Фармацевтические композиции для перорального введения с регулируемым высвобождением активного ингредиента и маскируемым вкусом

Изобретение относится к фармации и раскрывает композиции с регулируемым высвобождением активного ингредиента и маскируемым вкусом, содержащие одно или более действующих начал, включенных в виде глобул в трехкомпонентную матричную структуру, а именно, структуру, которая образована последовательно амфифильной, липофильной или инертной матрицами и включена в виде глобул или диспергирована в гидрофильной матрице. Использование большого количества систем для регулирования растворения активного ингредиента модулирует скорость растворения активного ингредиента в водных и/или биологических жидкостях, регулируя, таким образом, кинетику высвобождения активного ингредиента в желудочно-кишечном тракте. 13 з.п. ф-лы.

 

Настоящее изобретение относится к композициям с регулируемым высвобождением активного ингредиента и маскируемым вкусом, содержащим одно или более действующих начал, введенных в трехкомпонентную матричную структуру, а именно структуру, которая образована последовательно амфифильной, липофильной или инертной матрицами и окончательно введена или диспергирована в гидрофильных матрицах. Использование большого количества систем для контроля растворения активного ингредиента модулирует скорость растворения активного ингредиента в водных и/или биологических жидкостях, контролируя, таким образом, кинетику высвобождения в желудочно-кишечном тракте, а также допускает пероральное введение действующих начал, имеющих неприятные вкусовые характеристики или вызывающих раздражение слизистой оболочки на месте введения, в частности, в защечной области.

Композиции данного изобретения могут содержать действующие начала, принадлежащие к терапевтическим классам анальгетиков, противовоспалительных, кардиотонических средств, транквилизаторов, гипотензивных, дезинфицирующих и локальных противомикробных средств, лекарственных средств против болезни Паркинсона, антигистаминных средств и подходят для перррального введения или локального действия на определенные области желудочно-кишечного тракта.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Получить формы с продолжительным, регулируемым, замедленным или другим модифицированным высвобождением активного компонента можно, используя различные известные методики:

1. Использование инертных матриц, в которых основной компонент матричной структуры оказывает некоторое сопротивление проникновению растворителя вследствие низкого сродства к водным жидкостям; такое свойство известно как липофильность.

2. Использование гидрофильных матриц, в которых основной компонент матричной структуры оказывает высокое сопротивление проникновению растворителя, т.е. присутствие в его цепях, главным образом, разветвленных, сильно гидрофильных групп значительно повышает вязкость внутри гидратированного слоя.

3. Использование биоразрушаемых матриц, которые способны разрушаться под действием ферментов некоторых биоанатомических отделов организма.

Однако все перечисленные выше методики страдают от недостатков и несовершенств.

Например, инертные матрицы, как правило, вызывают не линейное, а экспоненциальное высвобождение активного ингредиента.

Гидрофильные матрицы имеют линейное поведение, пока не высвободится определенная фракция активного ингредиента, и затем они существенно отклоняются от линейного высвобождения.

Биоразрушаемые матрицы идеальны для осуществления так называемого “локального высвобождения”, но они имеют проблемы обнаружения подходящего фермента или реагента для разрушения. Кроме того, они часто высвобождают in situ метаболиты, которые не являются полностью токсикологически инертными.

Описан ряд препаратов на основе инертных липофильных матриц: Drug Dev. Ind. Pharm. 13(6), 1001-1022 (1987) раскрывает способ применения различных количеств коллоидного диоксида кремния в качестве порообразующего элемента для липофильной инертной матрицы, в которую включен активный ингредиент.

Аналогичное представление о системе каналов инертной матрицы описано в патенте США 4608248, где небольшое количество гидрофильного полимера смешивают с веществами, образующими инертную матрицу, при непоследовательном совместном проникновении различных материалов матрицы.

ЕР 375063 раскрывает методику получения гранул из многих частиц для регулируемого высвобождения активного ингредиента, которая включает совместное растворение полимеров или подходящих веществ с образованием инертной матрицы с активным ингредиентом и последующее осаждение указанного раствора на инертный носитель, который действует как ядро данной системы. Альтернативно, инертный носитель перемешивают с раствором, содержащим инертный полимер и активный ингредиент, затем выпаривают органический растворитель, используемый для их растворения, получая твердый остаток. Полученная структура является “резервуаром”, то есть является макроскопически не гомогенной по всем осям симметрии конечной формы.

