Иммунодепрессант

Авторы патента:

A61P37/06 - иммунодепрессанты, например средства против отторжения трансплантата

A61K31/404 - индолы, например пиндолол

Владельцы патента RU 2253448:

Лимонов Виктор Львович (RU)

Предложено: применение трис-(2-гидроксиэтил)аммониевой соли 1-метилиндолил-3-тиоуксусной кислоты, ранее известной как гиполипидемическое средство, в качестве иммунодепрессанта. Изобретение позволяет создать препараты, направленные на профилактику отторжения трансплантированных органов и тканей или создавать на ее основе лекарственные средства для лечения различных иммунопатологических состояний. 3 табл.

Изобретение относится к новым биологически активным веществам из класса арилгетероалканкарбоновых кислот и может быть использовано в медицине и биологии в качестве основы для создания лекарственных препаратов.

Одним из ведущих механизмов развития аутоиммунных нарушений является патологическая активация Т-лимфоцитов, сопровождающаяся увеличением продукции ростовых факторов для В-клеток, повышением синтеза аутоантител, развитием иммунокомплексных нарушений в различных органах и тканях организма.

Целенаправленная ингибиция функциональной активности Т-лимфоцитов и других иммунокомпетентных клеток чрезвычайно важна для современной транспланталогии в целях предупреждения иммунного отторжения пересаженных органов (почек, печени, сердца) и костного мозга.

Одним из применяемых лекарственных препаратов для снижения функциональной активности Т-лимфоцитов с целью терапии аутоиммунных заболеваний и профилактики реакции отторжения трансплантатов является циклоспорин А (Регистр лекарственных средств России. - Выпуск 9. - 2002 г. - Стр.969), который, будучи эффективньм иммуномодулятором, вызывает ряд серьезных побочных эффектов (нефро- и гепатотоксичность, артериальная гипертензия, анемия, задержка жидкости в организме, судорожные припадки и др.), что существенно затрудняет его широкое применение.

С целью расширения арсенала синтетических средств, обладающих иммуномодулирующими свойствами и не вызывающих побочных реакций, предлагается использовать в качестве иммунодепрессанта новое химическое соединение: трис-(2-гидроксиэтил)аммониевую соль 1-метилиндолил-3-тиоуксусной кислоты.

Данное соединение является производным алканкарбоновых кислот и обладает антиагрегантными свойствами (“Клиническая эффективность и безопасность цефалоспориновых антибиотиков производства ООО “АБОЛмед”, сб. трудов НИИКИ, АГМУ и МКБ, Новосибирск, 2002, стр.179).

Сущность изобретения заключается в том, что были исследованы иммуномодулирующие свойства трис-(2-гидроксиэтил)аммониевой соли 1-метилиндолил-3-тиоуксусной кислоты по способности данного соединения влиять на количество ядросодержащих клеток крови у мышей (миелоактивные свойства), на гиперчувствительность замедленного типа у мышей (Т-клеточный иммунный ответ), на спонтанную и митоген-стимулированную пролиферацию спленоцитов у мышей in vitro ( антипролиферативные свойства в отношении Т- и В-лимфоцитов).

В работе использовали здоровых половозрелых животных: мышей-гибридов (CBAxC57BL/6)F1 (CBF1) обоего пола, 8-10-недельного возраста массой тела 18-20 г. Разброс в группах по исходной массе тела не превышал ±10%. Контрольные и опытные животные одного возраста и получены одновременно из одного питомника ("Рассвет", г. Томск). До и в период эксперимента контрольные и опытные животные содержались в виварии в одинаковых условиях: стандартных пластиковых клетках с мелкой древесной стружкой (не более 10 особей) на стандартном рационе. Все исследования проводились в одно и то же время суток (утром). Данные обрабатывались по непараметрическому критерию U Вилкоксона-Манна-Уитни.

Пример 1. Определение миелоактивных свойств.

Опытной группе животных соединение вводили в дозе 1/10LD₅₀ внутрибрюшинно в объеме 0,5 мл ежедневно в течение 7 дней, через 24 часа после последнего введения определяли количество ядросодержащих клеток в периферической крови. Контрольным животным в таком же объеме и режиме вводили растворитель (воду). Критерием оценки миелоактивных свойств является изменение в лейкоцитарной формуле ±20%. Результаты выражали в количестве лейкоцитов в 1 мл крови и в процентах к соответствующему контролю.

Таблица 1
Влияние трис-(2-гидроксиэтил)аммониевой соли 1-метилиндолил-3-тиоуксусной кислоты на количество ядросодержащих клеток крови у интактных мышей CBF1
Группа	Доза 1/10LD₅₀(мг/кг)	Кол-во ядросодержащих клеток	% к контролю
Контроль		9,87×10⁶/мл
Соединение	300	7,1×10⁶/мл	-22%

Как видно из табл.1, соединение, вводимое в терапевтической дозе 300 мг/кг веса в течение нескольких дней, оказывает выраженный миелодепрессивный эффект.

