Производные пиримидинилпиразола и противоопухолевое средство

 

Настоящее изобретение относится к новому соединению, представленному общей формулой I где предпочтительные примеры R¹ - R⁶ следующие: R¹ и R³ каждый представляет алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, аминогруппой, гидроксильной группой, алкоксильной группой или тиоловой группой, атом водорода, атом галогена или алкоксильную группу; R³ - атом водорода; R⁴ - метильная группа; R⁵ - водород или алкильная группа; R⁶ - группа формулы где Z является фенильной группой, обладающему противоопухолевым действием, а также к противоопухолевому средству на его основе. 2 с. и 8 з.п. ф-лы, 2 табл.

Область техники Настоящее изобретение относится к новым соединениям, обладающим противоопухолевым действием и противоопухолевым средствам, содержащим эти соединения в качестве активного ингредиента.

Предпосылки изобретения
Было известно, что производные пиримидинилпиразола обладают гипотензивным и психотропным действиями (см., например, JP-B-47-14233 и JP-B-48-42072; термин "JP-B", как здесь используется, обозначает "прошедшая экспертизу Японская патентная публикация"). Однако до настоящего времени не сообщалось о противоопухолевом действии этих соединений.

Целью настоящего изобретения является разработка высокоэффективных противоопухолевых средств, обладающих новыми химическими структурами, которые до сих пор не были известны.

Сущность изобретения
В результате интенсивных исследований авторы настоящего изобретения обнаружили, что новое производное пиримидинилпиразола, представленное следующей формулой (I) обладает сильным противоопухолевым действием, что и составляет настоящее изобретение.

Настоящее изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (I):

где R¹ и R² могут быть либо одинаковыми, либо различными и выбраны из группы, включающей атом водорода, C₁-C₄ алкильную группу, гидроксильную группу или C₁-C₄ алкоксигруппу;
R³ представляет атом водорода;
R⁴ представляет C₁-C₄-алкильную группу;
R⁵ представляет атом водорода; и
R⁶ представляет тетрагидроизохинолильную группу; пиперидильную группу или группу формулы

где Z представляет фенильную группу,
и R⁶ возможно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей: атом галогена, ацетиламиногруппу, нитрогруппу, гидроксильную группу, цианогруппу, карбамоильную группу, C₁-C₄-алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, или Z представляет пиридильную, пиримидильную, бензильную, бензигидрильную, гидроксильную, C₁-C₄-алкильную группу, или к его соли.

Предпочтительными являются соединения, где R⁴ является метильной группой.

Также предпочтительными являются соединения, где R¹ и R² выбраны из группы, включающей: атом водорода, C₁-C₄-алкильная группа или C₁-C₄-алкоксильная группа.

Еще предпочтительными соединениями являются соединения, где R⁶ представляет группу формулы:

где Z указан ранее.

Еще одними предпочтительными соединениями являются соединения, где R⁶ представляет группу формулы:

где Z указан ранее, каждая из которых необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей: атом галогена, цианогруппу, гидроксильную группу и карбамоильную группу.

Предпочтительными являются также соединения, где R⁶ представляет группу формулы:

где Z указан ранее, каждая из которых необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей: атом галогена и гидроксильную группу.

Из них особенно предпочтительны соединения, где R⁶ представляет группу формулы:

где Z указан ранее.

Предпочтительными являются также соединения, где Z представляет фенильную группу.

И еще более предпочтительными являются соединения, где R⁶ представляет группу формулы:

где Z представляет фенильную группу.

Изобретение относится также к противоопухолевому средству, содержащему эффективное количество соединения общей формулы (I) или его соль в качестве активного ингредиента.

Соединение формулы (I) по настоящему изобретению может быть получено различными способами. Типичными примерами способов получения являются следующие.

где R¹, R², R³, R⁴ и R⁶, каждый, указаны выше.

А именно, соединение формулы (II) подвергают реакции Манниха с основанием H-R⁶. Полученное таким образом соединение (III) далее преобразуют в соединение (IV) путем восстановления и последующего дегидратирования. Таким образом может быть получено целевое соединение (I).

Далее каждая реакция описана подробно.

Реакция Манниха
В присутствии конденсирующего агента соединение (II) и основное соединение H-R⁶ подвергают взаимодействию в растворителе с получением таким образом соединения (III). Рекомендуется использовать H-R⁶ в виде соли, такой как гидрохлорид или гидробромид.

Примеры используемых здесь растворителей включают спиртовые растворители, такие как метанол, этанол и пропанол, амидные растворители, такие как N, N-диметилформамид, ацетамид и диметилацетамид, галогенированные углеводородные растворители, такие как хлороформ, дихлорметан и тетрахлорид углерода, эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан, и ароматические растворители, такие как бензол, толуол и ксилол. Можно также использовать смесь этих растворителей.

Примеры конденсирующих агентов включают параформальдегид и формальдегид.

Температура реакции обычно изменяется в диапазоне от -20 до 150^oC, предпочтительно, от 0 до 100^oC.

Время реакции обычно изменяется в диапазоне от 5 минут до 120 минут, предпочтительно, от 30 минут до 72 часов.

Восстановление
Соединение (II) восстанавливают в растворителе с получением таким образом соединения (IV).

Примеры используемых здесь растворителей включают спиртовые растворители, такие как метанол, этанол и пропанол, амидные растворители, такие как N, N-диметилформамид, ацетамид и диметилацетамид, галогенированные углеводородные растворители, такие как хлороформ, дихлорметан и тетрахлорид углерода, эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан, и ароматические растворители, такие как бензол, толуол и ксилол. Можно также использовать смесь этих растворителей.

Восстановление можно осуществлять способом, обычно используемым в данной области. Например, соединение (III) можно обрабатывать в присутствии восстанавливающего агента или гидрирующего агента в присутствии катализатора.

Примеры восстанавливающего агента включают боргидридные соединения и производные алюмогидрида, такие как боргидрид натрия, цианборгидрид натрия и литийалюминийгидрид. Примеры катализатора включают палладий, никель Ренея и оксид платины.

Температура реакции обычно изменяется в диапазоне от -20 до 150^oC, предпочтительно, от 0 до 100^oC.

Время реакции обычно изменяется в диапазоне от 5 минут до 72 минут, предпочтительно, от 10 минут до 24 часов.

Дегидратирование
Соединение (IV) дегидратируют в растворителе с получением таким образом соединение (I).

Примеры используемых здесь растворителей включают спиртовые растворители, такие как метанол, этанол и пропанол, амидные растворители, такие как N, N-диметилформамид, ацетамид и диметилацетамид, галогенированные углеводородные растворители, такие как хлороформ, дихлорметан и тетрахлорид углерода, эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан, и ароматические растворители, такие как бензол, толуол и ксилол. Можно также использовать смесь этих растворителей.

Дегидратирование можно осуществлять способом, обычно используемым в данной области. Например, соединение (IV) можно нагревать в присутствии кислоты.

В качестве кислоты можно использовать либо органическую кислоту, либо неорганическую кислоту. Примеры неорганической кислоты включают хлороводородную кислоту, серную кислоту, бромоводородную кислоту и гидросульфат калия, тогда как примеры неорганической кислоты включают п-толуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту и щавелевую кислоту. Неорганическая кислота является предпочтительной кислотой. Альтернативно, можно использовать оксид алюминия.

Температура реакции обычно изменяется в диапазоне от -20 до 150^oC, предпочтительно, от 0 до 100^oC.

Время реакции обычно изменяется в диапазоне от 5 минут до 72 минут, предпочтительно, от 10 минут до 24 часов.

Вышеописанным методом синтеза может быть получено соединение, где R⁵ является атомом водорода и алкенильная часть находится в транс-форме. С другой стороны, соединение, где R⁵ является алкоксильной группой и алкенильная часть находится в цис-форме, может быть синтезировано следующим способом.

где X представлен атомом хлора, атомом брома или атомом иода; и где R¹, R², R³, R⁴ и R⁶ каждый, указаны выше.

А именно, соединение (Ia) подвергают реакции Виттига с соединением (V) с получением таким образом соединения, представленного формулой I.

Далее этот способ получения описан подробно.

Соединение (V) подвергают взаимодействию с третичным фосфином в растворителе. Полученную таким образом соль обрабатывают основанием в растворителе и затем подвергают взаимодействию с соединением (IIa) и получением таким образом соединения (I).

Примеры используемых здесь растворителей включают эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан, ароматические растворители, такие как бензол, толуол и ксилол, спиртовые растворители, такие как метанол, этанол и пропанол, амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид, ацетамид и диметилацетамид, и галогенированные углеводородные растворители, такие как хлороформ, дихлорметан и тетрахлорид углерода. Можно также использовать смесь этих растворителей.

Примеры используемого здесь третичного фосфина включают трифенилфосфин и три-н-бутилфосфин.

Примеры основания включают н-бутиллитий, фениллитий, гидрид натрия, трет-бутоксид калия, этоксид натрия и 1,8-диазабицикло [5,4,0]ундец-7-ен (ДВУ).

Температура реакции обычно изменяется в диапазоне от 30 до 150^oC, предпочтительно, от 50 до 100^oC.

Время реакции обычно изменяется в диапазоне от 5 минут до 72 часов, предпочтительно, от 10 минут до 24 часов.

Исходные соединения, а именно, соединения (II) и (IIa) и основание H-R⁶ и X-CH₂CH₂R⁶, каждый, являются либо широко известным соединением или соединением, которые могут быть легко получены широко известными способами.

Соединение по настоящему изобретению, если желательно, может быть преобразовано в его физиологически приемлемую соль с неорганической кислотой, такой как хлороводородная кислота, серная кислота или фосфорная кислота, с органической кислотой, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота или метансульфоновая кислота.

Наилучший способ осуществления изобретения
Следующие экспериментальные примеры демонстрируют противоопухолевое действие соединений по настоящему изобретению, полученных вышеописанными способами.

Экспериментальный пример 1 (таблица 1)
Две линии опухолевых клеток P388 и PC-6, которые были подвергуты культивированию в среде RPM11640, содержащей 10% фетальной сыворотки теленка, 2 мМ L-глутамина и 100 мкг/мл сульфата канамицина, соответственно, инокулируют на 96-луночном микропланшете при плотности клеток 5,0·10² клеток/150 мкл/лунка (P388) и 5,0·10³ клеток/150 мкл/лунка (PC-6). Через 2 часа (P388) и 24 часа (PC-6) 50 мкл/мл раствора MTT [3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил-2H-тетразолий бромид] прибавляют к нему при соотношении 20 мкл/лунка. Спустя четыре часа культуральную среду удаляют и прибавляют диметилсульфоксид при соотношении 150 мкл/лунка. Затем определяют абсорбцию при 540 нм. Противоопухолевый эффект выражают в концентрации (мкг/мл) лекарственного средства, при котором рост клеток исследуемой группы суппрессируется на 50% относительно контрольной группы (РИ₅₀).

