Способ получения ингибитора сетр, промежуточное вещество и способ его получения

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения ингибитора белка переноса холестерилового эфира (СЕТР) формулы IA за счет использования доступного нового промежуточного соединения формулы VIIIA, которое подвергают взаимодействию с 3,5-бис(трифторметил)бензилгалогенидом в присутствии основания. 3 н. и 7 з.п. ф-лы.

 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение касается способов получения некоторых ингибиторов белка переноса холестерилового эфира (CETP) и связанных с ними промежуточных соединений.

ОБОСНОВАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Атеросклероз и связанное с ним заболевание коронарной (венечной) артерии (CAD) являются основной причиной смертности в индустриальном обществе. Несмотря на попытки снижения вторичных факторов риска (курения, ожирения, недостатка физических упражнений) и лечения дислипидемии путем изменения режима питания и медикаментозной терапией, коронарная (ишемическая) болезнь сердца (ИБС) остается наиболее общей причиной смертности в США.

Показано, что риск развития данного заболевания четко соотносится с определенными уровнями липидов в плазме. Хотя повышенные концентрации липопротеинов низкой плотности являются наиболее распознанной формой дислипидемии, это отнюдь не единственный существенный, связанный с липидами фактор, способствующий ИБС. Низкая концентрация липопротеинов высокой плотности также является известным фактором риска ИБС (Gordon, D. J., et al.: "High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease", Circulation, (1989), 79: 8-15).

Высокие уровни LDL-холестерина и триглицерида положительно коррелируют, а высокие уровни HDL-холестерина отрицательно коррелируют с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, дислипидемия не определяет единообразно риск развития ИБС, а может включать одно или несколько отклонений, связанных с липидами.

Среди многочисленных факторов, регулирующих уровни этих зависимых источников данного заболевания в плазме, активность белка переноса холестерилового эфира (CETP) влияет на все три составляющих. Для ряда видов животных, включая человека, установлено, что роль этого гликопротеина плазмы в 70000 дальтон состоит в переносе холестерилового эфира и триглицерида между частицами липопротеинов, включающими липопротеины высокой плотности (HDL), липопротеины низкой плотности (LDL), липопротеины очень низкой плотности (VLDL) и хиломикроны. Общим результатом активности CETP является снижение HDL-холестерина и увеличение LDL-холестерина. Считается, что такое влияние на профиль липопротеинов является проатерогенным, в особенности у пациентов, чей липидный профиль представляет повышенный риск в отношении ИБС.

Не существует полностью удовлетворительной HDL-повышающей терапии. Ниацин может существенно повышать HDL, но для него имеются серьезные проблемы переносимости, приводящей к плохому соблюдению режима и схемы лечения. Фибраты и ингибиторы HMG-CoA-редуктазы только умеренно повышают HDL-C. В результате существует в значительной степени неудовлетворенная потребность медицины в хорошо переносимом средстве, которое может значительно повышать уровни HDL в плазме, тем самым обращая или замедляя прогрессирование атеросклероза. Патентная заявка PCT номер WO 00/02887 описывает применение катализаторов, включающих некоторые новые лиганды переходных металлов, в катализируемом переходным металлом образовании связей углерод-гетероатом и углерод-углерод.

Общедоступный патент США № 6140343, содержание которого включено здесь посредством ссылки, описывает, в числе прочего, ингибитор CETP - сложный изопропиловый эфир цис-4-[ацетил(3,5-бистрифторметилбензил)амино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-карбоновой кислоты, и способы его получения (например, способ, раскрытый в примере 46).

Общедоступный патент США № 6197786, содержание которого включено здесь посредством ссылки, описывает, в числе прочего, ингибитор CETP - сложный этиловый эфир цис-4-[(3,5-бистрифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-карбоновой кислоты, и способы его получения (например, способ, раскрытый в примере 7).

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Одним из аспектов настоящего изобретения являются способы получения соединения формулы VIIIA,

включающие присоединение соединения формулы VIIA,

в присутствии основания, предпочтительно, пиридина, к этилхлорформиату, с образованием соединения формулы VIIIA.

Дальнейший аспект настоящего изобретения составляют способы получения соединения формулы IA,

включающие присоединение соединения формулы VIIIA к 3,5-бис(трифторметил)бензилгалогениду в присутствии основания, предпочтительно трет-бутилата калия.

Следующий аспект настоящего изобретения составляют способы получения соединений формулы VIIIB,

где R¹ означает бензил или замещенный бензил,

включающие присоединение соединения формулы VIIB,

где R¹ принимает значения, приведенные выше для соединений формулы VIIIB, к изопропилхлорформиату, в присутствии основания, предпочтительно, пиридинового основания, с образованием соединения формулы VIIIB.

