Быстро расщепляющаяся фармацевтическая лекарственная форма

 

Изобретение относится к медицине и касается быстро расщепляющейся фармацевтической лекарственной формы для первоначального приема, содержащей лекарственное средство и комбинацию из четырех эксципиентов, состоящую из супердезинтегранта, диспергатора, дистрибьютора, способствующего распределению ингредиентов, и связующего, причем диспергирующим агентом является силикат кальция, а лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из арипипразола, энтекавира, цефпрозила, правастатина, капторила, ирбесартана и омапатрилата, и может также включать другие обычные ингредиенты, например, такие, как подсластители и ароматизаторы. Гранулы имеют преимущества, так как они устойчивы и могут быть приготовлены без растворителей и не требуют особых условий и особого обращения. Лекарственные формы, особенно таблетки, полученные из них на обычном оборудовании, распадаются во рту менее чем за 25 с. 17 з.п. ф-лы, 19 табл.

Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к рецептуре твердых фармацевтических лекарственных форм, которые рассасываются во рту менее чем, примерно, за 25 с.

Предпосылки создания изобретения Существует множество твердых фармацевтических лекарственных форм, которые быстро растворяются или распадаются в стакане воды, во рту или в желудочно-кишечном тракте. Такие лекарственные формы известны многие годы. Очевидное преимущество современных лекарственных форм, которые растворяются в воде или расходятся в ней с образованием пузырьков, выделяя лекарственные средства, хорошо известны. Также давно признана необходимость иметь лекарственную форму, которая быстро растворяется или распадается во рту, в тех ситуациях, когда необходима лекарственная терапия, а вода недоступна.

Сначала необходимо определить различие между мгновенно тающими лекарственными формами и быстро измельчающимися лекарственными формами. Первые, как полагают, растворяются или распадаются во рту больного менее чем за 1 мин, тогда как предполагается, что последние первоначально растворяются или распадаются в кислой среде в желудке или емкости с водой. Признанный тест для быстро распадающихся лекарственных форм - это время распада в 0.1N соляной кислоте. Специалисты в данной области оценят, что требования к приготовлению лекарственных форм, отвечающих этим критериям, должны отличаться, так как условия, в частности, рН во рту и в желудке совершенно различны. Более важно, что время, за которое лекарственная форма должна раствориться или распасться во рту, намного меньше, чем в желудке, за явным исключением лекарственных форм, например, таблеток, которые специально делают так, чтобы они медленно растворялись во рту.

Другой важный момент, общий для большинства, если не для всех лекарственных форм, предназначенных для мгновенно таящих или быстро распадающихся рецептур, это необходимость мер предосторожности при приготовлении, упаковке, обращении и хранении конечных лекарственных форм, так как они как гигроскопичны, так и хрупки. Лекарственные формы, способность которых распадаться стимулируется "шипучестью" (выделением пузырьков), особенно чувствительны к влаге и должны иметь специальную упаковку, пробки, пакеты с осушителем и т.п.

Несмотря на эти возможные проблемы, все равно есть острая потребность в лекарственных формах, которые могут быстро растворяться или распадаться, в связи с очевидным преимуществом терапии применения дозы лекарственного средства, которая может всасываться за очень короткое время. Кроме преимуществ быстрого усвоения, мгновенно тающие во рту лекарственные формы предпочтительны для введения лекарственного препарата таким больным, как очень молодые, пожилые, "неподатливые" больные и физически ослабленные больные, которым трудно, если невозможно проглотить интактную лекарственную форму. Мгновенно тающие во рту лекарственные формы, кроме того, удобны в ситуациях, когда питьевая вода может быть не легкодоступной или нежелательной. Лекарственные препараты, которые можно улучшить с помощью таких лекарственных форм, включают седативные, снотворные, нейролептические средства, лекарственные препараты, помогающие при укачивании, слабые стимуляторы, такие, например, как кофеин и т.п.

Специалисты в данной области знают, что существует две основные концепции составления, признанные при приготовлении быстро растворяющихся/распадающихся лекарственных форм. Первая из них, особенно пригодная для приготовления мгновенно тающих лекарственных форм, это лиофилизация, при которой из высушиваемого раствора или суспензии препарата и соответствующих эксципиентов в воде или в других растворителях готовят спекшуюся массу - брикет или облатку. Такие облатки быстро растворяются на языке, т.е. в пределах, примерно, 10 с за счет сочетания высокого сродства к влаге в результате процесса лиофилизации и высокой пористости, что стимулирует быстрое поглощение слюны. Хотя такие лекарственные формы способны к быстрому распаду/растворению во рту, процесс лиофилизации страдает от ряда недостатков, первым из которых является то, что раствор или стабильная суспензия лекарственного препарата должна быть приготовлена перед лиофилизацией. Хотя не всегда, но как правило, такие растворы являются водными и, следовательно, они не пригодны для приготовления лекарственных препаратов, чувствительных к воде. Сам по себе процесс является трудоемким и занимающим много времени. Наконец образующаяся лекарственная форма, помимо того, что она гигроскопична, она очень мягкая и, следовательно, требует специальной устойчивой к влаге и удару упаковки, а также осторожного обращения при приеме.

