Замещенные производные хиназолина и их применение в качестве ингибиторов

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (IA), где Х является NH; R^5a представляет необязательно замещенное 5-членное гетероароматическое кольцо, выбранное из группы формул (a), (b), (d), (e), (f), (g), (h), (i) или (j), где * указывает место присоединения к группе Х в формуле (IA), a R⁶⁰ и R⁶¹ - из группы формулы (к), где р и q независимо равны 0 или 1, a R₁' и R₁'' независимо представляют водород, гидрокси; где Т представляет С=O, S, C(=NOR)CO, С(O)С(O), где R представляет водород, C_1-6алкил и фенил; V независимо представляет водород, гидроксил, C_1-6алкил, C_1-6алкокси, С_2-6алкенилокси, трифторметил, фенил, необязательно замещенный C_1-6алкокси или C_1-6алканоилокси, или С_3-7циклоалкил; или V представляет N(R⁶³)R⁶⁴; где один из R⁶³ и R⁶⁴ независимо выбран из водорода, С_1-10алкила, необязательно замещенного гидроксигруппой, C_1-6алкоксикарбонилом и C_1-6алкоксилом; и С_2-6алкенила, а другой - C_1-6алкил, необязательно замещенный 1 или 2 С_1-4алкоксилом, циано, C_1-4алкоксикарбонилом, С_2-4алканоилокси или гидрокси; гетероарилС_1-6алкил, где гетероарил представляет 5-6-членное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из О, S и N, и необязательно замещенное C_1-6алкилом; фенил или фенилС_1-6алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из галогена, N,N-ди(С_1-6алкил)амино, N-(С_1-6алкил)амино, C_1-6алкокси, С_2-6алканоила, трифторметила, циано, C_1-6алкила, необязательно замещенного гидрокси или цианогруппой, карбамоила, гидрокси, трифторметокси, нитро, C_1-6алкилтио, амино, -OC_1-3алкилО- и C_1-6алкилкарбонила; гетероарил, выбранный из пиридила, фуранила и индолила, необязательно замещенного 1 или 2 гидроксигруппами, галогеном, C_1-6алкилом или C_1-6алкокси; С_3-7циклоалкил или С_3-7циклоалкилС_1-6алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой; или R⁶³ и R⁶⁴ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-6-членное кольцо, которое может дополнительно содержать гетероатом N или О и которое может быть необязательно замещено C_1-6алкилом, гидроксигруппой, гидроксиС_1-6алкилом или карбамоилом, и R⁶² представляет водород, C_1-6алкил, C_1-6алкоксикарбонил или карбамоил; R¹′ представляет водород; R²′ представляет С_1-5алкокси; R³′ представляет -Х¹R⁹, где X¹ представляет -O-, а R⁹ выбирают из одной из следующих групп: 1) С_1-5алкила; 2) С_1-5алкилХ³R²⁰, где X³ представляет -NR²⁵-, где R²⁵ представляет водород или C_1-3алкил, и R²⁰ представляет C_1-3алкил, циклопентил, циклогексил, при этом C_1-3алкильная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранных из оксо, гидрокси, галогена и С_1-4алкокси; 3) С_1-5алкилХ⁴C_1-5алкилХ⁵R²⁶, где каждый из X⁴ и X⁵ представляет -NR³¹-, где R³¹ представляет водород или C_1-3алкил, а R²⁶ представляет водород или C_1-3алкил; 4) С_1-5алкилR³², где R³² представляет 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу, связанную через углерод или азот с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из О и N, при этом гетероциклическая группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранных из гидроксигруппы, С_1-4алкила и С_1-4гидроксиалкила; 5) С_1-3алкилХ⁹C_1-3алкилR³², где X⁹ представляет -NR⁵⁷- и R⁵⁷ представляет водород или C_1-3алкил и R³² определен выше; и R⁴′ представляет водород; или его фармацевтически приемлемым солям. Соединения являются ингибиторами киназы aurora 2 и могут быть использованы для получения лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания, в частности для лечения рака. Кроме того, изобретение относится к фармацетической композиции, обладающей указанным видом активности, и способу получения соединений формулы (I). 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 30 табл.

 

Настоящее изобретение относится к некоторым производным хиназолина для использования при лечении некоторых заболеваний, в частности пролиферативного заболевания, такого как рак, и при изготовлении лекарственных средств, предназначенных для лечения пролиферативного заболевания, к новым хиназолиновым соединениям и к способам их получения, а также к фармацевтическим соединениям, содержащим их в качестве активного ингредиента.

Рак (и другое гиперпролиферативное заболевание) характеризуется неконтролируемой клеточной пролиферацией. Такая потеря нормального регулирования клеточной пролиферации, по-видимому, часто происходит в результате генетического повреждения клеточных путей, регулирующих развитие в течение клеточного цикла.

У эукариот клеточный цикл в значительной степени регулируется упорядоченным каскадом фосфорилирования белков. К настоящему времени было идентифицировано несколько семейств протеинкиназ, которые играют ключевую роль в этом каскаде. Активность многих из этих киназ повышается в человеческих опухолях по сравнению с нормальной тканью. Это может происходить либо за счет повышенных уровней экспрессии данного белка (например, в результате амплификации гена), либо за счет изменений экспрессии коактиваторов, или ингибирующих белков.

Из таких регуляторов клеточного цикла первыми были идентифицированы и наиболее широко изучены циклинзависимые киназы (или CDKs). Активность определенных CDKs в определенные периоды времени важна как для инициирования, так и для согласованного развития в течение клеточного цикла. Например, белок CDK4, по-видимому, регулирует вход в клеточный цикл (G0-G1-S переход) путем фосфорилирования продукта pRb гена ретинобластомы. Это стимулирует выделение фактора транскрипции E2F из pRb, который затем способствует увеличению транскрипции генов, необходимых для проникновения в S фазу. Каталитическую активность CDK4 повышают путем связывания с белком-партнером, циклином D. Одно из первых доказательств непосредственной связи между раком и клеточным циклом было сделано на основании наблюдения, что ген циклина D был расширен и уровни белка циклина D повысились (и, следовательно, увеличилась активность CDK4) во многих опухолях человека (обзоры у Sherr, 1996, Science 274: 1672-1677; Pines, 1995, Seminars in Cancer Biology 6: 63-72). Другие исследования (Loda et al., 1997, Nature Medicine 3(2): 231-234; Gemma et al., 1996, International Journal of Cancer 68(5): 605-11; Elledge et al., 1996, Trends in Cell Biology 6; 388-392) показали, что отрицательные регуляторы функции CDK в опухолях человека часто снижаются или уничтожаются, вновь приводя к несоответствующей активации этих киназ.

Позднее были идентифицированы протеинкиназы, структурно отличающиеся от семейства CDK, которые играют определяющую роль в регулировании клеточного цикла и которые, по-видимому, важны для онкогенезиса. Они включают в себя недавно идентифицированные человеческие гомологи белков Drosophila aurora и S.cerevisiae Ip11, которые высоко гомологичны на уровне последовательно аминокислот, кодируют серин/треонин протеинкиназы. Известно, что как aurora, так и Ip11 участвуют в регулировании перехода из фазы G2 клеточного цикла путем митоза, функции центросомы, образовании митотического веретена и правильного хромосомного разделения/сегрегации в дочерние клетки. Два человеческих гомолога этих генов, называемых aurora 1 и aurora 2, кодируют регулируемые клеточным циклом протеинкиназы. Они проявляют пик экспрессии и активности киназы на границе G2/M (aurora 2) и при самом митозе (aurora 1). Некоторые наблюдения подразумевают участие в раке белков aurora человека и, в частности, aurora 2. Ген aurora 2 картируется в хромосому 20q13, область, которая часто увеличивается в опухолях человека, включая опухоли как груди, так и ободочной кишки. Aurora 2 может являться главным геном-мишенью данного ампликона, поскольку ДНК aurora 2 увеличивается, а мРНК aurora 2 сверхэкспрессируется более чем в 50% случаях первичного колоректального рака. В таких опухолях уровни белков aurora 2 кажутся сильно повышенными по сравнению с соседней нормальной тканью. Кроме того, трансфекция фибробластов грызунов в aurora 2 человека приводит к трансформации, давая возможность вырастать в мягком агаре и образовывать опухоли у голых мышей (Bischoff et al., 1998, The EMBO Journal. 17(11): 3052-3065). В другой работе (Zhou et al., 1998, Nature Genetics. 20(2): 189-93) было показано, что искусственная сверхэкспрессия aurora 2 приводит к увеличению числа центросом и повышению анэуплоидия.

Что еще более важно, было также показано, что прекращение экспрессии и функции aurora 2 при антисенсорной олигонуклеотидной обработке клеточных линий опухоли человека (WO 97/22702 и WO 99/37788) приводит к остановке клеточного цикла в фазе G2 клеточного цикла и оказывает антипролиферативный эффект в этих клеточных линиях опухоли. Это означает, что ингибирование данной функции aurora 2 приведет к антипролиферативному эффекту, который может оказаться полезным при лечении человеческих опухолей и других гиперпролиферативных заболеваний.

До настоящего времени для использования для ингибирования различных киназ был предложен ряд производных хиназолина. Примеры таких предложений входят в WO 92/20642 и ЕР-В-584222, которые относятся к бициклическим соединениям, ингибирующим фактор эпидермального роста (EGF) и фактор роста на основе тромбоцитов (PDGF) рецептора тирозин киназы, WO 95/15758, в котором описано использование бициклических систем для селективного ингибирования активности тирозинкиназы CSF-1R, и WO 99/09016, WO 97/03069 и патента США 570158, в которых описано использование некоторых хиназолиновых соединений в качестве ингибиторов тирозинкиназы в другом контексте.

Заявителями найден ряд соединений, ингибирующих влияние киназы aurora 2, и которые, таким образом, могут быть использованы при лечении пролиферативного заболевания, такого как рак, в частности, при таких заболеваниях, как рак кишечника или груди, при которых, как известно, киназа aurora 2 является активной.

В настоящем изобретении представлено использование соединения формулы (I)

или его соли, сложного эфира или амида;

где Х является О, или S, S(O), или S(O)₂, или NR⁶, где R⁶ представляет водород или С_1-6алкил;

R⁵ представляет необязательно замещенное 5-членное гетероароматическое кольцо;

R¹, R², R³, R⁴ независимо выбраны из галогено, циано, нитро, трифторметила, С_1-3алкила, -NR⁷R⁸ (где каждый из R⁷ и R⁸, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет водород или С_1-3алкил), или -Х¹R⁹ (где Х¹ представляет непосредственную связь, -О-, -СН₂-, -ОСО-, карбонил, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR¹⁰CO-, -CONR¹¹-, -SO₂NR¹²-, -NR¹³SO₂- или -NR¹⁴- (где каждый из R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ и R¹⁴ независимо представляет водород, С_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), а R⁹ выбирают из одной из следующих групп:

1) водорода или С_1-5алкила, который может быть незамещенным или который может быть замещен одной или более группами, выбранными из гидрокси, фтор или амино,

2) С_1-5алкилХ²COR¹⁵ (где Х² представляет -О- или -NR¹⁶- (в которой R¹⁵ представляет водород, С_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), а R¹⁶ представляет С_1-3алкил, -NR¹⁷R¹⁸ или -OR¹⁹ (где каждый из R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет водород, С_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил));

3) С_1-5алкилХ³R²⁰ (где Х³ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -OCO-, -NR²¹CO-, -CONR²²-, -SO₂NR²³-, -NR²⁴SO₂- или -NR²⁵- (где каждый из R²¹, R²², R²³, R²⁴ и R²⁵ независимо представляет водород, С_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), а R²⁰ представляет водород, С_1-3алкил, циклопентил, циклогексил или 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из О, S и N, при этом С_1-3алкильная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранных из оксо, гидрокси, галоген и С_1-4алкокси, при этом циклическая группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранных из оксо, гидрокси, галоген, С_1-4алкила, С_1-4гидроксиалкила и С_1-4алкокси);

4) С_1-5алкилХ⁴С_1-5алкилХ⁵R²⁶ (где каждый из Х⁴ и Х⁵, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR²⁷CO-, -CONR²⁸-, -SO₂NR²⁹-, -NR³⁰SO₂- или -NR³¹- (где каждый из R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰ и R³¹ независимо представляет водород, С_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), а R²⁶ представляет водород или С_1-3алкил);

5) R³² (где R³² представляет 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу (связанную через углерод или азот) с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из O, S и N, при этом гетероциклическая группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранных из оксо, гидрокси, галоген, С_1-4алкила, С_1-4гидроксиалкила, С_1-4алкокси, С_1-4алкоксиС_1-4алкила и С_1-4алкилсульфонилС_1-4алкила);

6) С_1-5алкилR³² (где R³² определен выше);

7) С_2-5алкенилR³² (где R³² определен выше);

8) С_2-5алкинилR³² (где R³² определен выше);

9) R³³ (где R³³ представляет пиридоновую группу, фенильную группу или 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, (связанную через углерод или азот) с 1-3 гетероатомами, выбранными из O, N и S, при этом пиридоновая, фенильная или ароматическая гетероциклическая группа может содержать вплоть до 5 заместителей на доступном атоме углерода, выбранных из гидрокси, галоген, амино, С_1-4алкила, С_1-4алкокси, С_1-4гидроксиалкила, С_1-4аминоалкила, С_1-4алкиламино, С_1-4гидроксиалкокси, карбокси, трифторметила, циано, -CONR³⁴R³⁵ и -NR³⁶COR³⁷ (где каждый из R³⁴, R³⁵, R³⁶ и R³⁷, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет водород, С_1-4алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил));

10) С_1-5алкилR³³ (где R³³ определен выше);

11) С_2-5алкенилR³³ (где R³³ определен выше);

12) С_2-5алкинилR³³ (где R³³ определен выше);

13) С_1-5алкилХ⁶R³³ (где Х⁶ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR³⁸CO-, -CONR³⁹-, -SO₂NR⁴⁰-, -NR⁴¹SO₂- или -NR⁴²- (где каждый из R³⁸, R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴² независимо представляет водород, С_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), а R³³ определен выше);

14) С_2-5алкенилХ⁷R³³ (где Х⁷ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁴³CO-, -CONR⁴⁴-, -SO₂NR⁴⁵-, -NR⁴⁶SO₂- или -NR⁴⁷- (где каждый из R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶ и R⁴⁷ независимо представляет водород, С_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), а R³³ определен выше);

15) С_2-5алкинилХ⁸R³³ (где Х⁸ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁴⁸CO-, -CONR⁴⁹-, -SO₂NR⁵⁰-, -NR⁵¹SO₂- или -NR⁵²- (где каждый из R⁴⁸, R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹ и R⁵² независимо представляет водород, С_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), а R³³ определен выше);

16) С_1-3алкилХ⁹С_1-3алкилR³³ (где Х⁹ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁵³CO-, -CONR⁵⁴-, -SO₂NR⁵⁵-, -NR⁵⁶SO₂- или -NR⁵⁷- (где каждый из R⁵³, R⁵⁴, R⁵⁵, R⁵⁶ и R⁵⁷ независимо представляет водород, С_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), а R³³ определен выше); и

17) С_1-3алкилХ⁹С_1-3алкилR³² (где Х⁹ и R³² определены выше),

при получении лекарственного средства для использования для ингибирования киназы aurora 2. В частности, такие лекарственные средства полезны при лечении пролиферативного заболевания, такого как рак и, в особенности, в таких видах рака, при которых aurora 2 сверхрегулирована, например при раке кишечника или груди.

В данном описании термин "алкил", использованный либо самостоятельно, либо в виде суффикса, включает в себя линейные, разветвленные структуры. Если не указано иначе, эти группы могут содержать до 10, предпочтительно, до 6 и, наиболее предпочтительно, до 4 атомов углерода. Аналогично, термины "алкенил" и "алкинил" относятся к ненасыщенным линейным или разветвленным структурам, содержащим, например, от 2 до 10, предпочтительно, от 2 до 6 атомов углерода. Циклические фрагменты, такие как циклоалкил, циклоалкенил и циклоалкинил, имеют похожую природу, но содержат, по меньшей мере, 3 атома углерода. Такие термины, как "алкокси", включают в себя алкильные группы, как это понимается в данной области техники.

Термин "галоген" включает в себя фтор, хлор, бром и йод. Ссылки на арильные группы включают ароматические карбоциклические группы, такие как фенил и нафтил. Термин "гетероциклил" включает в себя ароматические или неароматические кольца, например, содержащие от 4 до 20, предпочтительно от 5 до 8 атомов цикла, из которых, по меньшей мере, один является гетероатомом, таким как кислород, сера или азот. Примеры подобных групп включают в себя фурил, тиенил, пирролил, пирролидинил, имидазолил, триазолил, тиазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензотиенил или бензофурил.

"Гетероарил" относится к тем описанным выше группам, которые имеют ароматический характер. Термин "аралкил" относится к арилзамещенным алкильным группам, таким как бензил.

Прочие выражения, использованные в данном описании, включают в себя "углеводород", который относится к любой структуре, содержащей атомы углерода и водорода. Например, они могут представлять собой алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, алкокси, аралкил, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил.

