Пероральный фармацевтический препарат, содержащий соединение, обладающее противоязвенным действием, и способ получения указанного препарата

 

Изобретение относится к области медицины и касается способа получения перорального фармацевтического препарата, включающего инертное ядро и активный слой, растворяющийся или распадающийся в воде, полученный из водного или водно-спиртового суспезионного раствора, содержащего активное вещество, обладающее противоязвенным действием формулы (I, II или III), и по крайней мере один наполнитель, а также гастроустойчивое внешнее покрытие, получаемое из раствора, содержащего полимер для энтеросолюбильного покрытия и по крайней мере один наполнитель, путем нанесения на инертное ядро активного слоя распылением водного или водно-спиртового суспензионного раствора, сушки активного слоя, полученного на предыдущей стадии, и нанесения покрытия на ядро с активным слоем раствора, содержащего полимер для энтеросолюбильного покрытия и наполнитель. Способ позволяет повысить качество получаемого препарата. 2 с. и 13 з.п. ф-лы, 8 ил., 4 табл.

Область техники Настоящее изобретение относится к новому фармацевтическому препарату для перорального введения, который содержит соединение, обладающее противоязвенным действием, и к способу получения указанного препарата.

Предпосылки изобретения За последнее время было разработано много способов получения систем доставки лекарственного вещества к участку действия в виде микрогранул. В процессе получения таких систем смесь активного ингредиента и наполнителей обычно подвергают смешиванию, экструзии, сферообразованию, нанесению покрытия и т.д. Все эти методы гранулирования требуют выполнения разных технологических операций, поэтому существует много типов гранулирующего оборудования: ванны или барабаны для нанесения покрытия, аппараты с псевдоожиженным слоем, экструдеры-сферообразователи, центрифуги и другие. При этом конечный результат практически всегда одинаков, хотя гранулы, полученные разными методами, могут значительно отличаться друг от друга.

Разные типы микрогранул, на которые наносят определенные бензимидазолы, обладающие противоязвенным действием, описаны, например, в европейских патентах ЕР 247983, ЕР 244380, ЕР 237200 и ЕР 277741 и в международном патенте WO 92/22284. Соединения этого типа, как правило, не являются кислотоустойчивыми, поэтому были разработаны способы защиты лекарственных средств от воздействия кислотной среды желудка.

В соответствии со способом, описанным в европейских патентах ЕР 247983 и ЕР 244380, активный ингредиент смешивают в процессе мокрой обработки со смесью наполнителей, обеспечивающих создание щелочной микросреды. Эту смесь экструдируют и подвергают сферообразованию. На сферические микрогранулы наносят один или несколько промежуточных слоев наполнителей, растворимых в воде, щелочах, буферных и полимерных растворах и т.д., после чего их покрывают наружным гастроустойчивым слоем.

Поскольку этот способ является экструзионно-сферообразующим, то общий выход микрокапсул зависит от многих факторов. С одной стороны, на стадии экструзии необходимо контролировать такие параметры, как поперечное сечение и длина экструдата, во избежание значительного разброса размеров и форм частиц. Впоследствии оба эти фактора могут стать причиной неравномерности покрытия и появления пор. Качество покрытия можно улучшить путем увеличения его толщины, но это, в свою очередь, вызывает проблемы, связанные со стандартизированным высвобождением активного ингредиента. С другой стороны, необходимо контролировать характеристики сцепления, твердости и пластичности экструдата, поскольку на следующей стадии он должен быть подвергнут сферообразованию.

Все эти проблемы усугубляются необходимостью применения разного оборудования, такого как месильные машины, экструдеры и сферообразователи, что в конечном счете ведет к более значительным потерям на стадиях смешивания, экструзии и сферообразования по сравнению с другими методами гранулирования.

В европейских патентах ЕР 237200 и ЕР 277741 (опубликован в Испании под номером ES 2052697) приведен пример нанесения покрытия путем распыления порошка (наслоения порошка) при помощи ротогранулятора. Описанные сферические гранулы имеют ядро, покрытое распыленным порошком, который содержит соединение бензимидазола, обладающее противоязвенным действием, и гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения. В этих патентах описан также способ получения вышеуказанных сферических гранул, отличающийся тем, что затравочные ядра смачивают, опрыскивая их раствором агглютинирующего вещества, после чего на них распыляют порошок, содержащий активный ингредиент и гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения.

Метод нанесения покрытия с помощью ротогранулятора является чрезвычайно абразивным, особенно на начальной стадии процесса. Помимо истирания частиц о стенки аппарата под давлением воздуха, что является обычным явлением в любом псевдоожиженном слое, на них действует сдвигающая сила роторного диска ротогранулятора. Все это часто вызывает разрушение и истирание гранул.