Вторая главная технология, применяемая в приготовлении быстро распадающихся лекарственных форм, основана на особых формах сахаров, таких как маннит, сорбит и т.п., в сочетании с супердезинтегрантами. Последние представляют собой эксципиенты, которые характеризуются определенным капиллярным свойством затягивать по каналам воду внутрь лекарственной формы, или быстрым набуханием в воде, причем оба этих свойства ускоряют распад. Известно также, что повышения растворимости лекарственных форм можно добиться введением шипучих сочетаний, обычно бикарбоната натрия и слабой кислоты, такой, например, как лимонная кислота. Как отмечается выше, шипучие рецептуры требуют специальной, устойчивой к влаге упаковки, так как даже очень малого количества влаги может быть достаточно для инициирования реакции с выделением пузырьков. Общепризнанно, что методы, такие, например, как грануляция в псевдосжиженном слое, пригодны для приготовления таких рецептур. Слишком часто, однако, такие методы требуют особого, очень дорогого оборудования, включая специальное оборудование для обработки, контролируемой влажности окружающей среды и т.п. Несмотря на эти меры, лекарственные формы, приготовленные такими методами, обычно требуют устойчивой к влаге упаковки, необходимости вкладывать в упаковку пакеты или капсулы с влагопоглотителем и т. п.

Пример введения супердезинтегрантов в рецептуры лекарственных форм с целью повышения растворимости дан в международной заявке WO 98/030640, FMC Corporation. В нем описывается, что, по соображениям дороговизны, до 90% супердезинтегрантов, включая структурированную (сшитую) целлюлозу, сшитую карбоксиметилцеллюлозу, сшитый крахмал, соли щелочных металлов и кроскармеллозы, кросповидон, щелочной крахмал и тому подобные, могут быть заменены со-дезинтегрантом. В последнюю группу входят природный диатомитовый кремнезем, синтетический гидросиликат кальция и пористый гидрофильный цеолит. Весовое соотношение супердезинтегранта и со-дезинтегранта устанавливается от 4:1 до 1: 10, предпочтительно, 2-1: 1. Нет никакого указания на другие преимущества рецептуры, кроме очевидного выигрыша стоимости, так как со-дезинтегранты менее дороги, и установленное сочетание позволяет достичь заданных результатов. Напротив, в японском патенте 10114655 описана рецептура, предназначенная для быстрого растворения в желудке, которая может содержать до 30 вес. % супердезинтегранта, такого, например, как кросповидон или гидроксиметилцеллюлоза, кроскармеллоза и т.п., и до 30% натурального или основного ингредиента, включающего манийалюминийметасиликат, силикат кальция, соль фосфорной кислоты или гидроксид металла. Лекарственная форма предназначена для лекарственных веществ, которые при кислых рН образуют гель.

Существует множество других примеров конкретных рецептур, которые используют один или более из обсуждаемых выше методов или механизмов. По большей части, однако, им также до некоторой степени присущ один или более из приведенных недостатков, например, трудность или дороговизна получения лекарственных форм такими методами, получающиеся лекарственные формы хрупкие или чуствительные к воздействию окружающей среды, например, к влаге. Остается необходимость в рецептуре, которая уменьшает или устраняет эти недостатки, но дает тем не менее такую мгновенно тающую лекарственную форму, которая распадается во рту в течение 25 с. Такие рецептуры предоставлены в соответствии с данным изобретением.

Сущность изобретения Заявляется рецептура, пригодная для приготовления гранул без растворителя, которые можно прессовать с помощью соответствующего оборудования в фармацевтические лекарственные формы для перорального приема, например, таблетки, каплеты (caplets), капсулы и т.п., которые расщепляются во рту менее чем за 25 с. Рецептура состоит из соответствующего лекарственного средства и четырехкомпонентного эксципиента, содержащего супердезинтегрант, диспергатор, вещество, способствующее распределению реагентов (дистрибьютор) и связующее, которое также действует, как агент, облегчающий капиллярное затекание, стимулирующий проникновение жидкости в лекарственную форму, и может также включать другие пригодные ингредиенты, такие как вкусовые добавки. Приготовление рецептуры по изобретению является уникальным, так как комбинация четырех эксципиентов должна быть гранулирована в сухом виде с лекарственным веществом и соответствующими традиционными ингредиентами, такими как подсластители и ароматизаторы, без добавления какого-либо растворителя, с образованием устойчивых гранул, которые легко прессовать в лекарственные формы на соответствующем оборудовании без применения специальной техники. В конкретном лекарственным веществом и соответствующими традиционными ингредиентами, такими как подсластители и ароматизаторы, без добавления какого-либо растворителя, с образованием устойчивых гранул, которые легко прессовать в лекарственные формы на соответствующем оборудовании без применения специальной техники. В конкретном варианте воплощения способа по изобретению получают гранулы, содержащие лекарственное вещество и другие ингредиенты и большую часть комбинации эксципиентов. Затем гранулы перемешивают с остальными ингредиентами, получая конечную смесь, пригодную для непосредственного прессования в виде лекарственных форм на соответствующем оборудовании.