Аналогичное строение “резервуара” описано в Chem. Pharm. Bull., 46 (3), 531-533 (1998), в которой совершенствуется применение посредством методики отжига инертного полимерного слоя, осажденного на поверхности гранул.

К структуре “резервуара” относятся также продукты, полученные по методике, описанной в WO 93/00889, где раскрывается способ получения гранул в гидрофильной матрице, включающий:

- растворение активного ингредиента с устойчивыми в желудке гидрофильными полимерами в органических растворителях;

- сушку указанной суспензии;

- последующее перемешивание и получение гранул в гидрофильной или липофильной матрице без различия эффективности между двумя типами применений.

ЕР 0453001 раскрывает мультичастицы со структурой “резервуара”, включенной в гидрофильную матрицу. Основная мультичастица использует две поверхностные мембраны для снижения скорости высвобождения активного ингредиента, рН-зависимую мембрану для защиты в желудке и рН-независимую метакриловую мембрану для уменьшения проникновения водной жидкости.

WO 95/16451 раскрывает композицию, образованную только гидрофильной матрицей, с покрытием из гастроустойчивой пленки для регулирования скорости растворения активного ингредиента.

При получении лекарственных форм лекарственного препарата локального действия в виде дозированных форм с продолжительным, регулируемым высвобождением активного ингредиента в желудочно-кишечном тракте важно гарантировать регулируемое высвобождение с первых фаз после введения, то есть когда инертные матрицы имеют максимальную скорость высвобождения в логарифмической фазе, а именно большее отклонение от линейного высвобождения.

Указанная цель достигнута настоящим изобретением, благодаря комбинации амфифильной матрицы внутри инертной матрицы, последняя составлена с липофильным полимером в поверхностной гидрофильной матрице. Композиции данного изобретения характеризуются отсутствием первой фазы, в которой быстро солюбилизируется присутствующее на поверхности матрицы лекарственное средство, и тем фактом, что амфифильный слой компенсирует недостаток сродства водного растворителя к липофильным соединениям, образующим внутреннюю инертную матрицу.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение предлагает фармацевтические композиции для перорального введения с регулируемым высвобождением активного ингредиента и маскируемым вкусом, содержащие активный ингредиент, включающие:

a) матрицу, состоящую из липофильных соединений с температурой плавления ниже 90°С и необязательно амфифильных соединений, где активный ингредиент включен, по меньшей мере, частично;

b) необязательно амфифильную матрицу;

c) внешнюю гидрофильную матрицу, в которой диспергированы липофильная матрица и необязательная амфифильная матрица;

а) необязательно другие эксципиенты.

Особый аспект данного изобретения обеспечивает композиции для перорального введения с регулируемым высвобождением активного ингредиента, содержащие один или более активных ингредиентов, включающие:

a) матрицу, состоящую из амфифильных соединений и липофильных соединений с температурой плавления ниже 90°С, где активный ингредиент включен, по меньшей мере, частично;

b) внешнюю гидрофильную матрицу, в которой диспергирована липофильная/амфифильная матрица;

c) необязательные другие эксципиенты.

Еще один аспект данного изобретения обеспечивает маскирующие вкус фармацевтические композиции для перорального введения, содержащие один или более активных ингредиентов, включающие:

- инертную или липофильную матрицу, состоящую из C₆-C₂₀ спиртов, или С₈-С₂₀ жирных кислот, или сложных эфиров жирных кислот с глицерином или сорбитом или другими многоатомными спиртами, цепи которых имеют не более шести атомов углерода;

- амфифильную матрицу, состоящую из полярных липидов типа I или II или гликолей, частично этерифицированных C₁-C₄ алкильными цепями;

- внешнюю гидрофильную матрицу, содержащую указанные выше матрицы, образованную главным образом сахаридом, декстрином, многоатомными спиртами, соединениями целлюлозы или гидрогелями;