Эти проблемы не только затрудняют контроль за высвобождением активного ингредиента, но и оказывают значительное влияние на выход гранул. По этой причины в европейском патенте ЕР 277741 предлагается использовать чрезвычайно твердые затравочные ядра.

Для получения вышеуказанных сферических гранул в европейском патенте 277741 используется ротогранулятор центробежного типа, в частности ротогранулятор CF360 фирмы Freund Со. В соответствии с этим способом на ядра последовательно наносят два слоя, не смешивающиеся друг с другом. Первый слой состоит из активного ингредиента и наполнителей в порошкообразной форме, которые наносят вместе с водным раствором связывающего вещества. Второй слой состоит из наполнителей, которые наносят в порошкообразной форме вместе с водным раствором связывающего вещества. Нанесение активного слоя по способу, описанному в европейском патенте ЕР 277741, вызывает образование достаточно пористого и неоднородного слоя на поверхности исходной инертной частицы.

Полученные сферические гранулы сушат в течение шестнадцати часов, а затем пропускают через каскад сит, чтобы отсортировать частицы наиболее приемлемого размера. И наконец, для нанесения энтеросолюбильного покрытия сухие просеянные гранулы помещают в аппарат с псевдоожиженным слоем типа "Wurster". Коротко говоря, для получения сферических гранул с гастроустойчивым покрытием, описанных в европейском патенте ЕР 277741, необходимо оборудование четырех разных типов.

Другие примеры нанесения покрытий на гранулы по методу наслоения сухого порошка описаны в патентах ЕР 642797 и WO 9325204. В европейском патенте ЕР 642797 описываются гранулы ланзопразола с разделяющим инертным слоем. Для получения указанных гранул на каждой стадии процесса используют разное оборудование: активное покрытие наносят в центробежном грануляторе с псевдоожиженным слоем, энтеросолюбильное покрытие наносят в аппарате для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое и на стадиях сушки используют вакуумную сушилку.

В патенте WO 9325204 описываются гранулы омеопразола с разделяющим инертным слоем, которые получают по способу, требующему также применения разного оборудования.

Описание изобретения Настоящее изобретение относится к готовой лекарственной форме и способу ее получения в аппарате с псевдоожиженным слоем типа "Wurster" или подобного типа. Это изобретение позволяет устранить недостатки, присущие ранее известным способам, и представляет собой усовершенствованный способ получения гранул, содержащих бензимидазолы, по сравнению со способами, описанными в известных патентах.

Целью настоящего изобретения является создание новых фармацевтических препаратов для перорального введения на основе бензимидазолов, обладающих противоязвенным действием, формулы I: в которой А может быть
где R³ и R⁵ имеют одинаковые или разные значения и могут обозначать водород, алкил, алкокси или алкоксиалкокси;
R⁴ обозначает водород, алкил, алкокси, который может быть необязательно фторирован, алкоксиалкокси или алкоксициклоалкил;
R¹ обозначает водород, алкил, галоген, циано, карбокси, карбоалкокси, карбоалкоксиалкил, карбамоил, карбамоилалкил, гидрокси, алкокси, гидроксиалкил, трифторметил, ацил, карбамоилокси, нитро, ацилокси, арил, арилокси, алкилтио или алкилсульфинил;
R² обозначает водород, алкил, ацил, карбоалкокси, карбамоил, алкилкарбамоил, диалкилкарбамоил, алкилкарбонилметил, алкоксикарбонилметил или алкилсульфонил;
m является целым числом от 0 до 4;
либо формулы II или III:


которые далее именуются противоязвенными соединениями.

Новые галеновы препараты, являющиеся целью настоящего изобретения, отличаются тем, что они представляют собой сферические гранулы с однородным активным слоем и совершенно непористой поверхностью, которые получают путем распыления на инертное ядро смеси активного ингредиента (противоязвенное соединение) с наполнителями в виде водного или водно-спиртового раствора. Затем в том же аппарате после короткого периода сушки на полученные гранулы наносят энтеросолюбильное покрытие. Вслед за этим гранулы могут быть подвергнуты дополнительной сушке, если желательно уменьшить их влажность.

Указанные препараты удовлетворительно решают проблемы, связанные с устранением вышеописанных недостатков, при этом они устойчивы к растворению в кислотной среде (гастроустойчивы), но быстро растворяются в щелочной среде, в результате чего гранулы распадаются и эффективно высвобождают активный ингредиент.

Настоящее изобретение позволяет успешно решить проблему нанесения на инертное ядро водного или водно-спиртового суспензионного раствора, содержащего противоязвенное соединение, которое обычно является очень неустойчивым в кислотной среде или водном растворе, в присутствии дезинтегрирующих и вызывающих набухание наполнителей, увеличивающих вязкость смеси, что существенно затрудняет ее распыление на инертные ядра.