Рецептура по данному изобретению и способ получения из нее мгновенно тающих во рту лекарственных форм основан на комбинации четырех эксципиентов. Эта уникальная комбинация эксципиентов может быть приготовлена в составе с другими пригодными вспомогательными средствами, в частности, с ароматизаторами, подсластителями, смазками и т.п. и одним или более активных лекарственных веществ, как обсуждается ниже. Активное лекарственное средство может составлять от 15 до 30 вес.% препарата, в зависимости от количества, требующегося для терапевтически эффективной дозы, и таких факторов, как его способность непосредственно гранулироваться, количество ароматизатора/подсластителя, требуемое для того, чтобы замаскировать его вкус или его горечь и т.п. В объем данного изобретения также входит применение лекарственных веществ, которые покрывают оболочку по вкусовым или другим причинам в целевых рецептурах при условии, что оболочки не влияют ни на составление, ни на расщепление таблеток.

Комбинации эксципиентов, в целом, составляют, примерно до 85 вес.%, предпочтительно, примерно, 50-80 вес.% рецептуры.

Эксципиент как компонент рецептуры по данному изобретению представляет собой сочетание супердезинтегранта, диспергатора, дистрибьютора и связующего. Соответствующие супердезинтегранты включают кросповидон, натриевую соль кроскармеллозы, натриевое производное (гликолят) крахмала, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, предварительно желатинизированный крахмал и т. п. Предпочтительным супердезинтегрантом для целевых рецептур является кросповидон, так как его можно применять в больших количествах, не вызывая у содержащей его рецептуры склонности к гелеобразованию.

Пригодные диспергирующие вещества, также иногда называемые в технике веществами, предотвращающими спекание, включают силикат кальция в виде его форм орто-, мета- и триклинной (с триклинной сингонией). Особенно предпочтителен кристаллический альфа-триклинный силикат кальция, поставляемый Aldrich Chemical Company, отвечающий следующим характеристикам: площадь поверхности 1.3 м²/г, объемная плотность 0.63 г/см³; истинная плотность 2.90 г/см³ и летучесть <1 вес.%. Некоторые марки фармацевтического силиката кальция от других поставщиков, как показано в табл. 1, как оказалось, тоже дают удовлетворительные мгновенно тающие лекарственные формы. Эти формы включают орто- и мета- силикат кальция от Alfa -Aesar, синтетические силикаты кальция Micro-cel С и Micro-cel Е, выпускаемые Celit Corp., Hubersorb 600 NF и Hubersorb 250 NF oт J.M. Huber Corp. и сочетания их различных сортов. Свойства этих продуктов, как было найдено, соответствуют следующему интервалу характеристик для силиката кальция: площадь поверхности 1.0-210 м²/г; объемная плотность 0.075-0.90 г/см³; истинная плотность 1.70-2.90 г/см³ и летучесть от <1 вес. % до 14 вес.%. В табл. 1 приведены отдельные характеристики для каждого из материалов, полученных от перечисленных выше поставщиков.

Альфа триклинный силикат кальция преимущественно объединяют в обсуждаемых рецептурах с, по меньшей мере, еще одним фармацевтическим силикатом кальция, при этом альфа триклинная форма составляет, примерно, от 10 до 90 вес. % комбинации. В противоположность традиционным таблетированным составам неожиданным следует считать то, что диспергирующий агент, т.е. силикат кальция, является первичным компонентом комбинации эксципиентов обсуждаемых рецептур, так как обычно специалистами в данной области признано, что он плохо поддается прессованию.

Примеры соответствующих веществ, способствующих распределению ингредиентов (дистрибьюторов) для комбинации эксципиентов обсуждаемых рецептур, включают аморфный кремнезем, коллоидальную двуокись кремния, диатомовую землю, тальк, каолин, магнийалюминийнатрийсиликат и т.п., причем особенно предпочтительным является аморфный трисиликат.

Последним компонентом комбинации эксципиентов рецептуры по данному изобретению является связующее. Пригодными являются те связующие, которые работают также как капиллярные или распределяющие агенты, т.е. они стимулируют проникновение воды в содержащие их лекарственные формы. Пригодные носители включают углеводы, например, такие, как микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, этилцеллюлоза, крахмал, лактоза, а также маннит и фосфат кальция. Микрокристаллическая целлюлоза является предпочтительным связующим. Микрокристаллическая целлюлоза промышленно выпускается как Avicel® рН (фармацевтическая) от FМС Corporation, Philadelphia, Pa, в частности. Avicel® рН 101, рН 102, рН 103, рН 112, рН 200, рН 301, рН 302 и Сеоlus.

