Водный раствор для парентерального питания
Изобретение относится к области фармацевтики и касается водного раствора для парентерального питания млекопитающих. Изобретение заключается в том, что содержит следующий набор аминокислот в пересчете на 100 г/л аминокислот: изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, треонин, триптофан, валин, аргинин, гистидин, аланин, аминоуксусная кислота (глицин), аспарагин, аспарагиновая кислота, ацетилцистеин, глутаминовая кислота, орнитин, пролин, серин, тирозин в виде ацетилтирозина, таурин, следующий набор электролитов: натрий, калий, магний, кальций, цинк, фосфат, хлорид, ацетат, лимонная кислота, малат, лактат, глицерофосфат, глюконат и необязательно раствор углеводов и/или жировую эмульсию. Изобретение обеспечивает получение водного раствора для парентерального питания млекопитающих, который удовлетворял бы требованиям концепции, заключающейся в использовании избытка оснований. 9 з.п.ф-лы, 1 табл.
Настоящее изобретение относится к водному раствору, предназначенному для парентерального питания млекопитающих.
В ЕР 0671166А2 описан препарат для инфузии, предназначенный для применения в качестве источника питательных веществ. Он содержит сахар, аминокислоты, электролиты и жировую эмульсию. В примерах описано несколько вариантов аминокислотного состава.
Аналогично этому в DE 4316326C1 описаны различные варианты аминокислотного состава для полного парентерального питания путем внутривенного введения.
В DE 3916903 А1 так же, как и в DE 4316326 С1, описана водная композиция для парентерального питания, которая, в частности, отличается конкретным вариантом аминокислотного состава.
У R. Zander в Infusionsther. Transfusionsmed. 1993; 20: 217-235 изложена концепция, касающаяся применения конкретных оснований в растворах для инфузии. Так, в частности, концепция, заключающаяся в использовании избытка оснований (мера метаболического ацидоза) (ИО, ммоль/л и потенциальный ИО, ммоль/л), необходима для того, чтобы можно было выявить признаки потенциальных изменений в пуле НСО-3 после инфузии и метаболизма растворов для инфузии. Это также относится к производным крови, при использовании которых может произойти трансфузионный ацидоз или алкалоз, и к гемодиализу и перитонеальному диализу, когда в процессе лечения необходимо учитывать возможность возникновения ацидоза и алкалоза. Указанные выше варианты состава аминокислотных растворов, которые в том числе поступают в продажу, не удовлетворяют требованиям концепции, заключающейся в использовании избытка оснований.
Таким образом, задачей изобретения является разработка водного раствора для парентерального питания млекопитающих, который удовлетворял бы требованиям указанной концепции.
Указанная задача согласно первому варианту осуществления изобретения решается с помощью водного раствора для парентерального питания млекопитающих, включающего:
а) следующий набор аминокислот, количество которых указано в пересчете на 100 г/л аминокислот, г/л:
Изолейцин 4,0-5,5
Лейцин 8,0-10,0
Лизин 6,0-8,0
Метионин 4,0-6,0
Фенилаланин 4,0-6,0
Треонин 4,0-6,0
Триптофан 1,0-2,0
Валин 6,0-8,0
Аргинин 10,0-12,0
Гистидин 1,5-3,5
Аланин 9,0-12,0
Аминоуксусная кислота (глицин) 11,0-16,0
Аспарагин 0-1,0
Аспарагиновая кислота 5,5-8,0
Ацетилцистеин 0-2,5
Глутаминовая кислота 6,0-10,0
Орнитин 0-1,0
Пролин 4,0-6,0
Серин 1,0-3,0
Тирозин 0,1-0,5
(В виде ацетилтирозина) 0-2,0
Таурин 0-4
б) следующий набор электролитов, ммоль/л:
Натрий 0-100,0
Калий 0-80,0
Магний 0-8,0
Кальций 0-8,0
и/или
Цинк 0-0,08
Фосфат 0-20,0
Хлорид 0-120,0
Ацетат 0-120,0
Лимонная кислота 0-10,0
Малат 0-80,0
Лактат 0-10,0
Глицерофосфат 0-30,
и/или
Глюконат 0-120,0
в) необязательно раствор углеводов (сахара) и/или жировую эмульсию.
Парентеральное питание должно обеспечивать организм всеми компонентами, необходимым для роста и формирования тканей. Аминокислоты играют значительную роль, поскольку они являются основными компонентами для синтеза протеинов. С целью обеспечить оптимальное усвоение аминокислот требуется введение дополнительного источника энергии. Частично это задача может быть решена за счет необязательного применения углеводов. Поскольку глюкоза может использоваться непосредственно, она является предпочтительным углеводом, который обычно выбирают, но в то же время вместо глюкозы или для ее частичной замены может использоваться ксилит.