Аппарат с псевдоожиженным слоем E1 "Wurster" или тому подобный, в котором осуществляется процесс нанесения покрытия, максимально уменьшает истирание, вызываемое центробежным гранулированием. Поэтому в этом случае нет необходимости использовать очень твердое инертное ядро.

Микрогранулы не подвергают смешиванию или экструзии и на инертные ядра не распыляют порошок вместе с водным раствором связывающего вещества. Микрогранулы по настоящему изобретению состоят из инертного ядра, которое покрывают одним активным слоем водного или водно-спиртового суспензионного раствора, включающего противоязвенное соединение и по крайней мере один дезинтегрирующий и вызывающий разбухание наполнитель, связывающее вещество, подщелачивающую среду, поверхностно-активное вещество и разбавитель.

При нанесении на инертное ядро одного суспензионного раствора получают менее пористый и более однородный продукт по сравнению с ранее известными методами, при этом значительно упрощаются все последующие операции.

В отличие от ранее известных методов (ЕР 244380, ЕР 277983, ЕР 237200, ЕР 277741, РСТ WO 92/22289), в соответствии с которыми указанные гранулы получают в нескольких аппаратах, настоящее изобретение позволяет осуществлять весь процесс в одном аппарате с псевдоожиженным слоем, в результате чего максимально сокращаются потери времени и продукта, причем полученный продукт в большей степени соответствует технологии высококачественного изготовления (GMP) лекарственных препаратов. Отсутствие дополнительных операций и промежуточных стадий значительно сокращает капиталовложения в оборудование и промышленные сооружения.

Используемые инертные ядра являются микросферическими нейтральными гранулами, состоящими из двух или более веществ, таких как сорбит, маннит, сахароза, крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, глюкоза, трегалоза, мальтит и фруктоза. Исходный размер этих ядер составляет от 200 до 1800 микрометров, предпочтительно 600-900 микрометров.

Водный или водно-спиртовый суспензионный раствор, распыляемый на инертные ядра, состоит из активного ингредиента, обладающего противоязвенным действием, и приемлемых наполнителей. Водно-спиртовую среду получают, смешивая воду и этанол в количестве 50 об.% или меньше, предпочтительно 25-45 об.%.

Фармацевтический препарат для перорального введения по настоящему изобретению содержит соединение, обладающее противоязвенным действием, в качестве активного ингредиента и отличается тем, что оно также включает:
a) инертное ядро;
b) растворимый активный слой или слой, быстро распадающийся в воде, который получают из водного или водно-спиртового суспензионного раствора, включающего:
- активный ингредиент, обладающий противоязвенным действием, общей формулы I

в которой А может быть


где R³ и R⁵ имеют одинаковые или разные значения и могут обозначать водород, алкил, алкокси или алкоксиалкокси;
R⁴ обозначает водород, алкил, алкокси, который может быть необязательно фторирован, алкоксиалкокси или алкоксициклоалкил;
R¹ обозначает водород, алкил, галоген, циано, карбокси, карбоалкокси, карбоалкоксиалкил, карбамоил, карбамоилалкил, гидрокси, алкокси, гидроксиалкил, трифторметил, ацил, карбамоилокси, нитро, ацилокси, арил, арилокси, алкилтио или алкилсульфинил;
R² обозначает водород, алкил, ацил, карбоалкокси, карбамоил, алкилкарбамоил, диалкилкарбамоил, алкилкарбонилметил, алкоксикарбонилметил или алкилсульфонил;
m является целым числом от 0 до 4;
либо формулы II или III


- по крайней мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, выбираемый из группы, включающей связывающее вещество, соединение, вызывающее щелочную реакцию, поверхностно-активное вещество, наполнитель и дезинтегрирующий и вызывающий набухание наполнитель; и
с) гастроустойчивое наружное покрытие, получаемое из раствора, включающего:
- полимер для энтеросолюбильного покрытия; и
- по крайней мере один наполнитель, выбираемый из группы, включающей пластификатор, поверхностно-активное вещество, пигмент и смазывающее вещество.