Еще один аспект настоящего изобретения составляют способы получения соединения формулы IB,

включающие стадии:

а) восстановления соединения вышеуказанной формулы VIIIB, где R¹ означает бензил или замещенный бензил, восстановителем с получением сложного изопропилового эфира цис-4-амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-карбоновой кислоты;

b) обработки указанного сложного изопропилового эфира цис-4-амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-карбоновой кислоты вначале 3,5-бистрифторметилбензальдегидом в кислотных условиях с последующей обработкой восстановителем с получением сложного изопропилового эфира цис-4-(3,5-бистрифторметилбензиламино)-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-карбоновой кислоты;

c) обработки указанного сложного изопропилового эфира цис-4-(3,5-бистрифторметилбензиламино)-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-карбоновой кислоты ацетилирующим агентом с получением соединения формулы IB,

где указанные соединения формулы VIIIB получают способом, включающим присоединение вышеуказанного соединения формулы VIIB к изопропилхлорформиату с образованием соединения формулы VIIIB.

Еще один аспект настоящего изобретения составляет соединение формулы VIIIA,

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения указанное соединение формулы VIIIA получают способом, включающим присоединение соединения формулы VII,

где R означает метил, к этилхлорформиату с образованием соединения формулы VIIIA.

В более предпочтительном варианте реализации указанное соединение формулы VII получают способом, включающим восстановление соединения формулы VI,

где R означает метил, бензил или замещенный бензил, восстановителем с получением восстановленного соединения и циклизацию восстановленного соединения в кислотных условиях с образованием соединения формулы VIIA.

В еще более предпочтительном варианте реализации указанное соединение формулы VI получают способом, включающим присоединение соединения формулы IV,

к соединению формулы V,

где R означает метил, бензил или замещенный бензил, в присутствии основания с образованием соединения формулы VI.

В особенности предпочтительном варианте реализации указанное соединение формулы IV получают способом, включающим проведение гидролиза соединения формулы III,

гидролизующим агентом, выбираемым из кислоты и основания, что приводит к образованию соединения формулы IV.

В самом особенно предпочтительном варианте реализации указанное соединение формулы III получают способом, включающим сочетание трифторметилбензола, пара-замещенного галогеном или O-трифлатом, с соединением формулы II,

приводящее к образованию соединения формулы III.

Термин "замещенный бензил" применительно к соединениям формулы V, VI и VII означает бензил, который замещен по бензольному кольцу одним или несколько заместителями так, что такое замещение не препятствует: (a) взаимодействию соответствующего соединения формулы V с соединением формулы IV, приводящему к образованию соответствующих соединений формулы VI, (b) восстановлению и циклизации соответствующего соединения формулы VI с образованием соответствующего соединения формулы VIIB, (c) ацетилированию соединения формулы VIIB, приводящему к образованию соединения формулы VIIIB, или (d) стадии снятия защиты для удаления соответствующей замещенной бензилоксикарбонильной группы при получении соединения формулы IB из соединения формулы VIIIB. Предпочтительными заместителями являются (C₁-C₃)-алкил и (C₁-C₃)-алкокси, а также галогены.

Химические структуры представлены здесь плоскими (планарными) схемами химических структур, представляющими собой вид сверху на плоскость структуры. Присутствующая в таких химических структурах клинообразная линия означает связь, выступающую вверх над плоскостью структуры.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Реакционная схема A иллюстрирует способ получения хирального изомера формулы II из (R)-2-амино-1-бутанола. Схема B иллюстрирует способ получения ингибиторов белка переноса сложного холестерилового эфира формулы IA и формулы IB.

СХЕМА A

СХЕМА В

Согласно схеме B соединение формулы III получают присоединением хирального изомерного соединения формулы II, ((R)-3-аминопентаннитрила), к трифторметилбензолу, который пара-замещен галогеном или O-трифлатом (-O-S(O)₂CF₃), в присутствии металлического катализатора, предпочтительно Pd. Для оптимального присоединения реакцию сочетания осуществляют в присутствии лиганда, предпочтительно фосфинового лиганда, и основания. Предпочтительным фосфиновым лигандом является диалкилфосфинодифениловый лиганд, предпочтительно выбираемый из 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)дифенила и 2-дициклогексилфосфино-2'-метилдифенила. Взаимодействие предпочтительно осуществляют при температуре порядка 60°C-110°C. Хиральный изомер формулы II может быть получен из (R)-2-амино-1-бутанола (CAS# 005856-63-3) способами, известными специалисту в данной области, согласно схеме A и как описано в примере 9 экспериментальных методик.

Соединение формулы IV получают гидролизом нитрила соединения формулы III. Гидролиз может быть осуществлен в кислотных или основных условиях. Предпочтителен способ гидролиза в кислотных условиях, преимущественно с применением серной кислоты и воды. Для гидролиза с помощью основания предпочтительными основаниями являются гидроксиоснования, предпочтительно гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия, или алкоксиоснования, предпочтительно метилат и этилат. Также для гидролиза с помощью основания предпочтительно использовать пероксид. Реакцию гидролиза предпочтительно осуществляют при температуре порядка 20-40°C.