Однако из уровня техники известно применение и других углеводов.
Электролиты вводят для поддержания метаболической и физиологической функции. Их добавление позволяет соблюсти требования, которым должен удовлетворять используемый для парентерального питания водный раствор.
После внутривенной инфузии составляющие раствора по настоящему изобретению очень быстро включаются в метаболизм вследствие специфического состава ингредиентов. Поэтому не требуется дополнительных изучений биологической доступности. Часть аминокислот используется для синтеза протеинов, остальные же разлагаются в соответствии со следующей схемой: аминогруппы отделяются в результате трансаминирования, а углеродный фрагмент либо окисляется до СО2 в цикле Кребса, либо используется печенью в качестве субстрата для глюконеогенеза. Аминогруппы, образовавшиеся в результате разложения протеина в мышечной ткани, транспортируются в печень, где синтезируется мочевина. Ингредиенты предлагаемого водного раствора представляют собой встречающиеся в естественных условиях соединения или промежуточные продукты метаболизма, а их концентрация после соответствующей инфузии близка к физиологическим уровням.
Общее содержание аминокислот может варьироваться в зависимости от потребности пациента, которому они должны вводиться. Так, общее содержание аминокислот в водных растворах по настоящему изобретению может составлять от 20 до 180 г/л. Однако при этом не должно происходить отклонения от указанного выше состава. Следовательно, указанные количества могут быть разделены на более мелкие или увеличены для получения более высокой или более низкой концентрации.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения значение рН растворов оптимизировали, принимая во внимание физиологический кислотно-щелочной баланс. Таким образом, особенно предпочтительно, чтобы значения рН водных растворов находились в диапазоне от 4,8 до 6,5.
Применение по меньшей мере 20 мас.% аминокислот с разветвленной цепью является особенно предпочтительным. У W. Hartig в Moderne Infusionstherapie, Parenterale Ernahrung, VEB Johann Ambrosius Barth, 1989, стр.451-455, описан предпочтительный выбор аминокислот согласно Rose. В таблице на стр. 451 в отношении незаменимых аминокислот только указано, что количество аминокислот с разветвленной цепью, таких как изолейцин, лейцин и валин, составляет 40,9%. В отношении предпочтительного раствора аминокислот указано, что содержание незаменимых аминокислот составляет 42%. В этом количестве содержание аминокислот с разветвленной цепью составляет 17,2 мас.%
С другой стороны, согласно настоящему изобретению предлагается существенно увеличить количество аминокислот с разветвленной цепью по сравнению с описанным выше примером состава Rose (примерно 18 мас.%). Такое изменение привело к приближению состава аминокислот к таковому, характерному для протеина яйца, для которого предполагается полная биологическая доступность.
В этом отношении важным является не только количество аминокислот с разветвленной цепью, но и их относительное содержание по сравнению с другими аминокислотами. В частности, аминокислоты с разветвленной цепью оказывают основное влияние (в частности ограничивают) на растворимость аминокислот как таковую вследствие относительно плохой их растворимости. Согласно известным авторам изобретения сведениям в данной области не существует или недоступен другой такой раствор аминокислот, в котором концентрация аминокислот составляла бы по меньшей мере 15 мас.%, причем количество аминокислот с разветвленной цепью достигало бы 20 мас.% или более относительно общего содержания аминокислот. Таким образом, количество разветвленных аминокислот является особенно важным для растворов аминокислот, которые содержат наиболее предпочтительную их концентрацию, такую как 16 или 18% (по массе аминокислот).
Также принималось во внимание, что потенциальный избыток оснований применяемого раствора аминокислот не превышает 20 ммоль/день при использовании максимальной рекомендованной дозы аминокислот в 2 г протеина/кг веса тела/день.
Путем выбора состава электролитов (хлорид, ацетат, малат, цитрат в случае содержащих электролиты растворы), а также путем использования только солей аминокислот (лизин/ацетат лизина, но также могут применяться аспартаты, глутаматы и пироглутаматы) было установлено, что потенциальный избыток оснований должен предпочтительно составлять от -10 до +10 ммоль/л в конечном продукте. Для содержащих электролиты вариантов водного раствора потенциальный избыток оснований должен предпочтительно быть близок к 0 (±5 ммоль/л). Для не содержащих электролиты вариантов предлагаемого водного раствора возможность регулирования избытка оснований ограничена тем, что эти растворы не содержат хлоридов, и, следовательно, потенциальный избыток оснований в этих растворах варьируется предпочтительно в диапазоне от -15 до -8 ммоль/л. Относительно отрицательный избыток оснований не содержащих электролиты вариантов предлагаемого водного раствора не приводит к возникновению проблем, если конкретный не содержащий электролиты раствор аминокислот является частью терапевтического лечения.
