Сульфониламинопроизводные, которые ингибируют разлагающие матрикс металлопротеиназы

 

Изобретение относится к производным сульфониламинокислоты и сульфониламиногидроксаминовой кислоты формулы I, его фармацевтически приемлемым солям, где W представляет -ОН или -NHOH; Х обозначает а) гетероциклический радикал, выбранный из группы, включающей имидазолинил, дигидробензоизотиазолил и т.д., б) -NR₁SO₂R₂, где R₁ обозначает атом водорода, R₂ обозначает незамещенный фенилалкил и т.д.; Y обозначает углерод или серу, при условии, что когда Y обозначает углерод, n равно 2; Z обозначает фенил, необязательно замещенный галогеном, незамещенный алкокси, фенилокси, необязательно замещенный галогеном, фенилоксиимидазолил, 4-метилпиперазинил, 4-фенилпиперидинил, пиридинилокси, -NR'₁COR'₂, -SO₂R'₂, где R'₁ обозначает атом водорода, R'₂ обозначает фенил, необязательно замещенный гидрокси или фенилом, пиридинил, замещенный -CF₃; m обозначает целое число от 1 до 4, n обозначает целое число 1 или 2. Способ получения соединения формулы I путем взаимодействия соединения формулы IV с соединением формулы V с получением соединения формулы VI, которое преобразуют в соединение формулы I. Фармацевтическая композиция, ингибирующая разлагающую матрикс металлопротеиназу, содержащая эффективное количество соединения формулы I и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей. Технический результат - создание нового сульфониламинопроизводного, ингибирующего разлагающую матрикс металлопротеиназу. 4 с. и 5 з.п.ф-лы, 2 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть). Т

Формула изобретения

1. Производные сульфониламино кислоты и сульфониламиногидроксамовой кислоты формулы I где W обозначает -ОН или -NHOH; Х обозначает а) гетероциклический радикал, выбранный из группы, включающей имидазолинил, дигидробензоизотиазолил, дигидроизоиндолил, тетрагидрохиназолинил и тетрагидроимидазо[1,5-b]изохинолинил, каждый из которых может быть замещен 1-5 заместителями, представляющими собой алкил или оксогруппу, б) -NR₁SO₂R₂, где R₁ обозначает атом водорода, и R₂ обозначает фенил, замещенный алкилом, в) гетеропиклилалкилтио, где гетероциклил означает 1,1,3-триоксо-2,3-дигидробензоизотиазолил, г) -CONR₂R₃, где R₂ и R₃ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил или пиперидинил, Y обозначает углерод или серу, при условии, что когда Y обозначает углерод, n равно 2; Z обозначает фенил, необязательно замещенный галогеном, незамещенный алкокси, фенилокси, необязательно замещенный галогеном, фенилоксиимидазолил, 4-метилпиперазинил, 4-фенилпиперидинил, пиридинилокси и -NR'₁COR'₂, где R'₁ обозначает атом водорода, и R'₂ обозначает фенил, необязательно замещенный гидрокси или фенилом, пиридинил, замещенный группой -CF₃;
m обозначает целое число от 1 до 4;
n обозначает целое число 1 или 2,
или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, где W обозначает -ОН или -NHOH, Х обозначает a) 1,1,3-триоксо-2,3-дигидробензоизотиазолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-метил-2,4-диоксохиназолинил, 4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил, (1,3-диоксо-1,5,10, (10аS)тетрагидроимидазо- [1,5-b] изохинолинил), б) -NR₁SO₂R₂, где R₁ обозначает атом водорода, и R₂ обозначает фенил, замещенный алкилом, в) гетероциклилалкилтио, где гетероциклил означает 1,1,3-триоксо-2,3-дигидробензоизотиазолил, г) -СОNR₂R₃, где R₂ и R₃ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил или пиперидинил, остальные символы и радикалы имеют указанные в п.1 значения, или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1, представляющее собой
(2R)-(4'-хлорбифенил-4-сульфониламино)-5-(1,1,3-триоксо-2,3-дигидробензоизотиазол-2-ил)пентановую кислоту,
(2R)-(4'-хлорбифенил-4-сульфониламино)-5-(1,2,3,4-тетрагидро-1-метил-2,4-диоксохиназолин-3-ил)пентановую кислоту,
(2R)-(4-бифенилсульфониламино)-5-(1,2,3,4-тетрагидро-1-метил-2,4-диоксихиназолин-3-ил) пентановую кислоту
(2R)-(4'-хлорбифенил-4-сульфониламино)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил) пентановую кислоту,
(2R)-(4'-хлорбифенил-4-сульфониламино)-5-(4-метилбензолсульфониламино) пентановую кислоту,
гидроксиамид (2R)-(4'-хлорбифенил-4-сульфониламино)-5-(1,1,3-триоксо-2,3-дигидробензоизотиазол-2-ил) пентановой кислоты,
гидроксиамид (2R)-(4'-хлорбифенил-4-сульфониламино)-5-(1,2,3,4-тетрагидро-1-метил-2,4-диоксихиназолин-3-ил) пентановой кислоты,
гидроксиамид (2R)-(4-бифенилсульфониламино)-5-(1,2,3,4-тетрагидро-1-метил-2,4-диоксихиназолин-3-ил)пентановой кислоты,
(2R, S)-(4'-хлорбифенил-4-сульфониламино)-6-(1,2,3,4-тетрагидро-1-метил-2,4-диоксохиназолин-3-ил) гексановую кислоту,
(2R, S)-(4'-хлорбифенил-4-сульфониламино)-6-(4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил) гексановую кислоту,
(2R)-(4'-хлорбифенил-4-сульфониламино)-4-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил) масляную кислоту,
(2R)-(4'-хлорбифенил-4-сульфониламино)-4-[(1,3-диоксо-1,5,10, (10aS)-тетрагидроимидазо [1,5-b]изохинолин-2-ил) масляную кислоту,
(2R)-(4'-хлорбифенил-4-сульфониламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-метил-2,4-диоксохиназолин-3-ил)масляную кислоту,
гидроксиамид (2R)-(4'-хлорбифенил-4-сульфониламино)-4-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)масляной кислоты,
(2R, S)-(4'-хлорбифенил-4-сульфониламино)-3-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил) пропановую кислоту,
(2R, S)-(4'-хлорбифенил-4-сульфониламино)-3-(1,2,3,4-тетрагидро-1-метил-2,4-диоксохиназолин-3-ил) пропановую кислоту,
гидроксиамид (2R, S)-(4'-хлорбифенил-4-сульфониламино)-3-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил) пропановой кислоты,
(2R)-(4-фенилоксибензолсульфониламино)-4-морфолин-4-ил-4-оксомасляную кислоту,
(2R)-(4'-хлорбифенил-4-сульфониламино)-4-морфолин-4-ил-4-оксомасляную кислоту,
гидроксамид (2R)-(4-фенилоксибензолсульфониламино)-4-морфолин-4-ил-4-оксомасляной кислоты, или
гидроксиамид (2R)-(4'-хлорбифенил-4-сульфониламино)-4-морфолин-4-ил-4-оксомасляной кислоты, или фармацевтически приемлемую соль любого из указанных соединений.

