Фармацевтический препарат с биологически активным веществом диаморфином и его применение в способе лечения опиатомании
Изобретение относится к препаратам, которые используются для лечения опиатомании или опиатной зависимости, особенно героиновой зависимости. В качестве активных веществ используются предпочтительно диаморфин и/или одна из фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты. Изобретение также относится к способу лечения опиатной зависимости. Изобретение обеспечивает более длительное выделение активного вещества, которое не разлагается и не теряет активность при хранении. 2 с. и 10 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 ил.
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим препаратам, предназначенным для использования в способе лечения опиатомании или соответственно опиатной зависимости, в частности героиновой зависимости. Применяемое при этом биологически активное вещество является, преимущественно, диаморфином (героином, диацетилморфином) и/или одной из его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.
Опиаты являются биологически активными веществами мака опийного (Papaver somniferum). К важнейшим представителям относятся опиум, морфий, кодеин и героин. Также и наркотин, папаверин, нарцеин, тебаин, лауданозин, ксанталин и носкапин являются веществами, содержащимися в сыром опиуме. Но лишь алкалоиды морфина являются веществами, которые оказывают наркотизирующее и болеутоляющее действие.
При частом употреблении опиатов, в частности, в случае алкалоидов морфина, таких как героин, дело доходит до психического привыкания (например, бегство от будничной действительности), к которому присоединяется физическое привыкание. В случае лишения опиатов, имеющихся в продаже, наступают типичные явления, которые имеют место после прекращения их приема, в частности сильные болевые ощущения. Опиатная зависимость, или опиатомания, не ведет, таким образом, к эйфории, к которой стремится потребитель в начальной стадии мании, или же к изменению восприятия, а, в частности, ведет к стремлению избежать массивных абстинентных болей, наступающих после недостаточного снабжения организма опиатами. Повторное поступление опиатов приводит тогда, правда на короткое время, к устранению болей, однако при длительном применении опиатов наступают наряду с физическим упадком сил (вялый внешний вид, потение при малейшем поводе, желудочно-кишечные нарушения, кожная сыпь, приступы стенокардии, нарушения в сексуальной сфере с диснореей и аменореей, снижение потенции, повреждения половых желез и т.д.), также и психические нарушения (раздражительность, плохое настроение, депрессия и т.д.), а также интеллектуальные дисфункции (нарушения памяти, потеря способности концентрировать внимание, психотические навязчивые представления и т.д.). Это приводит лица, испытывающие опиатоманию, к изоляции от имеющегося круга знакомых, на долгое время в состояние социального упадка и, не в последнюю очередь также, в криминальное окружение.
Для лечения лиц, испытывающих героиновую зависимость, с некоторого времени используется метадон, полностью синтетическое опиоидное анальгетическое средство. Однако при внутривенном введении при проведении лечения он уступает самому героину, как показывают исследования по контролируемому со стороны государственных органов введению героина, которые проводятся в Швейцарии с 1994 года и которым дается научная оценка. Там был проведен опыт на 969 отобранных больных, которые испытывали героиноманию и чьи истории болезни уже содержали несколько безуспешных попыток лечения, кроме того, они содержали отягчающие проблемы со здоровьем, вытекавшие первично или вторично из героиномании, этим больным внутривенно или через легкие с помощью сигарет проводили контролируемое введение героина. Вводимая доза после первоначального увеличения (что было обусловлено заданными очень малыми начальными концентрациями), начиная с шестого месяца, могла поддерживаться постоянной, но могла и частично даже слегка уменьшаться. Отчетливого улучшения в состоянии здоровья больных, испытывающих героиноманию, достигали путем введения героина при одновременном государственном контроле за его введением. При этом наблюдается также характерный спад количества должностных преступлений, совершаемых больными, испытывающими героиноманию. Таким образом, общеэкономическая эффективность за счет спада количества должностных преступлений в Швейцарии составила 96 швейцарских франков на каждого жителя в день.
Внутривенное введение героина вызывает, однако, сильные колебания уровня плазмы. Таким образом, концентрация героина в плазме крови вскоре после впрыскивания сильно превосходит минимально необходимое для выведения значение и достигает токсичной зоны с тяжелыми побочными явлениями и инкогерентностью. За счет биотрансформации уровень плазмы понижается уже после нескольких часов и снова достигает концентрации ниже порога воздействия, а это приводит к нежелательным явлениям при снижении количества наркотического средства в организме.
Применение бупренорфина для лечения героиновой зависимости также не смогло принести успеха. Это было связано с тем, что бупренорфин очень дорогой препарат и, будучи отчасти опиатным агонистом, может вызвать большие проблемы в случае возможных передозировок, так как, например, вызванные им дыхательные депрессии обычно не могут лечиться назначаемыми антагонистами. Кроме того, при более длительном применении бупренорфина, аналогично длительной терапии метадоном, обнаруживается ярко выраженная зависимость.
Трансдермальные терапевтические системы для лечения опиатной зависимости и/или для борьбы с опиатной манией известны, тем не менее, они приводили до сих пор к определенным успехам в лечении только в случае никотиновой зависимости к продуктам, получаемым коммерческим путем. Прежде всего, при опиатной зависимости и злоупотреблении опиатом, в частности, при злоупотреблении героином, не оправдывались надежды, возлагаемые на лобелин или метадон.
