Фармацевтическая композиция с дезинфицирующими, спороцидными и ранозаживляющими свойствами

 

Изобретение может быть использовано в медицине, хирургии, ветеринарии и косметологии, в частности как фармацевтическая композиция с дезинфицирующими, спороцидными и ранозаживляющими свойствами, содержащая в качестве химиотерапевтического средства Эплан, а в качестве поверхностно-активного вещества - безопасное и эффективное количество четвертичного аммониевого соединения общей формулы [RR₁N⁺R₂R₃]X^-, где R, R₁, R₂, R₃ - органические заместители; Х - гидроксид ОН, или галоген, или алкилфосфит, причем содержание поверхностно-активного вещества в композиции составляет от 0,01 до 5 мас.%. Использование данной фармацевтической композиции позволяет эффективно обеззараживать кожные покровы от неспоро- и спорообразующих форм микроорганизмов, не нарушая защитно-барьерные функции кожи, эффективно заживляя раны, при этом не оказывая существенного влияния на показатели общего состояния организма и не вызывая аллергических реакций. 7 з.п. ф-лы, 7 табл.

Изобретение относится к фармацевтическим средствам и может быть применено для дезинфекции кожного покрова от неспоро- и спорообразующих микроорганизмов, для профилактики инфекционных заболеваний, вызываемых спорообразующими бактериями, и для заживления раневых дефектов кожи, и может быть использовано в медицине, хирургии для обработки рук медицинского персонала, хирургического поля и т.п., в промышленности для защиты и дезинфекции кожного покрова, а также в сельском хозяйстве и ветеринарии для дезинфекции и профилактики заболеваний группы зоонозов, в т.ч. сибирской язвы, и для лечения раневых дефектов кожи (порезы, ссадины, потертости и т.п.).

В связи с высокой приспосабливаемостью микроорганизмов к антибактериальным препаратам, эффективным только в отношении неспорообразующих бактерий, дезинфекция кожных покровов от неспоро- и спорообразующих микроорганизмов является актуальной проблемой. Из огромного количества бактерий, обнаруженных в природе, лишь небольшое число является патогенными. Болезнетворность бактерий определяется их способностью преодолевать защитные барьеры организма, внедряться в ткани и выделять токсические вещества. Неспорообразующие имеют разную устойчивость к факторам внешней среды. Неспорообразующие бактерии имеют более низкую термоустойчивость и погибают при температуре 60-70^oС, в то время как спорообразующие микроорганизмы - при температуре более 100^oС. Неспорообразующие микроорганизмы устойчивы при низких температурах до минус 190^oС, а споры спорообразующих бактерий устойчивы даже при минус 253^oС. Разные виды бактерий по разному переносят высушивание: например, гонококки быстро погибают, палочка дезинтерии остается жизнеспособной в течение семи суток, дифтерии - 30 суток, туберкулеза - 90 суток, споры бацилл сибирской язвы - до 10 лет (Популярная медицинская энциклопедия, М.: Советская энциклопедия, 1992 г.). Изучение факторов, приводящих к обеззараживанию кожного покрова, имеет важное значение в практической микробиологии и медицине. Полное освобождение объектов от микроорганизмов (включая вирусы, бактерии и их споры, грибки и их споры, независимо от того патогенны они или нет) достигается путем стерилизации, самым эффективным из которых является действие высокой температуры (выше 100^oС) или ионизирующее излучение рентгеновских и гамма-лучей. При дезинфекции объекты освобождаются преимущественно от патогенных микроорганизмов, поэтому для нее используются антисептические средства - химически активные антимикробные вещества, способные убивать бактерии (бактерицидный эффект) или угнетать их жизнедеятельность (бактериостатический эффект). В основе действия антисептиков лежит их способность реагировать с жизненно важными структурами или химическими компонентами бактерий, разрушая их или нарушая их функции. Например, кислоты и фенолы способны денатурировать белки; хлорная известь, хлорамины, йод, перекись водорода, марганцовокислый калий, будучи сильными окислителями, разрушают активные группы белков цитоплазмы бактерий; органические растворители и ПАВ (к ним относятся ЧАС - четвертичные аммониевые соединения) нарушают свойства цитоплазматической мембраны бактерий. Перечисленные выше антисептики, применяемые для дезинфекции и достаточно эффективные только в отношении неспорообразующих бактерий, обладают высокой токсичностью, раздражающим кожу и слизистые действием, приводят к нарушению защитно-барьерных функций кожи. Кроме того, антисептические препараты, как правило, не действуют на бактериальные споры. Одной из самых устойчивых спорообразующих бактерий является бацилла сибирской язвы (Bacillus anthracis) - палочковидная бактерия, образующая внутриклеточные споры, устойчивые к антисептическим препаратам, сохраняющие свою жизнеспособность в воде и почве десятилетиями (прорастает при попадании в благоприятные условия) и вызывающие инфекционное заболевание группы зоонозов. Сибирской язвой заболевают люди, преимущественно, ухаживающие за больными животными (пастухи, скотоводы, ветеринары), а также работники производств, связанных с переработкой животного сырья, например при разделке туш, на кожевенно-меховых фабриках. Возбудитель сибирской язвы проникает в организм человека через ссадины и повреждения кожи, а также при вдыхании пыли, содержащей возбудитель, например при обработке зараженной шерсти, щетины и т.п. Споры сибирской язвы устойчивы к воздействию антибактериальных препаратов и погибают только при стерилизации. Для дезинфекции кожных покровов от спор бактерий не могут быть использованы методы стерилизации (температура выше 100^oС, действие ионизирующего излучения). Зачастую кожный покров имеет повреждения (трещины, ссадины, потертости, порезы и т.п. ). Дезинфекция поврежденного кожного покрова существующими дезинфицирующими средствами, обладающими выраженным раздражающим действием и вызывающими кожные заболевания (дерматиты, экзема и т.п.), приводит к ухудшению состояния кожи. Поэтому встает вопрос о поиске препаратов нового поколения, обладающих дезинфицирующими, спороцидными свойствами, не нарушающих защитно-барьерные функции кожи и проявляющих ранозаживляющее действие.