- необязательные эксципиенты для стабильности фармацевтической композиции.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Композиции данного изобретения можно получить способом, включающим следующие стадии:

a) сначала посредством простого замешивания или перемешивания активный ингредиент включают в виде глобул в матрицу или покрытие, состоящее из соединений, имеющих амфифильные свойства, которые будут перечислены ниже. Активное начало(а) можно смешивать с амфифильными соединениями, без добавления растворителей или с небольшими количествами водно-спиртовых растворителей;

b) матрицу, полученную в а), включают в низкоплавкий липофильный эксципиент или смесь эксципиентов при нагревании, чтобы смягчить и/или расплавить сам эксципиент, который при этом включает активный ингредиент в виде простой дисперсии. После охлаждения при комнатной температуре образуется инертная матрица, размеры которой можно уменьшить с получением гранул инертной матрицы, содержащих частицы активного ингредиента;

с) затем гранулы инертной матрицы смешивают с одним или более гидрофильными набухающими в воде эксципиентами. Затем данную смесь прессуют или таблетируют. При таком способе, когда таблетка контактирует с биологическими жидкостями, образуется набухший слой с высокой вязкостью, который координирует молекулы растворителя и действует как барьер для проникновения самой водной жидкости внутрь новой структуры. Указанный барьер противодействует начальному “эффекту вспышки”, вызванному растворением лекарственного средства, включенного в виде глобул в инертную матрицу, которая, в свою очередь, находится внутри гидрофильной матрицы.

Амфифильные соединения, которые можно использовать согласно данному изобретению, включают полярные липиды типа I или II (лецитин, фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин), церамиды, алкильные эфиры гликолей, такие как монометиловый эфир диэтиленгликоля (Transcutol®).

Липофильная матрица состоит из веществ, выбранных из ненасыщенных и/или гидрированных спиртов или жирных кислот, их солей, сложных эфиров или амидов, моно-, ди- или триглицеридов жирных кислот, их полиэтоксилированных производных, восков, церамидов, производных холестерина или их смесей, имеющих температуру плавления в диапазоне от 40 до 90°С, предпочтительно от 60 до 70°С.

Если требуется, можно включить соль кальция и мирной кислоты в липофильную матрицу, которую затем диспергируют в гидрофильной матрице, полученной с альгиновой кислотой, таким образом, значительно увеличивая вязкость гидрофильной матрицы после проникновения фронта растворителя до контакта с диспергированными внутри гранулами липофильной матрицы.

Согласно варианту данного изобретения, сначала получают амфифильную матрицу с высоким содержанием активного ингредиента, обычно от 5 до 95 мас.%, диспергируя активный ингредиент или смесь активных ингредиентов в смеси амфифильных соединений, таких, как лецитин, другие полярные липиды типа II, поверхностно-активные вещества или в моноэтиловый эфир диэтиленгликоля; затем полученную амфифильную матрицу перемешивают или замешивают, обычно пока горячая, с липофильными соединениями, подходящими для образования инертной матрицы, такими как насыщенные или ненасыщенные жирные кислоты, например, пальмитиновая, стеариновая, миристиновая, лауриновая, додеценовая или олеиновая кислоты, или их смеси с другими жирными кислотами с более короткими цепями, или соли, или спирты или производные указанных жирных кислот, такие как моно-, ди- или триглицериды, или сложные эфиры с полиэтиленгликолями, сами по себе или в комбинации с восками, церамидами, производными холестерина или другими неполярными липидами в различных соотношениях, так, чтобы температура плавления или размягчения смесей липофильных соединений находилась в диапазоне от 40 до 90°С, предпочтительно от 60 до 70°С.

Альтернативно, порядок образования инертной и амфифильной матриц может быть обратным, включая инертную матрицу в амфифильные соединения.

Полученную инертную липофильную матрицу перерабатывают в гранулы посредством экструзии, и/или гранулирования, или любым другим известным способом, который сохраняет гомогенную дисперсию и структуру матрицы исходной смеси.

Гидрофильная матрица состоит из эксципиентов, известных как гидрогели, то есть вещества, которые при переходе из сухого состояния в гидратированное, претерпевают так называемую “молекулярную релаксацию”, а именно, существенное увеличение массы и веса после координации большого количества молекул воды полярными группами, присутствующими в полимерных цепях самих эксципиентов.

Примерами гидрогелей, которые можно использовать согласно данному изобретению, являются соединения, выбранные из полимеров или сополимеров акриловой или метакриловой кислоты, алкилвинильных полимеров, гидроксиалкилцеллюлоз, карбоксиалкилцеллюлоз, полисахаридов, декстринов, пектинов, крахмалов и производных, природных или синтетических смол, альгиновой кислоты.