Экспериментальный пример 2 (таблица 2)
Клетки P388 мышиной лейкемии трансплантируют внутрибрюшинно самцам мышей CDF-1 7-10-недельного возраста (вес тела 21-34 г), в каждой группе имеется 6 животных) при соотношении 1·10⁶ клеток на животное. Исследуемое вещество вводят внутрибрюшинно животным спустя 1 день и 5 дней после трансплантации и наблюдают удлиняющее жизнь действие.

Исследуемое вещество перед введением растворяют или суспендируют в растворе БТЦ (раствор 0,9% бензилового спирта, 0,4% Твин 80 и 0,5% карбоксиметилцеллюлозы натрия, растворенной в дистиллированной воде для инъекций).

Противоопухолевое действие выражают в [T/C · 100], где T обозначает среднюю продолжительность жизни (дни) исследуемой группы и C обозначает среднюю продолжительность жизни контрольной группы, которой не дают исследуемое соединение.

Как ясно видно из таблиц 1 и 2, соединения, синтезированные по настоящему изобретению, обладают противоопухолевой активностью и поэтому могут быть использованы в качестве противоопухолевых средств при лечении различных опухолей.

Противоопухолевые средства по настоящему изобретению могут быть введены различными методами, например, в виде различных инъекций, таких как внутривенная инъекция, внутримышечная инъекция или гиподермическая инъекция, или в виде пероральных препаратов. Из указанных путей введения особенно предпочтительными являются внутривенная инъекция в виде водного препарата и пероральное введение.

Водный препарат может быть приготовлен путем преобразования соединения по настоящему изобретению в кислотно-аддитивную соль путем прибавления фармакологически приемлемой соли или соли щелочного металла, такой как соль натрия.

При пероральном применении соединение по настоящему изобретению может быть либо в свободном виде, либо в виде соли.

Эти препараты могут быть приготовлены путем выбора соответствующей формы в зависимости от пути введения и с использованием различных методов, обычно применяемых в данной области.

Примеры пероральных препаратов, подходящих для использования в качестве противоопухолевых средств, включают таблетки, порошки, гранулы, капсулы, растворы, сиропы, эликсиры и масляные или водные суспензии.

Инъекции могут дополнительно содержать стабилизаторы, консерванты и способствующие растворению агенты. Кроме того, раствор, который необязательно содержит эти добавки, может быть помещен в емкость и переведен в твердое состояние, например, лиофильной сушкой, с получением таким образом продукта, который необходимо подготовить перед использованием. Каждая емкость может содержать единичную дозу препарата. Альтернативно, препарат может быть помещен в емкость в количестве, соответствующем двум или более дозам.

Примеры жидкого препарата включают растворы, суспензии и эмульсии. Для приготовления этих препаратов дополнительно могут быть использованы добавки, такие как суспендирующие агенты и эмульгаторы.

Противоопухолевый агент, содержащий соединение по настоящему изобретению, вводят взрослому в соответствующей дозе (в зависимости от соединения) один раз в день. Предпочтительно, противоопухолевое средство вводят повторно с соответствующими интервалами. Доза изменяется от 10 мг до 3 г, предпочтительно, от 50 мг до 2 г.

Примеры
Следующие примеры даны для дальнейшего описания настоящего изобретения более подробно.

Пример 1
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3-хлорфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
10 г Гидрохлорида 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(3-хлорфенил)-1-пиперазинил] -1-пропанона растворяют в смеси растворителей, содержащей 600 мл тетрагидрофурана и 600 мл этанола. После охлаждения до 0^oC к смеси прибавляют 2,5 г боргидрида натрия и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 45 минут. К полученной смеси прибавляют еще 500 мг боргидрида натрия с последующим перемешиванием в течение 1 часа. После прибавления к реакционной смеси 30 мл 4 н. соляной кислоты растворитель отгоняют. К полученному таким образом остатку прибавляют 1200 мл тетрагидрофурана и 5,9 г моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты. Затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. После упаривания растворителя ее нейтрализуют водным раствором гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате. Затем к нему прибавляют 22 мл 1 н. соляной кислоты/этанольный раствор. Нерастворившиеся продукты собирают фильтрацией и перекристаллизовывают из этанола. Таким образом получают 4,0 г указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 186-191^oC (разл.).

ЯМР (в ДМСО-d₆) δ: 2,62 (с, 3H), 3,0-3,3 (м, 4H), 3,5-3,6 (м, 2H), 3,8-4,0 (м, 4H), 6,23 (дт, 1H, J = 16, 7 Гц), 6,82 (д, 1H, J = 16 Гц), 6,87 (дд, 1H, J = 8, 2 Гц), 6,96 (дд, 1H, J = 8, 2 Гц), 7,05 (т, 1H, J = 2 Гц), 7,27 (т, 1H, J = 8 Гц), 7,53 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,10 (с, 1H), 8,92 (д, 2H, J = 5 Гц).

Пример 2
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-фенил-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
Повторяют процедуру примера 1, используя 1,35 г гидрохлорида 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-фенил-1-пиперазинил] -1-пропанона. После завершения выделения получают 265 мг указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 197-201^oC (разл.).

ЯМР (в ДМСО-d₆) δ: 2,62 (с, 3H), 3,0-3,2 (м, 4H), 3,5-3,7 (м, 2H), 3,7-3,9 (м, 4H), 3,9-4,0 (м, 2H), 6,24 (дт, 1H, J = 15, 7 Гц), 6,83 (д, 1H, J = 15 Гц), 7,01 (д, 2H, J = 8 Гц), 7,27 (т, 2H, J = 8 Гц), 7,54 (т, 1H, J = 4 Гц), 7,87 (т, 1H, J = 8 Гц), 8,08 (с, 1H), 8,92 (д, 2H, J = 4 Гц).

Пример 3
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(2-метилфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
Повторяют процедуру примера 1, используя 3,61 г гидрохлорида 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(2-метилфенил)-1-пиперазинил] -1-пропанона. После завершения выделения получают 998 мг указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 210-216^oC (разл.).

ЯМР (в ДМСО-d₆) δ: 2,27 (с, 3H), 2,63 (с, 3H), 3,0-3,1 (м, 4H), 3,1-3,3 (м, 4H), 3,5-3,6 (м, 2H), 3,9-4,0 (м, 2H), 6,23 (дт, 1H, J = 16, 7 Гц), 6,84 (д, 1H, J = 16 Гц), 7,02 (т, 1H, J = 8 Гц), 7,06 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,19 (т, 1H, J = 8 Гц), 7,20 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,54 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,10 (с, 1H), 8,92 (д, 2H, J = 5 Гц).

Пример 4
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(4-фторфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
Повторяют процедуру примера 1, используя 1,0 г гидрохлорида 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(4-фторфенил)-1-пиперазинил]-1-пропанона. После завершения выделения получают 230 мг указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 205-215^oC (разл.).

ЯМР (в ДМСО-d₆) δ: 2,62 (с, 3H), 3,0-3,3 (м, 4H), 3,5-4,1 (м, 6H), 6,23 (дт, 1H, J = 15, 7 Гц), 6,83 (д, 1H, J = 15 Гц), 7,0-7,3 (м, 6H), 7,54 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,09 (с, 1H), 8,93 (д, 2H, J = 5 Гц).

Пример 5
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(2-хлорфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
3,7 г Гидрохлорида 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(2-хлорфенил)-1-пиперазинил)-1-пропанона растворяют в 300 мл метанола. После прибавления 1,25 г боргидрида натрия полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси прибавляют еще 0,5 г боргидрида натрия с последующим перемешиванием в течение 2 часов. При охлаждении льдом к реакционной смеси прибавляют воду и метанол удаляют упариванием. Остаток экстрагируют хлороформом и экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и обрабатывают смесью растворителей (хлороформ/метанол, 30:1) с получением таким образом 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(2-хлорфенил)-1-пиперазинил] -1-пропанола. Затем к продукту прибавляют 16 мл 1 н. соляной кислоты/этанольный раствор. После растворения при нагревании к нему далее прибавляют эфир. Выпавшие при этом кристаллы собирают фильтрацией с получением таким образом получают 1,26 г указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 245-250^oC (разл.).

ЯМР (в ДМСО-d₆) δ: 2,62 (с, 3H), 3,0-3,3 (м, 4H), 3,4-3,7 (м, 4H), 3,9-4,1 (м, 2H), 6,25 (дт, 1H, J = 16, 7 Гц), 6,85 (д, 1H, J = 16 Гц), 7,1-7,2 (м, 1H), 7,2-7,3 (м, 1H), 7,3-7,5 (м, 2H), 7,5-7,6 (м, 1H), 8,08 (с, 1H), 8,92 (д, 2H, J = 5 Гц), 11,09 (с, 1H).

Пример 6
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1-транс-пропена
(1) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1-пропенона
1,01 г 1-(2-Пиримидинил)-4-ацетил-5-метилпиразола растворяют в 100 мл этанола. После прибавления 450 мг параформальдегида и 848 мг гидрохлорида 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Затем к реакционной смеси прибавляют еще 200 мг параформальдегида и далее смесь концентрируют при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. К полученной реакционной смеси прибавляют хлороформ. Затем ее промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и обрабатывают смесью растворителей (хлороформ/метанол, 30:1). Фракцию, содержащую целевое соединение, концентрируют. К полученному таким образом осадку прибавляют 1 н. соляную кислоту/этанольный раствор. После концентрирования получают 550 мг указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 165-168^oC (разл.).

ЯМР (в ДМСО-d₆) δ: 2,81 (с, 3H), 3,0-3,9 (м, 8H), 4,3-4,8 (м, 2H), 7,1-7,4 (м, 4H), 7,67 (т, 3H, J = 5 Гц), 8,43 (с, 1H), 9,01 (д, 2H, J = 5 Гц), 11,09 (с, 1H).

(2) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1-транс-пропана
500 мг Соединения, полученного выше (1), растворяют в смеси растворителя, содержащей 20 мл метанола и 40 мл этанола. После прибавления 500 мг боргидрида натрия смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем реакционную смесь концентрируют. После прибавления хлороформа промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя к остатку прибавляют 50 мл тетрагидрофурана, 50 мл диоксана и 500 мг моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 часов. После упаривания растворителя к остатку прибавляют хлороформ. Затем ее промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и обрабатывают смесью растворителей (хлороформ/метанол, 20:1). Фракцию, содержащую целевое соединение, концентрируют. К полученному таким образом осадку прибавляют 1 н. соляную кислоту/этанольный раствор. После концентрирования получают 185 мг указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 200-220^oC (разл.).