Термин "функциональная группа" относится к реакционноспособным заместителям, таким как нитро, циано, галоген, оксо, =CR⁷⁸R⁷⁹, C(O)_xR⁷⁷, OR⁷⁷, S(O)_yR⁷⁷, NR⁷⁸R⁷⁹, C(O)NR⁷⁸R⁷⁹, OC(O)NR⁷⁸R⁷⁹, =NOR⁷⁷, -NR⁷⁷C(O)_xR⁷⁸, -NR⁷⁷C(O)NR⁷⁸R⁷⁹, -N=CR⁷⁸R⁷⁹, S(O)_yNR⁷⁸R⁷⁹ или -NR⁷⁷S(O)_yR⁷⁸, где R⁷⁷, R⁷⁸ и R⁷⁹ независимо выбирают из водорода или необязательно замещенного углеводорода, или R⁷⁸ и R⁷⁹ вместе образуют необязательно замещенный цикл, который необязательно содержит дополнительные гетероатомы, такие как S(O)_y, кислород и азот, х является целым числом, равным 1 или 2, y равен 0 или целому числу, равному 1-3.

Подходящие необязательные заместители углеводородных групп R⁷⁷, R⁷⁸ и R⁷⁹ включают в себя галоген, перфторалкил, такой как трифторметил, меркапто, гидрокси, карбокси, алкокси, арил, гетероарил, гетероарилокси, алкенилокси, алкинилокси, алкоксиалкокси, арилокси (где арильная группа может быть замещена галогеном, нитро или гидрокси), циано, нитро, амино, моно- или диалкиламино, оксимино или S(O)_y, где y определен выше.

Предпочтительно R⁴ представляет водород.

Предпочтительно R¹ представляет водород или группу, установленную для R² или R³ ниже. Часто R¹ является водородом.

В предпочтительном способе воплощения, по меньшей мере, одна группа R¹, R² или R³ предпочтительно R³, содержит цепь, по меньшей мере, из трех, а предпочтительно, по меньшей мере, четырех необязательно замещенных атомов углерода или гетероатомов, таких как кислород, азот или сера. Наиболее предпочтительно, цепь замещена полярной группой, способствующей растворимости.

Предпочтительно, R³ представляет группу X¹R⁹. Предпочтительно, в этом случае Х¹ представляет кислород, а R⁹ выбирают из группы формулы (1) или (10), приведенных выше. Конкретные группы R⁹ представляют собой группы из приведенной выше группы (1), в особенности алкил, такой как метил или галогензамещенный алкил, или группы из приведенной выше группы (10). В одном из предпочтительных способов воплощения, по меньшей мере, один из R² или R³ представляет группу -OC_1-5алкилR³³, а R³³ является гетероциклическим кольцом, таким как N-связанное морфолиновое кольцо, такое как 3-морфолинопропокси.

Предпочтительно, R² выбирают из галоген, циано, нитро, трифторметила, С_1-3алкила, -NR⁹R¹⁰ (где каждый из R⁹ и R¹⁰, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет водород или С_1-3алкил), или группы -Х¹R¹¹. Предпочтительные примеры -Х¹R¹¹ для R² включают группы, перечисленные выше в отношении к R³.

Прочие примеры для R² и R³ включают в себя метокси или 3,3,3-трифторэтокси.

Предпочтительно Х представляет NH или О, а наиболее предпочтительно NH.

Примеры 5-членных ароматических циклов R⁵ включают в себя циклы, содержащие один или более гетероатомов, выбранных из серы, кислорода и азота. Такие циклы включают в себя пиррол, пиразол, пиразолон, имидазол, оксазол, фуран, тетразол, триазол, тиазол, тиофен или тиадиазол, любой из которых может необязательно замещен. В частности, R⁵ включает в себя, по меньшей мере, один из гетероатомов азота или серы. Предпочтительные циклы для R⁵ включают в себя пиррол, пиразол, имидазол, триазол, тиазол, тиофен или тиадиазол.

В предпочтительном способе воплощения R⁵ представляет цикл, содержащий серу. Предпочтительно, R⁵ представляет необязательно замещенный тиазол, необязательно замещенный тиофен или необязательно замещенный тиадиазол, а предпочтительно, необязательно замещенный тиазол, или необязательно замещенный тиофен.

Более предпочтительно, R⁵ представляет замещенную тиазольную или замещенную тиофеновую группу.

В частности, R⁵ представляет группу формулы (а), (b), (с) или (d), а предпочтительно (а) или (b):

где R⁶⁰, R⁶¹ и R⁶² независимо выбирают из водорода или замещающей группы, а * обозначает место присоединения к группе Х в формуле (I). В частности, один из R⁶⁰, R⁶¹ и R⁶² представляет собой замещающую группу, а другие являются либо водородом, либо небольшим заместителем, таким как С_1-3алкил, например метил. Предпочтительно, R⁶² представляет водород. Предпочтительно, R⁶¹ отличается от водорода.

Альтернативно, R⁵ представляет необязательно замещенный азотсодержащий цикл, такой как группа формулы (f), (g), (h), (i) или (j):

Подходящие заместители для групп R⁵ включают в себя необязательно замещенный углеводород, необязательно замещенный гетероциклил или определенную выше функциональную группу.

В частности, R⁶⁰, R⁶¹ или R⁶² представляют группу формулы (к)

где p и q независимо равны 0 или 1 и где R₁' и R₁'' независимо представляют водород, гидрокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, галоген, циано, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкиенил. Необязательно замещенный алкил или алкинил могут быть замещены галогеном, нитро, циано, гидрокси, трифторметилом, амино, карбокси, карбамоилом, меркапто, сульфамоилом, С_1-4алкилом, С_2-4алкенилом, С_2-4алкинилом,

С_3-6циклоалкилом, С_3-6циклоалкенилом, С_1-4алкокси-,

С_1-4алканоилом, С_1-4алканоилокси, N-(С_1-4алкил), N(С_1-4алкил)₂,

С_1-4алканоиламино, (С_1-4алканоил)₂амино,

N-(С_1-4алкил)карбамоилом, N,N-(С_1-4)₂карбамоилом, (С_1-4)S,

С_1-4S(О), (С_1-4алкил)S(О)₂, (С_1-4)алкоксикарбонилом,

N-(С_1-4алкил)сульфамоилом, N,N-(С_1-4алкил)сульфамоилом,

С_1-4алкилсульфониламино или гетероциклилом. R предпочтительно представляет С_1-4алкил, С_2-4алкенил или С_2-4алкинил, а R₁' может образовывать с R₁'' 3-6-членный цикл.

Т представляет С=О, SO_n, C(=NOR)CO, C(O)C(O), C=NCN или CV=NO, где n=0, 1 или 2, а V независимо является R⁶³ или N(R⁶³)R⁶⁴, где R⁶³ или R⁶⁴ независимо выбирают из водорода, необязательно замещенного углеводорода или необязательно замещенного гетероциклила, или R⁶³ или R⁶⁴ совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо.

Примеры групп для R⁶³ или R⁶⁴ включают в себя группу

-(СН₂)_qR⁷⁰, где q и R⁷⁰ определены ниже в отношении формулы (II).

Предпочтительно, один из R⁶³ или R⁶⁴ представляет водород или метил, этил или пропил, необязательно замещенный гидрокси, а предпочтительно, один из R⁶³ или R⁶⁴ представляет водород. В этом случае, другой предпочтительно является большим по объему заместителем, содержащим, по меньшей мере, 4 атомов углерода или гетероатомов, и является необязательно замещенным углеводородом или необязательно замещенным гетероциклилом. Конкретные необязательно замещенные углеводородные группы в случае R⁶³ или R⁶⁴ включают в себя алкил, циклоалкил, алкенил или арил, любая из которых может быть необязательно замещена определенной выше функциональной группой или, в случае арильных групп, алкильной группой, а в случае алкильной группы арильной или гетероциклической группой, любая из которых может быть сама необязательно замещена алкильной или функциональной группой. Примеры необязательно замещенных арильных групп R⁶³ или R⁶⁴ включают в себя фенил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из С_1-4алкильной группы, такой как метильная или этильная (любая из которых может быть необязательно замещена функциональной группой, такой как гидрокси), или функциональную группу, определенную выше (такую как галоген, например фтор, хлор или бром, гидрокси, алкокси, такая как метокси, трифторметил, нитро, циано, трифторметокси, CONH₂, C(O)CH₃, амино или диметиламино).

В случае, когда R⁶³ или R⁶⁴ является необязательно замещенной алкильной группой, она предпочтительно представляет собой С_1-6алкильную группу, необязательно замещенную одной или более функциональными группами, в частности метокси, СООалкил, таким как СООСН₃ или арил, необязательно замещенный функциональной группой, определенной выше (в частности, в отношении самих R⁶³ или R⁶⁴ или необязательно замещенной гетероциклической группы, такой как N-метилпиррол).

В случае, когда R⁶³ и R⁶⁴ является необязательно замещенным циклоалкилом, он предпочтительно представляет циклогексил, необязательно замещенный функциональной группой, такой как гидрокси.

В случае, когда R⁶³ и R⁶⁴ является необязательно замещенным алкенилом, он предпочтительно представляет проп-2-енил.

В случае, когда R⁶³ и R⁶⁴ является необязательно замещенным гетероциклилом или R⁶³ и R⁶⁴ вместе образуют гетероциклическую группу, тогда она может быть ароматической или неароматической и включает в себя, в частности, пиперидин, пиперазин, морфолино, пирролидин или пиридин, любая из которых может быть необязательно замещена фукциональной группой, такой как гидрокси, алкокси, такой как метокси, или алкилом, таким как метил, который сам может быть замещен, например, гидрокси-группой.

Альтернативно, по меньшей мере, один из R⁶⁰, R⁶¹ или R⁶² представляет функциональную группу, и, в частности, один из R⁶⁰, R⁶¹ или R⁶² представляет функциональную группу группы формулы (CR₂)_pC(O)_xR⁷⁷, где R, p, x и R⁷⁷ являются определенными выше и, в частности, х равен 2, а R⁷⁷ представляет водород или алкил, такой как метил.

Альтернативно, R⁵ замещен одной или более группами, выбранными из нитро, галоген, C_1-6алкила, необязательно замещенного C_1-6алкокси, C_1-4алкоксиметила, ди(C_1-4алкокси)метила, C_1-6алканоила, трифторметила, циано, амино, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, фенильной группы, бензильной группы или 5-6-членной гетероциклической группы с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из O, S и N, при этом гетероциклическая группа может быть ароматической или неароматической и может быть насыщенной (связанной через атом углерода или азота цикла) или ненасыщенной (связанной через атом углерода цикла), и причем фенильная, бензильная или гетероциклическая группа может содержать при одном или более атомах углерода цикла до 5 заместителей, выбранных из гидрокси, галоген, С_1-3алкила, С_1-3алкокси, С_1-3алканоилокси, трифторметила, циано, амино, нитро, С_2-4алканоила, С_1-4алканоиламино, С_1-4алкоксикарбонила, С_1-4алкилсульфанила, С_1-4алкилсульфинила, С_1-4алкилсульфонила, карбамоила, N-C_1-4алкилкарбамоила, N,N-ди(C_1-4алкил)карбамоила, аминосульфонила, N-C_1-4алкиламиносульфонила, N,N-ди(C_1-4алкил)аминосульфонила, С_1-4алкилсульфониламино, и насыщенной гетероциклической группой, выбранной из морфолиновой, тиоморфолиновой, пирролидинильной, пиперазинильной, пиперидинильной, имидазолидинильной и пиразолидинильной групп, при этом насыщенная гетероциклическая группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранных из оксо, гидрокси, галоген, С_1-3алкила, С_1-3алкокси, С_1-3алканоилокси, трифторметила, циано, амино, нитро и С_1-4алкоксикарбонила.

Предпочтительно, R⁵ замещен, по меньшей мере, одной группой, которая содержит, по меньшей мере, 4 атома, которые могут представлять собой углерод или гетероатомы, образующие цепочку. Конкретным примером такого заместителя является необязательно замещенный алкокси или алкоксиметил. Подходящие заместители для алкокси-группы включают в себя заместители, перечисленные выше в отношении к R⁷⁷, R⁷⁸ и R⁷⁹.

Еще одной конкретной группой заместителя для R⁵ является группа формулы (II)

где p и q независимо равны 0 или 1, а r равно 0, 1, 2, 3 или 4, а R₁', R₁'' и Т такие, как ранее определено выше;

R⁷⁰ представляет водород, гидрокси (кроме случая, когда q равен 0), С_1-6алкил, С_1-6алкокси, амино, N-С_1-6алкиламино,

N,N-(С_1-6алкил)₂амино, гидроксиС_2-6алкокси,

С_1-6алкоксиС_2-6алкокси, аминоС_2-6алкокси,

N-С_1-6алкиламиноС_2-6алкокси, N,N-(С_1-6алкил)₂аминоС_2-6алкокси или С_3-7циклоалкил,

или R⁷⁰ имеет формулу (III):

где J представляет арил, гетероарил или гетероциклил, а К представляет связь, окси, имино, N-(С_1-6алкил)имино,

оксиС_1-6алкилен, иминоС_1-6алкилен, N-(С_1-6алкил)иминоС_1-6алкилен, -NHC(O)-, -SO₂NH-, -NHSO₂- или -NHC(O)-С_1-6алкилен-,

и любая арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа в группе R⁷⁰ может быть необязательно замещена одной или более группами, выбранными из гидрокси, галоген, трифторметила, циано, меркапто, нитро, амино, карбокси, карбамоила, формила, сульфамоила, С_1-6алкила, С_2-6алкенила,

С_2-6алкинила, С_1-6алкокси, -О-(С_1-3алкил)-О-, С_1-6алкилS(O)_n- (где n равен 0-2), N-С_1-6алкиламино, N,N-(С_1-6алкил)₂амино,

С_1-6алкоксикарбонила, N-С_1-6алкилкарбамоила,

N,N-(С_1-6алкил)₂карбамоила, С_2-6алканоила, С_1-6алканоилокси,

С_1-6алканоиламино, N-С_1-6алкилсульфамоила,

N,N-(С_1-6алкил)₂сульфамоила, С_1-6алкилсульфониламино и

С_1-6алкилсульфонил-N-(С_1-6алкил)амино,

или любая арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа в группе R⁷⁰ может быть необязательно замещена одной или более группами формулы (IV):

где А¹ представляет галоген, гидрокси, С_1-6алкокси, циано, амино, N-С_1-6алкиламино, N,N-(С_1-6алкил)₂амино, карбокси,

С_1-6алкоксикарбонил, карбамоил, N-С_1-6алкилкарбамоил или

N,N-(С_1-6алкил)₂карбамоил, р равно 1-6, а В¹ представляет связь, окси, имино, N-(С_1-6алкил)имино или -NHC(O)-, при условии, что р равен 2 или больше, за исключением случая, когда В¹ представляет связь или -NHC(O)-;

или любая арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа в группе R⁷⁰ может быть необязательно замещена одной или более группами формулы (V):

где D¹ представляет арил, гетероарил или гетероциклил, а Е¹ представляет связь, С_1-6алкилен, оксиС_1-6алкилен, окси, имино, N-(С_1-6алкил)имино, иминоС_1-6алкилен,

N-(С_1-6алкил)иминоС_1-6алкилен, С_1-6алкилен-оксиС_1-6алкилен,

С_1-6алкилен-иминоС_1-6алкилен,

С_1-6алкилен-N-(С_1-6алкил)иминоС_1-6алкилен, -NHC(O)-, -NHSO₂-,

-SO₂NH- или NHC(O)-С_1-6алкилен, и любая арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа в заместителе при D¹ может быть необязательно замещена одной или более группами, выбранными из гидрокси, галогена, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, карбокси, С_1-6алкоксикарбонила, карбамоила, N-С_1-6алкилкарбамоила, N-(С_1-6алкил)₂карбамоила, С_2-6алканоила, амино, N-С_1-6алкиламино и N,N-(С_1-6алкил)₂амино,

и любая С_3-7циклоалкильная или гетероциклильная группа в R⁷⁰ группе может быть необязательно замещена одним или двумя оксо- или тиоксо-заместителями,

и любая из R⁷⁰ групп, определенных ранее, содержащих СН₂ группу, связанную с 2 атомами углерода, или СН₃ группу, связанную с атомом углерода, может необязательно содержать у каждой из указанных СН₂ или СН₃ групп заместитель, выбранный из гидрокси, амино, С_1-6алкокси, N-С_1-6алкиламино и N,N-(С_1-6алкил)₂амино и гетероциклила.

Предпочтительным примером заместителя формулы (II) является группа, где q равен 0.

Конкретный пример группы R⁷⁰ в формуле (II) представляет фенил.

Другой предпочтительной группой заместителя для R⁵ является группа формулы (VI)

где R⁷¹ и R⁷² независимо выбирают из водорода или С_1-4алкила или R⁷¹ и R⁷² вместе образуют связь, а R⁷³ представляет группу OR⁷⁴, NR⁷⁵R⁷⁶, где R⁷⁴, R⁷⁵ и R⁷⁶ независимо выбирают из необязательно замещенной углеводородной или необязательно замещенной гетероциклической групп, а R⁷⁵ и R⁷⁶ могут, кроме того, образовывать вместе с атомом азота, с которым они связаны, ароматическое или неароматическое кольцо, которое может содержать дополнительные гетероатомы.