Известны четвертичные аммониевые соединения (ЧАС) - химические соединения, обладающие высокой антибактериальной активностью и моющим действием. Органические четвертичные аммониевые соединения встречаются в природе. Так, во многих растениях содержатся алкалоиды в виде ЧАС. Такие важные физиологически активные соединения, осуществляющие передачу нервного возбуждения, как холин, ацетилхолин, представляют собой четвертичные аммониевые соединения. Хотя синтезированные ЧАС (реакция алкилирования третичных аминов) достаточно негативно влияют на кожные покровы и состояние организма в целом: нарушают барьерные функции кожи, обладают высокой кожно-резорбтивной токсичностью, выраженным раздражающим действием, их используют для приготовления антибактериальных химиотерапевтических препаратов.

За рубежом широкую известность приобрели препараты цетавлон, фиксанол, гиамин, роккал. В нашей стране разрешены к применению катамин АБ (см. Голосова Т.В. Катамин АБ - кожный антисептик для обработки рук. Материалы международного симпозиума по дезинфекции и стерилизации. М, 1972 г., с. 106) этоний, фтортензид, церигель (см. Вашков В.И. Современные антисептики для обработки кожных покровов. Проблемы дезинфекции и стерилизации. М., вып.25, с. 20-25).

Известен антисептик резорцин (метадиоксибензол) - белый с желтоватым или розоватым оттенком кристаллический порошок с характерным запахом, применяемый при кожных заболеваниях, таких как экзема, себорея, зуд и грибковые заболевания, наружно в виде 2-5%-ных водных и спиртовых растворов и 5-10%-ных мазей. Требует тщательного хранения в темном месте в хорошо укупоренных банках оранжевого цвета (см. Машковский М.Д. Лекарственные средства, М.: Медицина, том 2, с. 471).

Широко известна мазь Вилькинсона, состоящая из 15 частей дегтя, 10 частей кальция карбоната, 15 частей серы очищенной, 30 частей мази нафталанной, 30 частей мыла зеленного и 4 части воды дистиллированной. Мазь темно-бурого цвета с запахом дегтя. Применяется как местное антисептическое, противогрибковое и противопаразитарное средство у взрослых больных. Наносят на пораженные участки 2 раза в день до полного выздоровления (см. там же, с. 480). При лечении возможны раздражение кожи, иногда развивается артропатия, противопоказана мазь при экземе и нарушении функции почек.

