Способ терапевтического лечения доброкачественной гиперплазии простаты или рака простаты млекопитающего

 

Изобретение относится к медицине, в частности к урологии, и касается лечения опухолей предстательной железы. Для этого вводят цетрореликс в дозе 0,5 мг/день в виде монотерапии или в комбинации с ингибиторами α-редуктазы или агентами, блокирующими адренергических α¹-рецептор. Способ обеспечивает уменьшение объема простаты и устраняет побочные эффекты кастрационного уровня тестостерона. 3 з.п.ф-лы, 4 ил.

Изобретение относится к способу лечения ВРН и рака простаты, а также возможностям его применения.

Уровень техники ВРН является заболеванием, обусловленным возрастом, и поражает приблизительно 60% всех мужчин старше 60 лет. В патогенезе повышенное накопление дигидротестостерона в ткани простаты, как предполагают, вызывает увеличение простаты. Считают, что накопление дигидротестостерона является результатом повышенного внутриклеточного связывания на основе увеличения числа рецепторов. Увеличение числа рецепторов стимулируется повышением уровней эстрогена относительно уровней андрогена, которые снижаются с возрастом. Урологические симптомы состоят в увеличении частоты мочеиспускания вследствие увеличения остаточной мочи, что беспокоит пациентов, особенно в ночные часы. Это сопровождается синдромом вялой струи мочи, задержанным началом мочеиспускания и рецидивирующими инфекциями мочевого пузыря и почек.

Хирургическое устранение обструкции вследствие увеличения простаты все еще считают "золотым стандартом" среди различных вариантов лечения. Хирургия, однако, не является эффективной для всех пациентов. Открытая операция или трансуретральная резекция не приводит к улучшению у приблизительно 10 до 15% пациентов вследствие других причин, например нейрогенного мочевого пузыря, инфекций. Кроме того, данные инвазивные способы несут дополнительный риск, такой как возможность ретроградной эякуляции, пониженное либидо и недержание мочи. Существуют способы, предусматривающие проникновение внутрь организма в меньшей степени, например баллонная дилатация и лечение гипертермией или микроволнами.

Было установлено, что андрогенустраняющая терапия может дать хорошие результаты в случае ВРН; однако остается неясным, следует ли добиваться полного его подавления (супрессии). Стандартная терапия с целью супрессии тестостерона в случае карцином простаты состоит в двусторонней орхиэктомии. Это в принципе неприемлемо в случае доброкачественного заболевания, такого как ВРН. Другая возможность включает воздействие на активность половых стероидов путем использования аналогов LHRH (LHRH - лютеинизирующий гормонвысвобождающий гормон).

После исходной стимуляции стероида применение "суперагонистов" вызывает подавление тестостерона на уровне кастрации. Стимуляция обусловлена механизмом их действия. К сожалению, использование "суперагонистов" имеет такие же нежелательные побочные эффекты, которые связаны с хирургической кастрацией.

Диссинергические блокаторы α-рецептора могут быть использованы в случае ригидного сфинктера или сфинктера мочевого пузыря. Альтернативные схемы лекарственного лечения включают применение ингибиторов 5-α-редуктазы, таких как Finasterid (Финастерид), для ингибирования образования дигидротестостерона. Данный способ лечения имеет дополнительное преимущество в том, что не оказывает отрицательного воздействия на либидо или потенцию.

В ЕР 0401653 описано использование Naftopidil (Нафтопидила) для терапии дизурии при ВРН (перорально ежедневно 10-100 мг). Дизурия обсуждается в разделе "Предшествующий уровень техники".

В публикации WO 91/100731 описана комбинированная терапия для профилактики и лечения ВНР путем комбинированного введения 2 или более терапевтических веществ. Вещества выбраны из группы ингибиторов 5-α-редуктазы, антиэстрогенов, ингибиторов ароматазы, ингибиторов активности 17β-гидроксистероиддегидрогеназы и (в нескольких примерах) антиандрогенов и/или агонистов/антагонистов LHRH. Антиандрогены предпочтительно применяли за 2 до 4 часов до введения агониста LHRH.

В публикации WO 91/00733 описано лечение андрогензависимых заболеваний новым антиандрогеном, который может быть также использован в контексте комбинированной терапии. Лечение включает стадии ингибирования секреции тестикулярных гормонов путем введения антагониста LHRH или агониста LHRH вместе с фармацевтически эффективным количеством антиандрогена.

В публикации WO 92/16233 описано комбинированное применение ингибитора 5-α-редуктазы и антиандрогена для лечения рака простаты. Рассмотрена также комбинация Финастерида с антиандрогеном, например Flutamide (Флутамидом). Применение композиции различных агонистов LHRH и антиандрогена для лечения ВРН предлагается также в патенте США 4472382.

В публикации WO 92/16213 описан способ лечения ВРН путем введения ингибитора 5-α-редуктазы, выбранного из 17β-замещенного 4-азастероида, 17β-замещенного неазастероида, 17β-ацетил-3-карбокси-андрост-3,6-диена вместе с блокатором адренергического рецептора α¹, выбранным из Terazosin (Теразозина), Doxazosin (Доксазозина), Prazosin (Празозина), Bunazosin (Буназозина), Indoramin (Индорамина), Alfuzosin (Алфузозин).