ЯМР (в ДМСО-d₆) δ: 2,63 (с, 3H), 3,0-4,2 (м, 6H), 4,2-4,7 (м, 2H), 6,29 (дт, 1H, J = 15, 7 Гц), 6,87 (д, 1H, J = 15 Гц), 7,2-7,4 (м, 4H), 7,54 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,07 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 8,93 (д, 2H, J = 5 Гц).

Пример 7
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(2-фторфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
Повторяют процедуру примера 6 (1) и (2), но заменив гидрохлорид 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, используемый в примере 6 (1), на гидрохлорид 1-(2-фторфенил)пиперазина. После завершения выделения получают указанное в заголовке соединение.

Т.пл. 210-215^oC (разл.).

ЯМР (в ДМСО-d₆) δ: 2,62 (с, 3H), 3,0-3,3 (м, 4H), 3,4-3,7 (м, 4H), 3,9-4,1 (м, 2H), 6,24 (дт, 1H, J = 15, 7 Гц), 6,84 (д, 1H, J = 15 Гц), 7,0-7,3 (м, 4H), 7,54 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,09 (с, 1H), 8,93 (д, 2H, J = 5 Гц).

Пример 8
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1-пиридил]-1-транс-пропена
Повторяют процедуру примера 6 (1) и (2), но заменив гидрохлорид 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, используемый в примере 6 (1), на гидрохлорид 4-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридина. После завершения выделения получают указанное в заголовке соединение.

Т.пл. 225-230^oC (разл.).

ЯМР (в ДМСО-d₆) δ: 1,73 (с, 3H), 2,1-2,6 (м, 2H), 2,61 (с, 3H), 3,0-4,0 (м, 8H), 5,43 (с, 1H), 6,20 (дт, 1H, J = 15, 7 Гц), 6,81 (д, 1H, J = 15 Гц), 7,54 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,05 (с, 1H), 8,92 (д, 2H, J = 5 Гц).

Пример 9
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-1-пиперидил]-1-транс-пропена
Повторяют процедуру примера 1, используя 500 мг гидрохлорида 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(4-хлорфенил)-1-пиперидил]-1-пропанона. После завершения выделения получают 185 мг указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 230-235^oC (разл.).

ЯМР (в ДМСО-d₆) δ: 1,8-2,0 (м, 2H), 2,3-2,5 (м, 2H), 2,62 (с, 3H), 3,2-3,6 (м, 4H), 3,8-4,0 (м, 2H), 5,60 (с, 1H), 6,25 (дт, 1H, J = 15, 7 Гц), 6,85 (д, 1H, J = 15 Гц), 7,44 (т, 1H, J = 8 Гц), 7,49 (д, 2H, J = 8 Гц), 7,54 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,09 (c, 1H), 8,93 (д, 2H, J = 5 Гц).

Пример 10
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(4-метил-6-метокси-2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(2-метилфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
Повторяют процедуру примера 6 (1) и (2), но заменив 1-(2-пиримидинил)-4-ацетил-5-метилпиразол] и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, используемые в примере 6 (1), соответственно, на 1-(4-метил-6-метокси-2-пиримидинил)-4-ацетил-5-метилпиразол и гидрохлорид 1-(2-метилфенил)пиперазина. После завершения выделения получают указанное в заголовке соединение.

Т.пл. 206-212^oC (разл.).

ЯМР (в ДМСО-d₆) δ: 2,27 (с, 3H), 2,45 (с, 3H), 2,66 (с, 3H), 3,0-3,3 (м, 6H), 3,5-3,6 (м, 2H), 3,98 (с, 3H), 3,9-4,0 (м, 2H), 6,24 (дт, 1H, J = 16, 8 Гц), 6,81 (с, 1H), 6,84 (д, 1H, J = 16 Гц), 7,02 (т, 1H, J = 7 Гц), 7,05 (д, 1H, J = 7 Гц), 7,19 (д, 1H, J = 7 Гц), 7,19 (т, 1H, J = 7 Гц), 8,05 (с, 1H).

Пример 11
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3-хлор-2-метилфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
Повторяют процедуру примера 6 (1) и (2), но заменив гидрохлорид 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, используемый в примере 6 (1), на 680 мг гидрохлорида 1-(2-хлор-3-метилфенил)пиперазина. После завершения выделения получают 93 мг указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 210-218^oC (разл.).

ЯМР (в ДМСО-d₆) δ: 2,32 (с, 3H), 2,65 (с, 2H), 3,0-3,2 (м, 4H), 3,5-3,6 (м, 2H), 3,9-4,0 (м, 2H), 6,24 (дт, 1H, J = 16, 8 Гц), 6,84 (д, 1H, J = 16 Гц), 7,07 (дд, 1H, J = 7, 2 Гц), 7,19 (дд, 1H, J = 7, 2 Гц), 7,21 (т, 1H, J = 7 Гц), 7,52 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,07 (с, 1H), 8,91 (д, 2H, J = 5 Гц).

Пример 12
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(4-метил-2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(2-хлорфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
Повторяют процедуру примера 6 (1) и (2), но заменив 1-(2-пиримидинил)-4-ацетил-5-метилпиразол] и гидрохлорид 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, используемые в примере 6 (1), соответственно, на 1-(4-метил-2-пиримидинил)-4-ацетил-5-метилпиразол и гидрохлорид 1-(2-хлорфенил)пиперазина. После завершения выделения получают указанное в заголовке соединение.

Т.пл. 200-205^oC (разл.).

ЯМР (в ДМСО-d₆) δ: 2,55 (с, 3H), 2,61 (с, 3H), 3,1-3,3 (м, 3H), 3,3-3,7 (м, 4H), 3,8-4,0 (м, 2H), 6,26 (дт, 1H, J = 16, 8 Гц), 6,84 (д, 1H, J = 16 Гц), 7,12 (т, 1H, J = 8 Гц), 7,23 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,3-7,6 (м, 3H), 8,04 (с, 1H), 8,75 (д, 2H, J = 5 Гц).

Пример 13
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3-трифторметилфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
Повторяют процедуру примера 6 (1) и (2), но заменив гидрохлорид 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, используемый в примере 6 (1), на 730 мг гидрохлорида 1-(3-трифторметилфенил)пиперазина. После завершения выделения получают 75 мг указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 196-201^oC (разл.).

ЯМР (в ДМСО-d₆) δ: 2,65 (с, 3H), 3,1-3,3 (м, 4H), 3,5-3,7 (м, 2H), 3,9-4,1 (м, 4H), 6,24 (дт, 1H, J = 16, 8 Гц), 6,83 (д, 1H, J = 16 Гц), 7,15 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,26 (с, 1H), 7,28 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,47 (т, 1H, J = 8 Гц), 7,52 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,07 (c, 1H), 8,91 (д, 2H, J = 5 Гц).

Пример 14
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3-метилфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
Повторяют процедуру примера 6 (1) и (2), но заменив гидрохлорид 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, используемый в примере 6 (1), на 580 мг гидрохлорида 1-(3-метилфенил)пиперазина. После завершения выделения получают 88 мг указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 200-202^oC (разл.).

ЯМР (в ДМСО-d₆) δ: 2,27 (с, 3H), 2,63 (с, 3H), 3,0-3,3 (м, 4H), 3,5-3,7 (м, 2H), 3,7-3,9 (м, 2H), 3,9-4,0 (м, 2H), 6,23 (дт, 1H, J = 16, 7 Гц), 6,69 (д, 1H, J = 8 Гц), 6,80 (д, 1H, J = 16 Гц), 6,82 (с, 1H), 6,83 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,14 (т, 1H, J = 8 Гц), 7,53 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,08 (с, 1H), 8,92 (д, 2H, J = 5 Гц).

Пример 15
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3-бромфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
(1) 1-(3-Бромфенил)пиперазин
100 мл раствора 10 г 3-броманилина и 10,4 г гидрохлорида бис(2-хлорэтил) амина в 1-бутаноле нагревают с обратным холодильником в течение 48 часов. После прибавления 6,16 г карбоната натрия смесь еще нагревают с обратным холодильником в течение 72 часов. После охлаждения нерастворимые продукты собирают фильтрацией, суспендируют в водном растворе гидроксида натрия и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают последовательно водой и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя получают 10,05 г указанного в заголовке соединения в виде оранжевого маслянистого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,9-3,1 (м, 4H), 3,1-3,3 (м, 4H), 6,83 (дд, 1H, J = 8, 2 Гц), 6,95 (ддд, 1H, J = 8, 2 Гц), 7,03 (т, 1H, J = 2 Гц), 7,10 (т, 1H, J = 8 Гц).

(2) 1-[5-Метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3-бромфенил)-1-пиперазинил]-1-пропанон
2,42 г 4-Ацетил-1-(2-пиримидинил)-5-метилпиразола, 2,89 г соединения, полученного выше (1), и 12 мл раствора 1 н. соляной кислоты/этанола растворяют в 150 мл этанола и нагревают с обратным холодильником в течение 32 часов. В течение этого периода к смеси порциями прибавляют 10 г параформальдегида. Реакционную смесь упаривают и остаток нейтрализуют путем прибавления водного раствора гидроксида натрия. После экстрагирования хлороформом экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол, 100:1), получая таким образом 2,17 г указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,67 (т, 4H, J = 5 Гц), 2,88 (т, 2H, J = 7 Гц), 3,00 (с, 3H), 3,09 (т, 2H, J = 7 Гц), 3,21 (т, 4H, J = 5 Гц), 6,83 (дд, 1H, J = 8, 2 Гц), 6,95 (ддд, 1H, J = 8, 2, 1 Гц), 7,03 (т, 1H, J = 2 Гц), 7,10 (т, 1H, J = 8 Гц), 7,35 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,15 (с, 1H), 8,86 (д, 2H, J = 5 Гц).

(3) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(3-бромфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
2 г Соединения, полученного выше (2), растворяют в смеси растворителя, содержащей 50 мл этанола и 50 мл тетрагидрофурана. При охлаждении льдом к реакционной смеси порциями прибавляют 1,2 г боргидрида натрия в течение 8 часов. Затем реакционную смесь гасят конц. соляной кислотой. После упаривания растворителя остаток растворяют в 150 мл тетрагидрофурана и к нему прибавляют 1,7 г моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 60 минут. После упаривания растворителя к остатку прибавляют водный раствор гидроксида натрия и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 100 : 1). Затем продукт преобразовывают в гидрохлорид с использованием 2,8 мл 1 н. раствора соляной кислоты/этанола и перекристаллизации из этанола с получением таким образом 876 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,62 (с, 3H), 3,0-3,2 (м, 4H), 3,5-3,6 (м, 2H), 3,8-4,0 (м, 4H), 6,23 (дт, 1H, J = 16, 8 Гц), 6,82 (д, 1H, J = 16 Гц), 7,01 (дд, 2H, J = 8, 2 Гц), 7,19 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,20 (т, 1H, J = 8 Гц), 7,53 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,08 (с, 1H), 8,92 (д, 2H, J = 5 Гц).