Не содержащие электролиты растворы аминокислот должны смешиваться с растворами электролитов для достижения баланса потребления электролитов пациентом при лечении. Составы предлагаемых композиций подбирались главным образом с учетом опыта, накопленного для известных растворов аминокислот, которые поступают в продажу в течение многих лет. Конкретный набор аминокислот, предлагаемый согласно настоящему изобретению, является результатом многолетних клинических экспериментов с растворами, поступающими в продажу, при этом при создании изобретения помимо аминокислотного состава принимались во внимание физиологический аспект избытка оснований, аспект, связанный с галеновыми формами, и стабильность продукта. С учетом высокой растворимости аминокислот, набор которых соответствует указанной выше концепции, количество аминокислот и электролитов можно в значительной степени варьировать. Так, например, один и тот же основной раствор может являться основой 10%-ного раствора (что соответствует 100 г/л аминокислот, чтобы соответствовать другим концентрациям в 3, 5, 8 и даже 16-18%).
В случае когда водный раствор по изобретению содержит аминокислоты и углеводы типа глюкозы в одном контейнере, как правило, имеет место реакция между этими компонентами, которая в основном зависит от температуры, а также от содержания кислорода в смеси. Так называемая реакция Майлларда вызывает окрашивание конечного продукта в желтый цвет. Это особенно характерно для поступающих в продажу полных парентеральных растворов. Поэтому эти растворы готовят в асептических условиях без обычной тепловой стерилизации при температуре выше 121°С.
Реакция между глюкозой и аминокислотами приводит к образованию продуктов Майлларда (продукты конденсации, окрашенные в желтый/коричневый цвет), в результате чего уменьшается концентрация некоторых ценных аминокислот в растворе. Это явление широко описано в литературе. В этой связи важно знать влияние физиологических солей (фосфата, глицерофосфата, ацетата, хлорида, цитрата, лактата и малата) на кинетику взаимодействия в вышеуказанной реакции Майлларда, что затем оказывает влияние на стабильность растворов и в конечном итоге на срок годности лекарственного средства. Исследования в этом отношении ранее не проводились вообще или проводились очень редко, соответственно практически отсутствуют публикации на эту тему. Различные растворы по настоящему изобретению оптимизированы с точки зрения избытка оснований, а также с точки зрения кинетики указанной выше реакции Майлларда.
Избыток оснований (как мера метаболического алкалоза) может быть рассчитан следующим образом.
Избыток оснований (ИО) 
- (ТК + 24), где ТК означает кислотное титрование (количество ммоль/л NaOH, необходимое для достижения значения рН 7,4), 24 ммоль/л бикарбоната Na в крови; потенциальный ИО (пот. ИО) = (МЭ + ИО), где МЭ означает метаболический эффект (метаболизм R-COOH>CO2), например, МЭ = (концентрация ацетата) + (концентрация лактата) + 2 (концентрации малата) + 3 (концентрации цитрата).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления водный раствор по изобретению отличается следующим набором аминокислот, количество которых указано в пересчете на 100 г/л аминокислот, г/л:
Изолейцин 4,7-5,3
Лейцин 8,5-9,5
Лизин 6,5-7,5
Метионин 4,0-5,0
Фенилаланин 4,5-5,5
Треонин 4,0-5,0
Триптофан 1,5-1,7
Валин 6,0-7,0
Аргинин 11,0-12,0
Гистидин 2,5-3,5
Аланин 10,0-11,0
Аминоуксусная кислота (глицин) 11,0-12,0
Аспарагин 0-0,5
Аспарагиновая кислота 5,5-6,0
Ацетилцистеин 0,2-1,0**
Глутаминовая кислота 6,0-8,0
Орнитин 0-0,5
Пролин 5,0-6,0
Серии 2,0-3,0
Тирозин 0,3-0,5
(в виде ацетилтирозина) 0-2,0
Таурин 0-2,5
Примечание: ** чувствителен к окислению, поэтому доза может зависеть от технологии приготовления, а также от контейнера.