Подходящие необязательные заместители для углеводородной или гетероциклической групп R⁷⁴, R⁷⁵ и R⁷⁶ включают в себя функциональные группы, определенные выше. Гетероциклические группы R⁷⁴, R⁷⁵ и R⁷⁶ могут, кроме того, быть замещены углеводородными группами.

В частности, R⁷¹ и R⁷² в формуле (VI) являются водородом.

Конкретными примерами R⁷³ являются группы OR⁷⁴, в которых R⁷⁴ представляет С_1-4алкил.

Дополнительными примерами R⁷³ являются группы NR⁷⁵R⁷⁶, в которых один из R⁷⁵ и R⁷⁶ представляет водород, а другой представляет необязательно замещенный С_1-6алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероциклил.

В частности, один из R⁷⁵ или R⁷⁶ представляет водород, а другой представляет С_1-6алкил, необязательно замещенный трифторметилом, С_1-3алкокси, таким, как метокси, циано, тиоС_1-4алкилом, таким как метилтио или гетероциклилом, необязательно замещенным углеводородом, таким как индан, фуран, необязательно замещенный С_1-4алкилом, таким как метил.

В другом способе воплощения, один из R⁷⁵ или R⁷⁶ представляет водород, а другой представляет необязательно замещенную гетероциклическую группу, такую как пиридин, или фенильную группу, необязательно замещенную, например, одной или более группами, выбранными из галогено, нитро, алкила, такого как метил, или алкокси, такого как метокси.

Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) или формулы (IA) включают в себя соли присоединения кислоты, такие как метансульфонат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, цитрат, малеат и соли, образованные фосфорной и серной кислотой. В зависимости от числа заряженных функциональных групп и от валентности катионов или анионов может быть более одного катиона или аниона. В случае, когда соединение формулы (I) или формулы (IA) включает в себя кислотную функциональную группу, соли могут быть солями основания, такими как соль щелочного металла, например натрия, соль щелочно-земельного металла, например кальция или магния, соль органического амина, например триэтиламина, морфолина, N-метилпиперидина, N-этилпиперидина, прокаина, дибензиламина, N,N-дибензилэтиламина или аминокислоты, например лизина. Предпочтительной фармацевтически приемлемой солью является соль натрия.

Гидролизуемый in vivo сложный эфир соединения формулы (I) или формулы (IA), содержащий карбокси- или гидрокси-группу, представляет собой, например, фармацевтически приемлемый сложный эфир, который гидролизуется в теле человека или животного, приводя к образованию исходной кислоты или спирта.

Подходящие фармацевтически приемлемые сложные эфиры в случае карбокси включают в себя С_1-6алкиловые сложные эфиры, такие как метиловый или этиловый сложные эфиры, С_1-6алкоксиметиловые сложные эфиры, например метоксиметиловый, С_1-6алканоилоксиметиловые сложные эфиры, например пивалоилоксиметиловый, фталидиловые сложные эфиры, С_3-8циклоалкокси-карбонилоксиС_1-6алкиловые сложные эфиры, например 1-циклогексилкарбонилоксиэтиловый; 1,3-диоксолен-2-онилметиловые сложные эфиры, например 5-метил-1,3-диоксолен-2-онилметиловый; и С_1-6алкоксикарбонилоксиэтиловые сложные эфиры, например 1-метоксикарбонилоксиэтиловый, и могу быть образованы при любой карбокси-группе в соединениях данного изобретения.

Гидролизуемый in vivo сложный эфир соединения формулы (I) или формулы (IA), содержащий гидрокси-группу, включает в себя неорганические сложные эфиры, такие как фосфатные эфиры и α-ацилоксиалкиловые простые эфиры и родственные соединения, которые в результате гидролиза сложного эфира in vivo разлагаются, давая исходную гидрокси-группу. Примеры α-ацилоксиалкиловых простых эфиров включают в себя ацетоксиметокси и 2,2-диметилпропионилоксиметокси. Набор гидролизуемых in vivo групп, образующих сложные эфиры, включает в себя алканоил, бензоил, фенилацетил и замещенный бензоил и фенилацетил, алкоксикарбонил (образующие алкилкарбонатные сложные эфиры), диалкилкарбамоил и N-(диалкиламиноэтил)-N-алкилкарбамоил (образующие карбаматы), диалкиламиноацетил и карбоксиацетил.

Подходящие амиды получают из соединений формулы (I) или формулы (IA), имеющих карбокси-группу, которую переводят в амид, такой как N-С_1-6алкил и N,N-ди-(С_1-6алкил)амид, такой как N-метил, N-этил, N-пропил, N,N-диметил, N-этил-N-метил, или N,N-диэтиламид.

Предпочтительными соединениями формулы (I) или формулы (IA) являются соединения, которые устойчивы в сыворотке крови мыши, крысы или сыворотке крови человека, предпочтительно соединения, устойчивые в сыворотке крови человека.

Сложные эфиры, которые не гидролизуются in vivo, могут оказаться полезными в качестве промежуточных соединений при получении соединений формулы (I) или формула (IA).

Конкретные примеры соединений формулы (I) или формулы (IA) приведены в таблицах с 1 по 30 ниже.

Таблица 1
Соединение № HRR'	Соединение № NRR'
1		15
2		16
3
4		17
5		18
6		19
7		20
8
9		21
10
11		22
12		23
13		24
14		25

Таблица 1 (продолжение)
26		39
27		40
28		41
29		42
30		43
31		44
32		45
33		46
34		47
35		48
36		49
37		50
38

Таблица 2
Соединение №	NRR'
51
52
53
54
55
56
57
58

Таблица 3
Соединение №	NRR'
59
60
61
62
63
64
85
66

Таблица 4
Соединение №	NRR'
67
68
69
70
71
72
73

Таблица 5
Соединение №	NRR'
74
75
76
77
78
Таблица 6
Соединение №	NRR'
79
80
81
82
83
84
85
86

Таблица 7
No.	R2	R3	R60	R61
200	ОСН3	ОСН3	СН2СООСН2СН3	Н
201	ОСН3	ОСН3	СН2СООН	Н
202	ОСН3	ОСН3	СН3	СООСН2СН3
203	ОСН3	O(CH2)3-N-морфолино	СН3	СООСН2СН3
204	ОСН3	O(CH2)3-N-морфолино	СН3	СООН
205	ОСН3	O(CH2)3-N-морфолино	СН2СООСН2СН3	Н
2061	ОСН3	O(CH2)3-N-морфолино	COOCH2CH3	Н
207	ОСН3	O(CH2)3-N-морфолино	СООН	Н
208	ОСН3	O(CH2)3-N-морфолино	Н	СООСН2СН3
209	ОСН3	O(CH2)3-N-морфолино	Н	СООН
210	ОСН3	O(CH2)3-N-морфолино	СН2СООСН2СН3	СН3
211	ОСН3	O(CH2)3-N-морфолино	СН2СООН	СН3

Таблица 8
No.	R2	R3	R61
212	ОСН3	O(CH2)3-N-морфолино	COOH
213
214	ОСН3	ОСН3	COOH

Таблица 9
	R'''	R''
250	СН3	ОСН3
251	СН3	ОН
252	СН3
253	СН3
254	СН3
255	СН3
256	Н	ОСН2СН3
257	Н	ОН
258	Н
259	Н

Таблица 10
Соединение №	R''
260	COOEt3
261	СООН
262
263
264
265
266
267

Таблица 11
Соединение №	R''
286	COOCH2CH3
269	COOH
270
271
272
Таблица 12
Соединение №	R'''
300	H
301	СООСН2СН3

Таблица 13
№	NRR'	№	NRR'
302	4-метоксианилин	320	2-метил-4-фторанилин
303	4-метиланилин	321	2-фтор-5-метиланилин
304	2-аминопиридин	322	4-фторбензиламин
305	2-аминобензиловый спирт	323	3,4-дифторбензиламин
306	4-метоксибензиламин	324	3-метиланилин
307	3-нитроанилин	325	2-(метилтио)анилин
308	аминоацетонитрил	326	5-аминоиндол
309	2-метил-5-нитроанилин	327	3-аминобензонитрил
310	циклопропиламин	328	2,4-дифторбензиламин
311	4-нитробензиламин	329	3-(2-аминоэтил)пиридин
312	2-анилиноэтанол	330	N-метилизобутиламин
313	Фурфуриламин	331	2-аминобензиламин
314	3-хлоранилин	332	3-метилбутиламин
315	2-метоксианилин	333	1-аминометил-1-циклогексанол
316	тиофен-2-метиламин	334	2-аминометилпиразин
317	неопентиламин	335	3-метоксианилин
318	2,6-дифторбензиламин	336	4-хлорбензиламин
319	2-метилаллиламин

Таблица 14
№	NRR'	№	NRR'
337	Анилин	357	2-метоксианилин
338	3-хлор-4-фторанилин	358	2-фторанилин
339	4-хлоранилин	359	тиофен-2-метиламин
340	3,4-дифторанилин	360	2-амино-1-фенилэтанол
341	3-метоксианилин	361	3-(1-гидроксиэтил)анилин
342	2-хлоранилин	362	неопентиламин
343	4-метоксианилин	363	3-фтор-4-метоксианилин
344	4-метиланилин	364	2-метил-4-фторанилин
345	2-метиланилин	365	2,5-дифторанилин
346	2-аминопиридин	366	2-фтор-4-хлоранилин
347	2-аминобензиловый спирт	367	2-фтор-4-метиланилин
348	2-амино-3-метил-1-бутанол	368	3-метиланилин
349	2-анилиноэтанол	369	2-(метилтио)анилин
350	3-хлор-4-метиланилин	370	5-аминоиндол
351	3-нитроанилин	371	2,4-дифторанилин
352	аминоацетонитрил	372	2-фтор-4-метиланилин
353	2-метил-5-нитроанилин	373	3-цианоанилин
354	2-амино-5-хлорпиридин	374	2-метил-5-фторанилин
355	4-трифторметиланилин	375	2-метил-5-хлоранилин
356	3-хлоранилин
Таблица 15
№	NRR'	№	NRR'
376	анилин	390	3-фтор-4-метоксианилин
377	3-хлор-4-фторанилин	391	2-метил-4-фторанилин
378	2-аминопиридин	392	2-амино-4-метилпиридин
379	3,4-дифторанилин	393	2,5-дифторанилин
380	2=хлоранилин	394	2-фтор-4-хлоранилин
381	4-метиланилин	395	2-фтор-5-метиланилин
382	2-метиланилин	396	3-метиланилин
383	4-хлоранилин	397	2,4-дифторанилин
384	4-фторанилин	398	2-фтор-4-метиланилин
385	2-амино-6-метилпиридин	399	3-цианоанилин
386	3-метоксианилин	400	2-метил-5-фторанилин
387	2-амино-5-хлорпиридин	401	3,5-дифторанилин
388	3-хлоранилин	402	3-фторанилин
389	2-фторанилин

Таблица 16
№	NRR'	№	NRR'
403	Анилин
404	3,4-дифторанилин
405	2-аминопиридин	418	2-фтор-4-метиланилин
406	3-хлор-4-фторанилин	419	3-фтор-4-метоксианилин
407	2-хлоранилин	420	2-метил-4-фторанилин
408	4-метиланилин	421	2-амино-4-метилпиридин
409	2-метиланилин	422	2,5-дифторанилин
410	4-хлоранилин	423	2-фтор-4-хлоранилин
411	4-фторанилин	424	2-фтор-5-метиланилин
412	2-амино-6-метилпиридин	425	3-метиланилин
413	3-метоксианилин	426	2,4-дифторанилин
414	2-амино-5-хлорпиридин	427	2-метил-5-фторанилин
415	3-хлоранилин	428	3,5-дифторанилин
416	2-фторанилин	429	3-фторанилин
417	3-цианоанилин

Таблица 17
№	R''	NRR'
430	пирролидин	3-хлоранилин
431	пирролидин	3,4-дифторанилин
432	диметиламйн	3,5-дифторанилин
433	2-амино-2-метил-1-пропанол	3-хлор-4-фторанилин
434	2-амино-2-метил-1-пропанол	3-фторанилин
435	4-гидроксипиперидин	3,4-дифторанилин
436	N,N-диметилэтилендиамин	3,4-дифторанилин
437	пиперидин	3,4-дифторанилин
438	2-метиламиноэтанол	3,4-дифторанилин
439	1,2-диамино-2-метилпропан	3,4-дифторанилин
440	циклогексиламин	3,4-дифторанилин
441	N,N,N'-триметиленэтилендиамин	3,4-дифторанилин
442	D-пролинол	3,4-дифторанилин
443	L-пролинол	3,4-дифторанилин
444	3-пирролидинол	3,4-дифторанилин
445	1-(2-аминоэтил)пирролидин	3,4-дифторанилин
446	1-ацетилпиперазин	3,4-дифторанилин
447	1-(2-морфолиноэтил)пиперазин	3,4-дифторанилин
448	2-(2-гидроксиэтил)пиперидин	3,4-дифторанилин
449	1-(2-гидроксиэтил)пиперазин	3,4-дифторанилин
450	циклопентиламин	3,4-дифторанилин
451	4-(2-гидроксиэтил)пиперидин	3,4-дифторанилин
452	трет-бутиловый эфир	3,4-дифторанилин
	L-аланина
453	3-гидроксипиперидин	3,4-дифторанилин
454	4-гидроксиметилпиперидин	3,4-дифторанилин
455	1-амино-2-пропанол	3,4-дифторанилин
456	трет-бутиловый эфир	3-хлоранилин
	L-аланина
457	2-метиламиноэтанол	3-хлоранилин
458	1,2-диамино-2-	3-хлоранилин
	метилпропан
459	циклогексиламин	3-хлоранилин
460	N,N-диметилэтилендиамин	3-хлоранилин
461	N,N,N'-триметилэтилендиамин	3-хлоранилин
462	D-пролинол	3-хлоранилин
463	L-пролинол	3-хлоранилин
464	4-гидроксипиперидин	3-хлоранилин
465	3-пирролидинол	3-хлоранилин
466	1-(2-аминоэтил)пирролидин	3-хлоранилин
467	4-гидроксиметилпиперидин	3-хлоранилин
468	1-(2-гидроксиэтил)пиперазин	3-хлоранилин
469	циклопентиламин	3-хлоранилин
470	4-(2-гидроксиэтил)пиперидин	3-хлоранилин
471	3-гидроксипиперидин	3-хлоранилин
472	(S)-1-амино-2-пропанол	3-хлоранилин
473	(R)-1-амино-2-пропанол	3-хлоранилин
474	пиперазин	3-хлоранилин
475	2-(2-гидроксиэтил)пиперидин	3-хлоранилин
476	2-амино-2-метил-1-пропанол	3-хлоранилин
477	1-(2-диметиламиноэтил)пиперазин	3-хлоранилин
478	диметиламин	3-хлоранилин
479	аминометилциклопропан	3-хлоранилин
480	пиперидин	3-хлоранилин
481	1-(2-диметиламиноэтил)пиперазин	3,5-дифторанилин
482	(S)-(+)-2-пирролидинметанол	3,5-дифторанилин
483	4-гидроксипиперидин	3,5-дифторанилин
484	3-пирролидинол	3,5-дифторанилин
485	1-(2-аминоэтил)пирролидин	3,5-дифторанилин
486	4-гидроксиметилпиперидин	3,5-дифторанилин
487	2-(2-гидроксиэтил)пиперидин	3,5-дифторанилин
488	1-(2-гидроксиэтил)пиперазин	3,5-дифторанилин
489	4-(2-гидроксиэтил)пиперидин	3,5-дифторанилин
490	3-гидроксипиперидин	3,5-дифторанилин
491	N,N,N'-триметилэтилендиамин	3,5-дифторанилин
492	пиперидин	3,5-дифторанилин
493	пирролидин	3,5-дифторанилин
494	2-амино-2-метил-1-пропанол	3,5-дифторанилин
495	2-метиламиноэтанол	3,5-дифторанилин
496	N,N-диметилэтилендиамин	3,5-дифторанилин
497	(S)-(+)-1-амино-2-пропанол	3,5-дифторанилин
498	(R)-(-)-1-амино-2-пропанол	3,5-дифторанилин
499	пиперазин	3,5-дифторанилин
500	N-аллилпиперазин	3,5-дифторанилин
501	(R)-(-)-2-пирролидинметанол	3,5-дифторанилин
502	циклопентиламин	3,5-дифторанилин
503	2-метиламиноэтанол	3-хлор-4-фторанилин
504	N,N,N'-триметилэтилендиамин	3-хлор-4-фторанилин
505	N-аллилпиперазин	3-хлор-4-фторанилин
506	4-гидроксипиперидин	3-хлор-4-фторанилин
507	3-пирролидинол	3-хлор-4-фторанилин
508	1-(2-аминоэтил)пирролидин	3-хлор-4-фторанилин
509	N-ацетилпиперазин	3-хлор-4-фторанилин
510	2-(2-гидроксиэтил)пиперидин	3-хлор-4-фторанилин
511	1-(2-гидроксиэтил)пиперазин	3-хлор-4-фторанилин
512	циклопентиламин	3-хлор-4-фторанилин
513	4-(2-гидроксиэтил)пиперидин	3-хлор-4-фторанилин
514	3-гидроксипиперидин	3-хлор-4-фторанилин
515	4-гидроксиметилпиперидин	3-хлор-4-фторанилин
516	1-амино-2-пропанол	3-хлор-4-фторанилин
517	пиперазин	3-хлор-4-фторанилин
518	1-(2-морфолиноэтил)пиперазин	3-хлор-4-фторанилин
519	пирролидин	3-хлор-4-фторанилин
520	2-метиламиноэтанол	3-фторанилин
521	1,2-диамино-2-метилпропан	3-фторанилин
522	N,N-диметилэтилендиамин	3-фторанилин
523	N,N,N'-триметилэтилендиамин	3-фторанилин
524	N-аллилпиперазин	3-фторанилин
525	4-гидроксипиперидин	3-фторанилин
526	3-пирролидинол	3-фторанилин
527	1-(аминоэтил)пирролидин	3-фторанилин
528	N-ацетилпиперазин	3-фторанилин
529	1-(2-гидроксиэтил)пиперазин	3-фторанилин
530	циклопентиламин	3-фторанилин
531	4-(2-гидроксиэтил)пиперидин	3-фторанилин
532	3-гидроксипиперидин	3-фторанилин
533	4-гидроксиметилпиперидин	3-фторанилин
534	1-амино-2-пропанол	3-фторанилин
535	(R)-(-)-2-пирролидинметанол	3-фторанилин
536	(S)-(+)-2-пирролидинметанол	3-фторанилин
537	пиперазин	3-фторанилин
538	1-(2-морфолиноэтил)пиперазин	3-фторанилин
539	2-амино-2-метил-1-пропанол	3-фторанилин
Таблица 18
№	NRR'
540	N-этиланилин
541	3-хлор-4-фтор-N-метиланилин
542	этил-2-(3-хлор-4-фторанилино)ацетат
543	2-анилиноацетонитрил
544	3-анилинопропионитрил
545	N-(2-трет-бутоксиэтил)-3-хлор-4-фторанилин
546	N-аллиланилин
547	N-этил-3,4-(метилендиокси)анилин
548	этил-4-(N-бутиламино)бензоат
549	N-этил-м-толуидин
550	N-(2-гидроксиэтил)-3-хлор-4-фторанилин