Среди противопаразитарных препаратов природного происхождения известен сангвиритрин, включающий бисульфат алкалоида сангвинарина и хелетрина, содержащихся в растениях маклеи сердцевидной и маклеи мелкоплодной и маковых семенах. Оба алкалоида являются сульфометилатами и содержат четвертичные атомы азота. Кристаллический порошок от светло-оранжевого до темно-оранжевого цвета. Малорастворим в воде, практически не растворим в спирте. Обладает антимикробной активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий. Применяется для инфицированных ран и поражений оболочки полости рта. При пиодермии, ожогах и других кожных заболеваниях применяют в виде 1%-ного линимента или 0,2%-ного спиртового раствора (см. там же, с. 487). При применении может возникнуть чувство жжения или болезненность, которое можно устранить только добавлением 0,5%-ного раствора новокаина.

Как правило, все дезинфицирующие средства вызывают аллергические реакции, обладают выраженным раздражающим действием, оказывают влияние только на неспорообразующие микроорганизмы и неэффективны в отношении бактериальных спор (см. Панкратова Г.П. Токсикологическая оценка бактерицидных препаратов. Актуальные вопросы дезинфекции и стерилизации. М., 1984 г., с. 121-124).

Известно также средство для обеззараживания кожного покрова и лечения ран у сельскохозяйственных животных, содержащее фурацилин, этоний (ЧАС), диметилсульфоксид, глицерин и этиловый спирт (см. патент SU 1827806, МПК⁶ А 61 К 31/14, 1996 г.). Этот препарат используется только для лечения животных, однако он не обладает спороцидными свойствами, например, в отношении спор сибирской язвы.

Известно применение четвертичной аммонийной соли конидина (ЧАС) в качестве стимулятора репаративной регенерации тканей (см. патент РФ 2020933, МКИ⁵ А 61 К 31/14, 1994 г.). Однако этот препарат не обладает дезинфицирующими и спороцидными свойствами.

Известны фармацевтические композиции, включающие четвертичные аммонийные соединения, проявляющие дезинфицирующие и антимикробные свойства (см. Экштейн А. Е. Лиманов В.Е. и др. Четвертичные аммониевые соли, как активирующая основа при создании дезинфицирующих препаратов. Дезинфекция и стерилизация. Перспективы развития, Волгоград, 1983 г., с. 158).

Наиболее близким техническим решением к изобретению является препарат для лечения и профилактики инфекционных и воспалительных заболеваний кожных покровов, состоящий из активного компонента, представляющего собой моногидрат бензилдиметил-трипропиламмония хлорид (ЧАС), и фармацевтического разбавителя (см. патент RU 2161961, МПК⁷ А 61 К 31/14, 2001 г.).

Для создания фармацевтической композиции, используемой для дезинфекции кожи от неспорообразующих микроорганизмов и спор бактерий, обладающей ранозаживляющим действием и не влияющей на состояние кожного покрова, антимикробных свойств не достаточно. Критериями при оценке свойств таких препаратов наружного применения могут быть, наряду с антимикробными, и такие, как спороцидность, отсутствие негативного влияния на защитно-барьерные функции кожи, проявление репаративных свойств.

Таким образом, задачей настоящего изобретения является создание новых фармацевтических композиций, обладающих одновременно дезинфицирующими, спороцидными и ранозаживляющими свойствами, не нарушающих защитно-барьерные функции кожи, не оказывающих при определенных дозах токсического воздействия на ткани или организм в целом.

Было обнаружено, что фармацевтические композиции нового поколения, обладающие дезинфицирующими, защитными, спороцидными и ранозаживляющими свойствами, могут быть получены на основе четвертичных аммонийных соединений и фармацевтического приемлемого носителя.

В проанализированной патентной литературе не выявлено источников, описывающих заявленную совокупность признаков, и предлагаемое техническое решение явным образом не следует для специалиста из уровня современной техники. Таким образом, оно соответствует критериям изобретения "новизна" и "изобретательский уровень". Данное изобретение может быть реализовано в медицине, ветеринарии, сельском хозяйстве, на предприятиях, перерабатывающих продукты животноводства и, таким образом, оно соответствует критерию "промышленная применимость".

