Глазные капли и способ их получения

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к лекарственным препаратам, выполненным в виде раствора и предназначенным для терапевтических целей. Глазные капли содержат ципрофлоксацин гидрохлорид моногидрат, который эквивалентен 0,3% свободного основания, буферную систему, сохраняющую рН в интервале от 3,5 до 5,5, в качестве консерванта бензалкониум хлорид, а стабилизатора - соль динатриевой этилендиамина тетрауксусной кислоты, при этом из диапазон значений осмоляльности выполнен от 150 до 450 ммоль/кг Н₂О. Их получают приготовлением буферной системы, в которой растворяют маннитол, затем соль динатриевой этилендиамина тетрауксусной кислоты, бензалкониум хлорид, ципрофлоксацин гидрохлорид, осуществляют контроль качества полученного раствора, затем его фильтруют, используя стерилизующие элементы, и разливают. Изобретение обеспечивает лечение глаз с создаваемым давлением в глазу и определенной требуемой осмоляльностью. 2 c. и 2 з.п. ф-лы.

 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к лекарственным препаратам, выполненным в виде раствора и предназначенным для терапевтических целей, в частности лечения заболеваний глаз.

Известны глазные капли "Ципролет", которые содержат ципрофлоксацин в количестве 3 мг в миллилитре, выполненные в форме раствора для инфузий и глазных капель (Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2001 г., с.Б-691).

Известны глазные капли "Ципромед", которые содержат ципрофлоксацин в количестве 3 мг в миллилитре (Энциклопедия лекарственных средств. Издание седьмое переработанное и дополненное. М.: РЛС. - 2000. - С.1063).

Известны водные композиции, содержащие ципрофлоксацин и следующие основные компоненты в количествах, указанных далее и выраженных в % (мас./объем) (г/100 мл): I) 0,12-0,6% циплофлоксацина гидрохлорида моногидрата (эквивалентно 0,1-0,5% свободного основания); II) 0,5-3,0% буферной системы, способной сохранять рН в интервале от 4 до 5; III) 0,05-0,3% нейонного поверхностно-активного вещества; IV) вода - до 100 мл, получение которых включает следующие стадии: а) диспергирование загустителя в воде при температуре в интервале от 20-90°С до полной гидратации загустителя; b) растворение нейонного поверхностно-активного вещества в воде, добавление образующего раствора к раствору загустителя, полученного на предыдущей стадии, и последующее добавление уксусной кислоты, соответствующей буферу: уксусная кислота - ацетат натрия, и других необязательных компонентов; с) растворение ацетата натрия, соответствующего буферу: уксусная кислота- ацетат натрия в воде, и добавление ципрофлоксацина гидрохлорида моногидрата, перемешивание до полного растворения; е) добавление воды при сохранении рН в интервале от 4,5 до 4,9 (Заявка РФ 97107154/14. Водные композиции, содержащие ципрофлоксацин, их применение и способ получения. Опубл. 20.05.1999).

Композиция для лечения отита среднего уха с перфорацией, включающая ципрофлоксацин, дополнительно содержит буферную систему для поддержания рН 4,0-5,0, нейонное поверхностно-активное вещество, загуститель и воду при соотношении компонентов, мас.%/об. (г/100 мл): ципрофлоксацин гидрохлорида моногидрата (эквивалентно 0,1-0,5% свободного основания) - 0,12-0,6, буферная система, способная сохранять рН в интервале от 4,0 до 5,0 - 0,5-3,0, нейонное поверхностно-активное вещество - 0,05-0,3, загуститель - 0,5-2,0, вода - до 100 мл (Патент РФ 2165755. Опубл. 27.04.2001).

Однако известная композиция предназначена для лечения отита среднего уха с перфорацией, поэтому ее композиционный состав не позволяет получить требуемую осмоляльность. Кроме того, она не предназначена для лечения заболеваний глаз.

Задачей настоящего изобретения является разработка лекарственного препарата на основе ципрофлоксацина с требуемой осмоляльностью, предназначенного для лечения заболеваний глаз.