Микрокристаллическую целлюлозу также выпускает Mendell, Penwest Company, Patterson, N. Y. под маркой Emocel® 90M и Emocel® 50M, которые вполне можно использовать. Особенно предпочтительными в данных рецептурах являются Avicel® рН 102 и Avicel® рН 200, как будет описано далее.

В предпочтительном воплощении способа по данному изобретению комбинация эксципиентов данной рецептуры содержит кросповидон в качестве супердезинтегранта, силикат кальция в качестве диспергирующего агента, аморфный кремнезем в качестве дистрибьютора и микрокристаллическую целлюлозу в качестве связующего. Содержание компонентов комбинации обсуждаемых рецептур колеблется в пределах, примерно, 4-8, предпочтительно, примерно, 5-7 вес.% супердезинтегранта; примерно, 20-70, предпочтительно, примерно, 35-45 вес.% диспергирующего агента; примерно, 1-10, предпочтительно 1,5-3 вес.% дистрибьютора и, примерно, 10-50, предпочтительно, около 12-20 вес.% связующего, в расчете на общий вес рецептуры, включая одно или более лекарственных веществ. Особенно предпочтительная комбинация эксципиентов содержит около 7 вес.% супердезинтегранта, около 40 вес. % диспергирующего агента, около 2 вес.% дистрибьютора и около 15 вес.% связующего в расчете на общий вес рецептуры, считая лекарственн-ое (-ые) веществ-о (-а).

Рецептуры по данному изобретению могут содержать другие традиционные ингредиенты аналогичных известных препаратов, одобренных для внутреннего употребления. Эти традиционные ингредиенты включают, например, натуральные и искусственные ароматизаторы, полиолы, такие, например, как маннит, сорбит, мальтит и ксилит, искусственные подсластители, например, такие как 1-метиловый эфир N-α-L-аспартил-L-фенилаланина (аспартам) и 6-метил-3,4-дигидро-1,2,3 -оксатиазин-4(3Н)-ОН-2,2-диоксид, в особенности его калиевая соль (ацесульфам К), корригенты, такие, например, как винная кислота, смазки для таблетирования, такие, например, как стеарат магния и т.п. Специалисты в области составления фармацевтических композиций понимают, что количество ароматизаторов и подсластителей, если они присутствуют в рецептурах по данному изобретению, будет прямо пропорционально вкусу или горечи лекарственного вещества. Ароматизаторы и подсластители не применяются для покрытия лекарственного вещества, но они отвечают требованиям замаскировать неприятный вкус лекарственных веществ в гомогенной смеси с ними. В целом, общее количество таких традиционных ингредиентов не должно превышать около 32 вес.%, предпочтительно, около 25-30 вес.% в расчете на общий вес рецептуры.

Количество лекарственного вещества в рецептурах по данному изобретению обычно не превышает, примерно, 30 вес.%, предпочтительно, составляет около 1 -15 вес.% от веса рецептуры. Специалисты в данной области поймут, что физические характеристики самого лекарственного вещества, то есть размер частицы и структура, непосредственно влияют на предельное содержание в обсуждаемых рецептурах. Ясно, что в лекарственной форме, полученной из обсуждаемых рецептур, должно содержаться достаточное количество лекарственного вещества, чтобы обеспечить терапевтически эффективную дозу. Хотя твердые лекарственные формы можно получить из рецептур по данному изобретению любым известным методом, включая влажную грануляцию, особым преимуществом является то, что рецептуры можно гранулировать в сухом виде без применения специализированного оборудования и особых условий, что делает их пригодными для рецептуры, составленной из лекарственных веществ, чувствительных к влаге и высоким температурам.

Примеры лекарственных веществ, которые можно готовить в виде мгновенно тающих таблеток по данному изобретению, включают, без ограничения, антигистаминные вещества; вещества, препятствующие укачиванию, анальгетики, противовоспалительные средства, антибиотики; вещества, снижающие уровень холестерина; анксиометические средства, вещества, понижающие давление; противоопухолевые средства; снотворные средства; противоязвенные средства; коронарные расширители; антивирусные вещества; антипсихотические средства; антидепрессанты, нервно-мышечные вещества, средства против диареи, средства против гипогликемии; тироидные супрессоры; анаболические средства спазмолитики; средства против мигрени; диуретики; стимуляторы; противоотечные средства; маточные релаксанты; средства против аритмии; вещества, восстанавливающие эректильную функцию у мужчин; вещества, способствующие открытию Maxi-K каналов, или нейрозащитные агенты для терапии удара или болезни Альцгеймера, и их терапевтически приемлемые комбинации. Конкретные терапевтические агенты, входящие в вышеназванные категории, включают опять без ограничения этим, арипипразол и буброфен, аспирин, ацетаминофен, хлорфенирамин молиат, псевдоэфедрин, дифенгидрамин НСl, ранитидин, фенилпропаноламин, циметидин, лоперамид, меклизин, кофеин, энтекавир, цефпрозил, мелатонергические агонисты, правастатин, каптоприл, ирбесартан, омапатрилат, гатифлоксацин и десквинолон и терапевтически приемлемые их комбинации.