Таблица 19
№	NRR'
551	анилин
552	3-хлор-4-фторанилин
553	2-аминопиридин
554	3,4-дифторанилин
Таблица 20
№	R''	NBR'
555	пиперидин	3-хлор-4-фторанилин
556	пирролидин	3-хлор-4-фторанилин
557	4-гидроксипиперидин	3-хлор-4-фторанилин
558	пиперазин	3-хлор-4-фторанилин
559	циклопентиламин	3-хлор-4-фторанилин
560	2-амино-2-метил-1-пропанол	3-хлор-4-фторанилин
561	пиперидин	3,4-дифторанилин
562	пирролидин	3,4-дифторанилин
563	4-гидроксипиперидин	3,4-дифторанилин
565	циклопентиламин	3,4-дифторанилин
566	пирролидин	3-хлоранилин
567	4-гидроксипиперидин	3-хлоранилин
568	циклопентиламин	3-хлоранилин
569	2-амино-2-метил-1-пропанол	3-хлоранилин
570	пиперазин	3-хлоранилин
571	ОМе	3-хлоранилин
572	пиперидин	3-хлоранилин
573	пиперидин	3,5-дифторанилин
574	пирролидин	3,5-дифторанилин
575	2-амино-2-метил-1-пропанол	3,5-дифторанилин
576	пиперазин(ацетат)	3,5-дифторанилин
577	пиперазин	3,5-дифторанилин
578	пирролидин	3-фторанилин
579	пиперидин	3-фторанилин
580	пиперазин	3-фторанилин
581	пиперазин(ацетат)	3-фторанилин
582	циклопентиламин	3-фторанилин

Таблица 21
№	NRR'
583	3,5-дифторанилин
584	3-хлоранилин
585	3-хлор-4-фторанилин
586	3,4-дифторанилин
Таблица 22
№	R''	Х	NRR'
587	морфолин	ОН	анилин
588	морфолин	ОН	3,4-дифторанилин
589	N-Me-пиперазин	ОН	3,4-дифторанилин
590	пиперидин	ОН	3-фторанилин
591	пиперидин	ОН	3-хлоранилин
592	N-Me-пиперазин	=N-OH	3,4-дифторанилин

Таблица 23
№	NRR'	№	NRR'
593	2-аминопиридин	601	2-метоксианилин
594	4-метиланилин	602	3-(2-гидроксиэтил)анилин
595	2-метиланилин	603	З-фтор-4-метоксианилин
596	3-метоксианилин	604	2-метил-4-фторанилин
597	2-гидркосиметиланилин	605	2-фтор-5-метиланилин
598	3-нитроанилин	606	3-цианоанилин
599	4-трифторметиланилин	607	изоамиламин
600	3-хлоранилин	608	2-хлоранилин
Таблица 24

№	NRR'
609	анилин
610	4-фторанилин
611	3-гидроксианилин
612	3-(метилтио)анилин
613	4-фтор-3-хлоранилин
614	2,4-дифторбензиламин
615	3-фторанилин
Таблица 25
№	NRR'
616	анилин
617	4-фторанилин
618	аллиламин
Таблица 26

№	NRR'
619	анилин
620	аллиламин
Таблица 27
№	R2	R4	R5
621	COOMe	Н	Н
Таблица 28
№	R3	R4	R5
622	CONH2	Н	Изопропил
623	Н	Н	СООаллил

Таблица 29
№	R4	R5
626	Ph	Н
627	Me	COCH3
628	CF3	COOEt
629	Ph	COOEt
630	-(CH2)4-4-
631	ацетиламинофенил	Н
632	CF3	Ph
633	CF3	Н
634	трет-бутил	Н
635	Me	Me
636	Me	Н
637	Me	-C(=N-OH)-Me
638	Н	-NHCOO-трет-бутил
639	Me	-C(=NOMe)-Me
640	Me	-C(=NOPh)-Me
641	Н	4-метоксифенил
642	Н	Ph
643	Н	Et
644	Н	изопропил
645	Н	-CH2Ph
646	Н	Me
647	Н	н-бутил
648	Н	CHO
649	Н	-CH=N-OH
Таблица 30
№	X	R5
650	S	трет-бутил
651	S	циклопропил
652	S	-S-СН2-СН3
653	S	-Ph
654	NH	-NH-Ph

Прочие соединения формулы (I) или формулы (IA), в частности соединения, в которых R⁵ содержит карбокси- или карбоксильный сложноэфирный заместитель, описаны ниже в примерах.

Соединения формулы (I) или формулы (IA) можно получить различными способами, которые будут очевидны из литературы. Например, соединения формулы (I), в которой Х представляет NH, можно получить при взаимодействии соединения формулы (VII)

в которой R¹,R², R³ и R⁴ такие, как определено по отношению к формуле (I), а R⁸⁵ представляет группу NR⁸⁶R⁸⁷, в которой R⁸⁶ и R⁸⁷ независимо выбирают из алкила, такого как метил, с соединением формулы (VIII)

в которой R^5' представляет группу R⁵, определенную по отношению к формуле (I), или его группу-предшественника; а после этого, при желании или необходимости, переводя группу-предшественника R^5' в группу R⁵ и/или изменяя заместители в группе R⁵. Данную реакцию подходящим образом проводят в органическом растворителе, таком как уксусная кислота, при повышенных температурах, обычно при температуре кипения растворителя.

Примеры реакций, в которых группу-предшественника R^5' превращают в группу R⁵ и/или изменяют заместители в группе R⁵, представляют собой стандартные химические реакции, такие как превращение сложных эфиров в кислоты, а после этого, при необходимости, в предпочтительные амиды. Примеры подобных реакций предоставлены ниже.

Соединения формулы (VII) подходящим образом получают при взаимодействии соединения формулы (IX)

с соответствующим ацеталем, таким, как диметилацеталь N,N-диметилформамида. Данную реакцию подходящим образом проводят в органическом растворителе, таком как бензол, при повышенных температурах, обычно при температуре кипения данного растворителя.

Альтернативно, соединения формулы (I), в которой Х представляет NH, можно получить в результате перегруппировки соединения формулы (Х)

в которой R¹, R², R³ и R⁴ такие, как определено по отношению к формуле (I), а R^5' такой, как определено по отношению к приведенной выше формуле (VIII), а после этого, при желании или необходимости, переводя группу-предшественника R^5' в группу R⁵ и/или изменяя заместители в группе R⁵, например, как в общем виде описано выше.

Реакцию перегруппировки соответствующим образом проводят в органическом растворителе, таком как алкиловый спирт, в частности метанол, этанол или циклогексанол, уксусной кислоте или диметилформамиде, с использованием сильного основания, такого как гидроксид натрия, ацетат натрия, метилат натрия или диметиламин. Используют повышенные температуры, например, от 20°-120°С, а предпочтительно, примерно при 75°С.

Соединения формулы (Х) соответствующим образом получают при взаимодействии соединения формулы (XI)

в которой R¹, R², R³ и R⁴ такие, как определены в отношении к формуле (I), а R⁸⁶ представляет алкильную группу, такую как метил; с соединением формулы (XII)

в которой R^5' такой, как определено в отношении к формуле (VIII). Реакцию соответствующим образом проводят в органическом растворителе, таком как хлористый метилен, в присутствии соли, такой как гидрохлорид пиридиния. Используют умеренные температуры, например, от 0°-50°С, а обычно температуру окружающей среды.

Соединения формулы (XI) соответствующим образом получают при взаимодействии соединения формулы (IX), определенного выше, с триалкилортоформиатом, таким как триметилортоформиат. Реакцию соответствующим образом проводят при повышенной температуре, например, от 50°С до 120°С, а предпочтительно, примерно при 100°С, в присутствии каталитического количества кислоты, такой как п-толуолсульфокислота.

Соединения формулы (IX) являются либо известными соединениями, либо их можно получить обычными способами. В частности, соединения формулы (IX) можно получить восстановлением соответствующих нитросоединений формулы (XIII)

в которой R¹, R², R³ и R⁴ такие, как определены в отношении к формуле (I). Подходящие условия реакции приведены ниже.

Соединения формулы (XIII) можно получить нитрованием соединения формулы (XIV)

например, при использовании азотной кислоты в качестве нитрующего агента. Вновь, подходящие условия реакции приведены ниже.

Соединения формулы (I) и формула (IA) являются ингибиторами киназы aurora 2. В результате эти соединения можно использовать при лечении заболевания, посредниками в котором являются данные агенты, в частности при пролиферативном заболевании.

В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения предоставлен способ ингибирования киназы aurora 2 у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в подобном лечении, который включает в себя введение указанному животному эффективного количества соединения формулы (I), или формулы (IA), или его фармацевтически приемлемой соли, или гидролизуемого in vivo сложного эфира.

Некоторые соединения формулы (I) являются новыми, и эти соединения составляют следующий аспект данного изобретения. Таким образом, изобретение включает в себя, кроме того, соединение формулы (IA)

или его соль, сложный эфир или амид;

в которой Х такой, как определено в отношении к формуле (I);

R^1', R^2', R^3' и R^4' эквивалентны R¹, R², R³ и R⁴, определенным в отношении к формуле (I), а R^5a представляет необязательно замещенный 5-членный гетероароматический цикл, при условии, что:

(i) что при R^5a, представляющем пиразольную группу, он содержит заместитель формулы (k), (II) из (VI), приведенного выше,

(ii) что при Х, являющемся NH, а R^5a, представляющем замещенную пиразолоновую или тетразолильную группу, по меньшей мере, один из R^1', R^2', R^3' и R^4' отличается от водорода; или

(iii) что при Х, представляющем О, а R^5a, представляющем 1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил, по меньшей мере, один из R^1', R^2', R^3' и R^4' отличается от водорода.

Предпочтительно, по меньшей мере, один из R^1', R^2', R^3' и R^4' отличается от водорода.

Подходящим образом, R^5a выбирают из групп формул (a)-(j), приведенных выше.

Предпочтительно R^5a представляет пиррол, имидазол, триазол, тиазол, тиофен или тиадиазол, любой из которых может быть необязательно замещен.

В частности, R^5a замещен, по меньшей мере, одной группой формулы (к), (II) или (VI), приведенной выше.

Другие предпочтительные или конкретные группы и заместители в формуле (IA) такие как приведенные в случае эквивалентных групп в упомянутой выше формуле (I).

В соответствии со следующим аспектом изобретения предоставлено соединение формулы (IA), определенное здесь, его фармацевтически приемлемая соль, или гидролизуемый in vivo сложный эфир, для использования в способе лечения тела животного или человека путем терапии. В частности, данные соединения используют при способах лечения пролиферативного заболевания, такого как рак и, в частности, такие виды рака, как рак кишечника или груди, при которых происходит сверхрегулирование aurora 2.

В изобретении предоставлена также фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (IA), определенного здесь, его фармацевтически приемлемую соль или гидролизуемый in vivo сложный эфир, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. Предпочтительными или конкретными соединениями формулы (IA) для использования в композициях изобретения являются соединения, описанные выше в отношении предпочтительных соединений формулы (I).

Композиции изобретения могут находиться в форме, пригодной для орального применения (например, в виде таблеток, лепешек, твердых или мягких капсул, суспензий в воде или масле, эмульсий, дисперсных порошков или гранул, сиропов или суспензий), для местного применения (например, в виде кремов, мазей, гелей или растворов или суспензий в воде или масле), для введения путем ингаляции (например, в виде тонкоизмельченного порошка или жидкого аэрозоля), для введения путем вдувания (например, в виде тонкоизмельченного порошка), или для парентерального введения (например, в виде стерильного раствора в воде или масле для внутривенного, подкожного или внутримышечного дозирования, или в виде суппозитория для ректального дозирования).

Композиции изобретения можно получить согласно обычным методикам с использованием обычных фармацевтических эксципиентов, хорошо известных в данной области. Так, композиции, предназначенные для орального использования, могут содержать, например, один или более окрашивающих, подслащивающих, ароматизирующих и/или консервирующих агентов.

Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты для составления таблетки включают в себя, например, инертные разбавители, такие как лактоза, карбонат натрия, фосфат кальция или карбонат кальция, гранулирующие или разрыхляющие агенты, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связывающие агенты, такие как крахмал; смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк; консервирующие агенты, такие как этил- или пропил-п-гидроксибензоат, и антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота. Составы таблеток могут быть без покрытия или с покрытием либо для того, чтобы модифицировать их диспергирование и последующую адсорбцию активного ингредиента внутри желудочно-кишечного тракта, либо для улучшения их устойчивости и/или внешнего вида, в любом случае, с использованием обычных агентов для покрытия и методик, хорошо известных в данной области.

Композиции для орального использования могут иметь форму твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водой или маслом, таким как арахисовое масло, жидкий парафин или оливковое масло.

Водные суспензии, как правило, содержат активный ингредиент в тонкоизмельченной форме в сочетании с одним или более суспендирующими агентами, такими как карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; диспергирующими или смачивающими агентами, такими как лецитин, или продукты конденсации оксида алкилена с жирными кислотами (например, полиоксиэтиленстеарат), или продукты конденсации оксида этилена с длинноцепными алифатическими спиртами, например, гептадекаэтиленоксиэтанол, или продукты конденсации оксида этилена с частичными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, такими, как полиоксиэтиленсорбитмоноолеат, или продукты конденсации оксида этилена с частичными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, например полиэтиленсорбитанмоноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или более консервантов (таких как этил- или пропил-п-гидроксибензоат), антиоксидантов (таких как аскорбиновая кислота), красителей, ароматизаторов и/или подсластителей (таких, как сахароза, сахарин или аспартам).

Суспензии в масле можно составить путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле (таком как арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное масло или кокосовое масло) или в минеральном масле (таком, как жидкий парафин). Суспензии в масле могут также содержать загуститель, такой как пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для предоставления приятного препарата для орального применения можно добавить подсластители, такие, как приведенные выше, и ароматизаторы. Данные композиции можно консервировать путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.

Дисперсные порошки и гранулы, пригодные для приготовления водной суспензии при добавлении воды, обычно содержат активный ингредиент в сочетании со смачивающим агентом, суспендирующим агентом и одним или более консервантами. Примеры подходящих диспергирующих или смачивающих агентов представлены агентами, уже упомянутыми выше. Кроме того, могут также присутствовать дополнительные эксципиенты, такие как подслащивающие, ароматизирующие и окрашивающие агенты.

Фармацевтическая композиция изобретения может также иметь вид эмульсий масла в воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, такое как оливковое масло или арахисовое масло, минеральное масло, такое, например, как жидкий парафин, или смесь любых данных масел. Подходящими эмульгаторами могут являться, например, природные смолы такие, как аравийская камедь или трагакантовая камедь, природные фосфатиды, такие как соевые бобы, лецитин, сложные эфиры или частичные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита (например, сорбитмоноолеат), и продукты конденсации указанных частичных сложных эфиров и оксида этилена, такие как полиоксиэтиленсорбитмоноолеат. Данные эмульсии могут также содержать подслащивающие, ароматизирующие и консервирующие агенты.