Пример 16
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(4,6-диметил-2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3,4-дихлорфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
1,0 г Гидрохлорида 1-[5-метил-1-(4,6-диметил-2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3,4-дихлорфенил)-1-пиперазинил] -1-пропанона растворяют в смеси растворителей, содержащей 50 мл этанола и 50 мл тетрагидрофурана. После охлаждения льдом до 0^oC к смеси прибавляют 500 мг боргидрида натрия и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 45 минут. Затем прибавляют еще 50 мг боргидрида натрия и смесь перемешивают еще 2 часа. Далее ее нейтрализуют прибавлением раствора 1 н. соляной кислоты/этанола. После упаривания этанола к концентрированному остатку прибавляют хлороформ. Затем промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя к полученному остатку прибавляют 50 мл диоксана, 50 мл тетрагидрофурана и 220 мг моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты. Затем полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 часов. После упаривания растворителя к остатку прибавляют хлороформ. Затем промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 30 : 1), преобразуют в гидрохлорид путем добавления 1 н. раствора соляной кислоты/этанола и перекристаллизовывают из этанола с получением таким образом 560 мг указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 206 - 210^oC (разл.)
¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,51 (с, 6H), 2,60 (с, 3H), 3,1-3,25 (м, 4H), 3,5-3,6 (м, 2H), 3,9-4,05 (м, 4H), 6,22 (дт, 1H, J = 15,6, 7,3 Гц), 6,80 (д, 1H, J = 15,6 Гц), 7,01 (дд, 1H, J = 8,8, 3,0 Гц), 7,25 (с, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,46 (т, 1H, J = 8,8 Гц), 8,03 (с, 1H).

Пример 17
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(4,6-диметил-2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3,5-дихлорфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
Повторяют процедуру примера 16, используя 1,0 г гидрохлорида 1-[5-метил-1-(4,6-диметил-2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3,5-дихлорфенил)-1-пиперазинил] -1-пропанона. После завершения выделения получают 654 мг указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 212-218^oC (разл.)
¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,51 (с, 6H), 2,60 (с, 3H), 3,05-3,3 (м, 4H), 3,45-3,55 (м, 2H), 3,9-4,05 (м, 4H), 6,21 (дт, 1H, J = 15,6, 7,3 Гц), 6,80 (д, 1H, J = 15,6 Гц), 6,96 (с, 1H), 7,06 (с, 2H), 7,29 (с, 1H), 8,03 (с, 1H).

Пример 18
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(4-гидрокси-6-метил-2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(2-метилфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
(1) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(4-гидрокси-6-метил-2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(2-метилфенил)-1-пиперазинил]-1-пропанона
300 мг Трибромида бора прибавляют к 3 мл метиленхлорида и полученный раствор охлаждают. К раствору по каплям прибавляют раствор 470 мг гидрохлорида 1-[5-метил-1-(4-метокси-6-метил-2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(2-метилфенил)-1-пиперазинил] -1-пропанона в 100 мл метиленхлорида. После перемешивания при комнатной температуре в течение 72 часов прибавляют воду и смесь дважды экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель 800 г, хлороформ : метанол = 10 : 1-5 : 1). Затем полученный продукт преобразуют в гидрохлорид путем добавления 1 н. раствора соляной кислоты/этанола и перекристаллизовывают из этанола с получением таким образом 150 мг указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 208-211^oC (разл.)
¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,28 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,83 (с, 3H), 3,05-3,35 (м, 6H), 3,45-3,65 (м, 6H), 6,56 (ушир., 1H), 7,04 (м, 2H), 7,19 (м, 2H), 8,39 (с, 1H).

(2) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(4-гидрокси-6-метил-2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(2-метилфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
Повторяют процедуру примера 16, используя 130 мг соединения, полученного выше (1). После завершения выделения получают 27 мг указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 220-225^oC (разл.)
¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,27 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 2,64 (с, 3H), 3,0-3,15 (м, 2H), 3,15-3,3 (м, 4H), 3,5-3,6 (м, 2H), 3,95-4,05 (м, 2H), 6,25 (дт, 1H, J = 15,6, 6,8 Гц), 6,33 (ушир., 1H), 6,83 (д, 1H, J = 15,6 Гц), 7,03 (м, 2H), 7,19 (м, 2H), 8,12 (с, 1H).

Пример 19
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(2-пиридил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
(1) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(2-пиридил)-1-пиперазинил]-1-пропанона
606 мг 4-Ацетил-1-(2-пиримидинил)-5-метилпиразола растворяют в 60 мл этанола и прибавляют 490 мг гидрохлорида 2-пиридилпиперазина и 270 мг параформальдегида. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 24 часов. Затем прибавляют 100 мг параформальдегида и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 60 часов. Затем этанол наполовину упаривают и осадок фильтруют. К осадку прибавляют хлороформ. Далее его промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия с последующим упариванием. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (силикагель 50 г, хлороформ : метанол = 50 : 1 - 40 : 1). Затем полученный продукт преобразуют в гидрохлорид путем добавления 1 н. соляной кислоты и перекристаллизовывают из этанола с получением таким образом 300 мг указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 218-224^oC (разл.)
¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,83 (с, 3H), 3,1-3,25 (м, 2H), 3,3-3,8 (м, 8H), 4,4-4,5 (м, 2H), 6,86 (т, 1H, J = 5 Гц), 7,15 (д, 1H, J = 8,8 Гц), 7,66 (т, 1H, J = 4,9 Гц), 7,78 (м, 1H), 8,16 (д, 1H, J = 5 Гц), 8,41 (с, 1H), 9,00 (д, 2H, J = 4,9 Гц).

(2) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(2-пиридил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
Повторяют процедуру примера 16, используя 260 мг соединения, полученного выше (1). После завершения выделения получают 51 мг указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 218-224^oC (разл.)
¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,62 (с, 3H), 3,05-3,15 (м, 2H), 3,25-3,35 (м, 2H), 3,5-3,6 (м, 2H), 3,9-4,0 (м, 2H), 4,35-4,45 (м, 2H), 6,21 (дт, 1H, J = 16 Гц), 6,81 (т, 1H, J = 5 Гц), 6,82 (д, 1H, J = 16 Гц), 7,07 (д, 1H, J = 8,8 Гц), 7,53 (т, 1H, J = 4,9 Гц), 8,08 (с, 1H), 8,16 (д, 1H, J = 5 Гц), 8,91 (д, 2H, J = 4,9 Гц).

Пример 20
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(4-метокси-2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3-хлорфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
(1) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(4-метокси-2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(3-хлорфенил)-1-пиперазинил]-1-пропанона
Повторяют процедуру примера 19 (1), используя 2,32 г гидрохлорида 4-ацетил-1-(4-метокси-2-пиримидинил)-5-метилпиразола и 2,33 г гидрохлорида 3-хлорфенилпиперазина. После завершения выделения получают 1,50 г указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 194-197^oC (разл.)
¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,84 (с, 3H), 3,05-3,25 (м, 4H), 3,45-3,55 (м, 2H), 3,55-3,65 (м, 2H), 3,85-3,95 (м, 2H), 4,00 (с, 3H), 6,88 (д, 1H, J = 8 Гц), 6,99 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,07 (д, 1H, J = 6 Гц), 7,09 (с, 1H), 7,27 (т, 1H, J = 8 Гц), 8,41 (с, 1H), 8,67 (д, 1H, J = 6 Гц).

(2) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(4-метокси-2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(3-хлорфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
Повторяют процедуру примера 16, используя 0,47 г соединения, полученного выше (1). После завершения выделения получают 256 мг указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 181-184^oC (разл.)
¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,67 (с, 3H), 3,1-3,25 (м, 4H), 3,5-3,6 (м, 2H), 3,85-3,95 (м, 4H), 4,00 (с, 3H), 6,23 (дт, 1H, J = 16, 7 Гц), 6,83 (дт, 1H, J = 16 Гц), 6,87 (д, 1H, J = 8 Гц), 6,92 (д, 1H, J = 5 Гц), 6,97 (дд, 1H, J = 8, 2 Гц), 7,05 (с, 1H), 7,26 (т, 1H, J = 8 Гц), 8,07 (д, 1H, J = 5 Гц), 8,58 (с, 1H).

Пример 21
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(4-гидрокси-2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(3-хлорфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
(1) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(4-гидрокси-2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(3-хлорфенил)-1-пиперазинил]-1-пропанона
Повторяют процедуру примера 19 (1), используя 950 мг гидрохлорида 1-[5-метил-1-(4-метокси-2-пиримидинил)-4-пиразолил] - 3-[4-(3-хлорфенил)-1-пиперазинил] -1-пропанона. После завершения выделения получают 167 мг указанного в заголовке соединения.

Т.пл.: 177-181^oC (разл.)
¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,84 (с, 3H), 3,85-3,95 (м, 2H), 3,9-4,0 (м, 2H), 6,88 (д, 1H, J = 7,8 Гц), 6,64 (д, 1H, J = 6 Гц), 6,87 (д, 1H, J = 8 Гц), 6,98 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,08 (с, 1H), 7,26 (т, 1H, J = 8 Гц), 8,31 (д, 1H, J = 6 Гц), 8,42 (с, 1H).

(2) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(4-гидрокси-2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(3-хлорфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
Повторяют процедуру примера 16, используя 147 г соединения, полученного выше (1). После завершения выделения получают 86 мг указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 197-201^oC (разл.)
¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,64 (с, 3H), 3,05-3,25 (м, 4H), 3,5-3,6 (м, 2H), 3,85-4,0 (м, 4H), 6,26 (дт, 1H, J = 16, 7 Гц), 6,39 (д, 1H, J = 5 Гц), 6,82 (д, 1H, J = 16 Гц), 6,87 (д, 1H, J = 8 Гц), 6,97 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,05 (с, 1H), 7,26 (т, 1H, J = 8 Гц), 8,09 (д, 1H, J = 5 Гц), 8,15 (с, 1H).