В выложенной немецкой заявке на патент DE 19642043 А1 было предложено еще одно применение ацетилметадола, налтрексона, кодеина, дигидрокодеина, а также морфина для лечения наркологической зависимости или наркотической мании. Так как вплоть до бупренорфина никакое из вышеупомянутых активных веществ не превосходит анальгетическую эффективность героина, то при лечении тяжелых случаев героиновой зависимости для этих веществ можно также установить границы применения.
Хотя выбор биологически активного вещества диаморфина в качестве активного вещества, с помощью которого можно было бы реализовать лечение героиновой зависимости, и кажется близким вариантом, но все-таки трансдермальные терапевтические системы, направленные на непрерывное и контролируемое освобождениюе диаморфина для лечения симптомов вывода в случаях тяжелой героиновой зависимости, которая является следствием героиномании, еще не известны. Причиной этого является то, что биологически активное вещество диаморфин относительно легко гидролизуется, и поэтому изготовление фармацевтического препарата, который в течение длительного времени должен отдавать это биологически активное вещество и не должен одновременно разлагаться во время, предшествующее его хранению, до сих пор не удалось наладить.
Однако как раз такая форма нанесения является предпочтительной для достижения постоянного уровня плазмы, так как при использовании пути проникновения через кожу и при соответствующем выборе величины поверхности проникновения достигается терапевтически рациональный коридор концентрации, при этом контролируемым способом. Постоянный уровень плазмы без скачков, которые являются причиной побочных явлений, и тяжелые явления, наступающие после прекращения приема наркотических средств и вызванные недостаточным снабжением ими организма, являются, тем не менее, предпосылкой успешной терапии в аспекте реадаптации, как убедительно показало массовое, в широком масштабе проводимое в Швейцарии с 1994 года, обследование по разгрузке организма от героина под наблюдением государственных контролирующих органов (Л.Вебер, «Назначение героина для приобретения независимости от наркотических средств», Газета немецких аптекарей, 138, 57,1998).
Задача данного изобретения состоит в создании устройства и способа лечения упомянутых симптомов, которые встречаются в рамках внезапного вывода опиатов у больного, испытывающего наркотическую манию, в частности для специального случая героиновую манию. Больной, испытывающий наркотическую зависимость (=лицо, испытывающее наркотическую манию=пациент), должен освобождаться от наркотических средств путем их вывода при исключении и соответственно сокращении симптомов нехватки наркотических средств, возникающих вследствие неконтролируемого ввода опиатных препаратов, и, наконец, он должен быть освобожден от регулярного приема опиатов.
Следующая задача состоит в том, чтобы сконструировать устройство таким образом, чтобы содержащееся в нем биологически активное вещество могло выделяться в течение более длительного периода, и гарантировать, что биологически активное вещество не будет разлагаться во время хранения устройства или же соответственно не потеряет свою активность каким-либо другим способом.
Задача решается с помощью устройства, которое способно производить непрерывное и контролируемое выделение активного вещества, которое является, преимущественно, основанием диаморфина или кислотно-аддитивной солью диаморфина. Устройство предназначено для нанесения препарата на кожу или слизистую оболочку, а также для парентерального использования, включая процесс всасывания. Предпочитаемым устройством является трансдермальная терапевтическая система (TTS).
Структура такой трансдермальной терапевтической системы специалисту известна. Характерными признаками TTS являются, по меньшей мере, один слой, содержащий биологически активное вещество, а также средство для крепления TTS на коже, в общем и целом, клеящий слой. Устройство может представлять собой, однако, также форму введения через рот, например таблетку, капсулу или пластинку.
Особая форма выполнения устройства отличается тем, что биологически активное вещество, например, диаморфин и/или фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль диаморфина, содержится в фармацевтически приемлемом апротонном растворителе и/или в фармацевтически приемлемом растворителе с незначительной протолитической активностью. К таким фармацевтически приемлемым апротонным растворителям и соответственно растворителям с незначительной протеолитической активностью относят, в частности, N-метилпирролидон, R(+)-лимонен, бензилникотинат, масляную кислоту, диметилизосорбид, олеум цитри, Твин 80 и витамин Е.
В особенно предпочтительной форме выполнения витамин Е и/или производные витамина Е используют как апротонный растворитель или, по меньшей мере, в виде доли, равной, по меньшей мере, 5 мас.%, добавляются к апротонному растворителю или растворителю с незначительной протолитической активностью. Оказалось, что такие комбинации витамина Е с другим фармацевтически приемлемым апротонным растворителем и соответственно с растворителем с незначительной протеолитической активностью оказали неожиданно положительный стабилизирующий эффект на интенсивность гидролизного разложения диацетилморфина. Результаты этих исследований указаны в Таблице 1. Этот эффект имеет значение, в частности, для длительной стабильности устройства.
Далее, предпочтительным образом, в процессе изготовления устройства, при необходимости, следует использовать такой фармацевтически приемлемый апротонный растворитель и/или фармацевтически приемлемый растворитель с незначительной протеолитической активностью в качестве растворителя или вещества-носителя для биологически активного вещества.
В оральной форме применения используют в качестве апротонного растворителя или же соответственно в качестве растворителя с незначительной протеолитической активностью преимущественно такие, которые имеют точку плавления, равную 35°С.
В следующей предпочтительной форме выполнения устройства имеет место биологически активное вещество, в частности диацетилморфин, обладающий фармацевтической чистотой. Под этим следует понимать, что достигается степень чистоты, равная 99% относительно всего количества биологически активного вещества. Общее количество неидентифицируемых инородных веществ составляет менее 1%, особенно предпочтительным является количество, равное 0,1% по отношению к биологически активному веществу.