Соединение формулы VI получают взаимодействием амида соединения формулы IV с хлорформиатом формулы V в присутствии основания, предпочтительно трет-бутилата лития. Взаимодействие предпочтительно осуществляют при температуре порядка 0-35°C. Если требуется, чтобы соединение формулы VI содержало в качестве R метил, то в качестве соединения формулы V используют метилхлорформиат. Если требуется, чтобы соединение формулы VI содержало в качестве R бензил, то используют бензилхлорформиат.

Соединение формулы VII получают взаимодействием имида соединения формулы VI с восстановителем, предпочтительно борогидридом натрия, в присутствии активатора-кислоты Льюиса, предпочтительно с ионами кальция или магния, что дает восстановленное промежуточное соединение. Взаимодействие, приводящее к получению восстановленного промежуточного соединения, предпочтительно осуществляют при температуре примерно (-20)-(+20)°C. В кислотных условиях промежуточное соединение диастереоселективно циклизуется, давая тетрагидрохинолиновый цикл формулы VII. Стадию циклизации предпочтительно осуществляют приблизительно при 20-50°C.

Ингибитор CETP формулы IA получают ацилированием соединения формулы VII, где R означает метил, по атому азота тетрагидрохинолина с помощью этилхлорформиата, в присутствии основания, предпочтительно пиридина, что приводит к образованию соединения формулы VIIIA. Взаимодействие предпочтительно осуществляют при температуре порядка 0-25°C.

Ингибитор CETP формулы IA получают алкилированием соединения формулы VIII, где R означает метил, с помощью 3,5-бис(трифторметил)бензилгалогенида, предпочтительно 3,5-бис(трифторметил)бензилбромида, в присутствии основания, предпочтительно алкоксида или гидроксида, и более предпочтительно трет-бутилата калия. Предпочтительный интервал температур для взаимодействия составляет приблизительно 25-75°C.

Ингибитор CETP формулы IB получают ацилированием соединения VII, где R означает бензил или замещенный бензил, по атому азота тетрагидрохинолина с помощью изопропилхлорформиата, в присутствии основания, предпочтительно, пиридина, что приводит к образованию соединения формулы VIIIB. Предпочтительная температура для указанного взаимодействия составляет приблизительно 0-25°C.

Ингибитор CETP формулы IB может быть затем получен из соединения формулы VIIIB вначале обработкой соединения VIIIB избытком источника водорода (например, циклогексена, газообразного водорода или формиата аммония) в присутствии подходящего катализатора в полярном растворителе (например, этаноле) для удаления бензилоксикарбонильной группы. 3,5-бистрифторметилбензильная группа соединения формулы IB может быть затем введена обработкой амина и кислоты, такой как уксусная кислота, 3,5-бистрифторметилбензальдегидом с последующей обработкой источником водорода, таким как триацетоксиборгидрид. Затем аминогруппу ацетилируют способами, известными специалисту в данной области, получая соединение формулы IB. Методика получения соединения формулы IB из соединения формулы VIIIB дополнительно описана в примере 46 общедоступного патента США № 6140343. Описание патента США № 6140343 упомянуто здесь для сведения.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДИКИ

Температуры плавления определены на приборе Buchi для определения температуры плавления. Спектр ЯМР регистрируют с помощью Varian Unity 400 (Varian Co., Palo Alto, CA). Химические сдвиги выражают в миллионных долях смещения в нижнюю область относительно растворителя. Формы пиков имеют следующие обозначения: с=синглет; д=дублет; т=триплет; кв=квартет; м=мультиплет; уш.с=уширенный синглет.

Пример 1

(3R)-3-(4-трифторметилфениламино)пентаннитрил

В стеклянный резервуар на 100 л, продутый чистым сухим газообразным азотом, загружают (R)-3-аминопентаннитриловую соль метансульфоновой кислоты (3000 г, 15,44 моль), карбонат натрия (2,8 кг, 26,4 моль) и метиленхлорид (21 л). Гетерогенную смесь хорошо перемешивают в течение, по меньшей мере, 2 часов. Смесь фильтруют и фильтр промывают метиленхлоридом (3×2 л). Полученный фильтрат помещают в стеклянный реакционный резервуар на 50 л, продутый чистым сухим газообразным азотом. Метиленхлорид удаляют перегонкой до тех пор, пока внутренняя температура не достигнет 50-53°C, что дает амин в виде свободного основания, представляющий собой жидкое масло. Затем резервуар охлаждают до комнатной температуры и загружают в него толуол (20 л), хлор-4-(трифторметил)бензол (4200 г, 23,26 моль) и карбонат цезия (7500 г, 23,02 моль). Через раствор барботируют газообразный азот в течение 1 часа. Ближе ко времени завершения барботирования готовят свежий раствор катализатора, загружая в круглодонную колбу на 2 л, снабженную мешалкой в виде стержня и заполненную газообразным азотом, 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)дифенил (68 г, 0,17 моль), фенилбороновую кислоту (28 г, 0,23 г) и тетрагидрофуран (1,2 л), с последующим добавлением ацетата палладия (26 г, 0,12 моль). Раствор катализатора перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 15 минут. Раствор катализатора добавляют в реакционный резервуар на 50 л, используя канюлю (не впуская воздух). Смесь нагревают до внутренней температуры 79°C в атмосфере азота в течение 16 часов. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через Celite®. Твердые продукты промывают толуолом (3×2 л) и собирают фильтрат. Все фильтраты объединяют, получая сырой раствор указанного в заголовке соединения.

