Синергическая композиция и способы лечения состояний неопластического или злокачественного роста и восстановления или усиления гемопоэза

 

Настоящее изобретение включает получение комбинации композиции, индуцирующей цитотоксические Т-лимфоциты, и по меньшей мере одного агента, который способен нейтрализовать или понижать активность иммуносупрессивных факторов, секретируемых опухолью, по отдельности или в комбинации, при этом композиция дополнительно включает стабилизирующий детергент, мицеллообразующий агент и биологически разлагаемое и биологически совместимое масло для изготовления в форме стабильной эмульсии масла в воде. Также заявлены способы лечения злокачественной опухоли, вирусных или паразитарных заболеваний с использованием указанной композиции. Изобретение обеспечивает более эффективные композиции и способы иммунотерапевтического лечения. 6 с и 31 з.п. ф-лы, 6 ил.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Формула изобретения

1. Композиция, включающая (а) смесь, содержащую опухолевый, вирусный или паразитарный антиген, экспрессируемый указанными опухолевой, инфицированной вирусом или паразитом клетками, и микрофлюидизированную антигенную композицию, причем указанная антигенная композиция включает (i) стабилизирующий детергент, (ii) мицеллообразующий агент и (iii) биологически разлагаемое и биологически совместимое масло, причем указанная антигенная композиция изготавливается в форме стабильной эмульсии масла в воде, и (б) по меньшей мере один агент, который способен нейтрализовать или понижать активность иммуносупрессивных факторов.

2. Композиция по п.1, в которой указанная антигенная композиция состоит преимущественно из указанного стабилизирующего детергента, мицеллообразующего агента и биологически совместимого масла.

3. Композиция по п.1, в которой детергент выбран из группы, состоящей из TWEEN 80, TWEEN 20, TWEEN 40, TWEEN 60, Zwittergent 3-12, TEEPOL HB7 и SPAN 85.

4. Композиция по п.1, в которую указанный детергент добавляют в количестве приблизительно 0,05-0,5%.

5. Композиция по п.4, в которой количество указанного детергента составляет приблизительно 0,2%.

6. Композиция по п.1, в которой указанный мицеллообразующий агент имеет гидрофильно-липофильное равновесие между 0 и 2.

7. Композиция по п.6, в которой количество указанного мицеллообразующего агента составляет 1,25-5%.

8. Композиция по п.1, в которой указанный мицеллообразующий агент, выбран из группы, состоящей из полоксамера 401, PLURONIC L62Lf, PLURONIC L101, PLURONIC L64, PEG 1000, TETRONIC 1501, TETRONIC 150R1, TETRONIC 701, TETRONIC 901, TETRONIC 1301 и TETRONIC 130R1.

9. Композиция по п.1, в которой количество указанного мицеллообразующего агента составляет 0,5-10%.

10. Композиция по п.1, в которой указанное масло имеет температуру плавления ниже 65°С.

11. Композиция по п.1, в которой указанное масло выбрано из сквалана, эйкозана, тетратетраконтана, пристана и растительных масел.

12. Композиция по п.1, в которой количество масла составляет 1-10%.

13. Композиция по п.12, в которой количество масла составляет 2,5-5%.

14. Композиция по п.1, в которой детергентом является полисорбат 80, а мицеллообразующим агентом является полоксамер 401.

15. Композиция по п.14, в которой маслом является сквалан.

16. Композиция по п.1, в которой детергент выбран из группы, состоящей из TWEEN 20, TWEEN 40 и TWEEN 80, масло выбирают из группы, состоящей из сквалана, эйкозана, оливкового масла и пристана, а мицеллообразующий агент выбран из группы, состоящей из полоксамера 401 и PLURONIC L62LF.

17. Композиция по п.1, в которой указанным иммуносупрессивным фактором является TGFβ.