Технический результат достигается тем, что фармацевтическая композиция с дезинфицирующими, спороцидными и ранозаживляющими свойствами включает поверхностно-активное вещество и фармацевтический приемлемый носитель. Согласно изобретению в качестве поверхностно-активного вещества используют безопасное и эффективное количество четвертичного аммониевого соединения общей формулы [R R₁N⁺R₂R₃]X^-, (1) где R, R₁, R₂, R₃ - органические заместители; Х - гидроксид ОН, или галоген, или алкилфосфит, причем содержание поверхностно-активного вещества в фармацевтическом приемлемом носителе составляет от 0,01 до 5 мас.%.

Органические заместители выбраны из группы, состоящей преимущественно из водорода, алкила, высокофторированного алкила, циклоалкила, арила, фенила, фенилалкила и пиридина.

Фармацевтический приемлемый носитель выбран из группы органических растворителей, преимущественно триэтиленгликоль, тетраэтиленгликоль, этилкарбитол, одно- или многоатомные спирты или их смеси.

Фармацевтическая композиция дополнительно включает безопасное и эффективное количество химиотерапевтического средства.

Фармацевтическая композиция выполнена в виде жидкой лекарственной формы, такой как раствор, эмульсия, или в виде мягкой лекарственной формы, такой как мазь, гель, паста, линимент.

Безопасное и эффективное количество фармацевтической композиции наносят на загрязненные микроорганизмами кожные покровы путем аппликаций жидкой или мягкой лекарственной формы с помощью тампонов или путем орошения.

Фармацевтическая композиция обладает дезинфицирующими, спороцидными в отношении неспорообразующих микроорганизмов и спор бактерий, проявляет ранозаживляющее действие и не нарушает защитно-барьерные функции кожи.

При выборе органических заместителей ЧАС из группы, состоящей из алкилов, а Х - из галогена, четвертичным аммониевым соединением является цетилтриметиламмония хлорид формулы [СН₃(СН₂)₁₄СН₂N⁺(CН₃)₃]•Сl^-.

В качестве четвертичного аммониевого соединения фармацевтическая композиция содержит цетилтриметиламмония хлорид (ЦТАХ), а в качестве химиотерапевтического средства - Эплан, включающий триэтиленгликольтринитрат лантана, триэтиленгликоль, этилкарбитол, глицерин, едкий натр и воду, при следующем соотношении компонентов, мас.%: Триэтиленгликольтринитрат лантана - 10 - 12 Триэтиленгликоль - 50 - 55 Этилкарбитол - 23 - 27 Глицерин - 1,8 - 2,2 Едкий натр - 0,7 - 0,9
Цетилтриметиламмония хлорид - 1 - 5
Вода - Остальное
Таким образом, объектом изобретения является создание фармацевтических композиций, включающих компоненты с общей формулой (1) и используемых в дальнейшем, как проявляющие дезинфицирующие, спороцидные, ранозаживляющие свойства, не нарушающие защитно-барьерные функции кожи, в качестве профилактического и лекарственного препарата.

Фармацевтический приемлемый носитель используется здесь как органический растворитель или эмульгирующее вещество. Носитель может быть жидким, преимущественно триэтиленгликоль, тетраэтиленгликоль, этилкарбитол, одно- или многоатомные спирты или их смеси. Носитель может также быть твердым в зависимости от способа доставки к пораженному участку, например полиэтилиленоксиды с различной молекулярной массой или в виде объемных порошков, включающих желатин, агар, отдушки, мел или лактозу.

Фармацевтическая композиция может дополнительно включать безопасное и эффективное количество химиотерапевтического средства. Оно повышает эффективность четвертичного аммониевого соединения (ЧАС) в отношении дезинфицирующей, спороцидной и ранозаживляющей активностей. Химиотерапевтическими средствами могут быть лекарственные средства и лечебно-косметические средства - шампуни, гели, мыло, чистящие, моющие и противозачаточные пасты, кремы, пудра, дезодорирующие средства, мази, дезинфицирующие растворы и т.п.

Фармацевтическая композиция может быть выполнена в виде жидкой лекарственной формы, в виде растворов, эмульсий, эликсиров. Такие жидкие лекарственные формы могут содержать, например, эффективные фармацевтические приемлемые носители - органические растворители, разбавители, эмульгаторы, консерванты или загустители. Фармацевтическая композиция может быть выполнена в виде мягкой лекарственной формы, например мази, геля, пасты или линимента, которые также могут содержать различные фармацевтические приемлемые носители.