В случае препаратов, маскирующих вкус, может быть полезно использовать в качестве гидрофильных соединений многоатомные спирты, такие как ксилит, мальтит и маннит.

Гранулы липофильной матрицы, содержащие активный ингредиент, смешивают с указанными выше гидрофильными соединениями в массовом отношении, обычно находящемся в интервале от 100:0,5 до 100:50 (липофильная матрица: гидрофильная матрица). Часть активного ингредиента можно необязательно перемешать с гидрофильными веществами для получения композиций, в которых активный ингредиент диспергирован как в липофильной, так и гидрофильной матрице, причем указанные композиции предпочтительно находятся в виде таблеток, капсул и/или мини-таблеток.

Прессование смеси липофильной и/или амфифильной матрицы, гидрогель-образующего соединения и необязательно активного ингредиента, не включенного в виде глобул в липофильную матрицу, дает макроскопически гомогенную структуру по всему объему, а именно матрицу, содержащую дисперсию липофильных гранул в гидрофильной матрице. Аналогичный результат можно также получить, нанося на гранулы липофильной матрицы покрытие из гидрофильного полимера.

Таблетки, получаемые согласно данному изобретению, можно необязательно обработать известными способами нанесения покрытий из пленки, устойчивой в желудке и состоящей из, например, полимеров метакриловых кислот (Eudragait®) или производных целлюлозы, таких, как ацетофталат целлюлозы.

Активные ингредиенты, которые подходят для получения препаратов данного изобретения, включают:

- анальгетики, такие как ацетаминофен, фенацетин, салицилат натрия;

- средства против кашля, такие как декстрометорфан, кодеинфосфат;

- бронхолитические средства, такие как альбутерол, прокатерол;

- антипсихотические средства, такие как галоперидол, хлорпромазин;

- антигипертензивные средства и коронарные вазодилататоры, такие как изосорбид моно- и динитрат, каптоприл;

- селективные β2-антагонисты, такие как сальбутамол, тербуталин, эфедрин, орсипреналин сульфат;

- антагонисты кальция, такие как нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил;

- лекарственные средства против болезни Паркинсона, такие как перголид, карпидопа, леводопа;

- нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, такие как кетопрофен, ибупрофен, диклофенак, дифлунисал, пироксикам, напроксен, кеторолак, нимесулид, тиапрофеновая кислота, месалазин (5-аминосалициловая кислота);

- антигистаминные средства, такие как терфенедин, лоратадин;

- средства против диареи и кишечных воспалений, такие как лоперамид, 5-аминосалициловая кислота, олсалазин, сульфасалазин, будезонид;

- спазмолитические средства, такие как октилоний бромид;

- транквилизаторы, такие как хлордиазепоксид, оксазепам, медазепам, альпразолам, доназепам, лоразепан;

- противодиабетические средства для перорального приема, такие как глипизид, метформин, фенформин, гилклазид, глибенкламид;

- слабительные средства, такие как бисакодил, пикосульфат натрия;

- противоэпилептические средства, такие как валпроат, карбамазепин, фенитоин, габапентин;

- противоопухолевые средства, такие как флутамид, этопозид;

- дезинфицирующие или противомикробные средства для полости рта, такие как бензалконий хлорид, цетилпиридиний хлорид или тибезоний йодид и некоторые аминопроизводные, такие как бензидамин и хлоргексидин, а также их соли и производные;

- фторид натрия.

Композиции данного изобретения могут дополнительно содержать общеизвестные эксципиенты, например, биоадгезивные эксципиенты, такие как хитозаны, полиакриламиды, природные или синтетические смолы, полимеры акриловой кислоты.

Композиции данного изобретения могут содержать более одного активного ингредиента, каждый из которых необязательно содержится в гидрофильной матрице или в инертной амфифильной матрице, и предпочтительно находится в виде таблеток, капсул или мини-таблеток.

С точки зрения характеристик растворения, контакт с водой или водными жидкостями вызывает немедленное проникновение воды внутрь более поверхностного слоя матрицы, который, благодаря присутствию водного растворителя, разбухает вследствие растяжения полимерных цепей гидрогелей, вызывая образование гидратированного фронта с высокой вязкостью, который препятствует дальнейшему проникновению самого растворителя, линейно замедляя процесс растворения до вполне определенной точки, которая может находиться примерно на половине толщины, пока дальнейшее проникновение воды не начнет вызывать разрушение гидрофильного слоя и, следовательно, высвобождение определенного количества гранул инертной матрицы, однако индуцирует типичный для таких структур диффузионный механизм и, следовательно, замедляет профиль растворения активного ингредиента.

