Способ получения водного раствора для инфузий
Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к способу получения плазмозамещающего раствора, и может быть использовано в клинической медицине и в химико-фармацевтической промышленности. Изобретение заключается в том, что предложенный способ включает приготовление раствора поливинилпирролидона и последующую его очистка, растворение всех компонентов, стерилизацию готового продукта и розлив в бутылки. При этом предварительно растворяют поливинилпирролидон в воде при температуре 20-35°С и ламинарном перемешивании в течение 20-30 минут, после чего в полученный раствор добавляют вместе с минеральными солями непирогенный активированный уголь и выдерживают полученный раствор с углем при рН 5,6-6,0 и температуре 100-102°С при ламинарном перемешивании в течение 25-30 мин, после этого раствор охлаждают до температуры 20-30°С, фильтруют раствор от угля на фильтре с наносным угольным слоем, затем осуществляют окончательную корректировку рН до 6,1-6,5. Изобретение обеспечивает улучшение качества ПВП путем освобождения его от примесей и получение практически бесцветных и стабильных как на момент выпуска, так и в процессе хранения препаратов ПВП.
Изобретение относится к медицине, а именно к способу получения плазмозамещающего раствора на основе поливинилпирролидона, и может быть использовано в клинической медицине и в химико-фармацевтической промышленности для улучшения качества плазмозамещающих растворов на основе поливинилпирролидона (ПВП).
В ряду плазмозамещающих растворов гемодинамического действия преимущественно используются производные декстрина (полиглюкин, реополиглюкин), препараты на основе поливинилпирролидона (гемодез, красгемодез), препараты на основе желатина (желатиноль), крахмала (волекам), альбумина (лактопротеин).
Существенным недостатком декстрина, который делает опасным его применение, является наличие часто вызываемых им анафилактических реакций и тканевой лизис.
Плазмозамещающие растворы на основе сложных эфиров крахмала с низкими алифатическими моно- или дикарбоновыми кислотами, более приемлемы, поскольку их использование не приводит к аккумуляции в тканях, а их непосредственное кратковременное использование не дает побочного действия. Однако современные исследования показали, что известные в настоящее время плазмозамещающие растворы на основе этих эфиров крахмала, такие как плазмотонин (США), плазмостерил (ФРГ), CHES (Япония) при длительном употреблении приводят к их сильному накоплению, особенно в ретикулоэндотелиальной системе и как следствие к тканевому лизису, особенно клеток почки и что последнее непосредственно зависит от способа очистки препарата.
Для получения инъекционных и инфузионных препаратов на основе ПВП последний должен быть полностью очищен от остаточных мономеров, 
-пирролидона, N-винилпирролидона, обладающих токсичностью, а также пирогенов и ионов железа.
Известен способ очистки водных растворов ПВП от указанных примесей экстракцией хлористым метиленом [Сидельковская Ф.П. Химия N-винилпирролидона и его полимеров. М., 1970, с.105] к недостаткам этого способа относятся многократность операции для достижения минимального уровня менее 2% органических примесей, использование дорогостоящего оборудования (сепараторы непрерывного действия), применение больших количеств хлористого метилена, потери которого в технологии неизбежны, что приводит к загрязнению окружающей среды. Наряду с органическими примесями в субстанции ПВП обнаружено наличие ионов железа в виде FeCl3 в количествах до 1,0-1,5 мас., что вызывает повышенную цветность получаемых лекарственных форм, образование опалесценции в процессе приготовления препарата или при его длительном хранении, что не допускается по требованиям ФС.
Наиболее близким способом является способ получения водного раствора для инфузий, содержащего поливинилпирролидон низкомолекулярный и минеральные соли, заключающийся в приготовлении раствора поливинилпирролидона и последующей его очистке, растворении всех компонентов, стерилизации готового продукта и розливе в бутылки (пат. РФ 2057144). Очистка водного раствора поливинилпирролидона заключается в пропускании ПВП через две последовательно соединенные колонны, заполненные сильносшитыми ионообменными смолами макропористой структуры на основе сополимеров стирола с дивинилбензолом. Через колонку с катионообменной смолой пропускают 0,25 м раствор ацетата натрия до установления в колонке рН 7,0-7,5 и промывают апирогенной водой до рН 6,0-7,5. Анионообменную смолу промывают апирогенной водой до рН 8,5-9,5. Субстанцию ПВП растворяют в апирогенной воде до концентрации 7,5-8,5% и полученный раствор последовательно пропускают через подготовленные катионит и анионит в режиме ожижения смол (снизу вверх) со скоростью 0,3-0,5 колоночных объема в час (Vк/ч), процесс ведут при комнатной температуре или при 40-60°С. Очищенный раствор корректируют в соответствии с ФС и готовят обычным способом лекарственную форму гемодеза либо красгемодеза, которую затем фильтруют, разливают во флаконы и стерилизуют готовый продукт 20 мин при 120°С.
