Способ получения 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1н- имидазол-1-ил)метил]-4н-карбазол -4-она или его фармацевтически приемлемых солей

 

Изобретение относится к способу получения 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил] -4Н-карбазол-4-она формулы (I). Способ заключается во взаимодействии тетрагидрокарбозолона формулы (IV) с морфолином при температуре от 110^oС до температуры флегмы, с добавлением формальдегида или парафармальдегида и получением соединения формулы (III), которое затем подвергают взаимодействию с 2-метил-имидазолом с образованием 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1 Н-имидазол1-ил)метил] -4Н-карбазол-4-она формулы (I). Технический результат повышение экономичности и безопасности процесса. Изобретение может быть использовано в синтезе химических продуктов, являющихся активными составляющими в фармакологических препаратах.

Изобретение касается способа получения производных имидазола, преимущественно продукта 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4Н-карбазол-4-она, известного как активная составляющая фармакологического препарата "Ондансетрон (Ondansetron)" или его фармакологически приемлемых солей.

"Ондансетрон" известен как избирательный антогонист "невронных" 5-НТ рецепторов, локализованных на основных центростремительных нервах.

Известно несколько синтетических способов получения упомянутых производных имидазола, в частности из ЕР 595111, в котором описан процесс их получения путем реакции N-метилкарбазолона с диалкил оксалатом с целью получения нового промежуточного продукта, который далее преобразуется в целевой продукт.

В ЕР 2211629 описан процесс получения тех же производных имидазола путем циклизации имидазолзамещенных промежуточных продуктов в присутствии палладиевого катализатора.

В ЕР 219929 описан процесс получения этих соединений путем циклизации фенил гидразина для получения промежуточного продукта в присутствии кислоты Льюиса как катализатора.

В Патенте РФ 1528319, описывается процесс синтеза производных имидазола формулы (I), путем реакции промежуточного соединения формулы (II) где Y - представляет собой =СН₂ или CH₂Z, где Z - хлор, диметиламино или метаниминойодид, с 2-метил-имидазолом с получением соединения формулы (I).

Настоящее изобретение касается способа получения 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил] -4Н-карбазол-4-она формулы (I), путем создания нового промежуточного соединения формулы III.

при помощи реакции тетрагидрокарбозолона, как промежуточного соединения формулы (IV)
с водным формальдегидом и морфолином.

Новое промежуточное соединение формулы III затем непосредственно реагирует с 2-метил-имидазолом, в результате чего получают соединение формулы (I).

При необходимости целевой продукт переводят в форму соли.

Пример 1
Способ получения 1,2,3,9-тетрагидра-9-метил-3-[(2-метил-1Н-имидазолил)метил]-4Н-карбазол-4-она (I)
Смесь 10 г 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-4H-1-карбазол-4-она и 4,5 мл морфолина в 60 мл N,N-диметил формамида была нагрета до 110^oС. К ней был добавлен параформальдегид в количестве 5,0 г маленькими порциями в течение 4 часов. После того, как реакция завершилась, растворитель был отогнан под вакуумом, остаток резко охлаждался в воде, экстрагировался с этилацетатом и органический слой концентрировали, чтобы получить соединение III.

Соединение III помещали в смесь из 50 мл толуола и 6,5 г 2-метил-имидазола, смесь дистиллировали с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционная масса была затем охлаждена до комнатной температуры и отфильтрована с получением твердого целевого продукта в количестве 8,5 г с т.пл. 155-156^oС.

Пример 2
Способ получения 1,2,3,9-тетрагидра-9-метил-3-[(2-метил-1Н-имидазолил)метил]-4Н-карбазол-4-она гидрохлорид(I)
Смесь 10 г 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-4Н-карбазол-4-она и 4,5 мл морфолина в 80 мл этанола нагревали до температуры флегмы. К смеси далее было добавлено медленно в течение 4 часов 20 мл водного формальдегида. После завершения реакции растворитель был отогнан под вакуумом, остаток резко охлаждался в воде, экстрагировался с этилацетатом и органический слой концентрировали, чтобы получить соединение III.

Соединение III добавляли затем в смесь 70 мл диоксана с 6,5 гм 2-метил-имидазола, далее дистиллировали с обратным холодильником в течение 7 часов. Затем реакционная масса охлаждалась до комнатной температуры и отфильтровывалась с получением 8,0 гм твердого соединения (I).

Продукт помещали в смесь 30 мл метанола и 40 мл изопропанола, куда добавляли 2,5 мл 30%-ной соляной кислоты и получали гидрохлорид дигидрат в виде 7,5 г белого твердого осадка с т.пл. 186-187^oС.

Испытания на токсичность проводились на лабораторных мышах. После внутривенного введения целевых продуктов по примерам 1 и 2 определялась предельно допустимая доза для 50%-ного выживания подопытных животных. Для соединения по примеру 1 ПДК₅₀ составила 10,2 мг/кг^-1, а для соединения по примеру 2 - 10,3 мг/кг^-1.

Стандартными методами определялись антогонизм ответных реакций, вызванных 5-НТ при "невронных" 5-НТ рецепторах in vitro и in vivo соединениями по примерам 1 и 2.

Испытания не выявили отклонений в эффективности соединений, полученных способом, описанным в примерах 1 и 2 по отношению к аналогичным соединениям, полученным уже известными способами.

Предложенный способ имеет следующие преимущества по крайней мере по отношению к способу, описанному в патенте РФ 1528319.

Предложенная схема получения 1,2,3,9-тетрагидра-9-метил-3-[(2-метил-1Н-имидазолил)метил]-4Н-карбазол-4-она позволяет:
- сократить чисто технологические стадии процесса;
- с использованием новых промежуточных продуктов делает его более экономичным;
- исключить образование побочных токсичных продуктов;
- не использовать такие опасные растворители при экстракции и очистке, как диэтиловый эфир;
- сделать производственный процесс технологически более удобным.

Формула изобретения

Способ получения 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1Н-имидазол-1 ил)метил]-4Н-карбазол-4-она или его фармацевтически приемлемых солей формулы (I)

с использованием 2-метил-имидазола и органического растворителя, отличающийся тем, что тетрагидрокарбозолон формулы (IV)

подвергают взаимодействию с морфолином при температуре от 110^oС до температуры флегмы, затем добавляют формальдегид или парафармальдегид с получением соединения (III)

которое, в свою очередь, подвергают взаимодействию с 2-метил-имидазолом и выделяют целевой продукт в виде свободного основания или соли.