Следующее преимущество устройства по изобретению - это легкость в употреблении, которая создает возможность для ″самоуправления″. Этот момент представляет собой большое преимущество в терапии не только для пациента, но и для врачей и соответственно персонала по уходу за больными в части возможных временных затрат.
В процессе лечения опиатной мании лицам, испытывающим непреодолимое патологическое влечение к наркотикам (т.е. пациенту), на первой фазе вводится непрерывно и при постоянном контроле биологически активное вещество, причем сначала дается доза упомянутого вещества, соответствующая ежедневной потребности этого пациента. Таким образом, сначала достигают, прежде всего, контролируемого снабжения организма опиатным средством, которое заменяет злоупотребление и неконтролируемое снабжение организма опиатными средствами.
Во время второй фазы процесса количество биологически активного вещества, непрерывно и под контролем вводимого пациенту, осторожно сокращается. Таким образом, достигают медленного и контролируемого падения уровня морфина в крови пациента (так называемая ″невидимая терапия″). К концу этой второй фазы, которую можно, при необходимости, разделить на несколько ступеней, т.е., по меньшей мере, на две ступени, в оптимальном случае можно полностью отказаться от дальнейшего введения биологически активного вещества.
Таким образом, можно избежать возникновения побочных явлений или соответственно уменьшить их, эти явления возникают при неконтролируемом выведении вещества за счет уменьшения его поступления или вследствие внезапного окончания снабжения организма опиатными средствами, в частности, речь идет о физических и психических побочных явлениях (например, о болевых ощущениях). Уменьшается также интенсивность возникновения явлений при злоупотреблении опиатами и их продолжительном применении, а именно физический упадок сил, психические нарушения и интеллектуальные дисфункции.
Важным аспектом решения является, таким образом, также рациональное введение биологически активного вещества, в частности, диаморфина, которое позволяет поддерживать постоянную концентрацию плазмы биологически активного вещества, или соответственно, основного метаболита морфина в пределах терапевтически рационального коридора концентрации в течение определенного периода времени.
Морфины отличаются от большинства алкалоидов своим более сложным молекулярным строением. Таким образом, можно рассматривать сами морфины в качестве производных изохинолина, а, с другой стороны, можно рассматривать скелет изохинолина в качестве собственной основной кольцевой системы алкалоидов морфина. Благодаря вариантам основной структуры морфина [(-)-морфин=C18H21NO3], т.е. за счет целенаправленного процесса образования производных на определенных местах молекулы, можно соответственно выделить разные активные признаки. При длительном применении опиатов уже после очень короткого времени возникает эффект привыкания, таким образом, - чтобы достичь в дальнейшем эффекта - дозу необходимо увеличивать.
Но и диаморфин происходит от морфина, будучи полусинтетическим опиоидом; поэтому он относится также к группе опиатов. Это представлено как двукратное ацилирование фенольной и спиртовой гидроксильной группы морфина. Вещества, имеющие ацетильные группы, являются очень подверженными гидролизу. Поэтому диаморфин в процессе биотрансформации через моноацетилморфин вновь отщепляется с образованием морфина; морфин, будучи, таким образом, главным метаболитом, представляет собой собственно действенную форму диаморфина. Гидролитическое превращение диаморфина в морфин происходит даже в апротонных растворителях, хотя и не в такой драматической форме, как в протических растворителях.
Диаморфин (героин, диацетилморфин) принадлежит, таким образом, как, например, гидроморфон и бупренорфин, к группе полученных полусинтетическим способом производных морфина. Он обладает принципиальными характерными свойствами препаратов опиума, к которым в первую очередь относится заглушение рефлекторных реакций организма на мешающие воздействия. Таким образом, класс вещества оказывает сильное болеутоляющее, анксиолитическое и противорвотное действие, а также успокаивает кашель, возникающий вследствие раздражения дыхательных путей. Однако морфины являются одновременно веществами, вызывающими запор и утоляющими голод.
Лучшему пониманию изобретения служат следующие определения.
К пациентам относятся люди, которые страдают непреодолимым патологическим влечением к наркотическим средствам и зависят, таким образом, от регулярного, по существу неконтролируемого приема препарата опиума. Понятия ″непреодолимое патологическое влечение″, ″зависимость″ и ″злоупотребление″ и т.д. должны рассматриваться согласно данному описанию синонимически, также и в том случае, если в кругах специалистов эти понятия при случае определяются по-разному. Разновидность злоупотребления фармацевтическим наркологическим товаром, которая должна быть рассмотрена в данном изобретении, является, однако, зависимостью от наркотических средств в виде таблеток опиатного типа. Лицо, испытывающее опиатную зависимость (например, лицо, испытывающее героиновую зависимость), становится в тот момент пациентом, как только оно примет решение подвергнуть себя терапии, имеющей целью выведение наркотических средств из организма.
В случае соответствующих опиатов, вызывающих непреодолимое патологическое влечение, речь идет о таких, которые вызывают зависимость при злоупотреблении ими в течение продолжительного времени, так, например, об алкалоидах морфина, таких как - героин, морфин, опиум или кокаин, а также о комбинациях этих веществ между собой или с другими опьяняющими наркотическими средствами или соответственно наркотиками (такими как алкоголь, никотин, амфетамины, Cannabis (высушенные женские цветки конопли), барбитураты и т.д.).