Присутствие амфифильной матрицы внутри липофильной инертной матрицы позволяет предупреждать любые неровности профиля высвобождения активного ингредиента. Присутствующие в амфифильной части поверхностно-активные вещества промотируют смачиваемость пористых канальцев, которые пересекают инертную матрицу, препятствуя или снижая устойчивость к проникновению растворителя внутрь инертной матрицы.

Для получения таблеток, маскирующих вкус, тщательно отбирают компоненты гидрофильной матрицы для минимизации времени высвобождения активного вещества путем проникновения, ускоренного системой каналов, индуцированной гидрофильным соединением.

Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение более подробно.

ПРИМЕР 1

500 г 5-аминосалициловой кислоты и 20 г октилонийбромида смешивают с 10 г соевого лецитина, растворенного в 50 г смеси вода:этиловый спирт=1:3 при температуре около 50°С. После гомогенизации и сушки гранулы полученной матрицы обрабатывают в смесителе с 20 г воска карнаубы и 50 г стеариновой кислоты при нагревании до образования гомогенной дисперсии, затем проводят холодную экструзию, получая небольшие гранулы. Гранулы инертной матрицы загружают в смеситель, куда последовательно добавляют 30 г карбопола (Carbopol) 971P и 65 г гидроксипропилметилцеллюлозы. После первой стадии перемешивания для гомогенного диспергирования порошков добавляют 60 г микрокристаллической целлюлозы и 5 г стеарата магния. После перемешивания из конечной смеси формуют таблетки одинакового веса по 760 мг на таблетку. Полученные таблетки покрывают пленкой из ацетофталата целлюлозы или полиметакрилатов и пластификатора для обеспечения устойчивости в желудке и предупреждения раннего высвобождения продукта в желудке.

Полученные таблетки, испытанные в тесте на растворение в моделированном желудочном соке, показывают высвобождение активных начал, имеющих следующий профиль: через 60 минут не более 30%, через 180 минут не более 60%, через 5 часов не более 80%.

ПРИМЕР 2

50 г моноэтилового эфира диэтиленгликоля гомогенно распределяют на 500 г микрокристаллической целлюлозы; затем добавляют 100 г будезонида (Budesonide), перемешивая до полной гомогенизации. К данной смеси добавляют еще 400 г будезонида (Budesonide), затем диспергируют в смесителе, содержащем 100 г воска карнаубы и 100 г стеариновой кислоты, предварительно нагретой при температуре 60°С. После перемешивания в течение 5 минут смесь охлаждают до комнатной температуры и экструдируют, получая гранулы размером менее 1 мм.

В подходящий смеситель загружают полученные выше гранулы матрицы и следующие количества гидрофильных эксципиентов: 1500 г гидроксипропилметилцеллюлозы и 500 г поликарбофила.

Компоненты перемешивают до гомогенной дисперсии матриц, затем добавляют 2450 г микрокристаллической целлюлозы, 400 г лактозы, 100 г коллоидного диоксида кремния и 50 г стеарата магния. Через дополнительные 5 минут перемешивания из данной смеси формуют таблетки одинакового веса по 250 мг на таблетку.

ПРИМЕР 3

850 г метформина (metformin) диспергируют в грануляторе/смесителе с 35 г моноэтилового эфира диэтиленгликоля, предварительно расплавленного вместе со 100 г стеариновой кислоты и 55 г воска карнаубы. Систему нагревают для проведения гранулирования активного ингредиента в инертной матрице. К полученным 1040 г препарата добавляют 110 г гидроксипропилметилцеллюлозы и 20 г стеарата магния.

Из конечной смеси формуют таблетки одинакового веса по 1170 мг на таблетку, что эквивалентно 850 мг активного ингредиента.

Полученные таблетки, испытанные в тесте на растворение в моделированном желудочном соке, показывают высвобождение активных начал со следующим профилем: через 60 минут не более 35%, через 180 минут не более 60%, через 5 часов не более 80%.