18. Композиция по п.1, в которой указанным агентом, способным нейтрализовать или понижать активность иммуносупрессивных факторов, секретируемых опухолью или организмом-хозяином, является антитело против TGFβ, TGFβR-слитый белок, аналог TGFβ, ТGFβ-связывающий белок или TGFβR-блокирующее антитело.

19. Композиция по п.1, в которой указанным агентом, способным нейтрализовать или понижать активность или предотвращать активацию иммуносупрессивных факторов, секретируемых опухолью или организмом-хозяином, является тромбоспондиновый пептид или Fc-слитый белок TGFβR.

20. Композиция по п.1, в которой указанная антигенная композиция включает сквалан, TWEEN 80 и полоксамер 401.

21. Композиция по п.1, в которой указанный антиген выбран из группы, состоящей из gp100, MART-1/Melan A, gp75, тирозиназы, меланомного протеогликана, MAGE, BAGE, GAGE, RAGE, N-ацетилглюкозаминилтрансферазы-V, мутированного β-катенина, мутированного MUM-1, мутированных циклинзависимых киназ-4, р21 ras, BCR-abl, p53, p185 HER2/neu, мутированного рецептора эпидермального фактора роста, карциноэмбриональных антигенов, связанных с карциномой мутированных муцинов, продуктов гена EBNA, белка Е7 вируса папилломы, белка Е6 вируса папилломы, простатоспецифических антигенов, простатоспецифического мембранного антигена, РСТА-1, иммуноглобулиновых идиотипов и идиотипов Т-клеточного рецептора.

22. Композиция по п.1, которая пригодна для лечения злокачественной опухоли, вирусных или паразитарных заболеваний.

23. Способ лечения, который включает индукцию ответа цитотоксических Т-лимфоцитов, отличающийся тем, что указанный способ включает (i) введение адъюванта, который индуцирует ответ цитотоксических Т-лимфоцитов, охарактеризованного в п.1(а), и (ii) введение антагониста иммуносупрессивного фактора, охарактеризованного в п.1(б), при котором введение адъюванта и антагониста осуществляется последовательно или одновременно и в любом порядке.

24. Способ по п.23, в котором указанным секретируемым иммуносупрессивным фактором является TGFβ.

25. Способ по п.24, в котором указанные адъювант и антагонист вводят последовательно.

26. Способ по п.25, в котором CTL-индуцирующий адъювант вводят внутрикожно, внутримышечно или подкожно, а антагонист TGF вводят внутривенно.

27. Способ по п.23, в котором указанное лечение включает лечение заболеваний, выбранных из группы, состоящей из неопластических образований или злокачественной опухоли, паразитарной инвазии и вирусной инфекции.

28. Способ по п.23, при котором указанное лечение включает восстановление или усиление гемопоэза.

29. Способ по п.27, в котором указанная злокачественная опухоль включает рак молочной железы, злокачественную опухоль головного мозга, рак шейки матки, лейкоз, лимфому, рак предстательной железы, рак кожи, рак толстого кишечника, рак легкого, рак яичника, рак поджелудочной железы, злокачественную опухоль печени, рак мочевого пузыря, рак почки, миелому, колоректальный рак или рак эндометрия.

30. Способ по п.27, в котором указанная вирусная инфекция включает инфекцию вируса папилломы, гепатита, герпеса, цитомегаловируса, респираторного синцитиального вируса или ВИЧ.

31. Способ по п.27, в котором указанная паразитарная инвазия включает малярию.

32. Способ лечения состояний неопластического или злокачественного роста, включающий введение пациенту, который в этом нуждается, (а) смеси, включающей раковый или опухолевый антиген, экспрессируемый указанными злокачественными клетками, и микрофлюидизированную антигенную композицию, причем указанная антигенная композиция включает (i) стабилизирующий детергент, (ii) мицеллообразующий агент и (iii) биологически разлагаемое и биологически совместимое масло, указанная антигенная композиция изготавливается в форме стабильной эмульсии масла в воде, в котором указанная смесь вводится указанному пациенту в количестве, достаточном для индукции ответа цитотоксических Т-лимфоцитов у указанного пациента, который является специфичным в отношении указанного ракового или опухолевого антигена, содержащегося в указанной смеси, и б) терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного агента, который способен нейтрализовать или понижать активность иммуносупрессивных факторов, секретируемых опухолью или организмом-хозяином.