Пример 2

Амид (3R)-3-(4-трифторметилфениламино)пентановой кислоты

Водную серную кислоту (8,2 л серной кислоты и 1,1 л воды, предварительно смешанные и охлажденные до 35°C или ниже) добавляют к сырому толуольному раствору (3R)-3-(4-трифторметилфениламино)пентаннитрила примера 1. Образовавшийся двойной слой хорошо перемешивают и нагревают до 35°C в течение 17 часов. Нижний водный слой собирают и гасят водным гидроксидом натрия (95 л воды и 10,7 кг гидроксида натрия) и диизопропиловым эфиром (IPE) (40 л). После экстракции и удаления водного слоя органический слой объединяют и экстрагируют насыщенным водным NaHCO₃ (10 л). Органическую фазу полученного двойного слоя концентрируют перегонкой до объема 19 л. Затем раствор охлаждают до комнатной температуры, вносят в качестве затравки амид (3R)-3-(4-трифторметилфениламино)пентановой кислоты и оставляют гранулироваться на 3 часа при перемешивании. К гетерогенной смеси добавляют циклогексан (38 л) и смесь гранулируют еще в течение 11 часов. Твердые продукты фильтруют, промывают циклогексаном (4 л), сушат в вакууме при 40°C, получая 3021 г (75%) указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 0,98 (т, 3, J=7,5), 1,60-1,76 (м, 2), 2,45 (д, 2, J=5,8), 3,73-3,80 (м, 1), 5,53 (уш.с, 1), 5,63 (уш.с, 1), 6,65, (д, 2, J=8,7), 7,39 (д, 2, J=8,7).

¹³C-ЯМР (100 МГц, CDCl₃): 10,74, 27,80, 40,02, 51,95, 112,63, 118,9 (кв, J=32,7), 125,18 (кв, J=271,0), 126,93 (кв, J=3,8), 150,17, 174,26.

Пример 3

Сложный метиловый эфир (3R)-[3-(4-трифторметилфениламино)пентаноил]карбаминовой кислоты

В стеклянный резервуар на 100 л, продутый чистым сухим газообразным азотом, загружают амид (3R)-3-(4-трифторметилфениламино)пентановой кислоты (6094 г, 23,42 моль), изопропиловый эфир (30 л) и метилхлорформиат (2,7 кг, 29 моль). Полученную суспензию охлаждают до 2°C. В реакционный резервуар затем загружают раствор трет-бутилата лития (18-20% в ТГФ, 24,6 кг, ˜58 моль) с такой скоростью, чтобы поддерживать внутреннюю температуру ниже 10°C и предпочтительно около 5°C. Через десять минут после завершения добавления основания реакцию гасят добавлением 1,5 M соляной кислоты (36 л). Водный слой удаляют и органическую фазу экстрагируют насыщенным раствором NaCl/вода (10 л). Водный слой удаляют и органическую фазу концентрируют перегонкой в вакууме и при температуре примерно 50°C до тех пор, пока объем не снизится приблизительно до 24 л. В реакционный сосуд добавляют циклогексан (48 л) и вновь повторяют перегонку при внутренней температуре примерно 45-50°C, в вакууме, пока объем раствора в сосуде не снизится до 24 л. В реакционный сосуд добавляют вторую порцию циклогексана (48 л) и перегонку повторяют снова при внутренней температуре примерно 45-50°C, в вакууме, пока объем раствора в сосуде не снизится до 24 л. Поддерживая температуру при 50°C, в раствор вносят в качестве затравки сложный метиловый эфир (3R)-[3-(4-трифторметилфениламино)пентаноил]карбаминовой кислоты и оставляют гранулироваться при перемешивании в течение 2 часов. Затем раствор медленно охлаждают (в течение 1,5 часов) до комнатной температуры и оставляют гранулироваться при перемешивании на 15 часов. Смесь фильтруют. Полученные твердые продукты промывают циклогексаном (10 л) и сушат в вакууме при 40°C, получая 7504 г указанного в заголовке соединения (94%).

Т.пл.=142,3-142,4°C.

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-ацетон): 0,96 (т, 3, J=7,4), 1,55-1,75 (м, 2), 2,86 (дд, 1, J=6,6, 16,2), 2,96 (дд, 1, J=6,2, 16,2), 3,69 (с, 3), 3,92-3,99 (м, 1), 5,49 (уш.д, 1, J=8,7), 6,76 (д, 2, J=8,7), 7,37 (д, 2, J=8,7), 9,42 (уш.с, 1).