Как заявлено выше, решающим преимуществом рецептуры по данному изобретению является то, что ее можно гранулировать в сухом виде в стабильные мелкие гранулы, которые можно непосредственно прессовать в фармацевтически изящные мгновенно тающие лекарственные формы для перорального приема, например, таблетки, каплеты, облатки и т.п. Предпочтительно, гранулы для мгновенно тающих лекарственных форм по данному изобретению получают в две стадии. Процесс включает первоначальное образование гранул, называемое в данном описании интрагрануляция, смешением всего количества лекарственного вещества, диспергатора, дистрибьютора, других обычных ингредиентов, описанных выше, и части каждого из суперинтегрантов, связующего и смазки для таблетирования вместе в соответствующем миксере, чтобы гарантировать однородность распределения. Обычный V-блендер является предпочтительным аппаратом на этой стадии. Хотя минорную часть диспергирующего агента можно опустить при интрагрануляции, предпочтительно, чтобы он был введен целиком. Затем перемешанную массу уплотняют в обычном роллер-компакторе, имеющем вальцы с отверстием, так, что прессованная заготовка выходит из него в форме летны. Или же можно использовать комкование. Прессованные заготовки из роллера-компактора или комки (куски) из устройства для комкования (слаггер) пропускают через мелкое сито, например, сито 30-меш (600 мкм), таким образом перерабатывая их в гранулы размером между 150 и 400 мкм. Приготовленные таким образом гранулы после интрагрануляции затем перемешивают в подходящем миксере с остальными ингредиентами, т.е. суперинтегрантом, связующим и смазкой, называемыми в данном описании экстрагрануляционными ингредиентами, при этом образуется конечная смесь, которую можно непосредственно прессовать в фармацевтические лекарственные формы, используя обычное оборудование, например, такое, как пресс для таблетирования. Так как конечная смесь устойчива, то вместо, чтобы ее сразу прессовать после формования, ее можно хранить и затем прессовать в виде лекарственных форм позже. Бесспорным преимуществом данного изобретения является то, что эти операции проводят, не прибегая к специальным приемам, например, не применяя меры предосторожности против соприкосновения ингредиентов или гранул с влагой и без особого регулирования температурных условий и влажности.

В процесс интрагрануляции вводят около 80-99, предпочтительно около 85-95, наиболее предпочтительно, около 90 вес.% конечной смеси. В расчете на вес конечной смеси в процессе интрагрануляции участвует, примерно, до 30 вес. %, предпочтительно около 6-20 вес.% связующего, примерно до 5 вес.%, предпочтительно около 2-4 вес. % супердезинтегранта и весь диспергирующий агент и дистрибьютор. Ингредиенты - связующее и супердезинтегрант - делят между процессами интергрануляции и экстрагрануляции в весовых соотношениях, примерно от 2:1 до 4:1 для связующего и от 0.5:2.0 до 2.0:0.5 для супердезинтегранта. Традиционная смазка для таблетирования делится примерно поровну между ингредиентами для интергрануляции и экстрагрануляции.

Конечная смесь образуется при перемешивании интергрануляционных и экстрагрануляционных компонентов комбинации эксципиентов, добавлением к ним остальной смазки для таблетирования и перемешивании до однородного состояния. Или же можно использовать способ прямого прессования, при котором все ингредиенты, за исключением смазки для таблетирования, смешивают в соответствующем блендере, таком, например, как обычный V-блендер. Геометрически наращивая, создают полную массу рецептуры путем смешения в течение 3 мин после каждого прибавления и, наконец, добавляют к смеси смазку после перемешивания всех ингредиентов.

Таблетки, полученные на обычном прессе для таблетирования из конечной смеси, полученной либо при одностадийной грануляции, либо из смеси прямого прессования, были фармацевтически просты и распадались в воде в течение 10 с. Таблетка считается измельченной, когда она полностью распалась на гранулы и не осталось видимых комков. Так как лекарственное вещество не связано непосредственно ни с одним ингредиентом рецептуры, оно высвобождается за то же самое время. Самым заметным преимуществом обсуждаемых рецептур является то, что из них можно получать устойчивые лекарственные формы и, следовательно, нет необходимости в специальной упаковке для стандартной дозы и в осторожном обращении при производстве и использовании, как часто бывает в случае таких лекарственных форм. Лекарственные формы, приготовленные из рецептур по данному изобретению, можно упаковывать в обычные блистерные упаковки или в бутылки из полиэтилена высокой плотности.

Понятно, что различные другие формы воплощения способа и практические модификации изобретения будут очевидны специалистам в данной области и специалисты легко осуществят их. Соответственно, не предполагается, что объем формулы изобретения ограничивается точным описанием, данном выше, скорее можно рассматривать, что формула охватывает все особенности и варианты, которые специалисты в области техники, к коей принадлежит данное изобретение, рассматривают как его эквиваленты. Изобретение далее описывается следующим экспериментом.

Пример 1 Мгновенно тающие таблетки приготовлены следующим образом: Интрагрануляция приведена в табл. 2.