Пример 22
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(4,6-диметил-2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
Повторяют процедуру примера 16, используя 710 мг гидрохлорида 1-[5-метил-1-(4,6-диметил-2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил] -1-транс-пропанона. После завершения выделения получают 515 мг указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 205-208^oC (разл.).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,51 (с, 6H), 2,62 (с, 3H), 3,1-3,3 (м, 4H), 3,4-3,5 (м, 2H), 3,5-3,65 (м, 2H), 3,95-4,05 (м, 2H), 6,22 (дт, 1H, J = 16,1, 7,3 Гц), 6,83 (д, 1H, J = 16,1 Гц), 7,18 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,28 (с, 1H), 7,35 (т, 1H, J = 8 Гц), 7,37 (д, 1H, J = 8 Гц), 8,03 (с, 1H).

Пример 23
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(4,6-диметил-2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(2-хлорфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
Повторяют процедуру примера 16, используя 1,48 г гидрохлорида 1-[5-метил-1-(4,6-диметил-2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил] -1-транс-пропанона. После завершения выделения получают 1,29 г указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 201-206^oC (разл.)
¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,51 (с, 6H), 2,61 (с, 3H), 3,1-3,25 (м, 4H), 3,4-3,5 (м, 2H), 3,55-3,65 (м, 2H), 3,95-4,05 (м, 2H), 6,22 (дт, 1H, J = 15,6, 7,3 Гц), 6,83 (д, 1H, J = 15,6 Гц), 7,12 (д, 1H, J = 7 Гц), 7,22 (д, 1H, J = 7 Гц), 7,29 (с, 1H), 7,35 (т, 1H, J = 7 Гц), 7,46 (д, 1H, J = 7 Гц), 8,04 (с, 1H).

Пример 24
Дигидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
(1) Дигидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил]-1-пропанона
404 мг 4-Ацетил-1-(2-пиримидинил)-5-метилпиразола и 474 мг дигидрохлорида 1-(2-пиримидинил)пиперазина растворяют в 15 мл этанола, нагревают с обратным холодильником в течение 23 часов. В течение этого периода порциями прибавляют 900 мг параформальдегида. Реакционную смесь охлаждают и образовавшийся таким образом осадок подвергают фильтрации и промывают метанолом. Таким образом 327 мг указанного в заголовке соединения получают в виде бесцветного твердого продукта.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,81 (с, 3H), 3,0-3,2 (м, 2H), 3,3-3,4 (м, 2H), 3,4-3,5 (м, 2H), 3,5-3,6 (м, 2H), 3,6-3,7 (м, 2H), 4,6-4,8 (м, 2H), 6,78 (т, 1H, J = 5 Гц), 7,66 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,40 (с, 1H), 8,46 (д, 2H, J = 5 Гц), 9,00 (д, 2H, J = 5 Гц).

(2) Дигидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
200 мг Соединения, полученного выше (1), растворяют в смеси растворителей, содержащей 8 мл этанола и 8 мл тетрагидрофурана. После охлаждения льдом до 0^oC к смеси порциями прибавляют 160 мг боргидрида натрия в течение 130 минут. Затем реакционную смесь гасят конц. соляной кислоты. После упаривания этанола остаток растворяют в 10 мл тетрагидрофурана и 201 мг моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 30 минут. После упаривания растворителя к остатку прибавляют водный раствор гидроксида натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ : метанол = 100 : 2), затем продукт преобразуют в гидрохлорид с использованием 1 н. раствора соляной кислоты/этанола и перекристаллизовывают из метанола/этилацетата с получением таким образом 29 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого продукта.

Т.пл. 130 - 140^oC.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,61 (с, 6H), 3,0-3,2 (м, 4H), 3,3-3,6 (м, 2H), 3,5-3,6 (м, 2H), 3,9-4,05 (м, 2H), 4,7-4,8 (м, 2H), 6,21 (дт, 1H, J = 17, 8 Гц), 6,77 (т, 1H, J = 5 Гц), 6,80 (д, 1H, J = 17 Гц), 7,54 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,07 (с, 1H), 8,45 (д, 2H, J = 5 Гц), 8,92 (д, 2H, J = 5 Гц).

Пример 25
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(4,6-диметил-2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(2,5-дихлорфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
Повторяют процедуру примера 16, используя 1,53 г гидрохлорида 1-[5-метил-1-(4,6-диметил-2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(2,5-дихлорфенил)-1-пиперазинил] -1-транс-пропанона. После завершения выделения получают 840 мг указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 198-201^oC (разл.)
¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,51 (с, 6H), 2,61 (с, 3H), 3,1-3,25 (м, 4H), 3,45-3,65 (м, 4H), 3,95-4,05 (м, 2H), 6,22 (дт, 1H, J = 15,6, 7,3 Гц), 6,83 (д, 1H, J = 15,6 Гц), 7,18 (дд, 1H, J = 8,3, 2,0 Гц), 7,26 (с, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,49 (д, 1H, J = 8,3 Гц), 8,04 (с, 1H).

Пример 26
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(4,6-диметил-2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(2,5-дихлорфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
Повторяют процедуру примера 16, используя 408 мг гидрохлорида 1-[5-метил-1-(4,6-диметил-2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(2,4-дихлорфенил)-1-пиперазинил] -1-пропанона. После завершения выделения получают 131 мг указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 212-216^oC (разл.)
¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,51 (с, 6H), 2,61 (с, 3H), 3,1-3,25 (м, 4H), 3,4-3,5 (м, 4H), 3,55-3,65 (м, 2H), 3,9-4,0 (м, 4H), 6,22 (дт, 1H, J = 15,6, 7,3 Гц), 6,82 (д, 1H, J = 15,6 Гц), 7,24 (д, 1H, J = 8,8 Гц), 7,29 (с, 1H), 7,41 (дд, 1H, J = 8,8, 1,5 Гц), 7,61 (с, 1H), 8,03 (с, 1H).

Пример 27
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3,5-дихлорфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
(1) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(3,5-дихлорфенил)-1-пиперазинил]-1-пропанона
1,75 г 4-Ацетил-1-(2-пиримидинил)-5-метилпиразола и растворяют в 150 мл этанола и прибавляют 2,21 г гидрохлорида 3,5-дихлорпиридилпиперазина и 740 мг параформальдегида. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 24 часов. Затем прибавляют 300 мг параформальдегида и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 15 часов. Затем этанол почти наполовину упаривают и осадок фильтруют с последующим прибавлением хлороформа. Далее его промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель 90 г, хлороформ : метанол = 50 : 1). Затем полученный продукт преобразуют в гидрохлорид путем добавления 1 н. соляной кислоты и перекристаллизовывают из этанола с получением таким образом 1,82 г указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 208-211^oC (разл.)
¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,82 (с, 3H), 3,1-3,25 (м, 4H), 3,45-3,6 (м, 4H), 3,6-3,7 (м, 2H), 3,95-4,05 (м, 2H), 6,96 (с, 1H), 7,08 (с, 2H), 7,67 (т, 1H, J = 4,9 Гц), 8,42 (с, 1H), 9,00 (д, 2H, J = 4,9 Гц).

(2) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(3,5-дихлорфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
Повторяют процедуру примера 16, используя 1,45 г гидрохлорида 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3,5-дихлорфенил)-1-пиперазинил] -1-пропанона. После завершения выделения получают 358 мг указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 209-212^oC (разл.)
¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,62 (с, 3H), 3,05-3,25 (м, 4H), 3,5-3,6 (м, 2H), 3,9-4,05 (м, 4H), 6,21 (дт, 1H, J = 15,6, 7,8 Гц), 6,81 (д, 1H, J = 15,6 Гц), 6,95 (с, 1H), 7,05 (с, 2H), 7,53 (т, 1H, J = 4,9 Гц), 8,08 (с, 1H), 8,92 (д, 2H, J = 4,9 Гц).

Пример 28
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3,5-дифторфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
(1) Гидрохлорид 3,5-дифторфенилпиперазина
13,7 г бис-(2-хлорэтил)амина суспендируют в 120 мл бутанола. К полученному раствору прибавляют 10 г 3,5-дифторанилина и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 48 часов. После охлаждения прибавляют 10,6 г карбоната натрия и полученную смесь еще нагревают с обратным холодильником в течение дополнительных 24 часов. Затем кристаллы собирают фильтрацией, растворяют в воде, экстрагируют хлороформом, последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток растворяют в небольшом количестве хлороформа и преобразуют в гидрохлорид путем прибавления раствора 4 н. соляной кислоты/диоксана. После фильтрации получают 12,6 г указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 234-238^oC (разл.)
¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,1-3,2 (м, 4H), 3,4-3,5 (м, 4H), 6,56 (п, 2H, J = 9,3 Гц), 6,70 (д, 1H, J = 9,3 Гц).

(2) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3,5-дифторфенил)-1-пиперазинил]-1-пропанона
1,01 г 4-Ацетил-1-(2-пиримидинил)-5-метилпиразола растворяют в 85 мл безводного этанола и прибавляют 1,10 г соединения, полученного выше (1) и 0,45 г параформальдегида. После нагревания с обратным холодильником в течение 24 часов прибавляют еще 0,20 г параформальдегида и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение еще 60 часов. Затем этанол упаривают и к остатку прибавляют хлороформ. Далее его промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель 50 г, хлороформ : метанол = 50 : 1 - 40 : 1). Затем продукт преобразуют в гидрохлорид путем добавления раствора 1 н. соляной кислоты/этанола и перекристаллизовывают из этанола. Таким образом получают 129 мг указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 195-200^oC (разл.)
¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,82 (с, 3H), 3,1-3,25 (м, 4H), 3,45-3,55 (м, 4H), 3,6-3,7 (м, 2H), 3,95-4,05 (м, 2H), 6,58 (т, 1H, J = 8,8 Гц), 6,77 (д, 2H, J = 10,3 Гц), 7,67 (т, 1H, J = 4,9 Гц), 8,42 (с, 1H), 9,01 (д, 2H, J = 4,9 Гц).

(3) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3,5-дифторфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
Повторяют процедуру примера 16, используя 103 мг соединения, полученного выше (2). После завершения выделения получают 39 мг указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 189-193^oC (разл.)
¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,62 (с, 3H), 3,05-3,25 (м, 4H), 3,5-3,6 (м, 2H), 3,9-4,05 (м, 4H), 6,21 (дт, 1H, J = 15,1, 7,3 Гц), 6,58 (т, 1H, J = 9,3 Гц), 6,76 (д, 2H, J = 9,3 Гц), 6,81 (д, 1H, J = 15,6 Гц), 7,54 (т, 1H, J = 4,9 Гц), 8,10 (с, 1H), 8,92 (д, 2H, J = 4,9 Гц).