ПРИМЕР 4

120 г октилоний бромида диспергируют в грануляторе/смесителе с 30 г стеариновой кислоты и 15 г пчелиного воска, в котором предварительно расплавлено 10 г моноэтилового эфира диэтиленгликоля.

Систему нагревают для проведения гранулирования активного ингредиента в инертной матрице. К полученным 10 г препарата добавляют 5 г гидроксипропилметилцеллюлозы и 5 г поликарбофила, 2 г стеарата магния и 3 г микрокристаллической целлюлозы.

Из конечной смеси формуют таблетки одинакового веса по 200 мг на таблетку, что эквивалентно 120 мг активного ингредиента.

Полученные таблетки, испытанные в тесте на растворение в моделированном желудочном соке, показывают высвобождение активных начал со следующим профилем: через 60 минут не более 25%, через 180 минут не более 50%, через 5 часов не более 70%.

ПРИМЕР 5

12 г моноэтилового эфира диэтиленгликоля загружают на 6 г микрокристаллической целлюлозы и 6 г карбоната кальция, затем добавляют 100 р габапентина (Gabapentin) и смесь гомогенизируют. После этого добавляют 800 г габапентина (Gabapentin), диспергированного в грануляторе/смесителе с 4,5 г белого воска и 5 г стеариновой кислоты. Систему нагревают для проведения гранулирования активного ингредиента в инертной матрице. К полученным 916,5 г препарата добавляют 39,5 г гидроксипропилметилцеллюлозы, 10 г альгиновой кислоты, 11 г стеарата магния и 6 г силоида (Syloid). Из конечной смеси формуют таблетки одинакового веса по 1000 мг на таблетку, что эквивалентно 900 мг активного ингредиента.

ПРИМЕР 6

50(25) г карбидопа (carbidopa) и 200(100) г леводопа (levodopa) диспергируют в грануляторе/смесителе с 60(30) г стеариновой кислоты и 30(15) г желтого воска, в котором предварительно расплавлено 10(5) г моноэтилового эфира диэтиленгликоля.

Систему нагревают для проведения гранулирования активного ингредиента в инертной матрице. К полученным 340(170) г препарата добавляют 20(10) г гидроксипропилметилцеллюлозы, 10(5) г ксантановой смолы, 16(8) г микрокристаллической целлюлозы, 4(2) г стеарата магния.

Из конечной смеси формуют таблетки одинакового веса по 400(200) мг на таблетку, что эквивалентно 50(25) мг карбидопа (carbidopa) и 200(100) мг дилеводопа (di levodopa).

ПРИМЕР 7

4 г нимезулида (Nimesulide) солюбилизируют в 50 г моноэтилового эфира диэтиденгликоля, затем добавляют к полученной гомогенной смеси 100 г микрокристаллической целлюлозы.

Полученную смесь добавляют в гранулятор/смеситель с 196 г нимезулида (Nimesulide), 50 г стеариновой кислоты и 25 г воска карнаубы. Систему нагревают для проведения гранулирования активного ингредиента в системе инертной и амфифильной матриц.

К 425 г полученного гранулята добавляют 60 г гидроксипропилметилцеллюлозы, 5 г поликарбофила и 10 г стеарата магния.

Из конечной смеси формуют таблетки одинакового веса по 500 мг на таблетку, что эквивалентно 200 мг активного ингредиента.

Полученные таблетки, испытанные в тесте на растворение в моделированном желудочном соке, показывают высвобождение активных начал со следующим профилем: через 1 час не более 25%, через 2 часа не более 40%, через 4 часа не более 60%, через 8 часов не более 90%.

ПРИМЕР 8

500 г пропионилкарнитина диспергируют в грануляторе/смесителе с 90 г стеариновой кислоты и 40 г воска карнаубы, в котором предварительно расплавлено 20 г моноэтилового эфира диэтиленгликоля. Систему нагревают для проведения гранулирования активного ингредиента в инертной/амфифильной матрице. К полученным 650 г препарата добавляют 60 г гидроксипропилметилцеллюлозы и 10 г стеарата магния.

Из конечной смеси формуют таблетки одинакового веса по 720 мг на таблетку, что эквивалентно 500 мг активного ингредиента.