Применение антагониста LHRH Цетрореликса (SB 75) (см. также ЕР 0299402) для лечения ВРН предложено в работе "The Prostata" 24:84-92 (1994) (Gonzales-Barcena и соавторы). Gonzales-Barcena с соавторами приводят положительные клинические результаты, например уменьшение объема простаты, после введения 500 мкг Цетрореликса (SB-075) каждые 12 часов в течение 4 недель пациентам с ВРН. Пациентов с карциномой простаты лечили аналогичным образом в течение 6 недель. У всех пациентов было отмечено начальное снижение уровней тестостерона до уровня кастрации. У пациентов с ВРН уровни тестостерона колебались в пределах субнормального уровня. Ни у одного из пациентов не было уровня тестростерона, который достигал значений кастрации в течение трех последних недель лечения. Наблюдалось заметное снижение симптомов дизурии, а также объема простаты. У пациентов с карциномой простаты значения тестостерона снова определялись на уровне кастрации в конце шестинедельной терапии при значительном улучшении общего состояния пациента.

Потенциальная пригодность антагонистов LHRH, в том числе Цетрореликса, для лечения ВРН представлена в обзорной статье, опубликованной Romeis, Ochs, Borbe в монографии Arch.-Pharmacol. 350, Suppl., R16, 1994. Отмечено связывание Цетрореликса in vitro с рецепторами LHRH на гипофизе свиньи. Предложены также другие возможные области клинического применения, включая гормонозависимые опухоли.

Сравнительный обзор гормонотерапии ВРН в сочетании с ингибиторами 5-α-редуктазы, ингибиторами ароматазы и антиандрогенами представлен в журнале Urology, 1994, 43, 22 suppl. (7-16). Однако описаны только агонисты LHRH.

Перечеркивающий все преимущества недостаток известных препаратов и способов состоит в том, что пациент обычно испытывает резкое падение уровней тестостерона и связанные с этим побочные эффекты. Кроме того, известные препараты обладают только относительно кратковременным эффектом. Объем простаты увеличивается, как только введение препаратов прекращается. Способ (схема) эффективной терапии для лечения ВРН с использованием Цетрореликса еще не разработан.

Сущность изобретения Представленное изобретение направлено на терапевтический агент с пролонгированным действием, имеющий незначительные побочные эффекты, для лечения как ВРН, так и рака простаты.

Проблемы, существующие в вышеописанных способах лечения, решаются введением антагониста LHRH Цетрореликса одного или в комбинации с α-блокаторами или ингибиторами 5-α-редуктазы, такими как Финастериды. Предпочтительно Цетрореликс вводят интермиттивно (с промежутками) в соответствии со специальной схемой терапии.

При использовании антагониста LHRH Цетрореликса возможно также определить степень подавления тестостерона по уровню введенной дозы, а также скомпенсировать ее.

В соответствии с этим объектом изобретения является способ терапевтического лечения доброкачественной гиперплазии простаты (ВРН) или рака простаты млекопитающего посредством введения антагониста LHRH, в котором используют цетрореликс в дозе 0,5 мг/день в виде монотерапии или в комбинации с ингибитором α-редуктазы или блокатором адренергических α¹-рецепторов.

Перечень фигур чертежей На фигуре 1 представлено краткое описание клинических результатов, полученных при специфической схеме введения доз Цетрореликса. Pla означает плацебо.

На фигуре 2а представлен эффект вариантов лечения С01 и С10 на размер простаты. Pla означает плацебо.

Варианты лечения: С01 означает следующую схему введения препарата: 1 мг/день подкожно в течение 28 дней с последующим периодом наблюдения в течение 3 месяцев. С10 означает следующую схему введения препарата: 10 мг/день в течение первых от одного до пяти дней с последующим введением 1 мг/день подкожно в течение 28 дней и периодом наблюдения в течение следующих 3 месяцев.

фигура 2b иллюстрирует абсолютные изменения размера простаты относительно исходного уровня при схемах С01 и С10.

На Фигуре 3(а) показано число пациентов с улучшением I-PSS ≥ 40%, а также с улучшением ≥ 30% в результате лечения по схемам С01 и С10 (определенным выше). Pla означает плацебо. I-PSS (Интернациональный индекс симптомов простаты) включает следующие показатели: 1) ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря (синдром остаточной мочи), 2) повышенная частота мочеиспускания, 3) прерывистое (капельное) мочеиспускание, 4) затруднения в задержке мочеиспускания, 5) симптом вялой струи, 6) повышенное усилие для начала мочеиспускания и 7) никтурия (ночная полиурия).

На фигуре 3b представлено улучшение 1-PPS при лечении по схемам С10 и С01 (определенным выше) через 120 дней, включая последующий период наблюдения.