Эффективное и безопасное количество химиотерапевтического средства относится к такому его количеству, которое является достаточным для создания желательного терапевтического отклика без чрезмерных побочных эффектов, таких как токсичность, раздражающее действие, повышение температуры, аллергические реакции, соразмерных с разумным отношением польза/риск, при использовании в соответствии с настоящим изобретением. Оно будет изменяться в связи с такими факторами, как конкретный вид зараженности кожи, конкретное состояние раневого дефекта кожного покрова, периоды раневого дефекта (фаза воспаления, фаза регенерации или фаза эпителизации), физическое состояние больного, тип животного, размеры (очаговость) раневого дефекта и т.п., продолжительность лечения другими лекарствами, особенно антибиотиками.

Фармацевтическую композицию наносят на кожу рук и хирургическое поле (в медицине), кожу рук, шею, лица (в промышленности и сельском хозяйстве), на кожу и вымя животных (в ветеринарии). Фармацевтическую композицию с целью дезинфекции и профилактики инфекционных заболеваний группы зоонозов наносят на кожу путем орошения, обмывания, протирания или втирания, для лечения раневого дефекта - путем аппликаций жидкой или мягкой формы, с помощью тампонов или присыпкой или путем орошения до полного заживления раны.

Предложенная фармацевтическая композиция может быть эффективно использована для дезинфекции кожных покровов (даже поврежденных) неспорообразующими и спорообразующими микроорганизмами, в т.ч. спорами сибирской язвы, а также для лечения раневого дефекта кожи.

Эффективное и достаточное количество четвертичного аммониевого соединения (ЧАС) общей формулы (1) может в безопасной и эффективной дозе от 0,01 до 5 мас.% присутствовать в фармацевтическом приемлемом носителе. Экспериментально установлено, что минимальное количество ЧАС, придающее фармацевтической композиции дезинфицирующие свойства (т.е. через 5 мин после ее применения погибают неспорообразующие микроорганизмы, в т.ч. Е. Coli, St. aureus, Ps. aeruginosa, Bac. Subtilis, грибам C. albicans), составляет 0,01 мас.%. При содержании ЧАС в количестве от 0,4 до 5 мас.% проявляются спороцидные свойства, т.е. в течение часа с момента применения предложенной фармацевтической композиции погибают споры спорообразующих бактерий в т.ч. Bacillus cereus, Bacillus anthracis. Ранозаживляющими свойствами фармацевтическая композиция обладает при содержании ЧАС от 0,01 до 5 мас.%. Фармацевтическая композиция, имеющая в своем составе не более 4 мас.% ЧАС, не обладает выраженным раздражающим действием и не нарушает защитно-барьерные функции кожи. Таким образом, фармацевтическая композиция, содержащая ЧАС в количестве от 2 до 4 мас.%, проявляет дезинфицирующие, спороцидные и ранозаживляющие свойства, не обладает выраженным раздражающим действием и не нарушает защитно-барьерные функции кожи. Экспериментально установлено, что увеличение концентрации ЧАС выше 5 мас.% не приводит к усилению дезинфицирующих и спороцидных свойств фармацевтической композиции, но придает ей нежелательное раздражающее действие.

Примеры 1-3 подтверждают антимикробную и дезинфицирующую эффективность фармацевтических композиций, содержащих ЧАС по отношению к вегетативным формам бактерий.

Пример 1. Для оценки антимикробной активности по отношению к неспороцидным микроорганизмам использовали Эплан (контроль) и фармацевтические композиции на основе Эплана, содержащие ЧАС:ЦТАБ (цетилтриметиламмония бромид), ЦТАХ (цетилтриметиламмония хлорид), тригон Г (диметилдибензиламмония гидроксид), этоний [1,2-этилен-бис-(N-диметилкарбдецилоксиметил)-аммония хлорид], церигель (на основе цетилпиридиний хлорида), катамин АБ (50%-ый водный раствор алкилдиметилбензиламмония хлорид), фтортензид (хлорид высокофторированного поверхностно-активного вещества класса ЧАС), алкилфосфит ЧАС (смесь O-алкилфосфитов).

Оценку проводили по общепринятой методике обеззараживания бязевых тестов, зараженных суспензией золотистого стафилококка из расчета 200 тыс. жмо/см². Зараженные тесты погружали в препарат на 1,5 и 10 мин, после чего тесты извлекали, промывали стерильной водой и засевали в пробирки с питательным бульоном. Эффективность обеззараживания оценивали по отсутствию или наличию роста микробных клеток в бульоне с последующим высевом их на плотную питательную среду для дальнейшей идентификации (см. табл.1).