В качестве наполнителей, присутствующих в суспензионном растворе активного соединения формулы I, II или III, которое распыляют на инертные ядра, используют:
a) связывающее вещество или смесь связывающих веществ, таких как сахароза, крахмал, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза (CMC), гидроксипропилцеллюлоза (НРС), гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), поливинилпирролидон (PVP), декстрин или аравийская камедь, растворенных в воде, этаноле или в их смеси (50% или меньше в объемном отношении);
b) соединение, вызывающее щелочную реакцию, такое как тринатрий- и динатрийфосфат, оксид, гидроксид или карбонат магния, гидроксид алюминия, карбонат, фосфат или цитрат алюминия, кальция, натрия или калия, смешанные соединения алюминия и магния, в частности А1₂O₃•6MgО•СO₂•12Н₂O или MgО•Al₂O₃•2SiO₂•nН₂О или подобные соединения, и аминокислоты, вызывающие щелочную реакцию;
c) поверхностно-активное вещество, такое как лаурилсульфат натрия, полисорбат, полоксамер и ионогенные и неионогенные поверхностно-активные вещества;
d) наполнитель, такой как лактоза, крахмал, сахароза или микрокристаллическая целлюлоза;
е) дезинтегрирующее и вызывающее набухание соединение, такое как крахмал, кальциевая карбоксиметилцеллюлоза (СМССа), крахмал гликолята натрия или гидроксипропилцеллюлоза (L-HPC).

Микрогранулы, полученные путем распыления водного или водно-спиртового суспензионного раствора, содержащего активный ингредиент, сушат и покрывают слоем энтеросолюбильного покрытия.

В качестве полимеров для энтеросолюбильного покрытия можно использовать такие вещества, как метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза (НЕС), гидроксибутилцеллюлоза (НВС), НРМС, этилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза (НМС), НРС, полиоксиэтиленгликоль, касторовое масло, фталевый ацетат целлюлозы, фталат НРМС, янтарнокислый ацетат гидроксиметилцеллюлозы (НМС), карбоксиметиламилопектин натрия, хитозан, альгиновая кислота, каррагенаны, галактоманноны, трагакант, шеллак, агар-агар, аравийская камедь, гуаровая камедь и ксантановая камедь, полиакриловые кислоты, метакрилаты и их соли, поливиниловый спирт (PVA), полиэтилен- и полипропиленоксиды и их смеси. Гастроустойчивый полимер может быть дополнен пластификаторами, такими как триэтилцитрат (ТЕС), полиэтиленгликоль (PEG), цетиловый и стеариловый спирт; поверхностно-активными веществами, такими как лаурилсульфат натрия, полисорбат и полоксамер; пигментами, такими как диоксид титана, полуторный оксид железа; смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат магния или глицерилмоностеарат, а также их смесями.

Еще одной целью настоящего изобретения является способ получения галеновых препаратов.

Способ получения фармацевтического препарата для перорального введения по этому изобретению отличается тем, что он включает следующие стадии;
1) нанесение на инертные ядра активного слоя путем распыления вышеописанного водного или водно-спиртового суспензионного раствора, включающего:
- активный ингредиент, обладающий противоязвенным действием, формулы I, II или III; и
- по крайней мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, выбираемый из группы, включающей связывающее вещество, соединение, вызывающее щелочную реакцию, поверхностно-активное вещество, наполнитель и дезинтегрирующий и вызывающий набухание наполнитель;
2) сушку активного слоя, полученного распылением на предшествующей стадии; и
3) нанесение покрытия на ядра с активным слоем путем распыления раствора, содержащего полимер для энтеросолюбильного покрытия и по крайней мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, выбираемый из группы, включающей пластификатор, поверхностно-активное вещество, пигмент и смазывающее вещество, с целью получения гастроустойчивого наружного покрытия.

Необязательно после нанесения наружного покрытия на ядра с активным слоем на стадии 3) гранулы могут быть подвергнуты дополнительной сушке.

Далее дано более подробное описание этого изобретения с указанием конкретных вариантов его осуществления и процентных значений используемых компонентов.

В баке приемлемых размеров получают водный или водно-спиртовой раствор щелочи путем введения соединения, вызывающего щелочную реакцию, в водный или водно-спиртовой растворитель в количестве 0,1-5 вес.%. При непрерывном перемешивании добавляют соединение бензимидазола, обладающее противоязвенным действием, еще одно соединение, обладающее противоязвенным действием, (6-25 вес.%) и наполнитель (3-15 вес.%). К полученному суспензионному раствору добавляют поверхностно-активное вещество (0,01-3 вес.%), связывающее вещество, а также дезинтегрирующее и вызывающее набухание вещество в процентном выражении, соответственно равном 2-10%, с учетом количества применений полученного раствора.

Смесь доводят до однородного состояния, непрерывно перемешивая при температуре окружающей среды (23+2^oС). Смесь продолжают перемешивать во время распыления активного слоя на инертные гранулы; эту операцию осуществляют в аппарате с псевдоожиженным слоем типа "Wurster" или в подобном устройстве, куда вводят инертные ядра размером 850 мкм. Распыление производят в следующих условиях: давление распыления 2-3 бара, температура продукта 35-45^oС, объемная скорость потока воздуха 700-1200 м³/ч при температуре 80-90^oС, диаметр сопла 1,2 мм.