Недостатком известного способа является наличие в действующей технологии получения лекарственных препаратов, таких как гемодез, дополнительных стадий многократной предфильтрации и стерильной фильтрации на мембранах. Однако в большинстве случаев достичь эффекта в производстве и получить все партии препарата стабильными в процессе хранения не представляется возможным. Все вышеуказанные недостатки качества субстанции ПВП значительно ухудшают технико-экономические показатели заводов, выпускающих лекарственные препараты ПВП.
Целью изобретения является улучшение качества ПВП путем освобождения его от примесей и получение практически бесцветных и стабильных как на момент выпуска, так и в процессе хранения препаратов на основе ПВП.
Цель достигается за счет использования способа получения водного раствора для инфузий, содержащего поливинилпирролидон низкомолекулярный и минеральные соли, заключающегося в приготовлении раствора поливинилпирролидона и последующей его очистке, растворении всех компонентов, стерилизации готового продукта и розливе в бутылки. При этом предварительно растворяют поливинилпирролидон в воде при температуре 20-35°С и ламинарном перемешивании в течение 20-30 минут, после чего в полученный раствор добавляют вместе с минеральными солями непирогенный активированный уголь и выдерживают полученный раствор с углем при рН 5,6-6,0 и температуре 100-102°С при ламинарном перемешивании в течение 25-30 мин, после этого раствор охлаждают до температуры 20-30°С, фильтруют раствор от угля на фильтре с наносным угольным слоем, затем осуществляют окончательную корректировку рН до 6,1-6,5.
Проведение процесса при температуре 20-35°С и ламинарном перемешивании позволило сохранить вязкость растворов ПВП, что привело к оптимальной гидродинамики процесса и повышению избирательности сорбции примесей.
Полученный в соответствии с изобретением препарат имеет такие характеристики молекулярной массы и степень замещения, которые способствуют более короткому плазмозамещению и полному выведению из организма почками.
Полученный согласно изобретению плазмозамещающий раствор оказывает более выраженный эффект на реологические свойства крови, вызывая снижение вязкости крови и плазмы и оказывая дезагрегационный эффект, создавая тем самым благоприятные условия для кровообращения, особенно в системе микроциркуляции. Благодаря этому препарат оказывает в большей степени, чем известное общее лечебное действие.
Надо отметить, что применение непирогенного активированного угля не привело, как можно было ожидать, к потери ПВП из-за необратимой его сорбции на угле. Использование фильтра с наносным угольным слоем является более технологичным и позволяет добиться абсолютной очистки от самого угля, находящегося в растворе ПВП.
Примеры конкретного осуществления способа
Пример 1
В аппарат загружают воду для инъекций, затем загружают расчетное количество ПВП низкомолекулярного. Реакционную массу перемешивают при оборотах мешалки, создающих ламинарное движение (коэффициент Рейнольдса R=1000-1500) в течение 20 мин до полного растворения ПВП при температуре 20°С, добавляют расчетные количества минеральных солей: натрий хлорид, калий хлорид, кальций хлорид 6-водный, магний хлорид 6-водный, натрий гидрокарбанат. В аппарат загружают при работающей мешалке (коэффициент Рейнольдса R=1000-1500) непирогенный активированный уголь, раствор с углем нагревают до температуры 100°С, выдерживают полученный раствор при рН 5,6 и вращающейся мешалке в течение 25 мин. Величину водородного показателя устанавливают добавлением 2М раствора едкого натра. Далее раствор ПВП с минеральными солями и с активированным углем охлаждают до температуры 20°С и сжатым воздухом подают на предварительно подготовленный фильтр с наносным угольным слоем. Затем осуществляют окончательную корректировку рН 6,1. Отфильтрованный раствор, представляющий собой готовую лекарственную форму - гемодез, передают в аппарат розлива. Готовый продукт после автоклавирования соответствует требованиям ФС.