У пациентов, которые хотели бы подвергнуть себя терапии, предусматривающей вывод наркотических средств из организма, при резком прекращении поступления в организм опиатных средств возникают побочные явления, а именно физические, а также психические. К ним относятся: особая потребность в опиатах, обозначаемая термином ″craving - страстное желание″, депрессия и депрессивные настроения, раздражительность, отсутствие стимулов, недостаток мотивации, отсутствие аппетита, а также изменение привычек в приеме пищи, тошнота, дрожь, ощущение беспокойства, психомоторные изменения и нерегулярный сон.
Устройство контролируемого и непрерывного введения отличается содержанием биологически активного вещества. В случае биологически активного вещества речь идет о производных изохинолина и/или производных фенантрена. При этом имеются в виду, кроме всего прочего, алкалоиды морфина, а именно производные (-)-морфина и/или фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли производных морфина. Предпочтительным биологически активным веществом является диаморфин, который присутствует в виде основания диаморфина и/или в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивные соли диаморфина. Однако биологически активное вещество может быть и комбинацией, по меньшей мере, из производного (-)-морфина с (-)-морфином, не образующим производных, т.е. с химически неизменяемым. И наконец, биологически активное вещество может присутствовать в адсорбированной форме в виде включенного соединения, например, в циклодекстринах, и/или в ионообменных смолах.
К фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям биологически активного вещества причисляют соли, которые образуются во время реакции основных центров алкалоидов морфина с соответствующими кислотами. К соответствующим кислотам относят соляную кислоту, серную кислоту, бромистоводородную кислоту, молочную кислоту, муравьиную кислоту, пропионовую кислоту, уксусную кислоту, масляную кислоту, фосфорную кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту и винную кислоту. При этом в качестве фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей образуются гидрохлориды, сульфаты и гидросульфаты, гидробромиды, йодиды, лактаты, ацетаты; формиаты, пропионаты, олеаты, фосфаты и гидрофосфаты, цитраты, аскорбаты и тартраты. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми кислотно-аддитивными солями присоединения кислот диаморфина являются диаморфин-гидрохлорид, диаморфин-гидросульфат, диаморфин-тартрат, диаморфин-цитрат, диаморфин-ацетат, диаморфин-лактат и диаморфин-гидробромид.
Устройство может иметь форму раствора, суспензии, эмульсии, пены, имплантата, мази, пасты, суппозитория, таблетки, порошка, драже, спрея или аэрозоля. Предпочтительной формой устройства является трансдермальная терапевтическая система.
Применение устройства происходит на коже или на слизистой оболочке пациента. Это означает, что способы применения являются трансдермальными, через слизистую оболочку, щечными, язычными, подъязычными, энтеральными (=пероральными), кишечными, носовыми, прямокишечными и посредством ингаляции. Поскольку устройство представляет собой раствор или имплантат, то может иметь место также парентеральное применение в области тела пациента. Однако этот способ применения происходит исключительно при использовании процесса всасывания, а именно интрадермально, подкожно, внутримускульно или внутриперитонеально.
Далее устройство обладает способностью высвобождать биологически активное вещество непрерывно и при постоянном контроле. Под этим следует понимать, что биологически активное вещество поступает к месту применения в течение более длительного периода времени. В качестве места применения принимаются в расчет: неповрежденная кожа, слизистая рта, языка, носа, желудка, кишечника и прямой кишки, а также бронхиальный и альвеолярный эпителий. В случае парентерального применения с использованием процесса всасывания местами применения являются кожная, подкожная ткань, мышцы и брюшная полость. В каждом случае высвобождение биологически активного вещества происходит на контролируемой основе, причем с замедлением по времени.
Под таким продолжительным периодом времени нужно понимать, по меньшей мере, многочасовой период. В расчет принимаются временные периоды, по меньшей мере, примерно 6, 12 или 16 часов. Предпочтительными являются, тем не менее, временные периоды примерно 24, 48 или 72 часа. В случае имплантата может иметь место более длительный период времени, по меньшей мере, от 3 до 7 дней, предпочтительным образом, однако, по меньшей мере, примерно от 14 дней до 3 месяцев. В случае, когда устройство является трансдермальной терапевтической системой, предпочтение отдается временным периодам, равным примерно 16, 24, 48 или 72 часа.
К фармацевтически приемлемым апротонным растворителям, которые, предпочтительным образом, используются во время изготовления устройства как растворители или носители биологически активного вещества, и/или к фармацевтически приемлемым растворителям с незначительной протолитической активностью причисляются N-метилпирролидон, бензиловый эфир никотиновой кислоты, R-(+)-лимонен, олеум цитри, масляная кислота, ундециленовая кислота, диметилизосорбид, полиоксиэтилен-сорбитан-монолаурат, полиоксиэтилен-сорбитан-моноолеат, полиоксиэтилен-сорбитан-монопальмитат, полиоксиэтилен-сорбитан-моностеарат, полиоксиэтилен-сорбитан-триолеат, полиоксиэтилен-сорбитан-тристеарат (которые также содержатся в продуктах, известных под торговой маркой Твин 20, 40, 60, 80 или 85) и их комбинации.
В качестве особенно предпочтительного растворителя или носителя для биологически активного вещества в расчет принимаются витамин Е, а именно, (+)-α-токоферол, DL-α-токоферол и производные витамина Е, как, например, витамин Е-ацетат и витамин Е-сукцинат.
Способ лечения опиатомании, в рамках которого используется устройство, может разделяться на две стадии. Продолжительность процесса лечения зависит от тяжести опиатомании. Ясно, что особенным предпочтением пользуется способ получения биологически активного вещества типа ″по часам″, так как иногда уже спустя несколько часов после последнего введения опиата, вызывающего непреодолимое патологическое влечение к нему, могут появиться упомянутые симптомы, связанные с выводом данного препарата из организма.
