2,3-a)хинолизина формулы III

который обрабатывают оптически активной кислотой, взятой в количестве менее эквивалентного количества, при температуре окружающей среды с получением соли рацемата, из которой выделяют оптически активную соль (-)-1β -этил-1a -(гидроксиметил)-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индол(2,3-а)хинолизин -5-иума формулы IV

где X⊝ остаток оптически активной кислоты, которую обрабатывают восстановителем для получения целевого продукта в виде основания.

2. Способ получения (-)- 1β -этил- 1a -(гидроксиметил)-1,2,3,4,6,7,12,12b a- октагидроиндол (2,3-a) хинолизина формулы I

путем взаимодействия 1-этил-2,3,4,6,7,12-гексагидроиндол(2,3-a) хинолизина формулы II

с формальдегидом или параформальдегидом в среде растворителя с последующим добавлением оптически активной кислоты в среде растворителя с получением соответствующей соли, из которой кристаллизацией выделяют диастереомеры с последующим их превращением в основание, отличающийся тем, что формальдегид или параформальдегид используют в почти эквивалентном количестве с получением рецемата 1-этил-1-(гидроксиметил)-1,2,3,4,6,7-гекса- 12Н-индол (2,3-a) хинолизина формулы III

который обрабатывают оптически активной кислотой, взятой в количестве более эквивалентного количества, при температуре окружающей среды с получением соли рацемата, из которой выделяют пары диастереомерных солей формулы IY и Y


где X⊝ - остаток оптически активной кислоты,
и полученную соль диастереомера формулы IV превращают восстановлением в основание - соединение формулы I, а соль диастереомера формулы V, при необходимости, преобразуют в исходное соединение формулы II путем обработки гидроокисью щелачного металла.

3. Способ получения (-) -1β -этил -1a -(гидроксиметил)-1,2,3,4,6,7, 12,12b a -октагидроиндол (2,3-a) хинолизина формулы I

путем взаимодействия 1-эитл-2,3,4,6,7,12-гексагидроиндол-(2,3-a) хинолизина формулы II

с формальдегидом или параформальдегидом, включая обработку оптически активной кислотой в среде растворителя с получением соли диастереомера с последующим превращением ее в основании, отличающийся тем, что формальдегид или параформальдегид используют в почти эквивалентном количестве, процесс ведут при температуре окружающей среды, оптически активную кислоту добавляют одновременно с формальдегидом или параформальдегидом, при этом оптически активную кислоту используют в количестве менее эквивалентного количества, в качестве соли диастереомера получают соль диастереомера формулы IY

где X⊝- остаток оптически активной кислоты,
и выделение из нее свободного основания - соединения формулы I - ведут путем обработки восстановителем.

4. Способ получения (-) -1β -этил -1a -(гидроксиметил)-1,2,3,4,6,7,12,12b a- октагидроиндол (2,3-a) хинолизина формулы I

путем взаимодействия производного 1,2,3,4,6,7-гексагидроиндол (1,3-a) хинолизин-5-иума с формальдегидом или параформальдегидом в среде растворителя в присутствии основания с получением соответствующей соли, из которой выделяют целевой продукт, отличающийся тем, что в качестве производного 1,2,3,4,6,7-гексагидроиндол (2,3-a) хинолизин-5-иума используют соль 1-этил-1,2,3,4,6,7-гексагидроиндол (2,3-а) хинолизин-5-иума с оптически активной кислотой формулы IIa

где X⊝ - остаток оптически активной кислоты.

формальдегид или параформальдегид используют в почти эквивалентном количестве с получением соли 1β-этил-1a (гидроксиметил)-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индол (2,3-a) хинолизин-6-иума формулы IY

где X⊝ - остаток оптически активной кислоты,
которую обрабатывают восстановителем для получения целевого продукта в виде основания.

5. Способ по пп. 1 - 4, отличающийся тем, что проводят взаимодействие 1-этил-2,3,4,6,7,12-гексагидроиндол (2,3-a) хинолизина формулы II или его соли с оптически активной кислотой в формальдегидом в присутствии максимум 0,1 эквивалентного количества основания при температуре, близкой к комнатной, в протонном или биполярном апротонном растворителе или в смеси этих растворителей.

6. Способ по пп. 1 - 4, отличающийся тем, что проводят восстановление соли 1β -этил -1a -(гидроксиметил)-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индол (2,3-a) хинолизин-5-иума формулы IY химическим восстановителем, преимущественно борогидридом натрия, или путем каталитической гидрогенизации возможно в присутствии палладированного угля в качестве катализатора.

7. 1-этил-1(гидроксиметил)-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индол (2,3-a) хинолизин формулы III

8. Оптически активная соль 1β -этил -1a -(гидроксиметил)-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индол (2,3-a) хинолизин-5-иума формулы IV

где X⊝- остаток (-) - α - дибензоилвинной кислоты или остаток (+)-D-винной кислоты.

9. Оптически активная соль (-1- 1b - этил - 1a - (гидроксиметил)-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индол(2,3-a) хинолизин-5-иума формулы V

где X⊝ - остаток (-) - α - дибензоилвинной кислоты или остаток (+)-D-винной кислоты.