После выполнения стадии распыления ядра с нанесенным слоем активного ингредиента сушат в том же аппарате, подавая воздух с объемной скоростью потока 600-800 м³/ч при температуре 35-45^oС в течение 45 минут.

Следующая стадия представляет собой нанесение энтеросолюбильного покрытия на гранулы с активным слоем, которое производят в том же аппарате. С этой целью получают водную или органическую дисперсию гастроустойчивого полимера (10-40 вес.%). Пластификатор (0,2-10 вес.%) растворяют в воде и в полученный раствор при постоянном перемешивании добавляют поверхностно-активное вещество (до 3 вес.%), в случае необходимости добавляют также пигменты (0-5 вес. %) и смазывающие вещества (0,5-16 вес.%). В полученную однородную смесь при перемешивании добавляют дисперсию гастроустойчивого полимера (25-45 вес. %).

Чтобы уменьшить влажность продукта, полученный продукт может быть подвергнут дополнительной сушке в обычной сушилке.

Более 90% полученных микрогранул должны иметь диаметр от 0,4 до 1,95 мм, в частности 0,5-1,8 мм.

Ядра, являющиеся объектом настоящего изобретения, не растворяются в кислотной среде, быстро растворяются в щелочной среде, сохраняют устойчивость в течение длительного времени хранения, обладают великолепными характеристиками дезинтеграции, при этом активный слой является более однородным и менее пористым по сравнению с гранулами, описанными в вышеуказанных патентах.

Настоящее изобретение позволяет устранить недостатки, присущие известным способам, так как суспензионный раствор наносят на инертные ядра. Для этого используют аппарат с псевдоожиженным слоем типа "Wurster" или подобного типа, который вызывает гораздо меньшее абразивное истирание гранул по сравнению с ротогрануляторами, применяемыми для нанесения на затравочное ядро слоя активного порошка и раствора связывающего вещества.

Начиная с распыления на инертные ядра слоя активного ингредиента и кончая нанесением энтеросолюбильного покрытия, весь процесс выполняется в одном аппарате с псевдоожиженным слоем типа "Wurster" или подобного типа в отличие от других способов, которые осуществляются в нескольких разных аппаратах.

Краткое описание чертежей
На фигуре 1 изображена фотография, полученная при помощи сканирующего электронного микроскопа, на которой показано сечение гранулы анзопразола по примеру 1.

На фигурах 2 и 3 изображены фотографии, также полученные при помощи электронного микроскопа, на которых более детально показаны имеющиеся слои.

На фигуре 4 изображена фотография, на которой показана пористость покрытия.

На фигурах 5, 6 и 7 изображены фотографии, на которых показано сечение гранулы омепразола по примеру 2 с гастроустойчивым покрытием формулы I.

На фигуре 8 изображена фотография, на которой показана однородность покрытия с малочисленными порами.

Примеры
Для лучшего понимания настоящего изобретения ниже приведено несколько примеров, которые не ограничивают объем настоящего изобретения и лишь иллюстрируют практические варианты его осуществления.

ПРИМЕР 1.

В сосуде из нержавеющей стали достаточной емкости получают подщелачивающий водный раствор тринатрийфосфата, после чего при непрерывном перемешивании к нему добавляют ланзопразол, лактозу и лаурилсульфат натрия. К полученной однородной смеси добавляют коллоидный водный раствор гидроксипропилметилцеллюлозы (13,50%, в объемном отношении), продолжая перемешивать до достижения полной однородности продукта. В полученный суспензионный раствор вводят L-HPC. Смесь продолжают перемешивают до ее распыления на нейтральные гранулы.

Состав смеси, кг:
Ланзопразол - 1,29
Лаурилсульфат натрия - 5,28•10^-3
Кристаллизованный динатрийфосфат - 0,052
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 0,8
Лактоза - 0,51
Гидроксипропилцеллюлоза - 0,39
Вода - 14,28
10 кг инертных ядер, полученных из сахарозы (62,5-91,5%) и крахмала (37,5-8,5%), со средним размером частиц 800 микрометров вводят в аппарат с псевдоожиженным слоем NIRO типа "Wurster" и покрывают заранее приготовленным суспензионным раствором, выполняя эту операцию в следующих условиях: объемная скорость потока воздуха 250 м³/ч, диаметр сопел 1,2 мм, давление распыления 2,5 бара, скорость распыления продукта 100 г/мин, температура воздуха 85^oС, температура продукта 38^oС.

Ядра с нанесенным активным слоем подвергают воздушной сушке в том же аппарате с псевдоожиженным слоем в течение 45 минут при температуре 35^oС и объемной скорости потока воздуха 250 м³/ч до достижения требуемой степени влажности.