Полученные таблетки, испытанные в тесте на растворение в моделированном желудочном соке, показывают высвобождение активных начал со следующим профилем: через 60 минут не более 40%, через 180 минут не более 60%, через 4 часа не более 80%, через 8 часов не более 90%.

ПРИМЕР 9

1 кг нимезулида (Nimesulide) помещают в высокоскоростной гранулятор, предварительно нагретый примерно до 70°С, вместе с 200 г цетилового спирта и 25 г глицеринпальмитостеарата; смесь смешивают в течение примерно 15 минут и перемешивают при понижении температуры до примерно 30°С. К полученной инертной матрице, продолжая перемешивание и смешивание при охлаждении, добавляют 50 г соевого лецитина и 50 г моноэтилового эфира диэтиленгликоля. Гранулят экструдируют через металлическое сито подходящего размера и перемешивают с 50 г гидроксипропилметилцеллюлозы, 1320 г мальтодекстринов, 2 кг смеси лактоза-целлюлоза, 50 г коллоидного диоксида кремния, 40 г аспартама, 150 г лимонной кислоты, 75 г ароматизатора и 65 г стеарата магния. Из конечной смеси формуют таблетки одинакового веса примерно по 500 мг на таблетку, имеющие твердость, подходящую для растворения во рту, и приятный вкус.

ПРИМЕР 10

Действуя как в предыдущем примере, получают жевательные таблетки, заменяя декстрин маннитом и смесь лактоза-целлюлоза ксилитом. Полученные таблетки имеют приятный вкус и после жевания дают ощущение свежести, усиливая аромат.

ПРИМЕР 11

Действуют, как описано в примере 9, но со следующими компонентами:

- активный ингредиент: ибупрофен мг 100

- компонент липофильной/инертной матрицы:

цетиловый спирт мг 15

- компонент амфифильной матрицы:

соевый лецитин мг 8

- компоненты гидрофильной матрицы:

маннит мг 167

- мальтодекстрины мг 150

- метилгидроксипропилцеллюлоза мг 30

- адъюванты: аспартам мг 15

- ароматизатор мг 5

- коллоидный диоксид кремния мг 5

- стеарат магния мг 5

Получают 500 мг таблеток одинакового веса, которые подвергаются прогрессирующей эрозии при трансбуккальном введении и эффективно маскируют горький раздражающий вкус активного ингредиента.

ПРИМЕР 12

Действуют, как описано в примере 9, но со следующими компонентами:

- активный ингредиент: диклофенак натрий мг 25

- компонент липофильной/инертной матрицы:

цетиловый спирт мг 5

- глицерин пальмитостеарат мг 5

- компонент амфифильной матрицы:

соевый лецитин мг 7

- компоненты гидрофильной матрицы: ксилит мг 168

- мальтодекстрины мг 150

- гидроксипропилметилцеллюлоза мг 20

- адъюванты: аспартам мг 5

- ароматизатор мг 5

- коллоидный диоксид кремния мг 5

- стеарат магния мг 5

Получают 400 мг таблеток одинакового веса, которые подвергаются прогрессирующей эрозии при трансбуккальном введении и эффективно маскируют раздражающий вкус активного ингредиента.

ПРИМЕР 13

Действуют, как описано в примере 9, но со следующими компонентами:

- активный ингредиент: хлоргексидин мг 2,5

- компонент липофильной/инертной матрицы:

цетиловый спирт мг 0,5

- глицерин пальмитостеарат мг 0,5

- компонент амфифильной матрицы:

моноэтиловый эфир диэтиленгликоля мг 0,3

- компоненты гидрофильной матрицы: ксилит мг 38

- мальтодекстрины мг 96

- гидроксипропилметилцеллюлоза мг 10

- адъюванты: аспартам мг 3

- ароматизатор мг 5

- коллоидный диоксид кремния мг 2

- стеарат магния мг 2

Получают 150 мг таблеток одинакового веса, которые подвергаются прогрессирующей эрозии при трансбуккальном введении и эффективно маскируют раздражающий вкус активного ингредиента.