33. Способ по п.32, в котором указанный антиген выбирают из группы, состоящей из gp100, MART-1/Melan А, gр75, тирозиназы, меланомного протеогликана, MAGE, BAGE, GAGE, RAGE, N-ацетилглюкозаминилтрансферазы-V, мутированного β-катенина, мутированного MUM-1, мутированных циклинзависимых киназ-4, р21 rаs, BCR-abl, p53, p185 HER2/neu, мутированного рецептора эпидермального фактора роста, карциноэмбриональных антигенов, связанных с карциномой мутированных муцинов, продуктов гена EBNA, белка Е7 вируса папилломы, белка Е6 вируса папилломы, простатоспецифических антигенов, простатоспецифического мембранного антигена, РСТА-1, иммуноглобулиновых идиотипов и идиотипов Т-клеточного рецептора.

34. Способ лечения состояний неопластического или злокачественного роста, включающий введение пациенту, который в этом нуждается, композиции, охарактеризованной в п.1, в количестве, достаточном для индукции ответа цитотоксических Т-лимфоцитов.

35. Способ восстановления или усиления гемопоэза, включающий введение пациенту, который в этом нуждается, (а) смеси, включающей опухолевый, вирусный или паразитарный антиген, экспрессируемый указанными опухолевыми, инфицированными вирусами или паразитами клетками, и микрофлюидизированную антигенную композицию, причем указанная антигенная композиция включает (i) стабилизирующий детергент, (ii) мицеллообразующий агент и (iii) биологически разлагаемое и биологически совместимое масло, причем указанная антигенная композиция изготавливается в форме стабильной эмульсии масла в воде, в котором указанная смесь вводится указанному пациенту в количестве, достаточном для индукции ответа цитотоксических Т-лимфоцитов у указанного пациента, который является специфичным в отношении вирусного или опухолевого антигена, содержащегося в указанной смеси, и б) терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного агента, способного нейтрализовать или понижать активность иммуносупрессивных факторов, секретируемых опухолью или организмом-хозяином, в котором указанные смесь и агент вводят по отдельности или в сочетании и в любом порядке.

36. Способ по п.34, при котором указанный антиген выбран из группы, состоящей из gp100, MART-1/Melan А, gр75, тирозиназы, меланомного протеогликана, MAGE, BAGE, GAGE, RAGE, М-ацетилглюкозаминилтрансферазы-V, мутированного β-катенина, мутированного MUM-1, мутированных циклинзависимых киназ-4, р21 ras, BCR-abl, p53, p185 HER2/neu, мутированного рецептора эпидермального фактора роста, карциноэмбриональных антигенов, связанных с карциномой мутированных муцинов, продуктов гена EBNA, белка Е7 вируса папилломы, белка Е6 вируса папилломы, простатоспецифических антигенов, простатоспецифического мембранного антигена, РСТА-1, иммуноглобулиновых идиотипов и идиотипов Т-клеточного рецептора.

37. Композиция, включающая(а) смесь, содержающую опухолевый, вирусный или паразитарный антиген, экспрессируемый указанными опухолевой, инфицированной вирусом или паразитом клетками, и микрофлюидизированную антигенную композицию, причем указанная антигенная композиция включает (i) стабилизирующий детергент, (ii) мицеллообразующий агент и (iii) биологически разлагаемое и биологически совместимое масло, причем указанная антигенная композиция изготавливается в форме стабильной эмульсии масла в воде, и (б) один или несколько антагонистов TGFβ.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33

MM4A - Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 18.09.2008

Извещение опубликовано: 20.07.2010        БИ: 20/2010

---