¹³C-ЯМР (100 МГц, CDCl₃): 10,62, 28,10, 40,19, 51,45, 53,42, 112,54, 118,98 (кв, J=32,70), 125,16 (кв, J=270,2), 126,90 (кв, J=3,8), 150,10, 152,71, 173,40.

Пример 4

Сложный метиловый эфир (2R,4S)-(2-этил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбаминовой кислоты

В стеклянный резервуар на 100 л, продутый чистым сухим газообразным азотом, загружают сложный метиловый эфир (3R)-[3-(4-трифторметилфениламино)пентаноил]карбаминовой кислоты (7474 г) с последующим добавлением этанола 2B (46 л) и воды (2,35 л). К раствору добавляют за одну порцию борогидрид натрия (620 г). Продувку азотом при этом сохраняют. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут и затем охлаждают до -10°C. 3,3 M водный раствор хлорида магния (4,68 кг MgCl₂·6H₂O в 7 л воды) добавляют с такой скоростью, что внутренняя температура не превышает -5°C. Сразу после завершения добавления реакционный раствор нагревают до 0°C в течение 45 минут. Реакцию гасят, перенося реакционную смесь в резервуар на 200 л, содержащий метиленхлорид (70 л), и 1 M раствор соляная кислота/лимонная кислота (5,8 л концентрированной соляной кислоты, 64 л воды и 10,5 кг лимонной кислоты). Пространство в верхней части резервуара продувают газообразным азотом. Двойной слой перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Фазы разделяют и удаляют нижний органический слой с продуктом. После удаления водного слоя органическую фазу возвращают в реакционный сосуд и экстрагируют водным раствором лимонной кислоты (6,3 кг лимонной кислоты, 34 л воды). Смесь перемешивают 1 час и оставляют отстаиваться в течение ночи. Слои разделяют и к органической фазе добавляют активированный уголь Darco® (маркировка G-60, 700 г) (Atlas Powder Co., Wilmington, DE) и раствор перемешивают в течение 30 минут. Затем смесь фильтруют через Celite® и уголь дважды промывают метиленхлоридом (14 л и 8 л). Фильтрат перегоняют, периодически добавляя гексан, с тем, чтобы заместить метиленхлорид гексаном, до общего конечного объема 70 л (всего использовано 112 л гексана). В ходе замещения продукт кристаллизуется. Сразу после достижения стабильной температуры перегонки раствор охлаждают и гранулируют при перемешивании при комнатной температуре в течение 10 часов. Твердые продукты фильтруют, промывают гексаном (14 л) и сушат при 40°C в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (5291 г). (80%).

Т.пл.=139,0-140,5°C.

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-ацетон): 1,00 (т, 3, J=7,5), 1,51-1,67 (м, 3), 2,19 (ддд, 1, J=2,9, 5,4, 12,4) 3,44-3,53 (м, 1), 3,67 (с, 3), 4,89-4,96 (м, 1), 5,66 (уш.с, 1), 6,56 (уш.д, 1, J=8,7), 6,65 (д, 1, J=8,7), 7,20 (д, 1, J=8,7), 7,30 (уш.с, 1).

¹³C-ЯМР (100 МГц, CDCl₃): 9,88, 29,24, 35,47, 48,09, 52,42, 52,60, 113,66, 118,90 (кв, J=33,1), 121,40, 124,08 (кв, J=3,8), 125,08 (кв, J=270,6), 125,70 (кв, J=3,8), 147,68, 157,30.

Пример 5

Сложный этиловый эфир (2R,4S)-2-этил-4-метоксикарбониламино-6-трифторметил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-карбоновой кислоты

В стеклянный резервуар на 100 л, продутый чистым сухим газообразным азотом, загружают сложный метиловый эфир (2R,4S)-(2-этил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбаминовой кислоты (5191 г, 17,17 моль), метиленхлорид (21 л) и пиридин (4,16 л, 51,4 моль). Реакционный сосуд охлаждают до -10°C. Медленно добавляют этилхлорформиат (4,10 л, 42,9 моль) с такой скоростью, что внутренняя температура не превышает -5°C. Реакционный раствор доводят до температуры 0°C и выдерживают в течение 20 часов. Реакцию гасят добавлением к смеси диизопропилового эфира (IPE) (36 л), метиленхлорида (6,2 л) и 1,5 M раствора соляной кислоты (52 л). Полученные фазы разделяют и органический слой экстрагируют 1 M раствором гидроксида натрия (15 л). Полученные фазы разделяют и органический слой промывают насыщенным водным хлоридом натрия NaCl (15 л). Образовавшиеся фазы разделяют и органический слой концентрируют перегонкой до объема 40 л. При меньшем объеме начинается кристаллизация. Метиленхлорид замещают IPE, перегоняя смесь и периодически добавляя IPE, так чтобы поддерживать постоянный объем в 40 л при сохранении температуры 68°C (всего использовано 46 л IPE). Смесь охлаждают и оставляют гранулироваться при перемешивании при комнатной температуре в течение 19 часов. Твердые продукты фильтруют, промывают IPE (8 л) и сушат в вакууме при 40°C, получая 5668 г указанного в заголовке соединения (88%).