Пример 2. Оценка влияния соединения на клеточный иммунный ответ.

Соединение в дозе 1/10 LD₅₀ и 1/100 LD₅₀ в объеме 0,5 мл вводили внутрибрюшинно один раз в сутки ежедневно в течение 5 дней. Контрольным животным в таком же объеме и режиме вводили растворитель соединений (воду). В день последнего введения соединений мышей сенсибилизировали внутрибрюшинным введением 0,25% ЭБ в объеме 0,5 мл, на 4-е сутки после сенсибилизации вводили разрешающую дозу антигена под подошвенный апоневроз правой задней лапы (50% ЭБ в объеме 50 мкл). В контрлатеральную лапу вводили растворитель в том же объеме. Контрольным животным в таком же объеме и режиме вводили растворитель соединений (воду). Реакцию ГЗТ оценивали по методике локальной ГЗТ (Crowle, 1975). Учет реакции производили через 24 часа после введения разрешающей дозы ЭБ, величину отека оценивали штангенциркулем. Результаты выражали в процентах.

Таблица 2
Влияние трис-(2-гидроксиэтил)аммониевой соли 1-метилиндолил-3-тиоуксусной кислоты на гиперчувствительность замедленного типа у интактных мышей CBF1
	Доза 1/10 LD₅₀(мг/кг)	ГЗТ(%)	Доза 1/100 LD₅₀ (мг/кг)	ГЗТ(%)
Контроль		47,5		47,5
Соединение	300	35,0*	30	37,6*
* Р<0,05

Как видно из табл. 2, исследуемое соединение, вводимое мышам в течение нескольких дней в дозе 30 и 300 мг/кг, достоверно подавляет реакцию ГЗТ, которая, в основном, протекает при участии Т-лимфоцитов.

Пример 3. Оценка антипролиферативных свойств соединения.

Клетки селезенки мышей культивировали в круглодонных планшетах для иммунологических реакций ("Linbro") при +37°С в атмосфере 5% СО₂ и 95% воздуха. Абсолютное количество клеток, вносимых в лунку, составляло 200000. Клетки стимулировали митогенами - конканавалином А (Con A, Sigma), влияющим на Т-лимфоциты, или митогеном лаконоса (PWM, Sigma), влияющим на В-лимфоциты. Концентрации митогенов подбирались предварительньм титрованием и использовались в оптимальной дозе, что составило для Con A 2 мкг/мл, а для PWM 1 мкг/мл. Соединение в трех дозах вносили в лунки одновременно с митогенами. Пролиферативную активность клеток оценивали по включению Н³-тимидина в ДНК делящихся клеток. Метку вносили за 16 час до конца культивирования по 1 мкКи в каждую лунку планшета. Для этого основной раствор Н³-тимидина сначала растворяли в среде RPMI-1640 до концентрации 100 мкКи/мл, а затем по 10 мкл раствора добавляли в каждую лунку планшета. По окончании инкубации клетки собирали на стеклянно-волокнистые фильтры ("Flow Lab") с помощью аппарата Harvester ("Titertek"). Фильтры высушивали и помещали во флаконы для сцинтилляционного счета, и радиоактивность подсчитывали в толуольном сцинтилляторе (4 г дифенилоксазола, 0,1 г дифенилоксазолилбензола на 1 л толуола) в жидкостном сцинтилляционном счетчике "Delta" (США). Результаты выражали в имп/мин включенного тимидина на 2×10⁵ клеток, представлены средние данные по триплету.

Таблица 3
Влияние трис-(2-гидроксиэтил)аммониевой соли 1-метилиндолил-3-тиоуксусной кислоты на спонтанную и митоген-стимулированную пролиферацию клеток селезенки интактных мышей in vitro (имп/мин)
Доза соединения (мкг/мл)	Спонтанная пролиферация	ConA-индуцированная пролиферация (2 мкг/мл)	PWM-индуцированная пролиферация (1 мкг/мл)
Контроль	3236	16010	7306
3	3040	15349	6559
30	2964	16681	6268*
300	1068*	5912*	1349*
* достоверно соответствующего контроля, Р<0,05

Как видно из данных табл. 3, соединение в дозе 300 мг/мл достоверно подавляет спонтанную и митогениндуцированную пролиферацию клеток селезенки (Т- и В-лимфоциты). В дозе 30 мг/мл соединение также достоверно подавляет пролиферацию клеток селезенки, стимулированную митогеном лаконоса (PWM митоген).