Ингредиенты, за исключением стеарата магния, смешивают в промышленном смесителе V-блендере в данных пропорциях в течение 5 мин каждый до тех пор, пока не прибавят все. Затем добавляют стеарат магния и смесь перемешивают еще 3 мин. Рецептурную смесь прессуют под давлением 30-35 кгс/см² (29.42 - 34.32 кПа) в промышленном уплотнителе (компакторе) с отверстием, так что спрессованная масса выходит из него в виде лент. Ленты пропускают через сито 30 меш (600 мкм), при этом образуются гранулы размером примерно 150-400 мкм.

Ингредиенты для экстрагрануляции приведены в табл. 3.

Массу после интрагрануляции помещают в смеситель и добавляют Avicel® рН 200 и кросповидон и перемешивают в течение 5 мин. Затем добавляют стеарат магния и смесь перемешивают еще 3 мин, получая конечную смесь. Таблетки, полученные прессованием этой смеси, имеют прочность на разрыв 2.3 кПа (3.5 SCU) и распадаются за 10 с в 5 мл воды. Конечная рецептурная смесь обладает прекрасной текучестью и не обладает хрупкостью и прилипаемостью, не забивает аппарат. Было найдено, что применение Avicel® рН 102 для интрагрануляции и Avicel® рН 200 в качестве ингредиента для экстрагрануляции повышает качество образующихся таблеток.

Пример 2 Мгновенно тающие таблетки, содержащие комбинацию двух сортов силиката кальция, получают следующим образом.

Интрагрануляция приведена в табл. 4.

Ингредиенты, за исключением стеарата магния, перемешивают в промышленном V-блендере в соответствующих пропорциях в течение 5 мин каждый до тех пор, пока не прибавят все. Добавляют стеарат магния и смесь перемешивают еще 3 мин. Рецептурную смесь прессуют и пропускают через сито, получая устойчивые гранулы в соответствии с методикой в примере 1.

Ингредиенты для экстрагрануляции приведены в табл. 5.

Интрагрануляционную массу помещают в блендер и добавляют к ней Avicel® рН 200 и кросповидон и перемешивают 5 мин. Затем добавляют стеарат магния и перемешивают еще 3 мин, получая конечную смесь. Прессованные из нее таблетки имеют прочность на разрыв 2 кПа (3.1 SCU) и распадаются за 10 с в 5 мл воды.

Пример 3 Мгновенно тающие таблетки, содержащие арипиразол, лекарственный препарат против шизофрении, приготавливают следующим образом: Интрагрануляция приведена в табл. 6.

Ингредиенты, за исключением стеарата магния, перемешивают в промышленном V-блендере в соответствующих пропорциях в течение 3 мин каждый до тех пор, пока не прибавят все. Добавляют стеарат магния и смесь перемешивают еще 3 мин. Рецептурную смесь прессуют и пропускают через сито, получая устойчивые гранулы в соответствии с методикой в примере 1.

Ингредиенты для экстрагрануляции приведены в табл. 7.

Интрагрануляционную массу помещают в блендер и добавляют к ней Avicel® рН 200 и кросповидон и перемешивают 5 мин. Затем добавляют стеарат магния и перемешивают еще 3 мин, получая конечную смесь. Прессованные из нее таблетки имеют прочность на разрыв 2 кПа (3.1 SCU) и распадаются за 10 с в 5 мл воды.

Пример 4 Мгновенно тающие таблетки, содержащие арипипразол, получены следующим образом:
Интрагрануляция приведена в табл. 8.

Ингредиенты, за исключением стеарата магния, перемешивают в промышленном V-блендере в соответствующих пропорциях в течение 5 мин каждый до тех пор, пока не прибавят все. Добавляют стеарат магния и смесь перемешивают еще 3 мин. Рецептурную смесь прессуют и пропускают через сито, получая устойчивые гранулы в соответствии с методикой в примере 1.

Ингредиенты для экстрагрануляции приведены в табл. 9.

Интрагрануляционную массу помещают в блендер и добавляют к ней Avicel® рН 200 и кросповидон и перемешивают 5 мин. Затем добавляют стеарат магния и перемешивают еще 3 мин, получая конечную смесь. Прессованные из нее таблетки имеют прочность на разрыв 2.3 кПа (3.5 SCU) и распадаются за 10 с в 5 мл воды.

Пример 5
Можно приготовить быстротающие таблетки, содержащие антивирусный препарат энтекавир, следующим образом:
Интрагрануляция приведена в табл. 10.

Ингредиенты, за исключением стеарата магния, перемешивают в промышленном V-блендере в соответствующих пропорциях в течение 5 мин каждый до тех пор, пока не прибавят все. Добавляют стеарат магния и смесь перемешивают еще 3 мин. Рецептурную смесь прессуют и пропускают через сито, получая устойчивые гранулы в соответствии с методикой в примере 1.

Ингредиенты для экстрагрануляции приведены в табл. 11.