В первой фазе процесса лечения опиатомании пациенту вводится биологически активное вещество, непрерывно и при постоянном контроле, причем сначала ему вводится ежедневно такая доза, которая соответствует ежедневному потреблению этого препарата пациентом. Одновременно полностью отказываются от количества, представляющего собой злоупотребление, т.е. от неконтролируемого введения опиатного средства. Продолжительность этой первой фазы процесса может составлять несколько дней или недель.
Во второй фазе процесса, которую, при необходимости, можно разделить на несколько этапов, количество биологически активного вещества, вводимого непрерывно и при соблюдении постоянного контроля пациенту, осторожно сокращается. Под этим следует понимать, что ежедневно вводимая доза легко уменьшается по сравнению с ежедневной потребностью пациента. Такая доза вводится на первом этапе в течение периода времени, составляющего несколько дней или недель. На следующих этапах опять же производится соответственно сокращение ежедневно вводимой дозы до уровня, который ниже уровня соответствующего предшествующего этапа. Таким образом, происходит постепенно сокращение ежедневно вводимой дозы биологически активного вещества, причем каждая ступень соответственно может растянуться на период в нескольких дней или недель. Точный план терапии с точными данными дозы, вводимой ежедневно на этих этапах, может устанавливаться, тем не менее, только врачом индивидуально для каждого пациента в соответствии с тяжестью опиатной зависимости.
Таким образом, достигают медленного и контролируемого падение уровня морфина в крови пациента (так называемая ″незаметная терапия″). К концу этой второй фазы можно уже полностью отказаться от дальнейшего введения биологически активного вещества. Общая терапия может растянуться на несколько недель или месяцев.
В рамках такой терапии устройство, которое предусмотрено для однократного ежедневного использования, т.е. для 24-часового непрерывного и контролируемого введения биологически активного вещества, будет ежедневно заменяться соответствующим новым устройством. Если используется устройство, которое предусмотрено для введения препарата в течение двух или трех дней, то это устройство должно заменяться в рамках проводимого лечения соответственно только каждый второй или же третий день новым устройством.
В рамках такой терапии применяется устройство по изобретению, которое контролирует биологически активное вещество и непрерывно высвобождает его. Если в случае используемого устройства речь идет о трансдермальной, терапевтической системе с биологически активным веществом, которая в условиях контроля выдает это биологически активное вещество в течение 16 часов, то ее помещают, например, по утрам на неповрежденную кожу, носят в течение дня примерно 16 часов, а перед сном снимают. На следующее утро применяют следующую 16-часовую TTS (трансдермальную терапевтическую систему). При использовании трансдермальной терапевтической системы с биологически активным веществом, которое при наличии контроля выделяет это биологически активное вещество в течение 24 часов, оно помещается, например, утром на неповрежденный участок кожи, где оно сохраняется в течение дня и следующей ночи, а на следующее утро заменяется следующей 24-часовой трансдермальной терапевтической системой. В соответствии с целью поэтапного уменьшения ежедневно вводимой дозы биологически активного вещества во второй фазе процесса соответственно к началу нового этапа используется устройство по изобретению, которое высвобождает незначительное количество биологически активного вещества.
При использовании устройства по изобретению, которое выделяет биологически активное вещество непрерывно и контролированно в течение еще более длительного периода, оно заменяется в соответствующие промежутки времени на новые устройства. В особой форме исполнения начало новой ступени второй фазы, на протяжении которой вводится ежедневная доза, уменьшенная по отношению к дозе, вводившейся ежедневно на предшествующей ступени, совпадает с установкой нового устройства, которое высвобождает биологически активное вещество в минимальных количествах. Это может происходить, например, при применении имплантата.
В любом случае с помощью устройств по изобретению во время первой фазы и во время каждой ступени второй фазы достигается постоянный уровень плазмы. Таким образом, гарантировано, что во время всей продолжительности процесса в крови пациента присутствует контролируемая концентрация морфина.
Терапия, т.е. способ по изобретению, может, при необходимости, по меньшей мере, временами сопровождаться дачей медикаментов, поддерживающих кровообращение, витаминами, транквилизаторами и т.д. Преимущественным образом, терапия поддерживается дополнительной психологической помощью.
Ниже описаны конкретные формы выполнения устройства по изобретению.
В форме для орального введения биологически активное вещество заключено в полупроницаемую мембрану, которая, например, содержит ацетат целлюлозы. С помощью сверла или лазера в материале капсулы высверливается маленькое отверстие. Внутри тела пациента, принимающего лечение, через материал капсулы абсорбируется вода. После этого биологически активное вещество благодаря осмотическому давлению желаемым образом, непрерывно и при осуществлении контроля, через маленькое отверстие выделяется наружу. Такие системы описаны, например, в патентах США 3760805 и 3987790. В этих системах фармацевтические биологически активные вещества могут присутствовать в твердой форме или быть абсорбированными на ионообменной смоле.
В мукоадгезивной форме выполнения устройства (вводимого орально) биологически активное вещество помещается в биоадгезивную, биосовместимую, водорастворимую и/или, по меньшей мере, разбухающую в воде полимерную матрицу. Подобная полимерная матрица может содержать карбоксиметилцеллюлозу полиакриловой кислоты, а также другие, известные из европейской заявки на патент ЕР 421454 А ″разбухающие в воде полимеры″. Мукоадгезивные устройства по своей структуре могут быть похожими на устройства трансдермальных систем, кроме момента высвобождения биологически активного вещества, которое может происходить с двух сторон, т.е. в направлении слизистой оболочки (Mucosa) и в противоположном ей направлении (а именно в полость тела, например: желудок, кишечник). Строение различных мукоадгезивных систем описано у Ahuja, Knar, Ali в Drug Development and Industrial Pharmacy, 23 (5), 489-515(1997).