Сиропы и эликсиры можно составлять с подсластителями, такими как глицерин, пропиленгликоль, сорбит, аспартам или сахароза, и они могут содержать, кроме того, успокоительное средство, консервант, ароматизатор и/или окрашивающий агент.

Фармацевтическая композиция может также иметь форму стерильной водной или масляной суспензии для инъекций, которую можно составлять в соответствии с известными методиками с использованием одного или более соответствующих диспергирующих или смачивающих агентов или суспендирующих агентов, которые были упомянуты выше. Стерильный препарат для инъекций может также представлять собой стерильный раствор для инъекций или суспензию в нетоксичном парентерально-приемлемом разбавителе или растворителе, например раствор в 1,3-бутандиоле.

Составы суппозиториев можно приготовить путем смешивания активного ингердиента с подходящим нераздражающим эксципиентом, который является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке с выделением лекарственного средства. Подходящие эксципиенты включают в себя, например, масло какао и полиэтиленгликоли.

Составы для местного применения, такие как кремы, мази, гели и растворы или суспензии в воде или масле, обычно можно приготовить, соединяя активный ингредиент с обычным, приемлемым для местного применения, носителем или разбавителем, по обычной методике, хорошо известной в данной области.

Композиции для введения путем ингаляции могут иметь форму тонко измельченного порошка, содержащего частицы среднего диаметра, например 30 мк или много меньше, при этом сам данный порошок содержит либо только активный ингредиент, либо разбавленный одним или более физиологически приемлемыми носителями, такими как лактоза. Затем порошок для ингаляции обычно помещают в капсулу, содержащую, например, от 1 до 50 мг активного ингредиента, для использования в турбоингаляторном устройстве, таком как используемый для ингаляции известного агента кромогликата натрия.

Композиции для введения путем ингаляции могут иметь вид обычного, находящегося под давлением, аэрозоля, устроенного таким образом, чтобы диспергировать активный ингредиент либо в виде аэрозоля, содержащего тонко измельченное твердое вещество, либо капелек жидкости. Можно использовать обычные аэрозольные газы-вытеснители, такие как летучие фторированные углеводороды или углеводороды, а аэрозольный аппарат устроен обычным образом для диспергирования контролируемого количества активного ингредиента.

Для дополнительной информации по поводу составления читателя отсылают к главе 25.2 5 тома Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press, 1990.

Количество активного ингредиента, соединяемого с одним или более эксципиентами для получения дозированной лекарственной формы, будет неизбежно изменяться в зависимости от "хозяина", которого подвергают лечению, и конкретного пути введения. Например, состав, предназначенный для орального введения людям, обычно будет содержать, например, от 0,5 мг до 2 г активного агента, соединяемого с соответствующим и подходящим количеством эксципиентов, которое может изменяться от около 5 до около 98 массовых процентов от общей композиции. Как правило, дозированные лекарственные формы будут содержать от около 1 мг до около 500 мг активного ингердиента. За дополнительной информацией относительно способов введения и режимов дозировок читателя отсылают к главе 25.3 5 тома Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press, 1990.

Размер дозы соединения формулы I для терапевтических или профилактических целей, естественно, будет изменяться в соответствии с природой и тяжестью состояний, возрастом и полом животного или пациента и способом введения, согласно хорошо известным правилам медицины. Как отмечалось выше, соединения формулы I полезны при лечении заболеваний или медицинских состояний, которые происходят полностью или частично вследствие влияния киназы aurora 2, причем оно может вводиться само по себе или в форме композиции.

При использовании соединения формулы I в терапевтических или профилактических целях оно обычно будет вводиться таким образом, чтобы дневная доза была принята в интервале, например, от 0,5 мг до 75 мг на кг массы тела, даваемая, при необходимости, в виде разделенных доз. Как правило, при использовании парентерального способа будут вводиться меньшие дозы. Таким образом, например, для внутривенного введения обычно будут использованы дозы в интервале от 0,5 мг до 30 мг на кг массы тела. Аналогично, для введения путем ингаляции будут использованы дозы в интервале, например, от 0,5 мг до 25 мг на кг массы тела.

Следующий аспект изобретения включает в себя соединение формулы (I) или формулы (IA), определенные выше, или его фармацевтически приемлемую соль, или гидролизуемый in vivo сложный эфир, для использования при получении лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания.

Изобретение иллюстрировано следующими примерами.

Общая схема 1

Соединение В

Аминонитрил А (534 мг, 3 ммоль) в бензоле (15 мл) вводили во взаимодействие с диметилацеталем N,N-диметилформамида (535 мг, 4,5 ммоль) при 90°С, в колбе, снабженной насадкой Дина-Старка. После 4,5 часов кипячения раствор концентрировали, а полученное масло растирали с эфиром, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (680 мг, 90%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): 3.08 (с, 6Н); 3.86 (с, 3Н); 3,91 (с, 3Н); 6.48 (с, 1Н); 6.94 (с, 1Н); 7.58 (с, 1Н).

MS ES⁺: 234 (М+Н)⁺

Соединение 200

Смесь амидина В (1,4 г, 6 ммоль), этил-2-амино-4-тиазолацетата (1,4 г, 7,5 ммоль) в уксусной кислоте (14 мл) нагревали при 130°С в течение 3 часов. Растворитель удаляли в вакууме, остаток растирали с этанолом (5 мл) и раствором NaHCO₃ (рН 8) в течение 10 минут. Твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой, растворяли в CH₂Cl₂ и сушили над MgSO₄·CH₂Cl₂, выпаривали, оставшееся масло растирали с эфиром и петролейным эфиром, получая указанное в заголовке соединение (1,8 мг, 80%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.2 (т, 3Н); 3.74 (с, 2Н); 3.95 (с, 6Н); 4.1 (кв, 2Н); 7.02 (с, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 8.14 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н).

Соединение 201

Сложный эфир 200 (1,8 г, 4,8 ммоль) вводили во взаимодействие с 2 н. NaOH (4,8 мл, 9,6 ммоль) в этаноле (20 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, подкисляли EtOH, HCl (2 н.) до рН 3. Перемешивание осуществляли в течение 15 минут и выделяли фильтрованием желтое твердое вещество - указанное в заголовке соединение (1,7 г, 100%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 3.71 (с, 2Н); 3.96 (с, 3Н); 3.97 (с, 3Н); 7.11 (с, 1Н); 7.28 (с, 1Н); 8.3 (ушир, 1Н); 8.88 (с, 1Н).

Синтез амида с, общая методика

Кислоту 201 (86,5 мг, 0,25 ммоль) в ДМФА (1 мл) вводили во взаимодействие с различными аминами (2,6 ммоль) в присутствии гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)N,N,N',N'-тетраметилурония (98 мг, 0,26 ммоль), DIEA (33 мг, 0,26 ммоль) при комнатной температуре в течение 0,5 часа. К смеси прибавляли раствор NaHCO₃ (1 мл) и воду (7 мл). Смесь оставляли на ночь, а затем выпавший осадок выделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме в присутствии Р₂О₅, получая соединения формулы С, перечисленные ниже.

Пример 1

Используя реакцию, описанную в общей схеме 1, исходя из 4-аминометилпиридина (27 мг, 0,25 ммоль), получали соединение №1 в таблице 1 (50 мг, 46%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 3.64 (с, 2Н); 3.95 (с, 3Н); 3.96 (с, 3Н); 4.32 (д, 2Н); 6.98 (с, 1Н); 7.26 (м, 3Н); 8.15 (с, 1Н); 8.49 (м, 3Н); 8.68 (с, 1Н).

Пример 2

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из морфолина (23 мг, 0,26 ммоль), получали соединение №2 в таблице 1 (70 мг, 67%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 3.55 (ушир м, 8Н); 3.88 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.0 (с, 3Н); 7.15 (с, 1Н); 7.27 (с, 1Н); 7.92 (с, 1Н); 9.07 (с, 1Н).

Пример 3

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 4-фторанилина (29 мг, 0,26 ммоль), получали соединение №3 в таблице 1 (75 мг, 68%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 3.74 (с, 2Н); 3.93 (с, 6Н); 7.00 (с, 1Н); 7.15 (т, 2Н); 7.25 (с, 1Н); 7.64 (м, 2Н); 8.12 (с, 1Н); 8.67 (с, 1Н); 10.20 (с, 1Н).

MS ES⁺: 440 (М+Н)⁺

Пример 4

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из N,N-диметил-1,4-фенилендиамина (35 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 4 в таблице 1 (65 мг, 56%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 3.2 (с, 6Н); 3.9 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.0 (с, 3Н); 7.27 (с, 1Н); 7.3 (с, 1Н); 7.65 (д, 2Н); 7.8 (д, 2Н); 7.99 (с, 1Н).

MS ES⁺: 465 (М+Н⁺)

Пример 5

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 4-метоксианилина (32 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 5 в таблице 1 (80 мг, 71%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 3.71 (с, 5Н); 3.93 (с, 3Н); 3.94 (с, 3Н); 6.88 (д, 2Н); 6.99 (с, 1Н); 7.25 (с, 1Н); 7.53 (д, 2Н); 8.13 (с, 1Н); 8.67 (с, 1Н); 9.99 (с, 1Н).

MS ES⁺: 452 (М+Н⁺)

Пример 6

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 5-метокси-2-метиланилина (36 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 6 в таблице 1 (87 мг, 75%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 2.13 (с, 3Н); 3.69 (с, 3Н); 3.81 (с, 2Н); 3.96 (с, 6Н); 6.65 (м, 1Н); 7.05 (м, 1Н); 7.09 (д, 1Н); 7.21 (с, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 8.13 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 9.3 (с, 1Н).

MS ES⁺: 466 (М+Н⁺)

Пример 7

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из диметилацеталя аминоацетальдегида (27 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 7 в таблице 1 (80 мг, 74%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 3.2 (т, 1Н); 3.29 (с, 3Н); 3.31 (с, 3Н); 3.55 (с, 2Н); 3.94 (с, 6Н); 4.37 (т, 1Н); 6.92 (с, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 8.02 (т, 1Н); 8.14 (с, 1Н); 8.67 (с, 1Н).

MS ES⁺: 434 (М+Н⁺)

Пример 8

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 3-фторметиланилина (42 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 8 в таблице 1 (72 мг, 59%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 3.80 (с, 2Н); 3.93 (с, 3Н); 3.94 (с, 3Н); 7.04 (с, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.41 (д, 1Н); 7.55 (т, 1Н); 7.81 (д, 1Н); 8.13 (с, 1Н); 8.69 (с, 1Н); 10.50 (с, 1Н).

MS ES⁺: 490 (М+Н⁺)

Пример 9

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из N-метилпиперазина (26 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 9 в таблице 1 (65 мг, 61%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 2.73 и 2.77 (тт, 4Н); 2.86 и 3.10 (сс, 3Н); 3.56 и 3.74 (тт, 4Н); 3.79 и 3.84 (сс, 2Н); 3.95 (с, 6Н); 6.95 (м, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 8.14 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н).

MS ES⁺: 429 (М+Н⁺)

Пример 10

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 2-метоксиэтиламина (20 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 10 в таблице 1 (68 мг, 67%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 3.25 (с, 3Н); 3.3 (м, 6Н); 3.54 (с, 2Н); 3.94 (с, 6Н); 6.92 (с, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 8.0 (т, 1Н); 8.14 (с, 1Н); 8.67 (с, 1Н).

MS ES⁺: 404 (М+Н⁺)

Пример 11

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 2-(2-аминоэтил)-N-метилпиррола (32 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 11 в таблице 1 (93 мг, 82%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 3.3 (м, 4Н); 3.5 (с, 2Н); 3.94 (с, 6Н); 5.78 (с, 1Н); 5.84 (м, 1Н); 6.58 (с, 1Н); 6.89 (с, 1Н); 7.24 (с, 1Н); 8.01 (т, 1Н); 8.13 (с, 1Н); 8.66 (с, 1Н).

MS ES⁺: 453 (М+Н⁺)

Пример 12

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 3-(метиламино)пропионитрила (22 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 12 в таблице 1 (60 мг, 58%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 2.15 (с, 3Н); 3.45 (м, 4Н); 3.77 (с, 2Н); 3.96 (с, 6Н); 6.91 (с, 1Н); 7.25 (с, 1Н); 8.14 (с, 1Н); 8.67 (с, 1Н).

MS ES⁺: 413 (М+Н⁺)

Пример 13

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 4-фторбензиламина (33 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 13 в таблице 1 (81 мг, 81%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 3.59 (с, 2Н); 3.95 (м, 6Н); 4.27 (д, 2Н); 6.94 (с, 1Н); 7.15 (м, 2Н); 7.26 (с, 1Н); 7.31 (м, 2Н); 7.95 (с, 1Н); 8.14 (с, 1Н); 8.41 (т, 1Н); 8.67 (с, 1Н).

MS ES⁺: 454 (М+Н⁺)

Пример 14

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 4-гидроксипиперидина (26 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 14 в таблице 1 (86 мг, 80%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.21 (м, 2Н); 1.65 (м, 2Н); 3.02 (м, 1Н); 3.16 (м, 1Н); 3.65 (м, 1Н); 3.78 (м, 3Н); 4.71 (д, 1Н); 6.91 (с, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 8.14 (с, 1Н); 9.67 (с, 1Н).

MS ES⁺: 430 (М+Н⁺)

Пример 15

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 3-аминоацетофенона (35 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 15 в таблице 1 (92 мг, 79%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 2.59 (с, 3Н); 3.78 (с, 2Н); 3.90 (с, 3Н); 3.93 (с, 3Н); 7.02 (с, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.47 (т, 1Н); 7.67 (д, 1Н); 8.12 (с, 1Н); 8.2 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.36 (с, 1Н).

MS ES⁺: 464 (М+Н⁺)

Пример 16

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 3,5-дифторанилина (34 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 16 в таблице 1 (71 мг, 64%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 3.90 (с, 2Н); 3.93 (с, 3Н); 3.97 (с, 3Н); 6.89 (м, 1Н); 7.27 (с, 1Н); 7.29 (с, 1Н); 7.35 (м, 2Н); 7.96 (м, 1Н); 9.10 (с, 1Н).

MS ES⁺: 458 (М+Н⁺)

Пример 17

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 3-цианоанилина (31 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 17 в таблице 1 (90 мг, 84%).

MS ES⁺: 447 (M+H)⁺

Пример 18

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 2-фторанилина (29 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 18 в таблице 1 (86 мг, 82%).

MS ES⁺: 440 (M+H)⁺

Пример 19

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 3-(1-гидроксиэтил)анилина (36 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 19 в таблице 1 (92 мг, 82%).

MS ES⁺: 466 (M+H)⁺

Пример 20

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 2,3-дифторанилина (34 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 20 в таблице 1 (51 мг, 47%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 3.98 (с, 3Н); 4.01 (с, 3Н); 4.03 (с, 2Н); 7.19 (м, 2Н); 7.27 (с, 1Н); 7.29 (с, 1Н); 7.73 (м, 1Н); 7.99 (с, 1Н); 9.11 (с, 1Н).

MS ES⁺: 458 (М+Н⁺)

Пример 21

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 2-метил-4-фторанилина (33 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 21 в таблице 1 (94 мг, 86%).

MS ES⁺: 454 (M+H)⁺

Пример 22

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 2-фтор-3-хлоранилина (38 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 22 в таблице 1 (60 мг, 53%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 3.95 (с, 3Н); 3.98 (с, 3Н); 4.01 (с, 2Н); 7.20 (м, 1Н); 7.24 (с, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.31 (м, 1Н); 7.88 (м, 1Н); 7.96 (с, 1Н); 9.08 (с, 1Н).

MS ES⁺: 474 (M+H)⁺

Пример 23

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 2,5-дифторанилина (34 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 23 в таблице 1 (52 мг, 48%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 3.97 (с, 3Н); 4.00 (с, 2Н); 4.01 (с, 3Н); 6.97 (м, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.29 (с, 1Н); 7.33 (м, 1Н); 7.94 (м, 1Н); 7.98 (с, 1Н); 9.11 (с, 1Н).

MS ES⁺: 458 (M+H)⁺

Пример 24

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 3-аминобензамида (36 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 24 в таблице 1 (94 мг, 84%).

MS ES⁺: 465 (M+H)⁺

Пример 25

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 4-аминофенола (29 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 25 в таблице 1 (89 мг, 84%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 3.81 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.00 (с, 3Н); 6.71 (д, 2Н); 7.23 (с, 1Н); 7.27 (с, 1Н); 7.40 (д, 2Н); 7.95 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

MS ES⁺: 438 (M+H)⁺

Пример 26

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 2-фтор-5-метиланилина (33 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 26 в таблице 1 (88 мг, 81%).