ПРИМЕР 14

1 кг нимезулида (Nimesulide) помещают в высокоскоростной гранулятор, предварительно нагретый до примерно 70°С, вместе с 125 г цетилового спирта: смесь смешивают в течение примерно 15 минут и перемешивают, при понижении температуры до примерно 30°С, затем добавляют 30 г лецитина. Полученную матрицу затем экструдируют через металлическое сито подходящего размера и перемешивают с 2,415 кг лактозы, 1,0 кг мальтодекстринов, 50 г гидроксипропилметилцеллюлозы, 50 г коллоидного диоксида кремния, 40 г аспартама, 150 г лимонной кислоты, 75 г ароматизатора и 65 г стеарата магния. Из конечной смеси формуют таблетки примерно по 500 мг, имеющие твердость, подходящую для растворения во рту, и приятный вкус.

1. Фармацевтическая композиция для перорального введения с регулируемым высвобождением активного ингредиента и маскируемым вкусом, содержащая активный ингредиент, включающая:

а) матрицу, состоящую из липофильных соединений с температурой плавления ниже 90°С, в которую активный ингредиент включен в виде глобул, по меньшей мере, частично;

b) амфифильную матрицу;

с) внешнюю гидрофильную матрицу, состоящую из гидрогелей, в которой диспергированы липофильная матрица и амфифильная матрица;

d) необязательно другие эксципиенты.

2. Композиция с маскируемым вкусом по п.1, включающая липофильную матрицу, амфифильную матрицу и гидрофильную матрицу, где липофильная матрица состоит из С₆-С₂₀ спиртов или С₈-С₂₀ жирных кислот, или сложных эфиров жирных кислот с глицерином или сорбитом, или другими многоатомными спиртами, цепи которых имеют не более шести атомов углерода.

3. Композиция по п.1 или 2, в которой амфифильные соединения являются полярными липидами типа I или II (лецитин, фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин), церамидами, алкильными эфирами гликолей, сложными эфирами жирных кислот с полиэтиленгликолями или диэтиленгликолями.

4. Композиция по п.1 или 2, в которой липофильная матрица состоит из соединения, выбранного из ненасыщенных или гидрированных спиртов или жирных кислот, их солей, сложных эфиров или амидов, моно-, ди- или триглицеридов жирных кислот, их полиэтоксилированных производных, восков, производных холестерина.

5. Композиция по п.1 или 2, в которой гидрофильная матрица состоит из гидрогель-образующих соединений.

6. Композиция по п.5, в которой гидрофильная матрица состоит из соединений, выбранных из полимеров или сополимеров акриловой или метакриловой кислоты, алкилвинильных полимеров, гидроксиалкилцеллюлозы, карбоксиалкилцеллюлозы, полисахаридов, декстринов, пектинов, крахмалов и производных, альгиновой кислоты, природных или синтетических смол, многоатомных спиртов.

7. Композиция по п.1 или 2, включающая устойчивое в желудке покрытие.

8. Композиция по п.7, в которой устойчивое в желудке покрытие состоит из полимеров метакриловой кислоты или производных целлюлозы.

9. Композиция по п.1 или 2, в которой активный ингредиент целиком содержится в липофильной/амфифильной матрице, в виде таблеток, капсул или мини-таблеток.

10. Композиция по п.1 или 2, в которой активный ингредиент диспергируют как в гидрофильной матрице, так и липофильной/амфифильной матрице, в виде таблеток, капсул или мини-таблеток.

11. Композиция по п.1 или 2, в которой активный ингредиент принадлежит к терапевтическим классам анальгетиков, средств против кашля, бронхолитических средств, антипсихотических средств, селективных β2-антагонистов, антагонистов кальция, лекарственных средств против болезни Паркинсона, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, антигистаминных средств, средств против диареи и кишечных воспалений, спазмолитических средств, транквилизаторов, противодиабетических средств для перорального введения, слабительных средств, противоэпилептических средств, противомикробных средств для локального применения.

12. Композиция по п.10, в которой активный ингредиент выбирают из месалазина (5-аминосалициловая кислота), будезонида, метформина, октилонийбромида, габапентина, карбидопа, нимесулида, пропионилкарнитина, изосорбид моно- и динитрата, напроксена, ибупрофена, кетопрофена, диклофенака, тиапрофеновой кислоты, нимесулида, хлоргексидина, бензидамина, тибезоний йодида, цетилпиридиний хлорида, бензалконий хлорида, фторида натрия.

13. Композиция по п.1 или 2, содержащая биоадгезивные вещества.

14. Композиция по п.1 или 2 в виде жевательных таблеток или таблеток, разрушающихся в полости рта или в первой части желудочно-кишечного тракта.