Трансдермальная терапевтическая система представляет собой фармацевтическую форму применения с многослойной структурой. Она содержит один задний слой, который является негерметичным для биологически активного вещества (соответственно веществ), и один клеящий слой, который содержит биологически активное вещество (соответственно вещества). Имеются также типы трансдермальных терапевтических систем (TTS), у которых высвобождение биологически активного вещества происходит из емкости через полупроницаемую или микропористую мембрану, процесс высвобождения является управляемым. Основные типы TTS подробно описаны Y.W.Chien в ″Developmental Concepts and Practice in Transdermal Therapeutic Systems″ в Y.W.Chien, Transdermal Controlled Systemic Medications, Marcel Dekker Inc., New York (1982), Chapter 2, p.25-81. Чтобы избежать повторений, следует принимать основное содержание этой главы как часть раскрытия настоящего изобретения.
В качестве матрицы TTS данного изобретения речь может идти, предпочтительным образом, о нерастворимых в воде клеях (англоязычный термин: pressure sensitive adhesives), например, на основе полиакрилата, полиметакрилата, полиизобутилена, силикона, сополимера стирола/бутадиена или сополимера стирола/изопрена, причем в качестве матрицы особенно предпочтительными являются полимеры на основе акрилата и/или метакрилата, в частности, сополимеры акрилата из 2-этилгексилакрилата, винилацетата, акриловой кислоты и глицидилметакрилата, соответственно, с или без хелатных эфиров титана.
Следующие формы выполнения соответствующих трансдермальных терапевтических систем описаны в немецкой заявке на патент DE 3315272 (соответственно в патенте США - US 4769028). Эта система состоит из герметичного покрывного слоя, связанной с ним, имеющей особую структуру, пересыщенной биологически активным веществом емкости из полимерной матрицы, связанной с емкостью адгезионного клеящего слоя, пропускающего активное вещество, и защитного слоя, закрывающего клеящий слой и готового быть удаленным при употреблении. Возможны также системы, в которых слой, представляющий собой емкость, обладает такой высокой собственной прилипаемостью, что представляет собой одновременно клеящий слой.
Немецкий патент DE 3843239 (соответственно патент США - US 5089267) описывает такую систему.
Другие соответствующие трансдермальные устройства описаны в патентах США - US 3742951, US 3797494, US 3996934 и US 4031894. Эти типы TTS состоят, в основном, из заднего слоя, который представляет собой одну из поверхностей, из одного клеящего слоя, проницаемого для биологически активного вещества, который представляет собой другую поверхность, и, в конечном счете, из емкости, которая содержит биологически активное вещество между обоими слоями, образующими поверхность. В качестве альтернативы биологически активное вещество может также содержаться во множестве микрокапсул, которые распределены в проницаемом клеящем слое. В каждом случае биологически активное вещество будет непрерывно подаваться из емкости или микрокапсул через мембрану в проницаемый для биологически активного вещества клеящий слой, который находится в контакте с кожей или слизистой оболочкой пациента. В случае микрокапсул материал микрокапсул может действовать так же, как мембрана.
Концентрация биологически активного вещества зависит от величины площади емкости, которая отдает биологически активное вещество. Таким образом, содержание биологически активного вещества может составлять от 0,1 до 50 мас.% полимерной матрицы. Особенно предпочтительным является содержание от 10 до 15 мас.% биологически активного вещества.
Предпочтительные трансдермальные терапевтические системы имеют слой, содержащий от 3 до 25 мас.% биологически активного вещества. Особенно предпочтительным является содержание от 10 до 20 мас.%, например, диаморфина и/или фармацевтически приемлемой кислотно- аддивной соли диаморфина.
Трансдермальные терапевтические системы по изобретению могут содержать в содержащем биологически активное вещество слое дополнительно, по меньшей мере, растворитель или носитель биологически активного вещества.
Матрица TTS по изобретению может далее содержать витамин Е или витамин Е-производное. В предпочтительной форме исполнения это содержание составляет значение от 5 до 15 мас.%, по отношению к общей массе полимерной матрицы. В следующем предпочтительном варианте исполнения по изобретению витамин Е содержится в виде масляного раствора D-α-токоферол по отношению к 6,25 мас.% в полимерной матрице. Добавление витамина Е или упомянутых производных уменьшает, кроме того, растворимость биологически активного вещества в матричном материале. Таким образом, снова создаются более благоприятные условия для проницаемости кожи, так как повышается термодинамическая активность биологически активного вещества в полимерной матрице.
Поверхность отдачи матрицей биологически активного вещества может варьироваться за счет твердого сцепления с пленкой-носителем(″bасking layer″). Эта пленка, которая в предпочтительной форме исполнения не пропускает водяной пар, может, например, состоять из сложного полиэфира, полипропилена или бумаги с нанесенным слоем толщиной приблизительно от 10 до 100 мкм. В предпочтительной форме исполнения несущий слой состоит из полиэтилентерефталата (PET) с толщиной от 15 до 50 мкм, причем PET может быть прозрачным, непрозрачным или иметь рисунок.
Опционно TTS может быть выполнена еще и с так называемым поверхностным пластырем или ″Coverpatch″ из текстильной ткани, для дополнительной фиксации на коже, например, при сильном потении.