Пример 29
1-[5-Метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-фенил-1,2,3,6-тетрагидро-1-пиридил]-1-пропена
207 мг 1-[5-Метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-фенил-1,2,3,6-тетрагидро-1-пиридил] -1-пропанона растворяют в смеси растворителей, содержащей 10 мл этанола и 10 мл тетрагидрофурана. После охлаждения льдом до 0^oC к смеси порциями прибавляют 319 мг боргидрида натрия в течение 7 часов. После разложения боргидрида натрия путем прибавления конц. соляной кислоты растворитель удаляют путем упаривания. Затем остаток нейтрализуют путем добавления водного раствора гидроксида натрия и экстракцией хлороформом. Экстракт промывают насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток растворяют в 7 мл тетрагидрофурана. Затем прибавляют 250 мг моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 60 минут. После упаривания растворителя остаток нейтрализуют путем прибавления водного раствора гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ : метанол = 100 : 2 - 3), затем продукт преобразуют в гидрохлорид путем прибавления 0,3 мл раствора 1 н. соляной кислоты/этанола и перекристаллизовывают из метанола/этилацетата. Таким образом получают 47 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого продукта.

Т.пл. 112 - 114^oC.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,63 (с, 6H), 2,7-2,9 (м, 4H), 2,8-3,0 (м, 1H), 3,2-3,2 (м, 1H), 3,6-3,7 (м, 1H), 3,7-3,9 (м, 1H), 3,9-4,1 (м, 2H), 6,22 (ушир. с, 1H), 6,26 (дт, 1H, J = 16, 8 Гц), 6,86 (д, 1H, J = 16 Гц), 7,33 (т, 1H, J = 7 Гц), 7,40 (т, 2H, J = 7 Гц), 7,50 (д, 2H, J = 7 Гц), 7,53 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,07 (с, 1H), 8,92 (д, 2H, J = 5 Гц).

Пример 30
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3-нитрофенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
(1) 1-(3-Нитрофенил)пиперазин
50 мл Раствора 5 г 3-нитроанилина и 6,46 г гидрохлорида бис(2-хлорэтил)амина в 1-бутаноле нагревают с обратным холодильником в течение 25 часов. После прибавления 3,84 г карбоната натрия смесь еще нагревают с обратным холодильником в течение 60 часов. После охлаждения нерастворимые продукты собирают фильтрацией, суспендируют в водном растворе гидроксида натрия и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ : метанол = 100 : 3). Таким образом получают 4,03 г указанного в заголовке соединения в виде красного маслянистого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,05 (т, 2H, J = 5 Гц), 3,24 (т, 2H, J = 5 Гц), 7,19 (дд, 1H, J = 2, 8 Гц), 7,37 (т, 1H, J = 8 Гц), 7,65 (дд, 1H, J = 2, 8 Гц), 7,72 (т, 1H, J = 2 Гц).

(2) 1-[5-Метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3-нитрофенил)-1-пиперазинил]-1-пропанон
487 мг 4-Ацетил-1-(2-пиримидинил)-5-метилпиразола, 524 мг соединения, полученного выше (1), и 3,6 мл раствора 1 н. соляной кислоты/этанола растворяют в 40 мл этанола и нагревают с обратным холодильником в течение 54 часов. В течение этого периода к смеси порциями прибавляют 4,3 г параформальдегида. После охлаждения нерастворимые продукты собирают фильтрацией. Таким образом получают 630 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,82 (с, 3H), 3,2-3,3 (м, 4H), 3,5-3,6 (м, 4H), 3,6-3,8 (м, 2H), 4,0-4,1 (м, 2H), 7,51 (дт, 1H, J = 8, 2 Гц), 7,54 (т, 1H, J = 8 Гц), 7,66 (т, 1H, J = 5 Гц), 7,68 (дт, 1H, J = 8, 2 Гц), 7,79 (т, 1H, J = 2 Гц), 9,01 (д, 2H, J = 5 Гц), 9,01 (д, 2H, J = 5 Гц).

(3) Гидрохлорид 1-[5-Метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(3-нитрофенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
200 мг Соединения, полученного выше (2), растворяют в смеси растворителя, содержащей 10 мл этанола и 10 мл тетрагидрофурана и перемешивают при охлаждении льдом в течение 2 часов. В течение этого времени к реакционной смеси порциями прибавляют 90 мг боргидрида натрия. Затем прибавляют 1,4 мл 20% соляной кислоты. После отгонки растворителя к остатку прибавляют 20 мл тетрагидрофурана и 210 мг моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 20 минут и растворитель удаляют упариванием. Затем остаток нейтрализуют водным раствором гидроксида натрия и затем экстрагируют хлороформом. Экстракт последовательно промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 100 : 1). Затем продукт преобразуют в гидрохлорид с использованием раствора 1 н. соляной кислоты/этанола и перекристаллизации из этанола. Таким образом получают 64 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого продукта.

Т.пл. 189^oC (разл.).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,63 (с, 3H), 3,1-3,3 (м, 4H), 3,2-3,4 (м, 4H), 3,9-4,1 (м, 4H), 6,23 (дт, 1H, J = 16, 8 Гц), 6,82 (д, 1H, J = 16 Гц), 7,48 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,54 (т, 1H, J = 5 Гц), 7,54 (т, 1H, J = 8 Гц), 7,67 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,76 (ушир. с, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,92 (д, 2H, J = 5 Гц).

Пример 31
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3-ацетиламинофенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
(1) 1-(5-Метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3-ацетиламинофенил)-1-пиперазинил]-1-пропанон
404 мг Соединения, полученного в примере (2), 113 мл ангидрида уксусной кислоты, 347 мл триэтиламина и 110 мг 10% Pd/C суспендируют в 22 мл уксусной кислоты и перемешивают в токе газообразного водорода. Затем нерастворимые продукты удаляют фильтрацией. После упаривания растворителя остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 100 : 3). Таким образом получают 277 мг указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,16 (с, 3H), 2,6-2,7 (м, 4H), 2,89 (т, 2H, J = 7 Гц), 3,00 (с, 3H), 3,10 (т, 2H, J = 7 Гц), 3,1-3,3 (м, 4H), 6,6-7,3 (м, 4H), 7,35 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,14 (с, 1H), 8,86 (д, 2H, J = 5 Гц).

(2) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]- 3-[4-(3-ацетиламинофенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
Повторяют процедуру примера 30 (3), используя 150 мг соединения, указанного выше. После завершения выделения получают 16 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого продукта.

Т.пл. 200-220^oC (разл.).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,12 (с, 3H), 2,76 (с, 3H), 3,13 (т, 2H, J = 12 Гц), 3,28 (т, 2H, J = 12 Гц), 3,69 (д, 2H, J = 12 Гц), 3,85 (д, 2H, J = 12 Гц), 4,01 (д, 2H, J = 7 Гц), 6,22 (дт, 1H, J = 16, 8 Гц), 6,77 (дд, 1H, J = 8, 2 Гц), 6,92 (д, 1H, J = 16 Гц), 6,98 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,22 (т, 1H, J = 8 Гц), 7,43 (т, 1H, J = 5 Гц), 7,44 (д, 1H, J = 2 Гц), 8,07 (с, 1H), 8,86 (д, 2H, J = 5 Гц).

Пример 32
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3-цианофенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
(1) 1-(3-Цианофенил)пиперазин
Повторяют взаимодействие и последующую обработку по примеру 30 (1), используя 4,41 г 3-цианоанилина и получают в результате этого 2,62 г указанного в заголовке соединения в виде желтого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,03 (т, 2H, J = 5 Гц), 3,18 (т, 2H, J = 5 Гц), 7,00-7,2 (м, 3H), 7,32 (дд, 1H, J = 7, 9 Гц).

(2) 1-[5-Метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3-цианофенил)-1-пиперазинил]-1-пропанон
Повторяют взаимодействие и последующую обработку по примеру 30 (2), используя 500 мг соединения, полученного выше (1), и получают в результате этого 419 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого продукта.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,82 (с, 3H), 3,1-3,3 (м, 4H), 3,4-3,6 (м, 4H), 3,6-3,7 (м, 2H), 3,9-4,0 (м, 2H), 7,26 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,37 (дд, 1H, J = 8, 2 Гц), 7,45 (т, 1H, J = 8 Гц), 7,47 (д, 1H, J = 2 Гц), 7,66 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,43 (с, 1H), 9,01 (д, 2H, J = 5 Гц).

(3) Гидрохлорид 1-[5-Метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(3-цианофенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
Повторяют взаимодействие и последующую обработку по примеру 30 (3), используя 350 мг соединения, полученного выше (2), и получают в результате этого 165 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов.

Т.пл. 215-225^oC (разл.).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,62 (с, 3H), 3,0-3,3 (м, 4H), 3,5-3,6 (м, 4H), 3,9-4,1 (м, 4H), 6,23 (дт, 1H, J = 16, 8 Гц), 6,82 (д, 1H, J = 16 Гц), 7,25 (д, 1H, J = 7 Гц), 7,39 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,4-7,5 (м, 2H), 7,54 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,08 (с, 1H), 8,92 (д, 2H, J = 5 Гц).

Пример 33
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3-карбамоилфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
88 мг Соединения, полученного по примеру 32 (3) растворяют в 0,5 мл конц. соляной кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение 62 часов. Затем реакционную смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 100 : 3). Затем продукт преобразуют в гидрохлорид с использованием раствора 1 н. соляной кислоты/этанола и перекристаллизации из этанола. Таким образом получают 50 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов.

Т.пл. 140-146^oC (разл.).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,63 (с, 3H), 3,1-3,3 (м, 4H), 3,5-3,7 (м, 2H), 3,8-4,0 (м, 4H), 6,24 (дт, 1H, J = 16, 8 Гц), 6,84 (д, 1H, J = 16 Гц), 7,16 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,33 (т, 1H, J = 8 Гц), 7,48 (ушир. с, 1H), 7,53 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,08 (с, 1H), 8,92 (д, 2H, J = 5 Гц).

Пример 34
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(5-хлор-2-гидроксифенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
(1) 1-(5-Хлор-2-гидроксифенил)пиперазин
Раствор 3,0 г 2-амино-4-хлорфенола и 3,73 г гидрохлорида бис(2-хлорэтил)амина в 1-бутаноле (35 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 25 часов. После прибавления 2,21 г карбоната натрия смесь нагревают с обратным холодильником в течение 12 часов. После охлаждения нерастворимые продукты собирают фильтрацией и суспендируют в водном растворе гидроксида натрия. После промывания хлороформом нейтрализуют водным раствором хлорида аммония и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя получают 1,90 г указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,82 (т, 4H, J = 5 Гц), 3,04 (т, 4H, J = 5 Гц), 6,88 (д, 1H, J = 9 Гц), 7,04 (дд, 1H, J = 9, 2 Гц), 7,11 (д, 1H, J = 2 Гц).