Оценивая в целом результаты можно отметить, что избирательное депрессивное воздействие исследуемого соединения на иммунные реакции организма (миелоактивность, Т-клеточный иммунный ответ, спонтанная и митогенстимулированная пролиферация Т- и В-лимфоцитов клеток селезенки in vitro) позволяет констатировать наличие у трис-(2-гидроксиэтил)аммониевой соли 1-метилиндолил-3-тиоуксусной кислоты иммуномодулирующих свойств супрессорного характера, что дает возможность создания на ее основе препаратов для лечения различных аутоиммунных состояний, а также для профилактики развития иммунных реакций, направленных на отторжение трансплантированных органов и тканей.

Применение трис-(2-гидроксиэтил)аммониевой соли 1-метилиндолил-3-тиоуксусной кислоты в качестве иммунодепрессанта.

Стабилизация макролидов // 2243769

Изобретение относится к стабилизации рапамицина или производного рапамицина, имеющего иммуносупрессивные свойства и чувствительного к окислению. .

Средство, обладающее противоаллергическим действием // 2240801

Изобретение относится к медицине, конкретно - к фармакологии. .

N-замещенные индол-3-глиоксиламиды и лекарственный препарат, обладающие противоастматическим, противоаллергическим и иммунодепрессивным/иммуномодуляторным действием, способ получения соединений(варианты) и способ получения лекарственного препарата // 2237661

Изобретение относится к N-замещенным индол-3-глиоксиламидам общей формулы I, обладающим противоастматическим, противоаллергическим и иммунодепрессивным/иммуномодуляторным действием где R означает водород, (С1-С6)алкил, причем алкильная группа необязательно содержит один фенильный заместитель, который, в свою очередь, необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, включающей галоген, метокси, этокси, (С1-С6)алкил; R1 означает фенильный цикл, содержащий по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, включающей (С1-С6)алкокси, гидрокси, нитро, (С1-С6)алкоксикарбониламино или один фтор, или R1 представляет собой остаток пиридина формулы II где углеродные атомы 2, 3 и 4 остатка пиридина необязательно имеют одинаковые или различные заместители R5 и R6, причем R5 и R6 обозначают (С1-С6)алкил или галоген, или R1 представлен аллиламинокарбонил-2-метилпроп-1-ильной группой, или R и R1 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют цикл пиперазина формулы III где R7 обозначает фенил или пиридинил; R2 означает (С1-С6)алкил, который необязательно содержит фенильный остаток, который, в свою очередь, необязательно замещен галогеном, метоксигруппой или этоксигруппой, или относящаяся к R2 (С1-С6)алкильная группа необязательно замещена 2-, 3- или 4-пиридильным остатком; R3 и R4 являются одинаковыми или различными заместителями и обозначают водород, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С3)алкоксикарбониламино- или (С1-С3)алкоксикарбониламино(С1-С3)алкил или R3 представляет собой циклопентилоксикарбониламиногруппу; Z означает О, причем алкил, алкокси или алкиламино означают как упорядоченные неразветвленные группы, такие как метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-гексил, так и разветвленные алкильные группы, такие как изопропил или трет-бутильные группы; галоген означает фтор, хлор, бром или йод и алкоксигруппа означает метокси, пропокси, бутокси, изопропокси, изобутокси или пентоксигруппу, а также к их фармацевтически приемлемым солям с кислотами.

Предварительно приготовленные эмульсионные концентраты, содержащие циклоспорин или макролид // 2235554

Изобретение относится к области медицины и касается композиции в форме предварительно приготовленного эмульсионного или микроэмульсионного концентрата, предназначенной для орального введения и включающей циклоспорин или макролид и носитель, а также мягкой или твердой желатиновой капсулы, содержащей указанную композицию, и способа уменьшения вариабельности уровней биодоступности циклоспорина или макролида при помощи указанной композиции.

Производные аминоспиртов, фармацевтическая композиция, способ профилактики или лечения, промежуточные соединения и способ получения промежуточных соединений // 2233839

Ингибиторы th2-дифференцировки // 2230551

Изобретение относится к области медицины, может использоваться при лечении аллергических заболеваний и аутоиммунных заболеваний и касается фармацевтической композиции, предназначенной для применения в качестве ингибитора Th2-дифференцировки, включающей соединение формулы (I).

Применение бисопролола в качестве антицитокинового средства // 2229290

Изобретение относится к медицине и может найти применение при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, сопровождающихся высокой активностью провоспалительных цитокинов.

Иммунодепрессант // 2228178

Производные тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1н,3н)-диона, фармацевтическая композиция, способ ее получения, способ иммуносупрессии и способ лечения или снижения риска обструкции дыхательных путей // 2225410

Изобретение относится к новым производным тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H, 3Н)-диона общей формулы (I) или их фармацевтически-приемлемым солям, обладающим иммуносупрессорной активностью.