Интрагрануляционную массу помещают в блендер и добавляют к ней Avicel® рН 200 и кросповидон и перемешивают 5 мин. Затем добавляют стеарат магния и перемешивают еще 3 мин, получая конечную смесь. Прессованные из нее таблетки имеют прочность на разрыв 2.3 кПа (3.5 SCU) и распадаются за 10 с в 5 мл воды. Соотношения, выраженные в вес.%, данных в этом примере, могут также применяться для приготовления соответствующей рецептуры по данному изобретению, содержащей 0.1 мг энтекавира на стандартную дозу.

Пример 6
Мгновенно тающие таблетки, содержащие антибиотик цефпрозил, можно приготовить следующим образом:
Интрагрануляция приведена в табл. 12.

Ингредиенты, за исключением стеарата магния, перемешивают в промышленном V-блендере в соответствующих пропорциях в течение 5 мин каждый до тех пор, пока не прибавят все. Добавляют стеарат магния и смесь перемешивают еще 3 мин. Рецептурную смесь прессуют и пропускают через сито, получая устойчивые гранулы в соответствии с методикой в примере 1.

Ингредиенты для экстрагрануляции приведены в табл. 13.

Помещают интрагрануляционную массу в блендер и к ней добавляют Avicel® рН 200 и кросповидон и перемешивают 5 мин. Затем прибавляют стеарат магния к смеси и перемешивают еще 3 мин, получая конечную смесь. Прессуют из нее таблетки, которые имеют прочность на разрыв 2.5 кПа (3.8 SCU) и время разрушения 10 с или меньше в 5 мл воды.

Пример 7
Мгновенно тающие таблетки, содержащие гипотензивное лекарственное вещество ирбесартан, можно приготовить следующим образом:
Интрагрануляция приведена в табл. 14.

Ингредиенты, за исключением стеарата магния, перемешивают в промышленном V-блендере в соответствующих пропорциях в течение 5 мин каждый до тех пор, пока не прибавят все. Добавляют стеарат магния и смесь перемешивают еще 3 мин. Рецептурную смесь прессуют и пропускают через сито, получая устойчивые гранулы в соответствии с методикой в примере 1.

Ингредиенты для экстрагрануляции приведены в табл. 15.

Помещают интрагрануляционную массу в блендер и к ней добавляют Avicel® рН 200 и кросповидон и перемешивают 5 мин. Затем прибавляют стеарат магния к смеси и перемешивают еще 3 мин, получая конечную смесь. Прессуют из нее таблетки, которые имеют прочность на разрыв 2.5 кПа (3.8 SCU) и время разрушения 10 с или меньше в 5 мл воды.

Пример 8
Мгновенно тающие таблетки, содержащие дес-Хинолон, антибиотик ряда хинолона, можно приготовить следующим образом:
Интрагрануляция приведена в табл. 16.

Ингредиенты, за исключением стеарата магния, перемешивают в промышленном V-блендере в соответствующих пропорциях в течение 5 мин каждый до тех пор, пока не прибавят все. Добавляют стеарат магния и смесь перемешивают еще 3 мин. Рецептурную смесь прессуют и пропускают через сито, получая устойчивые гранулы в соответствии с методикой в примере 1.

Ингредиенты для экстрагрануляции приведены в табл. 17.

Помещают интрагрануляционную массу в блендер и к ней добавляют Avicel® рН 200 и кросповидон и перемешивают 5 мин. Затем прибавляют стеарат магния к смеси и перемешивают еще 3 мин, получая конечную смесь. Прессуют из нее таблетки, которые имеют прочность на разрыв 2.5 кПа (3.8 SCU) и время разрушения 10 с или меньше в 5 мл воды.

Пример 9
Можно приготовить мгновенно тающие таблетки, содержащие антибиотик гатифлоксацин (Tequin®) в виде сопреципитата с замаскированным вкусом (30 вес. % активного вещества) для доставки дозы 50 мг.

Интрагрануляция приведена в табл. 18.

Ингредиенты, за исключением стеарата магния, перемешивают в промышленном V-блендере в соответствующих пропорциях в течение 5 мин каждый до тех пор, пока не прибавят все. Добавляют стеарат магния и смесь перемешивают еще 3 мин. Рецептурную смесь прессуют и пропускают через сито, получая устойчивые гранулы в соответствии с методикой в примере 1.

Ингредиенты для экстрагрануляции приведены в табл. 19.

Помещают интрагрануляционную массу в блендер и к ней добавляют Avicel® рН 200 и кросповидон и перемешивают 5 мин. Затем прибавляют стеарат магния к смеси и перемешивают еще 3 мин, получая конечную смесь. Прессуют из нее таблетки, которые имеют прочность на разрыв 2.5 кПа (3.8 SCU) и время разрушения 10 с или меньше в 5 мл воды.

Формула изобретения

1. Быстро расщепляющаяся фармацевтическая лекарственная форма, содержащая лекарственное средство и комбинацию из четырех эксципиентов, состоящую из супердезинтегранта, диспергатора, дистрибьютора, способствующего распределению ингредиентов, и связующего, отличающаяся тем, что диспергирующим агентом является силикат кальция, а лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из арипипразола, энтекавира, цефпрозила, правастатина, капторила, ирбесартана и омапатрилата.