На сухие гранулы наносят энтеросолюбильное покрытие, распыляя при непрерывном перемешивании нижеследующий гастроустойчивый суспензионный раствор, полученный из водного раствора полиэтиленгликоля, содержащего разные наполнители, кг:
Тальк - 0,57
Диоксид титана - 0,18
Полиэтиленгликоль 6000 - 0,18
Полисорбат - 0,08
Еudragit L30D55 - 5,78
Вода - 12,14
Эту операцию выполняют в следующих рабочих условиях: объемная скорость потока воздуха 250 м³/ч, диаметр сопел 1,2 мм, давление распыления 2,5 бара. Распыление продукта 100 г/мин, температура воздуха 70^oС, температура продукта 36^oС.

Необязательную воздушную сушку гранул с энтеросолюбильным покрытием выполняют в течение 45 минут при температуре 35^oС и объемной скорости потока воздуха 250 м³/ч.

В табл. 1 и 2 приведены результаты исследования устойчивости партии гранул ланзопразола в разных условиях хранения: при комнатной температуре и при температуре 40^oС и относительной влажности 75%.

Условия хранения (для табл. 1): температура окружающей среды.

Контейнер (для табл. 1): стеклянная бутыль цвета топаза с находящимся внутри пакетиком силикагеля и металлической винтовой крышкой с эластичным уплотнением.

Условия хранения (для табл. 2): температура 40^oС, влажность 75%.

Контейнер (для табл. 2): стеклянная бутыль цвета топаза с находящимся внутри пакетиком силикагеля и металлической винтовой крышкой с эластичным уплотнением.

Не было обнаружено существенных различий при сравнении показателей гастроустойчивости и высвобождения активного ингредиента с исходными значениями в зависимости от условий хранения. Оба испытания были выполнены в соответствии с правилами Фармакопеи USP XXIII.

Лекарственное действие активного ингредиента определяли жидкостной хроматографией высокого разрешения. Образование продуктов распада оценивали на основании коэффициентов пропускания при 440 нм.

Исходя из полученных результатов можно сделать вывод об отсутствии существенных различий по сравнению с исходными значениями. Незначительное уменьшение активности было обнаружено при хранении в течение шести месяцев при температуре 40^oС, чем можно объяснить более низкие значения коэффициентов пропускания при 440 нм.

Полученные результаты свидетельствуют о химической устойчивости активного ингредиента при хранении в испытанных условиях. Кроме того, во время хранения не было обнаружено каких-либо изменений влажности гранул, что также указывает на физическую устойчивость готовой лекарственной формы.

Все эти результаты свидетельствуют об устойчивости готовых форм по настоящему изобретению, которые помимо всего прочего отличаются от известных композиций тем, что не имеют промежуточного разделяющего слоя между активным и гастроустойчивым слоями.

Исследование электронной сканирующей микроскопией выполняли при помощи сканирующего микроскопа Jeol JSM6400. На фиг. 1 показано сечение гранулы ланзопразола по примеру 1, где отчетливо видно инертное ядро, активный слой, прочно соединенный с ядром, и гастроустойчивое покрытие. На фиг. 2 и 3 дано более детальное изображение обоих слоев, где отчетливо видно отсутствие между ними промежуточного разделяющего слоя. На фиг. 4 хорошо видна низкая пористость покрытия. Высокую физико-химическую устойчивость гранулы можно объяснить отсутствием поверхностных пор.

ПРИМЕР 2.

В сосуде из нержавеющей стали получают подщелачивающий водный раствор динатрийфосфата, после чего к нему добавляют омепразол, лактозу и лаурилсульфат натрия. Смесь перемешивают до получения однородной смеси и добавляют коллоидный раствор гидроксипропилметилцеллюлозы (12,55%, в объемном отношении) и гидроксипропилцеллюлозу (L-HPC). Смесь продолжают перемешивать до ее распыления на нейтральные гранулы.

Полученный суспензионный раствор имеет следующий состав в качественном, кг, и количественном выражении:
Омепразол - 1,38
Лаурилсульфат натрия - 5,28•10^-3
Кристаллизованный динатрийфосфат - 0,052
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 0,68
Лактоза - 0,51
Гидроксипропилцеллюлоза - 0,39
Вода - 14,28
10 кг инертных ядер, полученных из сахарозы (62,5-91,5%) и крахмала (37,5-8,5%), со средним размером частиц 800 микрометров вводят в аппарат с псевдоожиженным слоем NIRO типа "Wurster" и покрывают заранее приготовленным суспензионным раствором, выполняя эту операцию в следующих условиях: скорость потока воздуха 250 м³/ч, диаметр сопел 1,2 мм, давление распыления 2,5 бара, скорость распыления продукта 100 г/мин, температура воздуха 75^oС, температура продукта 35^oС.