Далее, TTS характеризуется наличием съемного защитного слоя (″release liner″) с толщиной примерно от 40 до 100 мкм. Съемный защитный слой, который соприкасается со слоем-емкостью и должен удаляться перед использованием TTS, состоит, к примеру, из тех же материалов, которые используются для изготовления заднего слоя. Возможность повторного съема достигается, например, за счет силиконовой обработки поверхности фольги. В качестве опции защитный слой, наряду с силиконовым покрытием, может иметь дополнительно еще и металлизированное покрытие, например, вакуумное алюминиевое напыление. Защитный слой может быть снабжен дополнительно вспомогательными средствами для нанесения препарата, с помощью которых он может легче удаляться с TTS. Самое простое вспомогательное средство - это выступающие края формата защитного слоя по отношению к матричному формату, содержащему биологически активное вещество. Другое возможное вспомогательное средство - это пробивка отверстий в различных сегментах поверхности защитной пленки. В случае предпочтительной формы выполнения защитный слой состоит из полиэтилентерефталата (PET) с толщиной слоя примерно 100 мкм, причем PET может быть опять же прозрачным, непрозрачным или иметь рисунок.
Преимуществом устройства являются особенно низкие издержки на проведение лечения. Во-первых, это связано с тем, что нет необходимости в привлечении специального персонал (врачей, медсестер) для установки устройства. Кроме того, изготовление описанных устройств не связано с большими расходами по сравнению с устройствами для парентерального введения препарата, при исключении резорбции, а именно колб для длительных вливаний и шприцов для инъекций.
Следующим преимуществом описанных устройств является отличие по отношению к традиционным инъекциям, типичным при злоупотреблениях, или к курению героина. С одной стороны, отсутствуют последствия длительных впрыскиваний, такие как, например, абсцессы или прочие заболевания вен или соответственно опасность эмболии, с другой стороны, исключаются такие инфекции, как HIV или соответственно гепатит, которые могут появиться при ненадлежащем впрыскивании.
В пользу этой формы применения биологически активного вещества, в частности, в случае диаморфина в TTS, дополнительно свидетельствует защитный аспект в части возможных злоупотреблений. Незаконное применение устройства почти исключено в отличие от форм применения диаморфина, которые имеют место на сегодняшний день, так как экстракция и изоляция биологически активного вещества из матрицы TTS невозможны без специальных знаний и самого дорогостоящего лабораторного оборудования.
На Фиг.1 проводится сравнение между основной проницаемостью (nude guinea pig) различных опиатных оснований из TTS с одинаковой рецептурой (высвобождены в цитратном буфере рН 3,0+0,1% NaN3 при Т=37°С). Определение диаморфина происходило как сумма героина + метаболита морфина.
Фиг.1 показывает лучшую по отношению к морфину и бупреморфину проницаемость кожи для диаморфина, который высвобождается под контролем на модели кожи in vitro ″nude guinea pig″ из матричной системы, имеющей одинаковую основную рецептуру и загрузку. Индекс кожи ″Hautflux″ в динамическом равновесии (интенсивность прохождения в мкг/сm2×час) распространяется, по меньшей мере, до момента времени t=48 час и располагается также частично явно выше, чем у морфина и бупреморфина. Таким образом, примерами подтверждается великолепное непрерывное, протекающее под контролем, трансдермальное применение биологически активного вещества согласно данному изобретению в случае лечения героиномании.
На Фиг.2 сравнивается проницаемость кожи (Human-Voll-haut, ID 446) разных TTS основания диаморфина на основе полиакрила (Содержание биологически активного вещества=10,0 мас.%).
Фиг.2 показывает характеристику проницаемости составов TTS по изобретению в условиях in vitro при 37°С на модели диффузии кожи ″Humanhaut″. К тому же были получены TTS с поверхностью проницания, равной 1,54 см2, которые наклеивали на поверхность кожи препарированного полного кожного лоскута человека (косметический операционный материал женской сокращенной груди без подкожной жировой клетчатки) и исследовали в модифицированных диффузионных клетках ″FRANZ″ относительно их способности проницания (зависимость концентрации биологически активного вещества в качестве временной функции в акцепторной среде) посредством использования HPLC. В качестве акцептора служил 0,9%-ный раствор поваренной соли с 0,1%-ной добавкой азида натрия. TTS были с той же основной рецептурой и загрузкой биологически активного вещества. Они отличались лишь выбором растворителя или соответственно пластификатора. Так как ″Hautflux″ (интенсивность проницания в мкг/см2×час) в стадии динамического равновесия распространяется, по меньшей мере, до момента времени t=48 час, то имеет место предпосылка для управляемого трансдермального применения на коже в плане лечения героиномании.
Для пояснения изготовления устройства по изобретению служат следующие примеры:
Пример 1
Изготовление и составные части рецептуры трансдермальной терапевтической системы.
0,3125 г D-α-токоферола (соответствует 6,25 мас.%) помещали в перемешивающий сосуд и, добавляя, 0,3125 г N-метилпирролидона (соответствует 6,25 мас.%) получали раствор. В этот раствор снова, перемешивая, порциями стали добавлять 0,5 г основания диаморфина (соответствует 10 мас.%). С добавлением 1 мл этилацетата перемешивали до полного растворения твердого вещества (около 15 минут, визуальный контроль). Полученный раствор после этого в условиях перемешивания порциями добавляли в 10,39 г самосшивающегося сополимера акрилата из 2-этилгексилакрилата, винилацетата, акриловой кислоты и глицидил-метакрилата (37,3 мас.% в смеси растворителей из этилацетата: 2-пропанола: гексана в соотношении 54:35:11; типа DuroTak 1753 фирмы National StarchNeustadt/Weinstrasse).