Пример 2
В аппарат загружают воду для инъекций, затем загружают расчетное количество ПВП низкомолекулярного. Реакционную массу перемешивают при оборотах мешалки, создающих ламинарное движение (коэффициент Рейнольдса R=1000-1500) в течение 30 мин до полного растворения ПВП при температуре 35°С, добавляют расчетные количества минеральных солей: натрий хлорид, калий хлорид, кальций хлорид 6-водный, магний хлорид 6-водный, натрий гидрокарбанат. В аппарат загружают при работающей мешалке (коэффициент Рейнольдса R=1000-1500) непирогенный активированный уголь, раствор с углем нагревают до температуры 102°C, выдерживают полученный раствор при рН 6,0 и вращающейся мешалке в течение 30 мин. Величину водородного показателя устанавливают добавлением 2М раствора едкого натра. Далее раствор ПВП с минеральными солями и с активированным углем охлаждают до температуры 30°С и сжатым воздухом подают на предварительно подготовленный фильтр с наносным угольным слоем. Затем осуществляют окончательную корректировку рН 6,5. Отфильтрованный раствор, представляющий собой готовую лекарственную форму - гемодез, передают в аппарат розлива. Готовый продукт после автоклавирования соответствует требованиям ФС.
По заявляемому способу (пример 1 и 2) получают стерильный, апирогенный, прозрачный, слабо-желтый продукт гемодез: цветность 0,121 усл.ед. (ФЭК), связывающий активность 1,0605 усл.ед. Контроль: гемодез, полученный по действующей технологии: цветность 0,417 усл.ед, связывающий активность 0,9350 усл.ед. Готовую лекарственную форму, полученную по заявленному способу, выдерживают 14 сут при 80°С (контроль: гемодез, полученный по действующей технологии). Получают прозрачный светло-желтый раствор, цветность 0,218 усл.ед; в контрольном образце появилась "змейка", цветность 0,557 усл.ед. В процессе хранения препарата не образовывалось пленок и не наблюдалось выпадения хлопьевидного осадка (микрочастицы угля).
Процесс очистки раствора от сопутствующих примесей контролируется методом фотоэлектроколориметрии (ФЭК).
Разработанная технология с применением непирогенного активированного уголя при заявляемых режимах процесса позволяет полностью очистить субстанцию ПВП от примесей (Х-пирролидона, метилпирролидона, молекул ПВП с раскрытыми лактамными циклами и др. и получить лекарственные формы высокого качества с улучшенными дезинтоксикационными свойствами.
Проведение очистки водных растворов ПВП с минеральными солями в выбранных условиях позволяет получать стерильные апирогенные прозрачные, слабоокрашенные лекарственные формы дезинтоксикационных кровезаменителей, стабильные в процессе хранения.
Использование активированного угля в технологии очистки растворов ПВП в области рН 5,6-6,0 практически исключает сорбцию полимера и позволяет избирательно, благодаря высоким коэффициентам диффузии 1·10-6 см2/с (определено для смеси примесных компонентов), сорбировать с высокой емкостью низкомолекулярные примеси.
Формула изобретения
Способ получения водного раствора для инфузий, содержащего поливинилпирролидон низкомолекулярный и минеральные соли, заключающийся в приготовлении раствора поливинилпирролидона и последующей его очистке, растворении всех компонентов, стерилизации готового продукта и розливе в бутылки, отличающийся тем, что предварительно растворяют поливинилпирролидон в воде при температуре 20-35°С и ламинарном перемешивании в течение 20-30 мин, после чего в полученный раствор добавляют вместе с минеральными солями непирогенный активированный уголь и выдерживают полученный раствор с углем при рН 5,6-6,0 и температуре 100-102°С при ламинарном перемешивании в течение 25-30 мин, после этого раствор охлаждают до температуры 20-30°С, фильтруют раствор от угля на фильтре с наносным угольным слоем, затем осуществляют окончательную корректировку рН до 6,1-6,5.