MS ES⁺: 454 (M+H)⁺

Пример 27

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 2-бром-4-фторанилина (50 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 27 в таблице 1 (68 мг, 55%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 3.89 (с, 2Н); 3.94 (с, 3Н); 3.97 (с, 3Н); 7.21 (м, 1Н); 7.25 (с, 1Н); 7.6 (с, 1Н); 7.61 (м, 1Н); 7.92 (м, 1Н); 7.95 (с, 1Н); 9.07 (с, 1Н).

MS ES⁺: 518, 520 (M+H)⁺

Пример 28

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 3,4-дифторанилина (34 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 28 в таблице 1 (81 мг, 74%).

MS ES⁺: 458 (M+H)⁺

Пример 29

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из изонипекотамида (34 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 29 в таблице 1 (96 мг, 88%).

MS ES⁺: 457 (M+H)⁺

Пример 30

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 4-трифторметоксианилина (47 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 30 в таблице 1 (105 мг, 87%).

MS ES⁺: 506 (M+H)⁺

Пример 31

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 5-амино-2-метоксипиридина (33 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 31 в таблице 1 (86 мг, 79%).

MS ES⁺: 453 (M+H)⁺

Пример 32

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 2,4-дифторанилина (34 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 32 в таблице 1 (81 мг, 74%).

MS ES⁺: 458 (M+H)⁺

Пример 33

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из гидрохлорида 4-аминорезорцина (43 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 33 в таблице 1 (84 мг, 77%).

MS ES⁺: 454 (M+H)⁺

Пример 34

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 3-аминопиридина (25 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 34 в таблице 1 (101 мг, 100%).

MS ES⁺: 423 (M+H)⁺

Пример 35

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 4-хлоранилина (34 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 35 в таблице 1 (109 мг, 100%).

MS ES⁺: 456, 458 (M+H)⁺

Пример 36

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из пирролидина (19 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 36 в таблице 1 (33 мг, 35%).

MS ES⁺: 400 (M+H)⁺

Пример 37

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 3-метоксианилина (33 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 37 в таблице 1 (94 мг, 87%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 3.72 (с, 3Н); 3.87 (с, 2Н); 3.96 (с, 3Н); 4.0 (с, 3Н); 6.64 (м, 1Н); 7.14 (д, 1Н); 7.21 (д, 1Н); 7.22 (с, 1Н); 7.24 (с, 1Н); 7.27 (с, 1Н); 7.95 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

MS ES⁺: 452 (M+H)⁺

Пример 38

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 3-гидрокси-4-метоксианилина (37 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 38 в таблице 1 (95 мг, 85%).

MS ES⁺: 468 (M+H)⁺

Пример 39

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 3-нитроанилина (36 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 39 в таблице 1 (87 мг, 78%).

MS ES⁺: 467 (M+H)⁺

Пример 40

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 1-метил-3-нитроанилина (40 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 40 в таблице 1 (50 мг, 44%).

MS ES⁺: 481 (M+H)⁺

Пример 41

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 2-анилиноэтанола (36 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 41 в таблице 1 (45 мг, 41%).

MS ES⁺: 466 (M+H)⁺

Пример 42

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 4-трифторметиланилина (43 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 42 в таблице 1 (86 мг, 73%).

MS ES⁺: 490 (M+H)⁺

Пример 43

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 3-амино-6-хлорпиридина (33 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 43 в таблице 1 (90 мг, 82 %).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 3.92 (с, 2Н); 3.96 (с, 3Н); 4.0 (с, 3Н); 7.27 (с, 1Н); 7.28 (с, 1Н); 7.46 (д, 1Н); 7.98 (с, 1Н); 8.1 (д, 1Н); 9.1 (с, 1Н).

MS ES⁺: 457, 459 (M+H)⁺

Пример 44

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 2-метокси-5-хлоранилина (42 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 44 в таблице 1 (90 мг, 77%).

MS ES⁺: 486, 488 (M+H)⁺

Пример 45

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 2-метиламиноэтанола (20 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 45 в таблице 1 (83 мг, 86%).

MS ES⁺: 404 (M+H)⁺

Пример 46

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 4-аминопиридина (25 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 46 в таблице 1 (101 мг, 100%).

MS ES⁺: 423 (M+H)⁺

Пример 47

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 3-метил-4-броманилина (49 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 47 в таблице 1 (120 мг, 97%).

MS ES⁺: 516, 517 (M+H)⁺

Пример 48

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 2-хлор-5-метоксианилина (42 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 48 в таблице 1 (65 мг, 56%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 3.73 (с, 2Н); 3.98 (м, 9Н); 6.78 (м, 1Н); 7.28 (с, 2Н); 7.39 (д, 1Н); 7.50 (д, 1Н); 7.98 (с, 1Н); 9.10 (с, 1Н).

MS ES⁺: 486, 488 (M+H)⁺

Пример 49

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 4-аминотолуола (28 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 49 в таблице 1 (89 мг, 85%).

MS ES⁺: 436 (M+H)⁺

Пример 50

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из R(-)-2-пирролидинметанола (27 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 50 в таблице 1 (81 мг, 78%).

MS ES⁺: 430 (M+H)⁺

Пример 50А

Получение соединения 202

Амидин В (117 мг, 0,5 ммоль) в уксусной кислоте (12 мл) вводили во взаимодействие с этил-2-амино-4-метилтиазол-5-карбоксилатом (112 мг, 0,6 ммоль) при 130°С в течение 3 часов. Растворитель выпаривали, остаток растворяли в этаноле и перемешивали в течение 10 минут с раствором NaHCO₃. Твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой, эфиром и сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (157 мг, 84%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.31 (т, 3Н); 2.6 (с, 3Н); 3.96 (с, 6Н); 4.27 (кв, 2Н); 7.28 (с, 1Н); 8.11 (с, 1Н); 8.77 (с, 1Н).

MS ES⁺: 375 (M+H)⁺

Общая схема 2

Соединение Е

Ванилин (30,4 г, 0,2 моль) растворяли в ДМФА (200 мл) в присутствии К₂СО₃ при 50°С. В течение 30 минут N-(3-хлорпропил)морфолин медленно прибавляли к этой смеси, которую нагревали в течение ночи при 80°С. Образовавшийся KCl удаляли фильтрованием, растворитель выпаривали, а полученное оранжевое масло растворяли в AcOEt, дважды промывали водой, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Полученное масло кристаллизуется, давая указанное в заголовке соединением в виде белого твердого вещества (45,6 г, 82%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.22 (м, 2Н); 3.13 (т, 2Н); 3.32 (т, 2Н); 3.52 (д, 2Н); 3.67 (т, 2Н); 3.84 (с, 3Н); 4.02 (д, 2Н); 4.18 (т, 2Н); 7.20 (д, 1Н); 7.43 (д, 1Н); 7.58 (д, 1Н); 9.90 (с, 1Н).

MS ES⁺: 280 (M+H)⁺

Соединение F

К раствору ацетата натрия (3,3 г, 40 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (2,8 г, 40 ммоль) в уксусной кислоте (25 мл) прибавляли альдегид Е (5,6 г, 20 ммоль). Смесь кипятили 18 часов, охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали хлористым метиленом, сушили над MgSO₄, фильтровали, концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (5,1 г, 93%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.19 (м, 2Н); 3.12 (т, 2Н); 3.29 (т, 2Н); 3.50 (д, 2Н); 3.67 (т, 2Н); 3.81 (с, 3Н); 4.01 (д, 2Н); 4.15 (т, 2Н); 7.12 (д, 1Н); 7.39 (с, 1Н); 7.41 (д, 1Н).

MS ES⁺: 277 (M+H)⁺

Соединение G

К раствору азотной кислоты (d=1,42) (180 мл) прибавляли нитрил F (37,2 г, 135 ммоль) в уксусной кислоте (100 мл) с такой скоростью, чтобы температура держалась ниже 30°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К раствору медленно прибавляли раствор гидроксида калия (10н, 370 мл) при 0°С, доводя до конечного рН 11-12. Реакционную смесь экстрагировали CH₂Cl₂, органические фазы сушили над MgSO₄, фильтровали, упаривали, получая желтое твердое вещество, которое промывали эфиром, сушили, получая указанное в заголовке соединение (22 г, 50%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.22 (м, 2Н); 3.13 (т, 2Н); 3.3 (т, 2Н); 3.53 (д, 2Н); 3.67 (т, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.01 (д, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 7.74 (с, 1Н); 7.90 (с, 1Н).

Соединение Н

Соединение G (21 г, 65 ммоль) в растворе CH₂Cl₂ (250 мл) вводили во взаимодействие с раствором гидросульфита натрия (92 мг, 458 ммоль) в воде (250 мл) в присутствии хлорида тетрабутиламмония (12,7 г, 45,8 ммоль) при комнатной температуре в течение ночи. После этого прибавляли гидроксид натрия (2 н.) и экстрагировали реакционную смесь CH₂Cl₂, органическую фазу промывали водой, сушили над MgSO₄, фильтровали, упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюент: AcOEt/CH₂Cl₂:50:50, затем MeOH/AcOEt/CH₂Cl₂ 5/45/50, получая указанное в заголовке соединение (12,5 г, 66%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.2 (м, 2Н); 3.13 (т, 2Н); 3.31 (т, 2Н); 3.53 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.71 (с, 3Н); 4.05 (м, 4Н); 6.56 (с, 1Н); 7.02 (с, 1Н).

MS ES⁺: 292 (M+H)⁺

Соединение J

Аминонитрил Н (2,91 г, 10 ммоль) в растворе толуола (50 мл) вводили во взаимодействие с диметилацеталем N,N-диметилформамида (1,79 г, 15 ммоль) при 105°С в течение 5 часов в колбе, снабженной насадкой Дина-Старка. Растворитель выпаривали, остаток растирали с эфиром, получая указанное в заголовке соединение (3,4 г, 98%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.87 (м, 2Н); 2.36 (м, 6Н); 2.95 (с, 3Н); 3.04 (с, 3Н); 3.56 (т, 4Н); 3.72 (с, 3Н); 4.06 (т, 2Н); 6.72 (с, 1Н); 7.07 (с, 1Н); 7.89 (с, 1Н).

MS ES⁺: 347 (M+H)⁺

Соединение 203

Амидин J (173 мг, 0,5 ммоль) растворяли в АсОН (1,7 мл) в присутствии этил-2-амино-4-метилтиазол-5-карбоксилата (112 мг, 0,6 ммоль) и нагревали при 130°С в течение 3 часов. Растворитель удаляли выпариванием, а оставшееся твердое вещество перемешивали в этаноле и разбавленном растворе NaHCO₃ в течение 10 минут. Твердое вещество промывали водой, сушили в вакууме над Р₂О₅, получая желтый порошок указанного в заголовке соединения (170 мг, 70%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.32 (т, 3Н); 2.30 (м, 2Н); 2.68 (с, 3Н); 3.16 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.32 (м, 4Н); 7.38 (с, 1Н); 8.01 (с, 1Н); 9.26 (с, 1Н).

MS ES⁺: 488 (M+H)⁺

Соединение 204

Сложный эфир 203 (122 мг, 0,25 ммоль) суспендировали в этаноле (5 мл) и вводили во взаимодействие с гидроксидом натрия (10 н., 0,5 мл) при 80°С в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали, подкисляли (рН 3,5), желтый осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (100 мг, 87%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.32 (м, 2Н); 2.62 (с, 3Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.57 (д, 2Н); 3.71 (т, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 7.35 (с, 1Н); 7.98 (с, 1Н); 9.23 (с, 1Н).

MS ES⁺: 460 (M+H)⁺

Общая схема 3

Соединение 205

Амидин J (2,08 г, 6 ммоль) вводили во взаимодействие с этил 2-амино-4-тиазолацетатом (1,34 г, 7,2 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) при 130°С в течение 4 часов в атмосфере аргона. Растворитель выпаривали, полученное в остатке масло растирали с эфиром/петролейным эфиром и отфильтровывали твердое вещество. Это твердое вещество суспендировали в воде при рН 9 (NaHCO₃) и экстрагировали CH₂Cl₂, сушили, упаривали, получая указанное в заголовке соединение (2 г, 68%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.3 (м, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.87 (с, 2Н); 4.0 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.15 (кв, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 7.28 (с, 1Н); 7.34 (с, 1Н); 8.06 (с, 1Н); 9.15 (с, 1Н).

MS ES⁺: 488 (M+H)⁺

Соединение 206

Сложный эфир 205 (2 г, 4,1 ммоль) суспендировали в этаноле (20 мл). К данной суспензии, которую перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре, прибавляли 2 н. гидроксид натрия (4,1 мл, 8,2 ммоль). К раствору прибавляли 2 н. HCl, желтый осадок отфильтровывали, промывали водой, этанолом, эфиром и сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (1,98 г, 99%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (м, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.71 (т, 2Н); 3.79 (с, 2Н); 4.0 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 7.25 (с, 1Н); 7.34 (с, 1Н); 8.01 (с, 1Н); 9.12 (с, 1Н).

MS ES⁺: 460 (M+H)⁺

Синтез амидов К, общая методика

Кислоту 206 (83 мг, 0,17 ммоль) в ДМФА (0,8 мл) вводили во взаимодействие с амином (0,17 ммоль) в присутствии гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)N,N,N',N'-тетраметилурония (78 мг, 0,204 ммоль), DIEA (52 мг, 0,4 ммоль) в течение 6 часов при комнатной температуре. После этого реакционную смесь обрабатывали раствором NaHCO₃ (6 мл) при перемешивании в течение 2 часов, промывали водой, охлаждали до 5°С, а твердое вещество отфильтровывали, растирали с эфиром, сушили в вакууме над Р₂О₅, получая указанные в заголовке соединения.

Пример 51

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 3, исходя из анилина (19 мг, 0,2 ммоль), получали соединение 51 в таблице 2 (73 мг, 81%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.29 (м, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.88 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.3 (т, 2Н); 7.09 (т, 1Н); 7.27 (с, 1Н); 7.33 (м, 3Н); 7.63 (д, 2Н); 7.99 (с, 1Н); 9.12 (с, 1Н).

MS ES⁺: 353 (M+H)⁺

Пример 52

По реакции, аналогичной реакции, описанной в общей схеме 3, исходя из 4-фторанилина (23 мг, 0,2 ммоль), получали соединение 52 в таблице 2 (79 мг, 84%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.29 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.34 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.67 (т, 2Н); 3.87 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.02 (д, 2Н); 4.3 (т, 2Н); 7.17 (т, 2Н); 7.27 (с, 1Н); 7.32 (с, 1Н); 7.63 (м, 2Н); 7.99 (с, 1Н); 9.11 (с, 1Н).

MS ES⁺: 553 (M+H)⁺

Пример 53

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 3, исходя из 4-диметиламиноанилина (28 мг, 0,2 ммоль), получали соединение 53 в таблице 2 (52 мг, 53%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.3 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.19 (с, 6Н); 3.34 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.91 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 7.28 (с, 1Н); 7.33 (с, 1Н); 7.64 (д, 1Н); 7.77 (д, 1Н); 8.01 (с, 1Н); 9.12 (с, 1Н).

MS ES⁺: 578 (M+H)⁺

Пример 54

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 3, исходя из 4-хлоранилина (26 мг, 0,2 ммоль), получали соединение 54 в таблице 2 (72 мг, 75%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (м, 2Н); 3.14 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.89 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.3 (т, 2Н); 7.27 (с, 1Н); 7.32 (с, 1Н); 7.38 (д, 1Н); 7.65 (д, 1Н); 8.0 (с, 1Н); 9.12 (с, 1Н).

MS ES⁺: 567, 569 (M+H)⁺

Пример 55

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 3, исходя из 3-амино-6-хлорпиридина (26 мг, 0,2 ммоль), получали соединение 55 в таблице 2 (80 мг, 83%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.28 (м, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.93 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.3 (т, 2Н); 7.29 (с, 1Н); 7.33 (с, 1Н); 7.49 (д, 1Н); 8.01 (с, 1Н); 8.09 (д, 1Н); 8.66 (д, 1Н); 9.13 (с, 1Н).

MS ES⁺: 570, 572 (M+H)⁺

Пример 56

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 3, исходя из морфолина (18 мг, 0,2 ммоль), получали соединение 56 в таблице 2 (14 мг, 16%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.3 (м, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.6 (м, 12Н); 3.9 (с, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.3 (т, 2Н); 7.17 (с, 1Н); 7.3 (с, 1Н); 7.95 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

MS ES⁺: 529 (M+H)⁺

Пример 57

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 3, исходя из пирролидина (14 мг, 0,2 ммоль), получали соединение 57 в таблице 2 (73 мг, 84%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.82 (м, 2Н); 1.93 (м, 2Н); 2.28 (м, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (м, 4Н); 3.55 (м, 4Н); 3.68 (т, 2Н); 3.71 (с, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.3 (т, 2Н); 7.17 (с, 1Н); 7.3 (с, 1Н); 7.94 (с, 1Н); 9.08 (с, 1Н).