(2) 1-[5-Метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(5-хлор-2-гидроксифенил)-1-пиперазинил]-1-пропанон
Повторяют взаимодействие и последующую обработку по примеру 30 (2), используя 400 мг соединения, полученного выше (1), и получают в результате этого 294 мг указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,82 (с, 3H), 2,9-3,1 (м, 2H), 3,2-3,4 (м, 2H), 3,4-3,7 (м, 8H), 6,84 (д, 1H, J = 8 Гц), 6,88 (ушир. с, 1H), 6,89 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,66 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,42 (с, 1H), 9,01 (д, 2H, J = 5 Гц).

(3) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(5-хлор-2-гидроксифенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
250 мг Соединения, полученного выше (2), растворяют в смеси растворителя, содержащей 10 мл этанола и 10 мл тетрагидрофурана и перемешивают при охлаждении льдом в течение 1,5 часа. В течение этого времени к реакционной смеси порциями прибавляют 90 мг боргидрида натрия. Затем прибавляют 1,5 мл 10% соляной кислоты и растворитель удаляют упариванием. К остатку прибавляют 20 мл тетрагидрофурана и 167 мг моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты, и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 20 минут. После упаривания растворителя остаток нейтрализуют водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Экстракт последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ : метанол = 100 : 1). Затем продукт преобразуют в гидрохлорид с использованием раствора 1 н. соляной кислоты/этанола и перекристаллизации из этанола. Таким образом получают 131 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов.

Т.пл. 210-220^oC (разл.).

¹H-ЯМР (ДMCO-d₆) δ: 2,63 (с, 3H), 2,0-3,1 (м, 2H), 3,1-3,3 (м, 4H), 3,5-3,7 (м, 4H), 3,9-4,0 (м, 2H), 6,23 (дт, 1H, J = 16, 8 Гц), 6,8-7,0 (м, 4H), 7,54 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,09 (с, 1H), 8,92 (д, 2H, J = 5 Гц).

Пример 35
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(2-гидроксифенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
(1) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(2-гидроксифенил)-1-пиперазинил]-1-пропанона
К 700 мг дигидробромида 1-(2-гидроксифенил)пиперазина прибавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. После экстрагирования хлороформом экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. После упаривания растворителя к остатку прибавляют 397 мг 4-ацетил-1-(2-пиримидинил)-5-метилпиразола, 3,0 мл раствора 1 н. соляной кислоты/этанола и 40 мл этанола и нагревают с обратным холодильником в течение 58 часов. В течение этого периода к смеси порциями прибавляют 3,0 г параформальдегида. После охлаждения нерастворимые продукты собирают фильтрацией с получением таким образом 176 мг указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,82 (с, 3H), 2,9-3,1 (м, 2H), 3,2-3,3 (м, 2H), 3,4-3,6 (м, 6H), 3,6-3,7 (м, 2H), 6,77 (т, 1H, J = 7 Гц), 6,84 (д, 1H, J = 7 Гц), 6,87 (т, 1H, J = 7 Гц), 6,91 (д, 1H, J = 7 Гц), 7,67 (т, 1H, J = 7 Гц), 8,43 (с, 1H), 9,01 (д, 1H, J = 5 Гц).

(2) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(2-гидроксифенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
Повторяют взаимодействие и последующую обработку по примеру 34 (3), используя 158 мг соединения, полученного выше (1), и получают в результате этого 72 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов.

Т.пл. 216-228^oC (разл.).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,64 (с, 3H), 2,9-3,1 (м, 2H), 3,1-3,3 (м, 2H), 3,4-3,6 (м, 4H), 3,9-4,0 (м, 2H), 6,24 (дт, 1H, J = 16, 8 Гц), 6,76 (т, 1H, J = 8 Гц), 6,84 (д, 1H, J = 16 Гц), 6,85 (д, 1H, J = 8 Гц), 6,88 (т, 1H, J = 8 Гц), 6,90 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,53 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,09 (с, 1H), 8,92 (д, 2H, J = 5 Гц).

Пример 36
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(4-метоксифенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
(1) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(4-метоксифенил)-1-пиперазинил]-1-пропанона
1,0 г 1-(2-Пиримидинил)-4-ацетил-5-метилпиразола растворяют в 50 мл этанола. После прибавления 1,3 г дигидрохлорида 1-(4-метоксифенил)пиперазина и 0,8 г параформальдегида смесь нагревают с обратным холодильником в течение 24 часов. Далее прибавляют 0,8 г параформальдегида и полученную смесь нагревают с обратным холодильником еще в течение 48 часов. Затем реакционную смесь концентрируют и нейтрализуют путем прибавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. После экстрагирования хлороформом экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. После упаривания растворителя полученный таким образом остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ : метанол = 50 : 1), преобразуют в гидрохлорид путем добавления раствора 1 н. соляной кислоты/этанола и далее перекристаллизации из этанола. Таким образом получают 1,1 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.

Т.пл. 150-152,8^oC.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,81 (с, 3H), 3,0-3,1 (м, 2H), 3,2-3,3 (м, 2H), 3,4-3,6 (м, 4H), 3,5-3,7 (м, 4H), 3,70 (с, 3H), 6,87 (д, 2H, J = 9,3 Гц), 6,97 (д, 2H, J = 9,3 Гц), 7,67 (т, 1H, J = 4,9 Гц), 8,43 (с, 1H), 9,10 (д, 2H, J = 4,9 Гц).

(2) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(4-метоксифенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
80 мг Соединения, полученного выше (1), растворяют в смеси растворителя, содержащей 5 мл этанола и 5 мл тетрагидрофурана. Затем к реакционной смеси при -10^oC прибавляют 16 мг боргидрида натрия и смесь перемешивают в течение 1 часа. Реакцию останавливают путем прибавления раствора 1 н. соляной кислоты/этанола и растворитель удаляют упариванием. Полученный таким образом остаток растворяют в смеси растворителей, содержащей 5 мл 1,4-диоксана и 5 мл тетрагидрофурана. После прибавления 38 мг моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. Затем реакционную смесь концентрируют, нейтрализуют путем добавления водного раствора гидрокарбоната натрия и затем экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ : метанол = 50 : 1), преобразуют в гидрохлорид путем добавления раствора 1 н. соляной кислоты/этанола и затем перекристаллизовывают из этанола. Таким образом получают 31 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

Т.пл. 154,3-155,5^oC (разл.).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,62 (с, 3H), 3,0-3,1 (м, 2H), 3,1-3,2 (м, 2H), 3,5-3,7 (м, 4H), 3,70 (с, 3H), 3,9-4,0 (м, 2H), 6,22 (дт, 1H, J = 16,1, 7,3 Гц), 6,82 (д, 1H, J = 16,1 Гц), 6,86 (д, 1H, J = 9,0 Гц), 6,96 (д, 2H, J = 9,0 Гц), 7,54 (т, 1H, J = 4,9 Гц), 8,10 (с, 1H), 8,93 (д, 2H, J = 4,9 Гц).

Пример 37
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(4-гидроксифенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
(1) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(4-гидроксифенил)-1-пиперазинил]-1-пропанона
2,0 г 1-(2-Пиримидинил)-4-ацетил-5-метилпиразола растворяют в 50 мл этанола. После прибавления 2,6 г дигидрохлорида 1-(4-гидроксифенил)пиперазина, 10 мл раствора 1 н. соляная кислота/этанол и 1,6 г параформальдегида, смесь нагревают с обратным холодильником в течение 24 часов. Далее прибавляют 3,2 г параформальдегида и полученную смесь нагревают с обратным холодильником еще в течение 48 часов. Затем реакционную смесь концентрируют и нейтрализуют путем прибавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. После экстрагирования хлороформом экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. После упаривания растворителя полученный таким образом остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ : метанол = 20 : 1), преобразуют в гидрохлорид путем добавления раствора 1 н. соляной кислоты/этанола и далее перекристаллизации из этанола. Таким образом получают 946 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого порошка.

Т.пл. 141,8-142,9^oC (разл.).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,90 (с, 3H), 3,08 (т, 2H, J = 4,2 Гц), 3,1-3,2 (м, 2H), 3,4-3,5 (м, 2H), 3,5-3,8 (м, 4H), 6,68 (д, 2H, J = 9,2 Гц), 6,8-6,9 (м, 2H), 7,55 (т, 1H, J = 4,9 Гц), 8,04 (с, 1H), 8,93 (д, 2H, J = 4,9 Гц).

(2) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(4-гидроксифенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
Повторяют взаимодействие и последующую обработку по примеру 36 (2), используя 437 мг соединения, полученного выше (1), и получают в результате этого 337 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого порошка.

Т.пл. 136,2-137,5^oC (разл.).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,62 (с, 3H), 3,0-3,1 (м, 2H), 3,1-3,2 (м, 2H), 3,5-3,7 (м, 4H), 3,9-4,0 (м, 2H), 6,23 (дт, 1H, J = 16,3, 6,5 Гц), 6,74 (д, 2H, J = 8,3 Гц), 6,87 (д, 1H, J = 16,3 Гц), 6,91 (д, 2H, J = 8,3 Гц), 7,58 (т, 1H, J = 4,8 Гц), 7,58 (т, 1H, J = 4,8 Гц), 8,13 (c, 1H), 8,93 (д, 2H, J = 4,8 Гц).

Пример 38
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(4-дифенилметил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
(1) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(4-дифенилметил)-1-пиперазинил]-1-пропанона
Повторяют взаимодействие и последующую обработку по примеру 36 (1), используя 1,26 г 1-(дифенилметил)пиперазина и получают в результате этого 867 мг указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 220-223^oC (разл.).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,80 (с, 3H), 3,1-3,6 (м, 12H), 4,49 (с, 1H), 7,2-7,5 (м, 10H), 7,66 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,38 (с, 1H), 9,00 (д, 2H, J = 5 Гц).

(2) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(4-метоксифенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
806 мг Соединения, полученного выше (1), растворяют в смеси растворителя, содержащей 35 мл безводного этанола и 35 мл безводного тетрагидрофурана. После охлаждения льдом до 0^oC прибавляют 250 мг боргидрида натрия и смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. Прибавляют еще 50 мг боргидрида натрия и смесь перемешивают еще 1 час. Затем реакционную смесь нейтрализуют путем прибавления раствора 1 н. соляной кислоты/этанола. После упаривания растворителя концентрированный таким образом остаток экстрагируют хлороформом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя к остатку прибавляют 25 мл безводного диоксана, 25 мл безводного тетрагидрофурана и 432 мг моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 часов. После упаривания растворителя остаток экстрагируют хлороформом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (40 г, хлороформ : метанол = 50 : 1), преобразуют в гидрохлорид путем добавления раствора 1 н. соляной кислоты/этанола и затем перекристаллизовывают из этанола. Таким образом получают 128 мг указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 202-205^oC.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,60 (с, 3H), 3,4-3,8 (м, 10H), 4,38 (с, 1H), 6,15 (дт, 1H, J = 16, 8 Гц), 6,82 (д, 1H, J = 16 Гц), 7,1-7,4 (м, 10H), 7,53 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,04 (с, 1H), 8,91 (д, 2H, J = 5 Гц).