Пример 2. Контроль эффективности дезинфекции кожного покрова осуществляли путем посевов отпечатков на пластины с плотной питательной средой. Руки добровольцев, с плотностью заражения 12-860 тыс. жмо/см², обрабатывали тампонами, пропитанными 2%-ной эмульсией декамина (контроль), Эпланом (контроль) и фармацевтической композицией "Эплан+2,0% ЧАС". При использовании декамина кожа стала сухой и покраснела в результате выраженного раздражающего действия декамина. Очистка кожного покрова рук фармацевтической композицией предложенного состава проведена быстро, комфортно с высоким качеством дезинфекции, при этом не было отмечено побочных реакций, типа аллергии, покраснения, шелушения и воспаления кожи рук. Результаты эффективности обеззараживания кожного покрова рук через 10 мин после использования препаратов приведены в табл.2.

Пример 3. Изучение бактерицидных и бактериостатических свойств фармацевтической композиции (см. п.8 формулы) проводилось методом диффузии в агар (метод дисков) и путем ее внесения в агаровую лунку по отношению к контрольным штаммам неспорообразующих микроорганизмов: грибы С. albicans, St. aureus, E. Coli, Ps. aerugmosa, Вас. Subtilis. Проведено 3 серии исследований. Результаты представлены в табл.3.

В контрольных образцах (с физиологическим раствором) вокруг дисков наблюдался сплошной рост тестовых микроорганизмов, что свидетельствует о чувствительности микроорганизмов к предложенной фармацевтической композиции.

Проводился контроль стерильности фармацевтической композиции путем прямого посева на жидкую среду Сабуро. При этом длительная инкубация не приводила к помутнению питательной среды, что свидетельствует о стерильности и бактерицидных свойствах этой композиции.

Пример 4. Спороцидные свойства фармацевтических композиций, содержащих ЧАС. Изучение антимикробной активности в отношении споровых форм бактерий проводили с помощью метода батистовых тест-объектов. В качестве тест-микроорганизмов использовали споровые формы Bacillus cereus, Bacillus anthracis, Bacillus becreus. Зараженные батистовые тесты погружали в фармацевтическую композицию, выдерживали в течение 30...1440 мин, промывали стерильной водой, засевали на соответствующие питательные среды и инкубировали при температуре 37^oС в течение 2-21 суток (в зависимости от вида микроорганизма).

Экспериментально установлено, что контрольные образцы:
Эплан и водный раствор ЧАС - цетилтриметиламмония хлорида даже в достаточно высокой концентрации (до 10%) не обладают спороцидными свойствами. Фармацевтические композиции на основе Эплана, содержащие в своем составе 0,4-5 мас.% ЧАС эффективны в отношении спорообразующих микроорганизмов и их спор (см. табл. 4). Известно, что споры бактерий, в т.ч. и споры сибирской язвы, прорастают только в благоприятной среде, например, попадая в организм человека через поврежденный кожный покров. На неповрежденной коже функции благоприятной среды, обеспечивающей прорастание спор, выполняют растворители, содержащиеся в предложенной фармацевтической композиции (триэтиленгликоль, этилкарбитол, глицерин), а бактериостатик (комплексное соединение редкоземельных элементов с триэтиленгликолем) и антисептик (ЧАС) вызывают гибель проросших спор, т.е. имеет место эффект синергизма.

Пример 5. Иллюстрирует ранозаживляющие свойства предлагаемых фармацевтических композиций. Опыты проведены на кроликах и собаках обоего пола с экспериментальными полнослойными ранами (длина 6 см, глубина 15 мм). Установлено, что фармацевтические композиции "Эплан + ЦТАБ (от 0,1 до 4 мас.%)", "Эплан + фтортензид (от 0,2 до 1 мас.%)" уменьшают воспалительные процессы, способствуют быстрому заживлению ран по первичному натяжению. Средняя продолжительность заживления ран составляет 7-9 суток.