Аналогично этому еще один вариант осуществления настоящего изобретения отличается следующим набором электролитов, ммоль/л::
Натрий 25,0-75,0
Калий 20,0-30,0
Магний 20,0-30,0
Кальций 0-4,0
Цинк 0-0,04
Фосфат 5,0-15,0
Хлорид* 25,0-75,0
Ацетат* 25,0-75,0
Лимонная кислота 1,0-3,0
Малат 0-40,0
Лактат 0-5,0
Глицерофосфат 5-30,0
и/или
Глюконат 25-120,0
В контексте настоящего описания понятие "млекопитающие", как очевидно, относится ко всем видам млекопитающих, в частности человеку.
Вариант осуществления изобретения приведен в таблице.
Формула изобретения
1. Водный раствор для парентерального питания млекопитающих, включающий а) следующий набор аминокислот, количество, г/л, которых указано в пересчете на 100 г/л аминокислот:
Изолейцин 4,0-5,5
Лейцин 8,0-10,0
Лизин 6,0-8,0
Метионин 4,0-6,0
Фенилаланин 4,0-6,0
Треонин 4,0-6,0
Триптофан 1,0-2,0
Валин 6,0-8,0
Аргинин 10,0-12,0
Гистидин 1,5-3,5
Аланин 9,0-12,0
Аминоуксусная кислота (глицин) 11,0-16,0
Аспарагин 0-1,0
Аспарагиновая кислота 5,5-8,0
Ацетилцистеин 0-2,5
Глутаминовая кислота 6,0-10,0
Орнитин 0-1,0
Пролин 4,0-6,0
Серин 1,0-3,0
Тирозин* 0,1-0,5
*в виде ацетилтирозина 0-2,0
Таурин 0-4
и б) следущий набор электролитов, ммоль/л:
Натрий 0-100,0
Калий 0-80,0
Магний 0-8,0
Кальций 0-8,0
и/или
Цинк 0-0,08
Фосфат 0-20,0
Хлорид 0-120,0
Ацетат 0-120,0
Лимонная кислота 0-10,0
Малат 0-80,0
Лактат 0-10,0
Глицерофосфат 0-30,0
и/или
Глюконат 0-120,0
в) необязательно раствор углеводов и/или жировую эмульсию.
2. Раствор по п.1, отличающийся тем, что содержание аминокислот в нем варьируется от 20 до 180 г/л.
3. Раствор по п.1, отличающийся тем, что его значение рН составляет от 4,8 до 6,5.
4. Раствор по п.1, отличающийся тем, что он содержит 20 мас.% аминокислот с разветвленной цепью.
5. Раствор по п.1, отличающийся тем, что он содержит по меньшей мере 42 мас.% незаменимых аминокислот.
6. Раствор по п.1, отличающийся тем, что он содержит по меньшей мере 24% предшественников, выбранных из группы, включающей Asp, Glu и/или Arg.
7. Раствор по п.1, отличающийся тем, что в нем потенциальный избыток оснований составляет от -10 до + 10 ммоль/л.
8. Раствор по п.1, отличающийся тем, что он не содержит сульфитов.
9. Раствор по п.1, отличающийся следующим набором аминокислот, количество, г/л, которых указано в пересчете на 100 г/л аминокислот:
Изолейцин 4,7-5,3
Лейцин 8,5-9,5
Лизин 6,5-7,5
Метионин 4,0-5,0
Фенилаланин 4,5-5,5
Треонин 4,0-5,0
Триптофан 1,5-1,7
Валин 6,0-7,0
Аргинин 11,0-12,0
Гистидин 2,5-3,5
Аланин 10,0-11,0
Аминоуксусная кислота (глицин) 11,0-12,0
Аспарагин 0-0,5
Аспарагиновая кислота 5,5-6,0
Ацетилцистеин 0,2-1,0
Глутаминовая кислота 6,0-8,0
Орнитин 0-0,5
Пролин 5,0-6,0
Серин 2,0-3,0
Тирозин* 0,1-0,5
*в виде ацетилтирозина 0-2,0
Таурин 0-2,5
10. Раствор по п.1, отличающийся следующим набором электролитов, ммоль/л:
Натрий 25,0-75,0
Калий 20,0-30,0
Магний 20,0-30,0
Кальций 0-4,0
Цинк 0-0,04
Фосфат 5,0-15,0
Хлорид* 25,0-75,0
Ацетат* 25,0-75,0
Лимонная кислота 1,0-3,0
Малат 0-40,0
Лактат 0-5,0
Глицерофосфат 5-30,0
и/или
Глюконат 25-120,0