Т.пл.=157,3-157,6°C.

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-ацетон): 0,84 (т, 3, J=7,5), 1,26 (т, 3, J=7,0), 1,44-1,73 (м, 3), 2,59 (ддд, 1, J=4,6, 8,3, 12,9), 3,67 (с, 3), 4,14-4,28 (м, 2), 4,46-4,54 (м, 1), 4,66-4,74 (м, 1), 6,82 (уш.д, 1, J=9,1), 7,53 (с, 1), 7,58 (д, 1, J=8,3), 7,69 (д, 1, J=8,3).

¹³C-ЯМР (100 МГц, CDCl₃): 9,93, 14,55, 28,46, 38,08, 46,92, 52,64, 53,70, 62,42, 120,83 (кв, J=3,4), 124,32 (кв, J=271,7), 124,36 (кв, J=3,4), 126,38, 126,46 (кв, J=32,7), 134,68, 139,65, 154,66, 156,85.

Пример 6

Сложный этиловый эфир (2R,4S)-4-[(3,5-бистрифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-карбоновой кислоты

В стеклянный резервуар на 100 л, продутый чистым сухим газообразным азотом, загружают сложный этиловый эфир (2R,4S)-2-этил-4-метоксикарбониламино-6-трифторметил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-карбоновой кислоты (5175 г, 13,82 моль), CH₂Cl₂ (20 л) и трет-бутилат калия (1551 г, 13,82 моль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение пяти минут. К смеси добавляют одной порцией 3,5-бис(трифторметил)бензилбромид (3,50 л, 19,1 моль). Внутреннюю температуру поддерживают в пределах 20-25°C в течение 1,5 часов. По прошествии реакционного времени 2,3 часа добавляют дополнительную порцию трет-бутилата калия (46,10 г, 0,41 моль). По прошествии общего реакционного времени 4,5 часа реакцию гасят. К реакционному раствору добавляют 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) (918 г, 8,18 моль) и смесь перемешивают 1 час. К реакционной смеси добавляют IPE (40 л) и 0,5 M соляную кислоту (30 л). Образовавшиеся органическую и водную фазы разделяют и органический слой экстрагируют 0,5 M соляной кислотой (2×30 л). Образовавшиеся органическую и водную фазы затем разделяют и органический слой экстрагируют насыщенным водным хлоридом натрия (15 л), и полученные органическую и водную фазы разделяют. К органическому слою добавляют безводный сульфат магния (3,5 кг) и смесь перемешивают в течение 30 минут. Затем смесь фильтруют (фильтр 0,5 микрон) в стеклянный резервуар на 50 л, используя промывку двумя порциями IPE (8 л). Фильтрат концентрируют в вакууме до общего объема 12 л при внутренней температуре 35°C, получая масло. К маслу добавляют этанол 2B (25 л) и раствор концентрируют в вакууме до объема 12 л. К раствору добавляют этанол 2B (15 л) и раствор вновь концентрируют в вакууме до объема 12 л. Раствор охлаждают до комнатной температуры и вносят в качестве затравки сложный этиловый эфир (2R,4S)-4-[(3,5-бистрифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-карбоновой кислоты (3 г). Раствор гранулируют около 38 часов, фильтруют и промывают этанолом 2B (4 л + 2 л). Твердые продукты сушат в вакууме (без нагрева), получая 4610 г (55%) указанного в заголовке соединения. Маточный раствор от вышеуказанной фильтрации концентрируют в вакууме (температура раствора=62°C) до конечного объема 6 л и охлаждают до 38°C. В раствор вносят в качестве затравки сложный этиловый эфир (2R,4S)-4-[(3,5-бистрифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-карбоновой кислоты (0,5 г) и оставляют охлаждаться и гранулироваться при перемешивании на 19 часов. Смесь фильтруют и твердые продукты промывают EtOH 2B (2,5 л). Полученный плотный осадок на фильтре сушат в вакууме (без нагрева), получая вторую порцию в 1422 г (17%) указанного в заголовке соединения. Суммарный выход составляет 6032 г (73%).