Пример 6. Раздражающее действие. В опытах на животных (кролики) установлено, что предлагаемая фармацевтическая композиция (см. п.8 формулы) не обладает раздражающим действием на кожные покровы. Раздражение кожи кроликов при нанесении фармацевтической композиции в течение 10 дней при экспозиции 6 ч не превышает 2 баллов. Раздражение слизистых глаз кроликов характеризуется кратковременным закрыванием глаз (70±28) с, незначительной гиперемией, проходящей через 2-4 ч, в некоторых случаях слезотечением. Через 4 ч и на следующие сутки каких-либо изменений со стороны глаз не наблюдается.

Пример 7 доказывает, что предлагаемая фармацевтическая композиция (см. п. 8 формулы) не нарушает защитно-барьерные функции кожи. Исследование функционального изменения состояния кожи выполнено с участием добровольцев. Для оценки состояния кожи регистрировались следующие показатели: рН поверхности кожи, толщина кожной складки, температура кожи, сопротивление постоянному и переменному току (емкостное сопротивление). В контрольной группе вместо нанесения фармацевтической композиции проводили обмывание водой с мылом. Результаты сведены в табл. 5-7.

Данные, приведенные в табл.5-7, позволяют сделать вывод, что фармацевтическая композиция не оказывает существенного влияния на защитно-барьерные функции кожи. Многократное нанесение на кожу не влияет на буферную систему кожи лица и кистей рук, о чем свидетельствуют незначительные колебания рН поверхности кожи, практически не нарушает микроциркуляцию крови и состояние клеточных мембран эпидермиса (температура кожи и толщина кожной складки в опытной группе изменялись симбатно по сравнению с контрольной группой). Это подтверждается и динамикой емкостного сопротивления (колебания емкостного сопротивления и сопротивление постоянному току достоверно не отличаются от таковых в контрольной группе).

Таким образом, приведенные примеры доказывают, что предлагаемая фармацевтическая композиция одновременно обладает дезинфицирующими, спороцидными и ранозаживляющими свойствами, не оказывает раздражающего действия и не нарушает защитно-барьерные функции кожи.

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция с дезинфицирующими, спороцидными и ранозаживляющими свойствами, включающая химиотерапевтическое средство и поверхностно-активное вещество, отличающаяся тем, что в качестве химиотерапевтического средства содержится Эплан, а в качестве поверхностно-активного вещества используют безопасное и эффективное количество четвертичного аммониевого соединения общей формулы
[RR₁N⁺R₂R₃]X^-,
где R, R₁, R₂, R₃ - органические заместители;
Х - гидроксид ОН, или галоген, или алкилфосфит,
причем содержание поверхностно-активного вещества в композиции составляет от 0,01 до 5 мас.%.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанные органические заместители выбраны из группы, состоящей, преимущественно, из водорода, алкила, высокофторированного алкила, циклоалкила, арила, фенила, фенилалкила и пиридина.

3. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1 и 2, отличающаяся тем, что указанный фармацевтический приемлемый носитель выбран из группы органических растворителей, преимущественно, триэтиленгликоль, тетраэтиленгликоль, этилкарбитол, одно- или многоатомные спирты или их смеси.

4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что она выполнена в виде жидкой лекарственной формы, такой как раствор, эмульсия, или в виде мягкой лекарственной формы, такой как мазь, гель, паста, линимент.

5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что ее безопасное и эффективное количество наносят на загрязненные бактериями кожные покровы путем аппликаций жидкой или мягкой лекарственной формы с помощью тампонов или путем орошения.

6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что она обладает дезинфицирующими и спороцидными свойствами в отношении не спорообразующих микроорганизмов и спор бактерий, проявляет ранозаживляющее действие и не нарушает защитно-барьерные функции кожи.

7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что при выборе органических заместителей из группы, состоящей из алкилов, а Х - из галогена, четвертичным аммониевым соединением является цетилтриметиламмония хлорид формулы [СН₃(СН₂)₁₄СН₂N⁺(CH₃)₃]•Сl^-.

8. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что в качестве четвертичного аммониевого соединения она содержит цетилтриметиламмония хлорид формулы по п.7, а в качестве химиотерапевтического средства - Эплан, включающий триэтиленгликольтринитрат лантана, триэтиленгликоль, этилкарбитол, глицерин, едкий натр и воду, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Триэтиленгликольтринитрат лантана - 10-12
Триэтиленгликоль - 50-55
Этилкарбитол - 23-27
Глицерин - 1,8-2,2
Едкий натр - 0,7-0,9
Цетилтриметиламмония хлорид - 1-5
Вода - Остальноен

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6