MS ES⁺: 513 (M+H)⁺

Пример 58

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 3, исходя из циклогексиламина (20 мг, 0,2 ммоль), получали соединение 58 в таблице 2 (80 мг, 87%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.25 (м, 4Н); 1.75 (м, 4Н); 2.3 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.6 (с, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.3 (т, 2Н); 7.15 (с, 1Н); 7.97 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

MS ES⁺: 541 (M+H)⁺

Общая схема 4

Соединение 206¹

Амидин J (1,38 г, 4 ммоль) в уксусной кислоте (14 мл) вводили во взаимодействие с этил-2-амино-4-тиазолкарбоксилатом (0,72 г, 4,2 ммоль) при 130°С в течение 6 часов. Растворитель выпаривали, остаток растворяли в этаноле и перемешивали с насыщенным раствором NaHCO₃. Смесь экстрагировали CH₂Cl₂, сушили и очищали хроматографией на силикагеле, элюент CH₂Cl₂/МеОН 98/2→90/10, получая указанное в заголовке соединение (0,738 г, 52%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.34 (т, 3Н); 2.28 (м, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 4.03 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.34 (м, 4Н); 7.45 (с, 1Н); 8.33 (с, 1Н); 8.44 (с, 1Н); 9.26 (с, 1Н).

MS ES⁺: 474 (M+H)⁺

Соединение 207

Сложный эфир 206¹ (946 мг, 2 ммоль) в виде суспензии в этаноле (20 мл) обрабатывали гидроксидом натрия (6 н., 4 мл) при 75°С в течение 45 минут. После этого реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, подкисляли (рН 3) при помощи 6 н. HCl. Осадок отфильтровывали, промывали этанолом, растирали с эфиром, сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (795 мг, 80%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.34 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.76 (т, 2Н); 4.03 (м, 5Н); 4.35 (т, 2Н); 7.48 (с, 1Н); 8.26 (с, 1Н); 8.41 (с, 1Н); 9.29 (с, 1Н).

Синтез амидов общей структуры М, общая методика

Кислоту 207 (79 мг, 0,16 ммоль) в ДМФА (1 мл) вводили во взаимодействие с амином (0,19 ммоль) в присутствии гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)N,N,N',N'-тетраметилурония (73 мг, 0,19 ммоль), DIEA (52 мг, 0,4 ммоль) в течение 1 часа при комнатной температуре. После этого реакционную смесь обрабатывали раствором NaHCO₃ (5 мл) при перемешивании в течение 0,5 часа, а твердое вещество отфильтровывали, сушили в вакууме над Р₂О₅. В случае соединений, которые не выпадали в осадок, раствор концентрировали досуха, остатки промывали хлористым метиленом/метанолом, фильтровали. К раствору хлористого метилена/метанола прибавляли оксид алюминия и выпаривали растворитель. Очистку соединений осуществляли методом хроматографии на оксиде алюминия, элюент CH₂Cl₂; CH₂Cl₂/MeOH: 95/5, получая указанные в заголовке соединения.

Пример 59

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 4, исходя из анилина (18 мг, 0,19 ммоль), получали соединение 59 в таблице 3 (50 мг, 60%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.3 (м, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.03 (д, 2Н); 4.05 (с, 3Н); 4.34 (т, 2Н); 7.14 (т, 1Н); 7.39 (т, 2Н); 7.45 (с, 1Н); 7.8 (д, 2Н); 8.29 (с, 1Н); 8.41 (с, 1Н); 9.29 (с, 1Н).

MS ES⁺: 521 (M+H)⁺

Пример 60

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 4, исходя из 4-фторанилина (21 мг, 0,19 ммоль), получали соединение 60 в таблице 3 (70 мг, 82%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.3 (м, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.33 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 4.03 (д, 2Н); 4.04 (с, 3Н); 4.35 (т, 2Н); 7.22 (т, 2Н); 7.45 (с, 1Н); 7.83 (м, 2Н); 8.28 (с, 1Н); 8.4 (с, 1Н); 9.27 (с, 1Н).

MS ES⁺: 539 (M+H)⁺

Пример 61

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 4, исходя из 4-хлоранилина (24 мг, 0,19 ммоль), получали соединение 61 в таблице 3 (70 мг, 79%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.3 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 4.04 (м, 5Н); 4.35 (т, 2Н); 7.45 (м, 3Н); 7.84 (д, 2Н); 8.29 (с, 1Н); 8.4 (с, 1Н); 9.27 (с, 1Н).

MS ES⁺: 555, 557 (M+H)⁺

Пример 62

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 4, исходя из циклогексиламина (19 мг, 0,19 ммоль), получали соединение 62 в таблице 3 (60 мг, 72%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.32 (м, 5Н); 1.62 (м, 1Н); 1.73 (м, 2Н); 1.87 (м, 2Н); 2.33 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.75 (м, 1Н); 4.03 (с, 3Н); 4.05 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 7.42 (с, 1Н); 8.07 (с, 1Н); 8.32 (с, 1Н); 9.24 (с, 1Н).

MS ES⁺: 527 (M+H)⁺

Пример 63

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 4, исходя из 3-(метиламино)-пропионитрила (16 мг, 0,19 ммоль), получали соединение 63 в таблице 3 (40 мг, 49%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.3 (м, 2Н); 2.88 (м, 3Н); 3.14 (м, 4Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.71 (т, 2Н); 3.75 (м, 2Н); 4.02 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 7.44 (с, 1Н); 7.85 (с, 1Н); 8.73 (с, 1Н); 9.27 (с, 1Н).

MS ES⁺: 512 (M+H)⁺

Пример 64

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 4, исходя из 4-гидроксипиперидина (19 мг, 0,19 ммоль), получали соединение 64 в таблице 3 (45 мг, 54 М).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.36 (м, 2Н); 1.78 (м, 2Н); 2.3 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.29 (м, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.77 (м, 2Н); 3.84 (м, 1Н); 4.02 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 7.42 (с, 1Н); 7.75 (с, 1Н); 8.35 (с, 1Н); 9.27 (с, 1Н).

MS ES⁺: 529 (M+H)⁺

Пример 65

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 4, исходя из 4-аминопиридина (18 мг, 0,19 ммоль), получали соединение 65 в таблице 3 (35 мг, 42%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.29 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.34 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 4.03 (м, 5Н); 4.34 (т, 2Н); 7.48 (с, 1Н); 8.41 (д, 2Н); 8.43 (с, 1Н); 8.52 (с, 1Н); 8.81 (д, 2Н); 9.24 (с, 1Н).

MS ES⁺: 522 (M+H)⁺

Пример 66

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 4, исходя из 4-хлоранилина (24 мг, 0,19 ммоль), получали соединение 66 в таблице 3 (25 мг, 28%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.3 (м, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.04 (д, 2Н); 4.05 (с, 3Н); 4.35 (т, 2Н); 7.24 (т, 1Н); 7.42 (т, 1Н); 7.47 (с, 1Н); 7.6 (д, 1Н) (M+H)⁺

Общая схема 5

Соединение 208

Амидин J (1,52 г, 4,4 ммоль) в АсОН (15 мл) вводили во взаимодействие с этил-2-амино-5-тиазолкарбоксилатом (757 мг, 4,4 ммоль) при 130°С в атмосфере аргона в течение 3 часов. Растворитель выпаривали, полученное в остатке масло растворяли в хлористом метилене и очищали хроматографией на силикагеле, элюент CH₂Cl₂, CH₂Cl₂/МеОН:95/5, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (1,44 г, 70%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.33 (т, 3Н); 2.3 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 4.01 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.35 (м, 4Н); 7.41 (с, 1Н); 8.14 (с, 1Н); 8.44 (с, 1Н); 9.3 (с, 1Н).

MS ES⁺: 474 (M+H)⁺

Соединение 209

Суспензию сложного эфира 208 (1,6 г, 3,4 ммоль) в этаноле (32 мл) вводили во взаимодействие с гидроксидом натрия (6 н., 6 мл) при 75°С в течение 1 часа. Охлажденный раствор подкисляли HCl (6 н.) до рН 4. Твердое вещество отфильтровывали, промывали EtOH, эфиром, сушили, получая желтое твердое вещество (1,65 г, 86%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.28 (м, 2Н); 3.12 (т, 2Н); 3.32 (т, 2Н); 3.51 (д, 2Н); 3.66 (т, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 3.99 (д, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 7.37 (с, 1Н); 8.06 (с, 1Н); 8.32 (с, 1Н); 9.24 (с, 1Н).

MS ES⁺: 446 (M+H)⁺

Синтез амидов общей структуры Р, общая методика

Кислоту 209 (95 мг, 0,17 ммоль) в ДМФА, 1 мл, вводили во взаимодействие с амином (0,2 ммоль) в присутствии гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)N,N,N',N'-тетраматилурония (91 мг, 0,24 ммоль), DIEA (110 мг, 0,85 ммоль) в течение 14 часов при комнатной температуре и 5 часов при 50°С. После этого реакционную смесь обрабатывали раствором NaHCO₃ (1 мл) при перемешивании в течение 0,5 часа и концентрировали. Остаток промывали смесью хлористый метилен/метанол (1/1, 25 мл). Оксид алюминия прибавляли к органической фазе, которую затем выпаривали. Очистку соединения осуществляли хроматографией на оксиде алюминия, элюент CH₂Cl₂, CH₂Cl₂/МеОН/95/5, получая указанные в заголовке соединения.

Пример 67

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 5, исходя из анилина (19 мг, 0,2 ммоль), получали соединение 67 в таблице 4 (30 мг, 34%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (м, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.02 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 7.14 (т, 1Н); 7.39 (м, 3Н); 7.73 (д, 2Н); 8.05 (с, 1Н); 8.61 (с, 1Н); 9.28 (с, 1Н).

MS ES⁺: 521 (M+H)⁺

Пример 68

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 5, исходя из 4-фторанилина (23 мг, 0,2 ммоль), получали соединение 68 в таблице 4 (58 мг, 64%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (м, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.01 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.32 (т, 2Н); 7.20 (т, 1Н); 7.38 (с, 1Н); 7.73 (м, 1Н); 8.05 (с, 1Н); 8.57 (с, 1Н); 9.28 (с, 1Н).

MS ES⁺: 539 (M+H)⁺

Пример 69

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 5, исходя из 4-хлоранилина (26 мг, 0,2 ммоль), получали соединение 69 в таблице 4 (32 мг, 34%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.32 (м, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.01 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 7.39 (с, 1Н); 7.44 (д, 2Н); 7.76 (д, 2Н); 8.06 (с, 1Н); 8.6 (с, 1Н); 9.29 (с, 1Н).

MS ES⁺: 555, 557 (M+H)⁺

Пример 70

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 5, исходя из аллиламина (12 мг, 0,2 ммоль), получали соединение 70 в таблице 4 (32 мг, 39%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.3 (м, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.7 (т, 2Н); 3.92 (д, 2Н); 4.0 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 5.16 (д, 1Н); 5.25 (д, 1Н); 5.9 (м, 1Н); 7.38 (с, 1Н); 8.02 (с, 1Н); 8.36 (с, 1Н); 9.24 (с, 1Н).

MS ES⁺: 485 (M+H)⁺

Пример 71

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 5, исходя из 3-(метиламино)-пропионитрила (17 мг, 0,2 ммоль), получали соединение 71 в таблице 4 (32 мг, 39%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.3 (м, 2Н); 2.89 (м, 3Н); 3.15 (т, 2Н); 3.34 (м, 4Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.8 (м, 2Н); 4.01 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 7.38 (с, 1Н); 8.07 (с, 1Н); 8.22 (с, 1Н); 9.25 (с, 1Н).

MS ES⁺: 512 (M+H)⁺

Пример 72

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 5, исходя из 4-гидроксипиперидина (20 мг, 0,2 ммоль), получали соединение 72 в таблице 4 (12 мг, 13%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.45 (м, 2Н); 1.82 (м, 2Н); 2.31 (м, 2Н); 3.15 (м, 4Н); 3.35 (т, 2Н); 3.4 (м, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.7 (т, 2Н); 3.79 (м, 1Н); 4.01 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.32 (т, 1Н); 7.38(с, 1Н); 8.06 (с, 1Н); 8.09 (с, 1Н); 9.23 (с, 1Н).

MS ES⁺: 529 (M+H)⁺

Пример 73

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 5, исходя из 4-аминопиридина (19 мг, 0,2 ммоль), получали соединение 73 в таблице 4 (50 мг, 57%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.29 (м, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.7 (т, 2Н); 4.02 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.34 (т, 2Н); 7.46 (с, 1Н); 8.15 (с, 1Н); 8.27 (д, 2Н); 8.78 (с, 1Н); 8.8 (д, 2Н); 9.31 (с, 1Н).

MS ES⁺: 522 (M+H)⁺

Общая схема 6

Соединение 210

Амидин J (450 мг, 1,3 ммоль) вводили во взаимодействие с метил-2-амино-5-метил-4-тиазолацетатом (242 мг, 1,3 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) при 130°С в течение 3 часов в атмосфере аргона. Растворитель выпаривали, к полученному в остатке маслу прибавляли этилацетат и воду, доводили рН до 9 при помощи насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагировали смесь этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали. Полученное в остатке масло очищали хроматографией на силикагеле, элюент CH₂Cl₂/МеОН: от 98/2 до 95/5, получая указанное в заголовке соединение (380 мг, 60%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.3 (м, 2Н); 2.35 (с, 3Н); 3.15 (т, 2Н); 3.34 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.68 (с, 3Н); 3.83 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 7.31 (с, 1Н); 7.96 (с, 1Н); 9.06 (с, 1Н).

MS ES⁺: 488 (M+H)⁺

Соединение 211

Сложный эфир 210 (360 мг, 0,74 ммоль) в этаноле вводили во взаимодействие с гидроксидом натрия (6 н., 1 мл) при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к охлажденному до 0°С раствору добавляли HCl (6 н.) и доводили рН до 3-4. Твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали этанолом, эфиром, сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде дигидрохлорида (550 мг, 83%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.34 (м, 5Н); 3.13 (т, 2Н); 3.32 (т, 2Н); 3.52 (д, 2Н); 3.74 (с, 2Н); 3.78 (т, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.01 (д, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 7.37 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.03 (с, 1Н).

MS ES⁺: 474 (M+H)⁺

Синтез амидов структуры Q, общая методика

Кислоту 211 (87 мг, 0.13 ммоль) в ДМФА (1 мл) вводили во взаимодействие с амином (0,169 ммоль) в присутствии гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)N,N,N',N'-тетраметилурония (69 мг, 0,182 ммоль), диизопропилэтиламина (84 мг, 0,65 ммоль) в течение ночи, при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл) и концентрированным раствором гидрокарбоната натрия (1 мл). Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой, этанолом, эфиром и сушили в вакууме, получая указанные в заголовке соединения. В случае соединений, которые не выпадали в осадок, раствор концентрировали досуха, остатки промывали хлористым метиленом, метанолом, фильтровали. К раствору в хлористом метилене/метаноле добавляли оксид алюминия и выпаривали растворитель. Очистку соединений осуществляли хроматографией на оксиде алюминия, элюент CH₂Cl₂/МеОН: от 98/2 до 95/5, получая указанные в заголовке соединения.

Пример 74

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 6, исходя из анилина (16 мг, 0,17 ммоль), получали соединение 74 в таблице 5 (50 мг, 70%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.28 (м, 2Н); 2.37 (с, 3Н); 3.15 (т, 2Н); 3.34 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.84 (с, 2Н); 3.96 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.28 (т, 2Н); 7.07 (т, 1Н); 7.29 (с, 1Н); 7.3 (т, 2Н); 7.61 (д, 2Н); 7.89 (с, 1Н); 9.02 (с, 1Н).

MS ES⁺: 549 (M+H)⁺

Пример 75

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 6, исходя из 4-фторанилина (19 мг, 0,17 ммоль), получали соединение 75 в таблице 5 (50 мг, 67%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.3 (м, 2Н); 2.38 (с, 3Н); 3.16 (т, 2Н); 3.34 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.84 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 7.16 (т, 2Н); 7.29 (с, 1Н); 7.64 (м, 2Н); 7.9 (с, 1Н); 9.03 (с, 1Н).

MS ES⁺: 567 (M+H)⁺

Пример 76

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 6, исходя из 4-хлоранилина (22 мг, 0,17 ммоль), получали соединение 76 в таблице 5 (45 мг, 59%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.28 (м, 2Н); 2.37 (с, 3Н); 3.15 (т, 2Н); 3.34 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.85 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 7.29 (с, 1Н); 7.37 (д, 2Н); 7.65 (д, 2Н); 7.9 (с, 1Н); 9.03 (с, 1Н).

MS ES⁺: 583 (M+H)⁺

Пример 77

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 6, исходя из 4-гидроксипиперидина (17 мг, 0,17 ммоль), получали соединение 77 в таблице 5 (45 мг, 62%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.42 (м, 2Н); 1.82 (м, 2Н); 2.31 (м, 5Н); 3.08 (м, 1Н); 3.16 (т, 2Н); 3.27 (м, 1Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.78 (м, 2Н); 3.83 (с, 2Н); 3.92 (м, 1Н); 3.97 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 7.28 (с, 1Н); 7.85 (с, 1Н); 9.0 (с, 1Н).

MS ES⁺: 557 (M+H)⁺

Пример 78

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 6, исходя из 4-аминопиридина (16 мг, 0,17 ммоль), получали соединение 78 в таблице 5 (35 мг, 49%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.29 (м, 2Н); 2.39 (с, 3Н); 3.15 (т, 2Н); 3.34 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.96 (с, 3Н); 4.02 (д, 2Н); 4.04 (с, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 7.33 (с, 1Н); 7.92 (с, 1Н); 8.1 (д, 2Н); 8.76 (д, 2Н); 9.06 (с, 1Н).