Пример 39
Дигидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-бензил-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
(1) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4- бензил-1-пиперазинил]-1-пропанона
1,01 г 4-Ацетил-1-(2-пиримидинил)-5-метилпиразола растворяют в 80 мл безводного этанола. После прибавления 1,25 г гидрохлорида 1-бензилпиперазина и 0,45 г параформальдегида, смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 часов. Далее прибавляют 0,60 г гидрохлорида 1-бензилпиперазина и 0,20 г параформальдегида и полученную смесь нагревают с обратным холодильником еще в течение 8 часов. После охлаждения кристаллы собирают фильтрацией и экстрагируют хлороформом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя полученный таким образом остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (50 г, хлороформ : метанол = 50 : 1), преобразуют в гидрохлорид путем добавления раствора 1 н. соляной кислоты/этанола и далее перекристаллизации из этанола. Таким образом получают 742 мг указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 166-169^oC (разл.).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,80 (с, 3H), 3,2-3,8 (м, 14H), 7,4-7,7 (м, 5H), 7,66 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,36 (с, 1H), 9,00 (д, 2H, J = 5 Гц).

(2) Дигидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-бензил-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
Повторяют взаимодействие и последующую обработку по примеру 38 (2), используя 430 мг соединения, полученного выше (1), и получают в результате этого 132 мг указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 197-201^oC (разл.).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,62 (с, 3H), 3,2-4,0 (м, 12H), 6,15 (дт, 1H, J = 16, 8 Гц), 6,85 (д, 1H, J = 16 Гц), 7,4-7,4 (м, 5H), 7,53 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,03 (с, 1H), 8,91 (д, 2H, J = 5 Гц).

Пример 40
Дигидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-пиперидино-1-пиперидил]-1-транс-пропена
(1) Дигидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-пиперидино-1-пиперидил]-1-пропанона
Повторяют взаимодействие и последующую обработку по примеру 39 (1), используя 1,23 г 4-пиперидинопиперидина, и получают в результате этого 900 мг указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 274-278^oC (разл.).

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 1,8-2,1 (м, 4H), 2,15-2,3 (м, 2H), 2,4-2,5 (м, 2H), 2,98 (с, 3H), 3,0-3,1 (м, 1H), 3,15-3,35 (м, 4H), 3,45-3,65 (м, 6H), 3,8-3,9 (м, 2H), 7,55 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,35 (с, 1H), 8,93 (д, 2H, J = 5 Гц).

(2) Дигидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-пиперидино-1-пиперидил]-1-транс-пропена
Повторяют взаимодействие и последующую обработку по примеру 38 (2), используя 420 мг соединения, полученного выше (1), и получают в результате этого 98 мг указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 267-273^oC (разл.).

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 1,8-2,0 (м, 4H), 2,05-2,1 (м, 2H), 2,4-2,5 (м, 2H), 2,74 (с, 3H), 3,0-3,2 (м, 2H), 3,25-3,4 (м, 6H), 3,5-3,6 (м, 2H), 3,7-3,8 (м, 1H), 3,9-4,0 (м, 2H), 6,21 (дт, 1H, J = 16, 8 Гц), 6,90 (д, 1H, J = 16 Гц), 7,45 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,07 (с, 1H), 8,86 (д, 2H, J = 5 Гц).

Пример 41
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(2,5-дифторфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
(1) Гидрохлорид 1-(2,5-дифторфенил)пиперазина
7,0 г Гидрохлорида бис-(2-хлорэтил)амина суспендируют в 60 мл бутанола и при комнатной температуре прибавляют 5 г 2,5-дифторанилина. После нагревания с обратным холодильником в течение 72 часов реакционную смесь охлаждают и прибавляют 4,1 г карбоната натрия. После нагревания с обратным холодильником в течение дополнительных 24 часов осадок собирают фильтрацией, растворяют в воде и экстрагируют хлороформом. Затем экстракт последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток растворяют в небольшом количестве хлороформа, преобразуют в гидрохлорид путем прибавления раствора 4 н. соляной кислоты/диоксана и фильтруют с получением таким образом 2,39 г указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 234-238^oC (разл.)
¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 3,25-3,45 (м, 8H), 6,76 (ддд, 1H, J = 12, 8, 3 Гц), 6,86 (ддд, 1H, J = 10, 7, 3 Гц), 7,09 (ддд, 1H, J = 12, 9, 5 Гц).

(2) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(2,5-дифторфенил)-1-пиперазинил]-1-пропанона
Повторяют взаимодействие и последующую обработку по примеру 36 (1), используя 1,00 г гидрохлорида 1-(2,5-дифторфенил)пиперазина, и получают в результате этого 190 мг указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 174-176^oC (разл.)
¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,82 (с, 3H), 3,1-3,25 (м, 2H), 3,2-3,4 (м, 4H), 3,5-3,7 (м, 6H), 6,8-6,9 (м, 2H), 6,95-7,05 (м, 4H), 7,2-7,3 (м, 1H), 7,67 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,42 (с, 1H), 9,00 (д, 2H, J = 5 Гц).

(3) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(2,5-дифторфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
Повторяют взаимодействие и последующую обработку по примеру 38 (2), используя 165 мг соединения, полученного выше (2), и получают в результате этого 54 мг указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 209-212^oC (разл.)
¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,63 (с, 3H), 3,1-3,3 (м, 4H), 3,5-3,65 (м, 4H), 3,9-4,0 (м, 2H), 6,22 (дт, 1H, J = 16, 8 Гц), 6,82 (д, 1H, J = 16 Гц), 6,8-6,9 (м, 1H), 7,00 (ддд, 1H, J = 10, 7, 3 Гц), 7,22 (ддд, 1H, J = 12, 9, 5 Гц), 7,54 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,09 (с, 1H), 8,92 (д, 2H, J = 5 Гц).

Пример 42
Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(2,5-дихлорфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
(1) Гидрохлорид 1-(2,5-дихлорфенил)пиперазина
7,14 г Гидрохлорида бис-(2-хлорэтил)амина суспендируют в 70 мл бутанола и при комнатной температуре прибавляют 6,48 г 2,5-дихлоранилина. После нагревания с обратным холодильником в течение 48 часов реакционную смесь охлаждают и прибавляют 5,52 г карбоната натрия. После нагревания с обратным холодильником в течение дополнительных 24 часов нерастворимые продукты отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Затем полученный остаток экстрагируют хлороформом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Экстракт промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (100 г, хлороформ : метанол = 50 : 1 - 30 : 1). Продукт преобразуют в гидрохлорид путем добавления раствора 1 н. соляной кислоты/этанола с получением таким образом 1,41 г указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 200-205^oC (разл.)
¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 3,25-3,45 (м, 8H), 7,13 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,20 (с, 1H), 7,40 (д, 1H, J = 8 Гц).

(2) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(2,5-дихлорфенил)-1-пиперазинил]-1-пропанона
Повторяют взаимодействие и последующую обработку по примеру 36 (1), используя 1,40 г гидрохлорида 1-(2,5-дихлорфенил)пиперазина, и получают в результате этого 595 мг указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 200-203^oC (разл.)
¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,82 (с, 3H), 3,1-3,3 (м, 4H), 3,45-3,6 (м, 6H), 3,65-3,75 (м, 4H), 7,18 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,27 (с, 1H), 7,49 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,66 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,42 (с, 1H), 9,00 (д, 2H, J = 5 Гц).

(3) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(2,5-дихлорфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена
Повторяют взаимодействие и последующую обработку по примеру 38 (2), используя 564 мг соединения, полученного выше (2), и получают в результате этого 378 мг указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 210-215^oC (разл.)
¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,63 (с, 3H), 3,1-3,3 (м, 4H), 3,4-3,7 (м, 4H), 3,95-4,05 (м, 2H), 6,22 (дт, 1H, J = 16, 8 Гц), 6,83 (д, 1H, J = 16 Гц), 7,18 (д, 2H, J = 8 Гц), 7,27 (с, 1H), 7,49 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,54 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,10 (с, 1H), 8,92 (д, 2H, J = 5 Гц).

Промышленная применимость
Поскольку соединения по настоящему изобретению, представленные формулой (I) и его соли, обладают противоопухолевым действием, они используются в качестве противоопухолевых средств.

Формула изобретения

1. Производные пиримидинилпиразола общей формулы I

где R¹ и R² могут быть либо одинаковыми, либо различными и выбраны из группы, включающей атом водорода, C₁-C₄-алкильную группу, гидроксильную группу или C₁-C₄-алкоксигруппу;
R³ - атом водорода;
R⁴ - C₁-C₄-алкильная группа;
R⁵ - атом водорода;
R⁶ - тетрагидроизохинолильная группа, пиперидильная группа или группа формулы


где Z представляет фенильную группу, возможно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, ацетиламиногруппу, нитрогруппу, гидроксильную группу, цианогруппу, карбамоильную группу, C₁-C₄-алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, или Z представляет пиридильную, пиримидинильную, бензильную, бензгидрильную, группу,
или их соли.

2. Соединение по п.1 и его соль, где R⁴ является метильной группой.

3. Соединение по п.1 и его соль, где R¹ и R² выбраны из группы, включающей атом водорода, C₁-C₄-алкильную группу или C₁-C₄-алкоксильную группу.

4. Соединение по п.1 и его соль, где R⁶ представляет группу формулы


где Z указан в п.1.

5. Соединение по п.1 и его соль, где R⁶ представляет группу формулы


где Z указан в п.1,
каждая из которых необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, цианогруппу, гидроксильную группу и карбамоильную группу.

6. Соединение по п.1 или его соль, где R⁶ представляет группу формулы


где Z указан в п.1,
каждая из которых необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена и гидроксильную группу.

7. Соединение по п.1 и его соль, где R⁶ представляет группу формулы

где Z указан в п.1.

8. Соединение по любому из пп.4-7 и его соль, где Z представляет фенильную группу.

9. Соединение по п.1 и его соль, где R⁶ представляет группу формулы

где Z представляет фенильную группу.

10. Противоопухолевое средство, содержащее эффективное количество соединения по любому из пп.1-9, или его соль в качестве активного ингредиента.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2