4. Соединение по п.1, представляющее собой
(2R)-(4-феноксибензолсульфониламино)-5-(1,2,3,4-тетрагидро-1-метил-2,4-диоксохиназолин-3-ил) пентановую кислоту,
(2R)-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино] -5-(1,2,3,4-тетрагидро-1-метил-2,4-диоксохиназолин-3-ил) пентановую кислоту,
(2R)-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино] -5-(1,1,3-триоксо-2,3-дигидробензоизотиазол-2-ил) пентановую кислоту,
(2R)-(4-феноксибензолсульфониламино)-5-(1,1,3-триоксо-2,3-дигидробензоизотиазол-2-ил) пентановую кислоту,
или фармацевтически приемлемую соль любого из указанных соединений.

5. Соединение по п. 1, представляющее собой (2R)-(4'-хлорбифенил-4-сульфониламино)-5-(1,1,3-триоксо-2,3-дигидробензоизотиазол-2-ил) пентановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

6. Соединение по п.1, представляющее собой (2R)-(4-феноксибензолсульфониламино)-5-(1,1,3-триоксо-2,3-дигидробензоизотиазол-2-ил) пентановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль,
7. Фармацевтическая композиция, ингибирующая разлагающую матрикс металлопротеиназу, содержащая фармакологически активное соединение и один или несколькими фармацевтически приемлемых носителей, отличающаяся тем, что в качестве фармакологически активного соединения содержит соединение по любому из пп.1-6.

8. Способ лечения теплокровных животных, включая человека, предусматривающий введение такому теплокровному животному, страдающему от опухоли, эффективную в качестве противоопухолевого агента дозу соединения формулы I по любому из пп. 1-13 или фармацевтически приемлемой соли.

9. Способ получения сульфониламинокислоты или сульфониламиногидроксамовой кислоты формулы I

где W обозначает -ОН или -NHOH;
Х обозначает а) гетероциклический радикал, выбранный из группы, включающей имидазолинил, дигидробензоизотиазолил, дигидроизоиндолил, тетрагидрохиназолинил и тетрагидроимидазо[1,5-b]изохинолинил, каждый из которых может быть замещен 1-5 заместителями, представляющими собой алкил или оксогруппу, б) -NR₁SO₁R₂, где R₁ обозначает атом водорода, и R₂ обозначает фенил, замещенный алкилом, в) гетероциклилалкилтио, где гетероциклил означает 1,1,3-триоксо-2,3-дигидробензоизотиазолил, г) -СОNR₂R₃, где R₂ и R₃ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил или пиперидинил;
Y обозначает углерод или серу, при условии, что когда Y обозначает углерод, n равно 2,
Z обозначает фенил, необязательно замещенный галогеном, незамещенный алкокси, фенилокси, необязательно замещенный галогеном, фенилоксиимдазолил, 4-метилпиперазинил, 4-фенилпиперидинил, пиридинилокси и -NR'₁COR'₂, где R'₁ обозначает атом водорода, и R'₂ обозначает фенил, необязательно замещенный гидрокси или фенилом, пиридинил, замещенный группой -СF₃;
m обозначает целое число от 1 до 4;
n обозначает целое число 1 или 2,
или его соль,
включающий взаимодействие соединения формулы IV

где Х имеет значения, указанные выше для соединений формулы I,
с сульфонилхлоридом формулы V

с получением соединения формулы VI

и необязательно после обработки соединения формулы VI безводной кислотой с получением соединения формулы I, где W обозначает гидроксил, взаимодействие соединения формулы I, где W обозначает гидроксил, с защищенным гидроксиламином и удаление защитной группы с получением соединения формулы I, где W обозначает гидроксиламино.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81