Пример 7

Сложный бензиловый эфир (3R)-[3-(4-трифторметилфениламино)пентаноил]карбаминовой кислоты

В колбу, продутую чистым сухим газообразным азотом, загружают амид (3R)-3-(4-трифторметилфениламино)пентановой кислоты (20,11 г, 77,27 ммоль) и изопропиловый эфир (100 мл) и смесь охлаждают до -12°C. Затем добавляют бензилхлорформиат (13,25 мл, 92,8 ммоль) с последующим медленным добавлением 1,0 M раствора трет-бутилата лития в ТГФ (185,5 мл). Раствор трет-бутилата лития добавляют с такой скоростью, что внутренняя температура сохраняется ниже 0°C. Спустя пятнадцать минут после завершения добавления основания реакцию гасят, добавляя смесь изопропилового эфира (100 мл) и 1,5 M соляной кислоты (130 мл). Фазы разделяют и органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия (130 мл). Фазы разделяют и органический слой сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при частичном вакууме (при 40°C) до общего объема 100 мл. Добавляют дополнительное количество изопропилового эфира (200 мл) и раствор вновь концентрируют при частичном вакууме (при 40°C) до общего объема 100 мл. После охлаждения в раствор вносят в качестве затравки сложный бензиловый эфир (3R)-[3-(4-трифторметилфениламино)пентаноил]карбаминовой кислоты и оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Оставшийся растворитель замещают циклогексаном, используя перегонку при частичном вакууме (баня 45°C, 200 мл и далее 100 мл), образовавшуюся суспензию охлаждают и перемешивают в течение 40 минут, фильтруют и сушат, получая 25,8714 г (85%) указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 100,6-101,4°C.

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-ацетон): 0,96 (т, 3, J=7,5), 1,57-1,75 (м, 2), 2,87 (дд, 1, J=6,6, 16,2), 2,97 (дд, 1, J=6,2, 16,2), 3,94-4,00 (м, 1), 5,16 (с, 2), 5,50 (уш.с, 1), 6,75 (д, 2, J=5,7), 7,33-7,43 (м, 7), 9,52 (уш.с, 1).

¹³C-ЯМР (100 МГц, CDCl₃): 10,66, 28,13, 40,28, 51,47, 68,25, 112,52, 118,91 (кв, J=32,3), 125,21 (кв, J=269,9), 126,92 (кв, J=3,8), 128,64, 128,98, 129,04, 135,05, 150,12, 152,12, 173,52.

Пример 8

Сложный бензиловый эфир (2R,4S)-(2-этил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбаминовой кислоты

В колбу, продутую чистым сухим газообразным азотом, загружают сложный бензиловый эфир (3R)-[3-(4-трифторметилфениламино)пентаноил]карбаминовой кислоты (11,51 г, 29,18 ммоль) и 95% этанол (80 мл) и раствор охлаждают на бане лед/ацетон (˜ -12°C). Затем к раствору добавляют борогидрид натрия (0,773 г, 20,4 ммоль). Внутренняя температура реакционной смеси равна -11,5°C. В реакционную колбу медленно добавляют раствор MgCl₂·6H₂О (6,23 г, 30,6 ммоль, в 13 мл Н₂O). Внутреннюю температуру поддерживают ниже -5°C, регулируя скорость добавления. Сразу после того, как весь раствор магния был добавлен, температуру раствора поднимают до 0°C и раствор перемешивают в течение 30 минут. Затем реакцию гасят добавлением метиленхлорида (115 мл), 1 н. соляной кислоты (115 мл) и лимонной кислоты (14,02 г, 72,97 ммоль). Образовавшийся двойной слой перемешивают при комнатной температуре. Спустя 3,75 часа реакция циклизации завершается по данным ЖХВР-анализа, и фазы разделяют. К органическому слою добавляют воду (58 мл) и лимонную кислоту (8,41 г, 43,77 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 минут. Фазы разделяют и к органическому слою добавляют активированный древесный уголь g-60 Darco® (1,52 г) (Atlas Powder Co., Wilmington, DE). После перемешивания в течение 45 минут раствор фильтруют через Celite® и промывают метиленхлоридом (2×15 мл). Затем растворитель в фильтрате замещают гексаном (приблизительно 350 мл) путем перегонки при атмосферном давлении и концентрации смеси до общего объема 230 мл. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов, фильтруют и сушат, получая 9,0872 г (82%) указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 154,0-155,2°C.

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-ацетон): 1,00 (т, 3, J=7,5), 1,51-1,69 (м, 3), 2,17-2,26 (м, 1), 3,46-3,54 (м, 1), 4,96 (ддд, 1, J=5,4, 9,5, 11,6), 5,14 (д, 1, J=12,9), 5,20 (д, 1, J=12,9), 5,66 (уш.с, 1), 6,65 (д, 1, J=8,3), 6,71 (уш.д, 1, J=9,1), 7,20 (дд, 1, J=1,9, 8,9), 7,30-7,43 (м, 6).

¹³C-ЯМР (100 МГц, CDCl₃): 9,89, 29,24, 35,34, 48,16, 52,44, 67,27, 113,70, 118,85 (кв, J=32,7), 121,37, 124,12 (кв, J=3,8), 125,14 (кв, J=270,6), 125,72 (кв, J=3,8), 128,38, 128,51, 128,86, 136,57, 147,71, 156,74.

Пример 9

(R)-3-аминопентаннитриловая соль метансульфоновой кислоты

Стадия 1: сложный 2-трет-бутоксикарбониламинобутиловый эфир метансульфоновой кислоты.