Ядра с нанесенным активным слоем подвергают воздушной сушке в том же аппарате с псевдоожиженным слоем в течение 30 минут при температуре 35^oС и объемной скоростью потока воздуха 250 м³/ч до достижения требуемой степени влажности.

На сухие гранулы наносят энтеросолюбильное покрытие, распыляя при непрерывном перемешивании нижеследующую гастроустойчивую композицию, полученную из водного раствора полиэтиленгликоля, содержащего разные наполнители (состав I), или из органического раствора ацетона и этилового спирта, содержащего разные наполнители (состав II), кг:
Состав I
Тальк - 0,57
Диоксид титана - 0,18
Полиэтиленгликоль 6000 - 0,18
Полисорбат - 0,08
Eudragit L30D55 - 5,78
Вода - 12,14
Состав II
Ацетон - 20,86
Фталат гидроксипропилметилцеллюлозы - 2,35
Диэтилфталат - 0,011
Этиловый спирт - 8,93
Эту операцию выполняют в следующих условиях: объемная скорость потока воздуха 250 м³/ч, диаметр сопел 1,2 мм, давление распыления 2,5 бара, скорость распыления продукта 100 г/мин, температура воздуха 70^oС, температура продукта 36^oС.

Гранулы с энтеросолюбильным покрытием подвергают сушке на воздухе в течение 45 минут при температуре 35^oС и объемной скорости потока воздуха 250 м³/ч.

В табл. 3 и 4 приведены результаты исследования устойчивости партии гранул омепразола в разных условиях хранения: при комнатной температуре и при температуре 30^oС и относительной влажности 65%.

Условия хранения (для табл. 1): температура окружающей среды.

Контейнер (для табл. 1): стеклянная бутыль цвета топаза с находящимся внутри пакетиком силикагеля и металлической винтовой крышкой с эластичным уплотнением.

Условия хранения (для табл. 2): температура 30^oC, влажность 65%.

Контейнер (для табл. 2): стеклянная бутыль цвета топаза с находящимся внутри пакетиком силикагеля и металлической винтовой крышкой с эластичным уплотнением.

Показатели гастроустойчивости, влажности и высвобождения активного ингредиента характеризуют физическую устойчивость гранул в условиях хранения. Лекарственное действие активного ингредиента и значения коэффициентов пропускания при 440 нм подтверждают химическую устойчивость этой композиции.

Все эти результаты свидетельствуют об устойчивости композиций по настоящему изобретению, которые помимо всего прочего отличаются от известных композиций тем, что не имеют промежуточного разделяющего слоя между активным и гастроустойчивым слоями.

Исследование электронной сканирующей микроскопией выполняли при помощи сканирующего микроскопа Jeol JSM6400. На фиг. 5, 6 и 7 показано сечение гранулы омепразола по примеру 2 с гастроустойчивым покрытием состава I, где отчетливо видно инертное ядро, активный слой, прочно соединенный с ядром, и гастроустойчивое покрытие. На фиг. 8 показана однородность покрытия и незначительное количество пор, что повышает физическую устойчивость гранулы.

Формула изобретения

1. Способ получения перорального фармацевтического препарата, состоящего из a) инертного ядра; b) растворимого активного слоя или слоя, быстро распадающегося в воде, полученного из водного или водно-спиртового суспензионного раствора, который включает активный ингредиент, обладающий противоязвенным действием, общей формулы I

в которой А может быть


где R³ и R⁵ одинаковые или разные и могут обозначать водород, алкил, алкокси или алкоксиалкокси;
R⁴ обозначает водород, алкил, алкокси, который может быть необязательно фторирован, алкоксиалкокси или алкоксициклоалкил;
R¹ обозначает водород, алкил, галоген, циано, карбокси, карбоалкокси, карбоалкоксиалкил, карбамоил, карбамоилалкил, гидрокси, алкокси, гидроксиалкил, трифторметил, ацил, карбамоилокси, нитро, ацилокси, арил, арилокси, алкилтио или алкилсульфинил;
R² обозначает водород, алкил, ацил, карбоалкокси, карбамоил, алкилкарбамоил, диалкилкарбамоил, алкилкарбонилметил, алкоксикарбонилметил или алкилсульфонил;
m является целым числом 0 - 4;
либо формулы II или III