2. Фармацевтическая лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что лекарственным веществом является арипипразол.

3. Фармацевтическая лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что содержит в расчете на общий вес формы лекарственного вещества не более 30%, около 4-8 вес. % супердезинтегранта, около 20-70 вес. % диспергатора, около 1-10 вес. % дистрибьютора и около 10-50 вес. % связующего.

4. Фармацевтическая лекарственная форма по п. 3, отличающаяся тем, что содержит, в расчете на общий вес лекарственной формы, около 5-7 вес. % супердезинтегранта, около 35-45 вес. % диспергатора, около 1,5-3 вес. % дистрибьютора и около 12-20 вес. % связующего.

5. Фармацевтическая лекарственная форма по п. 3 или 4, отличающаяся тем, что приготовлена сухим смешением с образованием смеси лекарственного вещества и комбинации из четырех эксципиентов, состоящей из супердезинтегранта, диспергатора, дистрибьютора и связующего, прессованием смеси с помощью компактора или слаггера с образованием плотной массы или комков и пропусканием плотной массы или комков через сито с образованием гранул и прессованием гранул.

6. Фармацевтическая лекарственная форма по любому из пп. 1-5, отличающаяся тем, что супердезинтегрант выбирают из группы, состоящей из кросповидона, соли натрия и кроскармеллозы, натриевого производного (гликолята) крахмала, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения и предварительно желатинизированного крахмала; диспергатор выбирают из группы, состоящей из орто-, мета- и альфа-триклинного силиката кальция; дистрибьютор выбирают из группы, состоящей из аморфного кремнезема, коллоидальной двуокиси кремния, диатомовой земли, талька, каолина и магнийалюминийтрисиликата и связующее выбирают из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, этилцеллюлозы, лактозы, маннита и фосфата кальция.

7. Фармацевтическая лекарственная форма по пп. 1-5, отличающаяся тем, что супердезинтегрант представляет собой кросповидон, диспергатор представляет собой альфа-триклинный силикат кальция, дистрибьютор представляет собой аморфный кремнезем и связующее представляет собой микрокристаллическую целлюлозу.

8. Фармацевтическая лекарственная форма по любому из пп. 1-5, отличающаяся тем, что диспергатор представляет собой орто-, мета- или альфа-триклинный силикат кальция.

9. Фармацевтическая лекарственная форма по любому из пп. 1-5, отличающаяся тем, что диспергатор представляет собой альфа-триклинный силикат кальция.

10. Фармацевтическая лекарственная форма по любому из пп. 1-5, отличающаяся тем, что диспергатор представляет собой комбинацию альфа-триклинного силиката кальция и, по меньшей мере, еще одной формы фармацевтического силиката кальция, причем альфа-триклинный силикат кальция составляет около 10-90 вес. % этой комбинации.

11. Фармацевтическая лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что силикат кальция имеет площадь поверхности 1,0-210,0 м²/г, объемную плотность 0,075-0,90 г/см³, истинную плотность 1,70-2,90 г/см³ и летучесть от менее чем 1% до 14 вес. %.

12. Фармацевтическая лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что диспергатором является альфа-триклинный силикат кальция, который имеет площадь поверхности около 1,3 м²/г, объемную плотность около 0,63 г/см³, истинную плотность около 2,90 г/см³ и летучесть менее 1%.

13. Фармацевтическая лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что диспергатором является ортокристаллический силикат кальция, который имеет площадь поверхности около 0,98 м²/г, объемную плотность около 0,492 г/см³, истинную плотность около 3,252 г/см³ и летучесть менее 1%.

14. Фармацевтическая лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что диспергатором является метакристаллический силикат кальция, который имеет площадь поверхности около 2,5 м²/г, объемную плотность около 0,867 г/см³, истинную плотность около 2,940 г/см³ и летучесть менее 1%.

15. Фармацевтическая лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что диспергатором является кристаллический силикат кальция, который имеет площадь поверхности около 90,4 м²/г, объемную плотность около 0,094 г/см³, истинную плотность около 2,596 г/см³ и летучесть менее 1%.

16. Фармацевтическая лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что диспергатором является аморфный силикат сульфат кальция, который имеет площадь поверхности около 191 м²/г, объемную плотность около 0,120 г/см³, истинную плотность около 2,34 г/см³ и летучесть менее 14%.

17. Фармацевтическая лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что диспергатором является аморфный силикат кальция, который имеет площадь поверхности около 103 м²/г, объемную плотность около 0,130 г/см³, истинную плотность около 1,702 г/м³ и летучесть менее 14%.

18. Фармацевтическая лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что диспергатором является аморфный силикат кальция, который имеет площадь поверхности около 209 м²/г, объемную плотность около 0,075 г/см³, истинную плотность около 2,035 г/см³ и летучесть менее 14%.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19