На фигуре 4а показано улучшение максимальной скорости мочеиспускания ≥ 3 мл/с при фазах лечения С01 и С10 (определенных выше). Pla означает плацебо, и На фигуре 4(b) показана скорость мочеиспускания как функция способов лечения С 01 и С 10 (определенных выше) через период 120 дней.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения Изобретение будет детально объяснено с помощью следующих клинических результатов: Пример 1 Цетрореликс вводят в дозе от 0,5 г до 2 мг ежедневно в течение 4 до 8 недель для лечения ВНР. Доза 5-30 мг, введенная один раз в неделю или каждые 10 дней также в период от 4 до 8 недель, а также один раз каждые две недели, или одна инъекция в месяц от 20 мг до 60 мг, может также значительно улучшить клинические симптомы и признаки. При этом проявляется субмаксимальное снижение уровней тестостерона, но данные уровни превышают уровни, ассоциированные с кастрацией. Объем простаты снижается на 20-40% в период лечения, составляющий от 4 до 8 недель. При данной терапевтической схеме достигается также повышение скорости мочеиспускания до приблизительно 3 мл/с, что сравнимо с действием α-блокаторов. Кроме того, по меньшей мере у 30% пациентов при данном способе лечения достигается повышение скорости мочеиспускания до 6 мл/с. Это почти равно улучшению, связанному с операционным золотым стандартом, и за значительно более короткий период времени. Не наблюдается никаких ограничений в сексуальной активности. Отмечены также значительные улучшения, касающиеся качества жизни. Данные клинические преимущества продолжаются по меньшей мере от 3 до 6 месяцев после лечения. Это позволяет осуществлять долговременную терапию ВРН с помощью только интермиттирующего лечения из 2 до максимум 4 циклов инъекций в течение времени от 4 до 8 недель.

Данное лечение представляет значительный терапевтический прогресс в лечении ВРН, поскольку при этом достигается не только улучшение клинических симптомов ВРН, но и уменьшение простаты и улучшение мочеиспускания, близкие к достигаемым при хирургическом лечении. Протоколы изобретения позволяют избежать отрицательных последствий операции, например недержания мочи, ретроградной эякуляции, потери крови с последующими переливаниями крови, а также риском инфекции, связанной с хирургическим вмешательством.

Пример 2 Цетрореликс вводят пациенту вместе с ингибиторами α-редуктазы или агентами, блокирующими α-рецептор, следующим образом.

В течение от 1 до 12 недель Цетрореликс вводят пациенту, затем следует 1-12-недельный период, в течение которого вводят ингибитор α-редуктазы в дозе 5 мг/день, агент, блокирующий α-рецептор, в интервале доз от 2 до 10 мг/день или от 0,1 до 0,4 мг/день в зависимости от каждого агента или лекарственный препарат естественного происхождения, используемый для лечения ВРН, в дозе 1-6 капсул или таблеток/день. Альтернативно Цетрореликс может вводиться в течение от 1 до 12 недель с последующим повторным лечением Цетрореликсом спустя период от одного до шести месяцев.

Подводя итог, можно легко видеть, что лечение ВРИ по специальной терапевтической схеме, включающей Цетрореликс или в особенности комбинацию Цетрореликса с ингибиторами α-редуктазы или α-блокаторами, такими как Нафтопидил, обладает бесспорными преимуществами, которые быстро проявляются и длительно сохраняются.

Таким образом, может быть осуществлена эффективная и экономичная терапия данного широко распространенного заболевания, что имеет большую социальную и экономическую важность.

Формула изобретения

1. Способ терапевтического лечения доброкачественной гиперплазии простаты (BPH) или рака простаты млекопитающего, предусматривающий введение антагониста LHRH, отличающийся тем, что в качестве последнего используют цетрореликс в дозе 0,5 мг/день в виде монотерапии или в комбинации с ингибитором α-редуктазы или блокатором адренергических α¹-рецепторов.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что лечение проводят в течение периода от одного до шести месяцев, предпочтительно от одного до трех месяцев.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что после введения цетрореликса в течение периода времени 1-12 недель, в течение 1-12 недель вводят ингибитор α-редуктазы, или блокатор адренергических α¹-рецепторов, или лекарственный препарат естественного происхождения, используемый для лечения ВPH, или альтернативно после введения цетрореликса в течение 1-12 недель непрерывно вводят блокатор адренергических α¹-рецепторов и затем через шесть месяцев вводят антагонист LHRH в комбинации с ингибитором α-редуктазы или блокатором адренергических α¹-рецепторов, или лекарственным препаратом естественного происхождения, используемым для лечения BPH.

4. Способ терапевтического лечения рака простаты млекопитающего по п. 1, отличающийся тем, что цетрореликс вводят в течение 1-12 недель непрерывно, или с перерывами в виде монотерапии, или в комбинации с ингибитором α-редуктазы или блокатором адренергических α¹-рецепторов, после чего через шесть месяцев необязательно повторно вводят один цетрореликс или антагонист LHRH вводят в комбинации с ингибитором α-редуктазы или блокатором адренергических α¹-рецепторов.

Приоритет по пунктам:
12.09.1996 по п. 1;
10.04.1997 по пп. 2-4.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7

MM4A Досрочное прекращение действия патента из-за неуплаты в установленный срок пошлины заподдержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 02.09.2010

Дата публикации: 10.12.2011

---