Активаторы изоиндолин-1-он-глюкокиназы // 2249590

Изобретение относится к новым активаторам изоиндолин-1-он-глюкокиназы формулы 1 гдеА означает незамещенный фенил или фенил, одно- или двузамещенный галогеном или однозамещенный группой (низш.)алкилсульфонил, нитро;R1 означает С3-C9 циклоалкил;R2 означает незамещенный или однозамещенный пяти- или шестичленный гетероароматический цикл, связанный через атом углерода в цикле с указанной аминогруппой, причем пяти- или шестичленный гетероароматический цикл содержит от 1 или 2 гетероатома, выбранных из ряда сера, кислород или азот, один из которых является атомом азота, соседним с атомом углерода, связанным с аминогруппой, причем цикл является моноциклическим или конденсированным с фенилом по двум атомам углерода в цикле, указанный однозамещенный гетероароматический цикл является однозамещенным по атому углерода в цикле, который не является соседним с указанным атомом углерода, связанным с аминогруппой, а заместитель выбран из галогена или группы (низш.)алкил;* означает ассиметричный атом углерода в конкретном соединении, или его фармацевтически приемлемые соли, или N-оксиды.

Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения нарушений липидного обмена // 2246302

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии. .

Ингибитор экспрессии интегрина // 2240826

Изобретение относится к химикофармацевтической промышленности и касается ингибитора экспрессии интегрина, включающего в качестве активного ингридиента соединение сульфонамида формул Ia , Ib, средства, содержащего ингибитор экспрессии интегрина формул Ia, Ib, для лечения артериосклероза, псориаза, остеопороза, ангиогенеза, ретинального ангиогенеза, диабетической ретинопатии, воспалительных заболеваний, а также способ профилактики, лечения или облегчения течения болезни, связанной с повышенной экспрессией интегрина.

Иммуномодулятор // 2240794

Изобретение относится к новым биологически активным веществам из класса алканкарбоновых кислот и может быть использовано в медицине и биологии в качестве основы для создания лекарственных препаратовВ настоящее время при лечении инфекционно-воспалительных, аутоиммунных и онкологических заболеваний в клинической медицине достаточно широко применяются лекарственные препараты, которые обладают иммуномодулирующими свойствами (И.Б.Михайлов.

Противоопухолевое средство // 2240793

Способ лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // 2240119

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. .

Способ повышения неспецифической резистентности организма // 2235543

Изобретение относится к медицине и может быть использовано в случаях, когда необходимо повысить резистентность организма к инфекции при онкологических и аутоиммунных заболеваниях, для ускорения восстановления нормального функционирования органов и тканей, пораженных в результате побочного действия лекарств, для повышения сопротивляемости к токсическим веществам.

Производные индола и их применение в качестве антагонистов мср-1 // 2235090

Изобретение относится к производным индола общей формулы I: где R1 представляет водород, галоген, метокси; R2 представляет водород, галоген, метил, этил, метокси; R3 представляет карбокси, тетразолил или –CONHSO2R4, в котором R4 представляет метил, этил, фенил, 2,5-диметилизоксазолил, трифторметил; Т представляет –СН2- или –SO2-; и кольцо А представляет 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3-трифторметилфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,4-дифторфенил, 3-фтор-4-хлорфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2,3-дихлорпирид-5-ил; или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, а также фармацевтические композиции, содержащие их.

Омега-амиды n-арилсульфонил-аминокислот // 2228330

Изобретение относится к омега-амидам N-арилсульфониламинокислот формулы I и/или стереоизомерным формам соединения I, и/или физиологически приемлемым солям соединения I, где R1 означает фенил, фенил, однократно замещенный галогеном, остатком гетероцикла из следующей группы: морфолин, пирролидин; R2 означает Н; R3 означает -(С1-С4)-алкил-С(О)-N(R6)-R7, где R6 и R7 вместе с азотом, с которым они связаны, образуют остаток формулы IIa, IIe причем в формулах IIa, IIe q означает целое число нуль или 1, Z означает атом углерода или ковалентную связь и R8 означает атом водорода или галоген, или R3 означает -(С1-С4)-алкил-С(О)-Y, где Y означает остаток формул IIс или IId причем в формулах IIc и IId R8 означает Н или галоген, R9 означает Н, или R3 означает -(С1-С4)-алкил-С(О)-N(R9)-(CH2)о-N(R4)-R5, причем R9 имеет указанные выше значения, о означает целое число 2 и R4 и R5 вместе с кольцевой аминогруппой образуют 4-7-членное кольцо, в котором один атом углерода замещен на -О-, А означает ковалентную связь, B означает -(СН2)m-, где m означает нуль, Х означает -CH=CH-.

1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6- броминдола мезилат, обладающий противовирусной активностью, и фармацевтическая композиция с его использованием // 2255086

Изобретение относится к области фармацевтической химии, конкретно к новому соединению - мезилату 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдола и его гидратам