Поставленная задача решается тем, что глазные капли, включающие ципрофлоксацин, буферную систему, загуститель в виде маннитола, имеют диапазон значений осмоляльности от 150 до 450 ммоль/кг H₂O, при этом они содержат ципрофлоксацина гидрохлорида моногидрат, который эквивалентен 0,3% свободного основания, буферную систему, сохраняющую рН в интервале от 3,5 до 5,5, в качестве консерванта бензалкониум хлорид, а стабилизатора - соль динатриевой этилендиамин тетрауксусной кислоты при следующем соотношении компонентов, мас.%/об. (г/100 мл):

Ципрофлоксацин гидрохлорид 0,315-0,385

Соль динатриевая этилендиамин тетрауксусной кислоты 0,045-0,055

Маннитол 4,14-5,06

Натрий ацетат 0,045-0,055

Бензалкониум хлорид 0,009-0,011

Кислота уксусная ледяная 0,135-0,165

Вода для инъекций до 100 мл.

Для их получения используют способ, включающий приготовление буферной системы, содержащей уксусную кислоту и ацетат натрия, затем в буферной системе растворяют маннитол, соль динатриевую этилендиамин тетрауксусной кислоты, бензалкониум хлорид, в приготовленном растворе растворяют ципрофлоксацина гидрохлорида моногидрат и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 мл, получают значения рН в интервале от 3,5 до 5,5, осуществляют контроль качества полученного раствора, затем его фильтруют, используя стерилизующие элементы, и разливают.

Целесообразно для упрощения процедуры использования стерильный раствор разливать по 5 мл во флаконы полимерные с пробкой-капельницей, которую завинчивают колпачком.

Кроме того, для сохранения свойств препарата целесообразно для розлива раствора использовать флаконы из оранжевого стекла, а укупоривать герметически пробками резиновыми, которые обжимают колпачками алюминиевыми.

Настоящее изобретение поясняют подробным описанием и примером выполнения.

Способ получения глазных капель включает приготовление буферной системы, которую готовят из натрия ацетата в количестве 0,5 г и 500 мл воды для инъекций. Оба компонента перемешивают до полного растворения. При необходимости рН корректируют раствором уксусной кислоты. В полученном буферном растворе растворяют маннитол в количестве 46 г и вновь перемешивают до полного растворения.

Затем соль динатриевой этилендиамина тетрауксусной кислоты в количестве 0,5 г растворяют в 100 мл воды для инъекций, нагретой до 50-70°С. Полученный раствор перемешивают до полного растворения, охлаждают до температуры 20-25°С и небольшими порциями вливают в полученный буферный раствор. Бензалкониум хлорид в количестве 0,1 г растворяют в 100 мл воды для инъекций. Осторожно перемешивают, предупреждая вспенивание. Приготовленный раствор бензалкониум хлорида постепенно небольшими порциями приливают в буферный раствор. В этот раствор добавляют ципрофлоксацин в количестве 3,5 г и перемешивают до полного растворения. Затем доводят объем раствора водой для инъекций до 1 литра и перемешивают 20-30 минут.

Контроль качества осуществляют, отобрав пробу раствора на анализ. В лабораторных условиях определяют рН и количество ципрофлоксацина гидрохлорида.

При несоответствии рН раствора проводят его корректировку раствором уксусной кислоты.

Раствор, имеющий диапазон значений осмоляльности от 150 до 450 ммоль/кг Н₂О, при следующем соотношении компонентов, мас.%/об. (г/100 мл): ципрофлоксацин гидрохлорид - 0,35, соль динатриевой этилендиамина тетрауксусной кислоты - 0,05, маннитол - 4,6, натрий ацетат - 0,05, бензалкониум хлорид - 0,01, раствор уксусной кислоты - 0,15, вода для инъекций - до 100 мл, передают на стерильную фильтрацию, которую осуществляют через фильтрующие элементы с размерами пор 0,45 и 0,22 мкм, разливают по 5 мл во флаконы полимерные с пробкой-капельницей, которую завинчивают колпачком.

Кроме того, для его розлива используют флаконы из оранжевого стекла, при этом их укупоривают герметически резиновыми пробками, которые обжимают колпачками алюминиевыми.

Пример приготовления 1 л раствора ципрофдоксацина г/х 0,3%.

Первоначально приготовили ацетатный буфер. Для этого растворили в 500 мл воды для инъекций натрий ацетата в количестве 0,5 г. Перемешали до полного растворения. Осуществили корректировку рН полученного раствора от 3,5 до 5,5, добавляя и перемешивая раствор уксусной кислоты. В этот же буферный раствор добавили маннитол в количестве 46 г и перемешали до его полного растворения.