и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, выбранный из группы, включающей связывающее вещество, щелочное соединение, поверхностно-активное вещество, наполнитель и дезинтегрирующий вызывающий набухание наполнитель;
с) гастроустойчивое внешнее покрытие, полученное из раствора, включающего полимер для энтеросолюбильного покрытия; по меньшей мере один наполнитель, выбранный из группы, включающей пластификатор, поверхностно-активное вещество, пигмент и смазывающее вещество, при этом способ отличается тем, что осуществляют следующие стадии: 1) нанесение на инертное ядро путем распыления водного или водно-спиртового суспензионного раствора слоя, который включает активный ингредиент и фармацевтически приемлемый наполнитель или наполнители; 2) сушку активного слоя, полученного на стадии 1; 3) нанесение покрытия на ядра с активным слоем путем распыления раствора, содержащего полимер для энтеросолюбильного покрытия и фармацевтически приемлемый наполнитель, с целью получения гастроустойчивого слоя внешнего покрытия; при этом все стадии выполняют в аппарате с псевдоожиженным слоем.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что после стадии нанесения покрытия на ядра с активным слоем осуществляют дополнительную сушку.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемые наполнители, присутствующие в водном или водно-спиртовом суспензионном растворе, содержат связующее вещество, выбранное из группы, включающей сахарозу, крахмал, метилцеллюлозу, CMC, НРС, НРМС, поливинилпирролидон (PVP), декстрин или аравийскую камедь, отдельно или в смеси, растворенные в воде, этаноле или их смеси в соотношении, равном 50% (об/об).

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемые наполнители, присутствующие в водном или водно-спиртовом суспензионном растворе, содержат щелочное вещество, выбранное из группы, включающей тринатрийфосфат, динатрийфосфат, оксид магния, гидроксид магния, карбонат магния, гидроксид алюминия, карбонат, фосфат или цитрат алюминия, кальция, натрия или калия, и смешанные соединения алюминия/магния Аl₂О₃•6МgО•СO₂•12Н₂О или МgО•Аl₂О₃•2SiO₂•nH₂O, и аминокислоты, вызывающие щелочную реакцию.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемые наполнители, присутствующие в водном или водно-спиртовом суспензионном растворе, содержат поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, включающей лаурилсульфат натрия, полисорбат, полоксамер или другие ионогенные и неионогенные поверхностно-активные вещества.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемые наполнители, присутствующие в водном или водно-спиртовом суспензионном растворе, содержат вещество наполнителя, выбранное из группы, включающей лактозу, крахмал, сахарозу и микрокристаллическую целлюлозу.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемые наполнители, присутствующие в водном или водно-спиртовом суспензионном растворе, содержат дезинтегрирующий вызывающий набухание наполнитель, выбранный из группы, включающей крахмал, СМССа, крахмал гликолята натрия и L-HPC.

8. Способ по п.1, отличающийся тем, что полимер для энтеросолюбильного покрытия, присутствующий во внешнем гастроустойчивом покрытии, выбран из группы, включающей метилцеллюлозу, НЕС, НВС, НРМС, этилцеллюлозу, НМС, НРС, полиоксиэтиленгликоль, касторовое масло, фталевый ацетат целлюлозы, фталат НРМС, сукцинат ацетат НМС, карбоксиметиламилопектин натрия, хитозан, альгиновую кислоту, карагены, галактоманноны, трагакант, шеллак, агар-агар, аравийскую камедь, гуаровую камедь, ксантановую камедь, полиакриловые кислоты, метакрилаты и их соли, поливиниловый спирт (PVA), полиэтилен- и полипропиленкосиды и их смеси.

9. Способ по п.1, отличающийся тем, что наполнители, присутствующие во внешнем гастроустойчивом покрытии, содержат пластификатор, выбранный из группы, включающей TEC, PEG, цетиловый и стеариловый спирт.

10. Способ по п.1, отличающийся тем, что наполнители, присутствующие во внешнем гастроустойчивом покрытии, содержат поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, включающей лаурилсульфат натрия, полисорбат и полоксамер.

11. Способ по п.1, отличающийся тем, что наполнители, присутствующие во внешнем гастроустойчивом покрытии, содержат пигмент, выбранный из группы, включающей диоксид титана и полуторный оксид железа.

12. Способ по п.1, отличающийся тем, что наполнители, присутствующие во внешнем гастроустойчивом покрытии, содержат смазывающее вещество, выбранное из группы, включающей тальк, стеарат магния и глицерилмоностеарат.

13. Пероральный фармацевтический препарат, полученный способом по пп. 1-12.

14. Пероральный фармацевтический препарат по п.13, отличающийся тем, что инертное ядро представляет собой инертную сферическую микрогранулу, включающую в своем составе два или более из следующих веществ: сорбит, маннит, сахарозу, крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, глюкозу, трегалозу, мальтит или фруктозу.

15. Пероральный фармацевтический препарат по п.1 или 2, отличающийся тем, что инертное ядро имеет исходный размер 200 - 1800 мкм, предпочтительно между 600-900 мкм.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12

MM4A - Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 14.07.2009

Извещение опубликовано: 20.07.2010        БИ: 20/2010

---