Затем исходную массу перемешивали около 30 минут при комнатной температуре и в течение 15 минут при Т=40°С обрабатывали в ультразвуковой ванне для удаления из этой массы лишнего воздуха. Затем раствор клея размазывали с помощью соответствующего скребка для получения сырой толщины слоя, равной 300 мкм, на силиконизированной пленке из полиэтилентерефталата (Hostaphan RN 100 54В/54В фирмы ХЕХСТ, Франкфурт). После того как с помощью 30-минутной сушки при 50°С растворители были удалены, клеевая пленка с помощью каширования была прикрыта полиэфирной пленкой толщиной 15 мкм. С помощью соответствующего режущего инструмента были выбиты предусмотренные для нанесения препарата поверхности, а также были скруглены края.
Пример 2
Изготовление и составные части рецептуры следующей трансдермальной терапевтической системы по изобретению.
Пример 1 повторялся, с той лишь разницей, что вместо N-метилпирролидона вводили равные массовые части масляной кислоты.
Пример 3
Изготовление и составные части рецептуры следующей трансдермальной терапевтической системы по изобретению.
Пример 1 повторялся, с той лишь разницей, что вместо N-метилпирролидона вводили равные массовые части R-(+)-лимонена.
1. Устройство для непрерывного, контролируемого выделения, по меньшей мере, одного биологически активного вещества, предназначенного для использования на неповрежденной коже, на слизистой оболочке рта, языка, носа или прямой кишки, на эпителии бронхов или альвеолярном эпителии, или парентерально при включении процесса резорбции, отличающееся тем, что биологически активным веществом является диаморфин, имеющийся в виде его основания, фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, выбранной из группы, состоящей из гидрохлорида, сульфата, гидросульфата, гидробромида, йодида, лактата, ацетата, формиата, пропионата, олеата, фосфата, гидрофосфата, цитрата, аскорбата и тартрата или в форме включенного соединения и содержится в фармацевтически приемлемом апротонном растворителе и/или фармацевтически приемлемом апротонном растворителе с незначительной протеолитической активностью с добавкой, по меньшей мере, 5 мас.% витамина Е и/или производного витамина Е.
2. Устройство по п.1, отличающееся тем, что оно имеет форму раствора, суспензии, эмульсии, имплантата, суппозитория, таблетки, порошка, драже, трансдермальной терапевтической системы, пластинки, спрея или аэрозоля.
3. Устройство по п.1 или 2, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит (-)-морфин и/или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в качестве биологически активного вещества.
4. Устройство по одному из пп.1-3, отличающееся тем, что оно имеет форму трансдермальной терапевтической системы, имеющей слоистую структуру, содержащую слой с контактным клеем.
5. Устройство по п.4, отличающееся тем, что контактный клей содержит полимеры, выбранные из группы полимеров на основе акрилата и/или метакрилата, силиконов, полиизобутиленов, сополимеров стирола и бутадиена, сополимеров стирола, изопрена и сложных эфиров гидрированной канифоли.
6. Устройство по п.5, отличающееся тем, что содержащиеся в контактном клее полимеры на основе акрилата и/или метакрилата являются самосшивающимися акрилатными полимерами.
7. Устройство по п.6, отличающееся тем, что самосшивающийся акрилатный полимер содержит в составе мономеров 2-этилгексилакрилат, винилацетат и акриловую кислоту.
8. Устройство по п.4, отличающееся тем, что один из слоев содержит 0,1 до 50 мас.% указанного биологически активного вещества и/или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
9. Устройство по п.4, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит вещество, выбранное из группы N-метилпирролидона, сложного бензилового эфира никотиновой кислоты, R-(+)-лимонена, олеума цитри, масляной кислоты, ундеценовой кислоты, диметилизосорбида, полиоксиэтилен-сорбитан-монолаурата, полиоксиэтилен-сорбитан-моноолеата, полиоксиэтилен-сорбитан-монопальмитата, полиоксиэтилен-сорбитанмоностеарат, полиоксиэтилен-сорбитан-триолеата, полиоксиэтилен-сорбитантристеарата.
10. Устройство по п.4, отличающееся тем, что содержащий указанное биологически активное вещество слой содержит 5 - 15 мас.% витамина Е и/или производного витамина Е.
11. Способ отвыкания пациента от зависимости, связанной с неконтролируемым введением опиатных средств, отличающийся а) первой фазой, в течение которой пациент ежедневно непрерывно и в условиях контроля получает диаморфин в виде основания и/или фармацевтически переносимой кислотно-аддитивной соли в дозе, соответствующей его ежедневной потребности в опиатных средствах, и б) второй фазой, которая содержит, по меньшей мере, одну стадию, при этом на этой, по меньшей мере, одной стадии пациент получает ежедневно непрерывно и в условиях контроля диаморфин в виде основания и/или фармацевтически переносимой кислотно-аддитивной соли в дозе, которая меньше той дозы, которую дают пациенту на первой фазе.
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что вторая фаза содержит, по меньшей мере, еще одну стадию, на которой пациент получает ежедневно непрерывно и в условиях контроля дозу диаморфина в виде основания и/или фармацевтически переносимой кислотно-аддитивной соли, которая меньше той дозы, которая давалась пациенту на предшествующей стадии.