Затем приготовили раствор стабилизатора, который содержит соль динатриевую этилендиамина тетрауксусной кислоты. Для этого соль динатриевую этилендиамина тетрауксусной кислоты в количестве 0,5 г растворили в 100 мл воды для инъекций, нагретой до 50-70°С. Перемешав указанные ингредиенты до полного растворения и охладив их до температуры 20-25°С, полученный раствор соли динатриевой этилендиамина тетрауксусной кислоты постепенно небольшими порциями влили в буферный раствор.

Раствор бензалкониум хлорида получили, растворив его 0,1 г в 100 мл воды для инъекций. Медленно перемешали, предупреждая вспенивание. Полученный раствор влили небольшими порциями постепенно в буферный раствор. В этом же растворе растворили ципрофлоксацин в количестве 3,5 г и довели объем раствора водой для инъекций до 1 литра. Полученный раствор 20-30 минут перемешивали. При этом диапазон значений осмоляльности довели до интервала от 150 до 450 ммоль/кг Н₂O.

Взяли пробу раствора для анализа. При несоответствии рН интервалу 3,5-5,5 проводят корректировку рН раствором уксусной кислоты.

После получения положительных результатом анализа раствор ципрофлоксацина гидрохлорида 0,3% фильтруют через фильтрующие элементы с размерами пор 0,45 и 0,22 мкм.

Полученный раствор глазных капель содержит ципрофлоксацин гидрохлорид моногидрат, который эквивалентен 0,3% свободного основания, буферную систему, сохраняющую рН в интервале от 3,5 до 5,5, в качестве консерванта - бензалкониум хлорид, а стабилизатора - соль динатриевой этилендиамин тетрауксусной кислоты при следующем соотношении компонентов, мас.%/об. (г/100 мл): ципрофлоксацин гидрохлорид - 0,35, соль динатриевой этилендиамин тетрауксусной кислоты - 0,05, маннитол - 4,6, натрий ацетат - 0,05, бензалконум хлорид - 0,01, кислота уксусная ледяная - 0,15, вода для инъекций - до 100 мл. При этом его осмоляльность имеет диапазон значений выполненный от 150 до 450 ммоль/кг H₂O.

Полученный стерильный раствор разлили по 5 мл во флаконы полимерные с пробкой-капельницей, которую завинтили колпачим.

При необходимости его разливают во флаконы из оранжевого стекла, а укупоривают герметически пробками резиновыми, которые обжимают колпачками алюминиевыми.

Предлагаемые глазные капли обладают свойствами, установленными к товарам данной фармацевтической группы. Способ их получения позволяет получить лекарственный препарат для лечения заболеваний глаз, важным свойством которого является создаваемое давление в глазу.

1. Глазные капли, включающие ципрофлоксацин, соль динатрий этилендиамин тетрауксусной кислоты и воду для инъекций, отличающиеся тем, что капли дополнительно содержат буферную систему в виде натрия ацетата и кислоты уксусной ледяной, сохраняющую рН в интервале от 3,5 до 5,5, загуститель в виде маннитола, в качестве консерванта бензалкониум хлорид, имеют диапазон значений осмоляльности от 150 до 450 ммоль/кг Н₂О, при этом ципрофлоксацин представлен как ципрофлоксацин гидрохлорид моногидрат, который эквивалентен 0,3% свободного основания, при следующем соотношении компонентов, мас.%/об. (г/100 мл):

Ципрофлоксацин гидрохлорид

моногидрат 0,315-0,385

Соль динатриевая этилендиамин

тетрауксусной кислоты 0,045-0,055

Маннитол 4,14-5,06

Натрий ацетат 0,045-0,055

Бензалконимум хлорид 0,009-0,011

Кислота уксусная ледяная 0,135-0,165

Вода для инъекций До 100 мл

2. Способ получения глазных капель, включающий приготовление буферной системы, содержащей кислоту уксусную ледяную и натрий ацетат, после чего в буферной системе растворяют маннитол, соль динатриевой этилендиамин тетрауксусной кислоты, бензалкониум хлорид, в приготовленном растворе растворяют ципрофлоксацин гидрохлорид моногидрат и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 мл, получают значение рН в интервале от 3,5 до 5,5, осуществляют контроль качества полученного раствора, затем его фильтруют, используя стерилизующие элементы, и разливают.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что стерильный раствор разливают по 5 мл во флаконы полимерные с пробкой-капельницей, которую завинчивают колпачком.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что используют флаконы из оранжевого стекла, а укупоривают герметически резиновыми пробками, которые обжимают алюминиевыми колпачками.