Шаг #1: BOC ангидрид (515,9 г) в этилацетате (400 мл) добавляют к раствору R-(-)-2-амино-1-бутанола (200,66 г) в этилацетате (1105 мл) с помощью капельной воронки. Реакционную смесь перемешивают приблизительно 30 минут. Добавляют тетраметилэтилендиамин (TMEDA) (360 мл) и реакционную смесь охлаждают приблизительно до 10°C. К реакционной смеси добавляют за 30-минутный период метансульфонилхлорид (184,7 мл). После перемешивания в течение 1 часа реакционную смесь фильтруют и фильтрат собирают.

Шаг #2: BOC ангидрид (514,5 г) в этилацетате (400 мл) добавляют к раствору R-(-)-2-амино-1-бутанола (200,12 г) в этилацетате (1101 мл) с помощью капельной воронки. Реакционную смесь перемешивают приблизительно 30 минут. Добавляют тетраметилэтилендиамин (TMEDA) (359,1 мл) и реакционную смесь охлаждают приблизительно до 10°C. К реакционной смеси добавляют за 30-минутный период метансульфонилхлорид (184,1 мл). После перемешивания в течение 1 часа реакционную смесь объединяют с фильтратом по шагу # 1 и фильтруют. Твердые продукты промывают 400 мл этилацетата. К фильтрату добавляют гексан (12 л). Смесь охлаждают на бане лед/вода. Спустя приблизительно 2,5 часа твердые продукты отделяют фильтрованием, промывают гексаном (2 л) и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (971,57 г).

Стадия 2: сложный трет-бутиловый эфир (1-цианометилпропил)карбаминовой кислоты. Цианид натрия (24,05 г) добавляют к диметилформамиду (ДМФА) (500 л) и смесь перемешивают при 35°C в течение 30 минут. Добавляют тетрабутиламмонийбромид и реакционную смесь перемешивают при 35°C в течение двух часов. Добавляют сложный 2-трет-бутоксикарбониламинобутиловый эфир метансульфоновой кислоты (101,23 г) и реакционную смесь перемешивают при 35°C в течение ночи. Затем смесь распределяют между двумя литрами воды и одним литром изопропилового эфира. Полученные органическую и водную фазы разделяют и промывают последовательно водой и насыщенным раствором хлорида натрия в воде. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая твердый продукт (65,22 г). Твердый продукт (61,6 г) переносят в колбу, снабженную подвесной мешалкой. Добавляют гексан и колбу нагревают до 65°C. После перехода всех твердых продуктов в раствор смесь охлаждают до температуры окружающей среды. Смесь перемешивают в течение ночи. Полученные твердые продукты отделяют фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (52,32 г).

Стадия 3: (R)-3-аминопентаннитриловая соль метансульфоновой кислоты. Метансульфоновую кислоту (71 г) добавляют к раствору сложного трет-бутилового эфира (1-цианометилпропил)карбаминовой кислоты в тетрагидрофуране (530 мл). Реакционную смесь нагревают до 40°C в течение приблизительно 30 минут. Температуру поднимают до 45°C и перемешивают приблизительно один час. Температуру поднимают еще до 65°C и реакционную смесь перемешивают в течение пяти часов. Смеси дают охладиться до температуры окружающей среды. Полученные твердые продукты выделяют фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (41,53 г).

1. Способ получения соединения формулы VIIIA

включающий присоединение соединения формулы VIIA

к этилхлорформиату в присутствии основания с образованием соединения формулы VIIIA.

2. Способ по п.1, где указанным основанием является пиридиновое основание.

3. Способ получения соединения формулы IA

включающий присоединение соединения формулы VIIIA

к 3,5-бис(трифторметил)бензилгалогениду в присутствии основания.

4. Способ по п.3, где указанным основанием является трет-бутилат калия.

5. Способ по п.3, где указанное соединение формулы VIIIA получают способом, включающим присоединение соединения формулы VIIA

к этилхлорформиату с образованием соединения формулы VIIIA.

6. Способ по п.5, где указанное соединение формулы VIIA получают способом, включающим восстановление соединения формулы VI

где R означает метил, восстановителем с получением восстановленного соединения и циклизацию восстановленного соединения в кислотных условиях с образованием соединения формулы VIIA.

7. Способ по п.6, где указанное соединение формулы VI получают способом, включающим присоединение соединения формулы IV

к соединению формулы V

где R означает метил, в присутствии основания с образованием соединения формулы VI.

8. Способ по п.7, где указанное соединение формулы IV получают способом, включающим гидролиз соединения формулы III

гидролизующим агентом, выбираемым из кислоты и основания, что приводит к образованию соединения формулы IV.

9. Способ по п.8, где указанное соединение формулы III получают способом, включающим сочетание трифторметилбензола, пара-замещенного галогеном или O-трифлатом, с соединением формулы II

приводящее к образованию соединения формулы III.

10. Соединение формулы VIIIA