MS ES⁺: 550 (M+H)⁺

Общая схема 7

Соединение U

Аминонитрил Н (2,91 г, 10 ммоль) вводили во взаимодействие с триэтилортоформиатом (10 мл) в присутствии п-толуолсульфокислоты (38 мг, 2 ммоль) при 80°С в течение 6 часов. Растворитель выпаривали, остаток кристаллизовали из эфира, получая указанное в заголовке соединение (3,01 г, 90,4%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.9 (т, 2Н); 2.4 (м, 6Н); 3.58 (т, 4Н); 3.78 (с, 3Н); 3.85 (с, 3Н); 4.08 (т, 2Н); 6.88 (с, 1Н); 7.28 (с, 1Н); 8.2 (с, 1Н).

MS ES⁺: 334 (M+H)⁺

Соединение V

Имидат U (0,25 г, 0,75 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) вводили во взаимодействие с этил-2-амино-5-тиофенкарбоксилатом (0,13 г, 0,79 ммоль) в присутствии гидрохлорида пиридина (0,09 г, 0,75 ммоль) при комнатной температуре в течение ночи. После этого прибавляли этилацетат, а твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали этилацетатом, сушили в вакууме, получая продукт (0,23 г, 65%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.33 (т, 3Н); 2.28 (м, 2Н); 3.12 (т, 2Н); 3.32 (т, 2Н); 3.53 (д, 2Н); 3.73 (т, 2Н); 3.96 (с, 3Н); 4.02 (д, 2Н); 4.37 (м, 4Н); 7.45 (с, 1Н); 7.67 (д, 1Н); 7.95 (д, 1Н); 8.12 (с, 1Н); 8.52 (с, 1Н).

MS ES⁺: 473 (M+H)⁺

Соединение 212

Сложный эфир V (1,1 г, 2,3 ммоль) в метаноле (20 мл) обрабатывали гидроксидом натрия (2 н., 20 мл) при 75°С в течение 4 часов и при комнатной температуре в течение ночи. Метанол выпаривали и выдерживали оставшийся водный раствор в течение 24 часов при 5°С. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой, смесью МеОН/CH₂Cl₂:1/1, сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (0,9 г, 87%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (м, 2Н); 3.14 (т, 2Н); 3.33 (т, 2Н); 3.53 (д, 2Н); 3.76 (т, 2Н); 4.01 (д, 2Н); 4.07 (с, 3Н); 4.33 (т, 2Н); 7.44 (с, 1Н); 7.54 (д, 1Н); 7.68 (д, 2Н); 8.54 (с, 1Н); 9.22 (с, 1Н).

MS ES⁺: 445 (M+H)⁺

Синтез амидов общей структуры W, общая методика

Кислоту 212 (80 мг, 0,18 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) вводили во взаимодействие с амином (0,216 ммоль) в присутствии гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)N,N,N',N'-тетраметилурония (80 мг, 0,21 ммоль), DIEA (80 мкл, 0,46 ммоль) в течение 3 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь обрабатывали раствором NaHCO₃ при перемешивании в течение 0,5 часа, твердое вещество отфильтровывали, промывали водой, эфиром, сушили в вакууме над Р₂О₅, получая указанное в заголовке соединение.

Пример 79

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 7, исходя из анилина (17 мкл, 0,186 ммоль), получали соединение 79 в таблице 6 (80 мг, 86%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.32 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.53 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.01 (д, 2Н); 4.03 (с, 3Н); 4.3 (т, 2Н); 7.7 (т, 1Н); 7.32 (м, 4Н); 7.73 (д, 2Н); 7.98 (д, 1Н); 8.18 (с, 1Н); 9.22 (с, 1Н).

MS ES⁺: 520 (M+H)⁺

Пример 80

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 7, исходя из 4-фторанилина (24 мг, 0,216 ммоль), получали соединение 80 в таблице 6 (62 мг, 64%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.3 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 4.05 (м, 5Н); 4.33 (т, 2Н); 4.21 (т, 2Н); 7.33 (д, 1Н); 7.4 (с, 1Н); 7.77 (м, 2Н); 7.98 (д, 1Н); 8.2 (с, 1Н); 9.25 (с, 1Н).

MS ES⁺: 538 (M+H)⁺

Пример 81

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 7, исходя из 3-аминофенола (24 мг, 0,216 ммоль), получали соединение 81 в таблице 6 (60 мг, 66%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.3 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.7 (т, 2Н); 4.04 (д, 2Н); 4.06 (с, 3Н); 4.33 (т, 2Н); 6.53 (м, 1Н); 7.13 (м, 2Н); 7.3 (д, 1Н); 7.36 (д, 1Н); 7.4 (с, 1Н); 7.96 (с, 1Н); 8.0 (д, 1Н); 8.26 (с, 1Н); 9.25 (с, 1Н).

MS ES⁺: 536 (M+H)⁺

Пример 82

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 7, исходя из 4-аминопиридина (20 мг, 0,216 ммоль), получали соединение 82 в таблице 6 (16 мг, 19%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.3 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 4.03 (д, 2Н); 4.05 (с, 3Н); 4.32 (т, 2Н); 7.01 (д, 1Н); 7.03 (с, 1Н); 8.18 (д, 1Н); 8.22 (с, 1Н); 8.3 (д, 2Н); 8.76 (д, 2Н); 9.3 (с, 1Н).

MS ES⁺: 521 (M+H)⁺

Пример 83

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 7, исходя из 4-амино-1-бутанола (19 мг, 0,216 ммоль), получали соединение 83 в таблице 6 (22 мг, 28%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.46 (м, 2Н); 1.58 (м, 2Н); 2.3 (м, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.26 (т, 2Н); 3.4 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.04 (м, 5Н); 4.32 (т, 2Н); 7.26 (д, 1Н); 7.39 (с, 1Н); 7.7 (д, 2Н); 8.19 (с, 1Н); 9.21 (с, 1Н).

MS ES⁺: 516 (M+H)⁺

Пример 84

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 7, исходя из 3-аминобензамида (29 мг, 0,216 ммоль), получали соединение 84 в таблице 6 (60 мг, 77%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.3 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.67 (т, 2Н); 4.03 (д, 2Н); 4.05 (с, 3Н); 4.32 (т, 2Н); 7.34 (д, 1Н); 7.39 (с, 1Н); 7.42 (т, 1Н); 7.62 (д, 1Н); 7.96 (д, 1Н); 8.05 (д, 1Н); 8.21 (м, 2Н); 9.27 (с, 1Н).

MS ES⁺: 563 (M+H)⁺

Пример 85

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 7, исходя из аллиламина (12 мг, 0,216 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 85 в таблице 6 (20 мг, 43%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.3 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.91 (д, 2Н); 4.04 (м, 5Н); 4.32 (т, 2Н); 5.12 (д, 1Н); 5.2 (д, 1Н); 5.91 (м, 1Н); 7.26 (д, 1Н); 7.38 (с, 1Н); 7.75 (д, 1Н); 8.19 (с, 1Н); 9.22 (с, 1Н).

MS ES⁺: 484 (M+H)⁺

Пример 86

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 7, исходя из метил-4-аминобутирата (25 мг, 0,216 ммоль), получали соединение 86 в таблице 6 (18 мг, 23%).

¹Н ЯМР: 1.8 (т, 2Н); 2.3 (м, 2Н); 2.39 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.28 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.6 (с, 3Н); 3.67 (т, 2Н); 4.04 (м, 5Н); 4.32 (т, 2Н); 7.26 (д, 1Н); 7.38 (с, 1Н); 7.69 (д, 1Н); 8.19 (с, 1Н); 9.22 (с, 1Н).

MS ES⁺: 544 (M+H)⁺

Общая схема 8

Соединение S

Аминонитрил А (1,78 г, 10 ммоль) обрабатывали триметилхлорформиатом (10 мл) и каталитическим количеством п-толуолсульфокислоты при 100°С в течение 1 часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат и удаляли нерастворимый осадок фильтрованием, после этого растворитель выпаривали, остаток растирали с эфиром, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (1,56 г, 71%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 3.77 (с, 3Н); 3.83 (с, 3Н); 3.84 (с, 3Н); 6.87 (с, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 8.19 (с, 1Н).

MS ES⁺: 221 (M+H)⁺

Соединение 213

Имидат S (0,165 г, 0,75 ммоль) вводили во взаимодействие с этил 2-амино-5-тиофенкарбоксилатом (0,13 г, 0,79 ммоль) в хлористом метилене (4 мл) в присутствии гидрохлорида пиридина (88 мг, 0,75 ммоль) при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель выпаривали, а остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюент: AcOEt/CH₂Cl₂, 1/1; затем МеОН/AcOEt/CH₂Cl₂, 1/4/5, получая указанное в заголовке соединение (0,135 г, 50%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.33 (т, 3Н); 3.95 (с, 3Н); 4.03 (с, 3Н); 4.38 (кв, 2Н); 7.43 (с, 1Н); 7.67 (д, 1Н); 7.95 (д, 1Н); 8.05 (с, 1Н); 8.52 (с, 1Н).

MS ES⁺: 360 (M+H)⁺

Соединение 214

Сложный эфир 213 (72 мг, 0,2 ммоль) в метаноле (2 мл) обрабатывали гидроксидом натрия (2 н., 2 мл) при 75°С в течение 1,5 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и доводили рН до 3 путем прибавления 2 н. HCl. Твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой, сушили в вакууме в присутствии Р₂О₅, получая указанное в заголовке соединение (83 мг, 100%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 4.02 (с, 3Н); 4.04 (с, 3Н); 7.38 (с, 1Н); 7.42 (д, 1Н); 7.68 (д, 1Н); 8.35 (с, 1Н); 9.21 (с, 1Н).

MS ES⁺: 332 (M+H)⁺

Пример 87

Синтез соединения общей формулы Т, где NRR'=NHPh (Соединение 87)

Хиназолин 214 (45 мг, 0,108 ммоль) в ДМФА (1 мл) вводили во взаимодействие с анилином (12 мкл, 0,13 ммоль) в присутствии гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)N,N,N',N'-тетраметилурония (50 мг, 0.13 ммоль), DIEA (75 мкл, 0,43 ммоль) в течение 1,5 часа при комнатной температуре. Насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (2 мл) прибавляли к смеси, которую перемешивали в течение 0,5 часа. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и очищали хроматографией на оксиде алюминия, элюент от AcOEt/CH₂Cl₂:1:1 до МеОН/AcOEt/CH₂Cl₂:1/4/5, получая указанное в заголовке соединение (15 мг, 34%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 3.97 (с, 3Н); 4.01 (с, 3Н); 7.05 (д, 1Н); 7.09 (т, 1Н); 7.29 (с, 1Н); 7.36 (т, 2Н); 7.74 (д, 2Н); 7.91 (д, 1Н); 7.92 (с, 1Н); 8.72 (с, 1Н).

MS ES⁺: 406 (M+H)⁺

Пример 88

Синтез соединения 88 общей формулы Т, где NRR' представляет NHPh (4-F)

По реакции, аналогичной описанной в примере 87, исходя из хиназолина 213 (60 мг, 0,14 ммоль), 4-фторанилина (17 мкл, 0,17 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (15 мг, 24%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 4.04 (с, 3Н); 4.06 (с, 3Н); 7.18 (т, 2Н); 7.32 (д, 1Н); 7.35 (с, 1Н); 7.75 (т, 2Н); 7.98 (д, 1Н); 8.17 (с, 1Н); 9.23 (с, 1Н).

MS ES⁺: 425 (M+H)⁺

Общая схема 9

Пример 89. Получение соединения 250 в таблице 9

Амидин J (1,04 г, 3 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) вводили во взаимодействие с гидрохлоридом метил 4-амино-1-метил-2-пирролкарбоксилата (686 мг, 3,6 ммоль) и диметиламином в метаноле (1,25 М, 2,9 мл, 3,6 ммоль) при 130°С в течение 5,5 часов. Растворитель выпаривали, к остатку добавляли воду и водный раствор гидрокарбоната натрия, осадок отфильтровывали, сушили в вакууме над Р₂О₅. Твердое вещество вновь растворяли в большом объеме тетрагидрофурана, хлористого метилена, метанола, раствор концентрировали, твердое вещество промывали эфиром, сушили, получая указанное в заголовке соединение (1,18 г, 86%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (м, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.8 (с, 3Н); 3.95 (с, 3Н); 4.01 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 7.26 (д, 1Н); 7.32 (с, 1Н); 7.69 (д, 1Н); 8.06 (с, 1Н); 8.94 (с, 1Н).

MS ES⁺: 456 [M+H]⁺

Пример 90. Получение соединения 251 в таблице 9

Сложный эфир 250 (1,34 г, 3 ммоль) обрабатывали гидроксидом натрия (6 н., 3 мл) в этаноле (25 мл) при 75°С в течение 2 часов. Затем раствор охлаждали до комнатной температуры, подкисляли до рН 3 при помощи HCl (6 н.), осадок выделяли фильтрованием, промывали этанолом, эфиром, сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (636 мг, 42%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.3 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.34 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.72 (т, 2Н); 4.02 (м, 5Н); 4.3 (т, 2Н); 7.19 (с, 1Н); 7.32 (с, 1Н); 7.62 (с, 1Н); 8.17 (с, 1Н); 8.93 (с, 1Н).

MS ES⁺: 428 [M+H]⁺

Пример 91. Синтез амидов N, общая методика

Кислоту 251 (79 мг, 0,15 ммоль) в ДМФА (1 мл) вводили во взаимодействие с гексафторфосфатом О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (62 мг, 0,165 ммоль), соответствующим амином (1, 65 ммоль) и DIEA (68 мг, 0,525 ммоль) при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Затем реакционную смесь разбавляли водой (4 мл) и водным раствором гидрокарбоната натрия (1 мл). Твердое вещество выделяли фильтрованием, повторно растворяли в тетрагидрофуране, хлористом метилене и концентрировали, выпавшее твердое вещество выделяли, промывали эфиром, сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение.

Пример 92. Получение соединения 252 в таблице 9

Соединение 252 получали реакцией

N-гидроксибензотриазольного сложного эфира 251 (56 мг, 0,1 ммоль) с анилином (11 мг, 0,12 ммоль) в ДМФА (1 мл) при 105°С в течение 3 часов. К охлажденной реакционной смеси добавляли воду, экстрагировали смесь этилацетатом, органическую фазу промывали водой, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (12 мг, 23%). N-гидроксибензотриазольный сложный эфир получали, как описано в общей методике примера 91.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.3 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.02 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 7.08 (т, 1Н); 7.33 (м, 3Н); 7.4 (с, 1Н); 7.63 (с, 1Н); 7.74 (д, 2Н); 8.1 (с, 1Н); 8.93 (с, 1Н).

MS ES⁺: 517 [M+H]⁺

Пример 93. Получение соединения 253 в таблице 9

По реакции, аналогичной описанной в примере 92, но исходя из 4-фторанилина (22 мг, 0,195 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (40 мг, 57%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.3 (м, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.72 (т, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.02 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.3 (т, 2Н); 7.18 (т, 2Н); 7.34 (с, 1Н); 7.4 (д, 1Н); 7.63 (д, 1Н); 7.76 (м, 1Н); 8.11 (с, 1Н); 8.94 (с, 1Н).

MS ES⁺: 535 [M+H]⁺

Пример 94. Получение соединения 254 в таблице 9

По реакции, аналогичной описанной в примере 92, но исходя из циклогексиламина (16 мг, 0,17 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (60 мг, 76%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.14 (м, 1Н); 1.3 (м, 4Н); 1.62 (м, 1Н); 1.8 (м, 4Н); 2.29 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.34 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.68 (м, 3Н); 3.9 (с, 3Н); 4.0 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.28 (т, 2Н); 7.14 (д, 1Н); 7.31 (с, 1Н); 7.49 (д, 1Н); 8.07 (с, 1Н); 8.9 (с, 1Н).

MS ES⁺: 523 [M+H]⁺

Пример 95. Получение соединения 255 в таблице 9

По реакции, аналогичной описанной в примере 92, но исходя из N,N-диметил-1,4-фенилендиамина (23 мг, 0,17 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (61 мг, 73%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.3 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.21 (c,6Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.01 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 7.35 (с, 1Н); 7.45 (д, 1Н); 7.77 (м, 3Н); 7.93 (д, 2Н); 8.1 (с, 1Н); 8.93 (с, 1Н).

MS ES⁺: 560 [M+H]⁺

Общая схема 10

Пример 96. Получение соединения 256 в таблице 9

Амидин J (1,38 г, 4 ммоль) в уксусной кислоте (14 мл) вводили во взаимодействие с этил 4-амино-2-пирролкарбоксилатом (0,702 г, 4,56 ммоль) при 130°С в течение 5 часов. Раствор концентрировали, твердое вещество выделяли фильтрованием и промывали эфиром. Затем это твердое вещество обрабатывали разбавленным раствором гидрокарбоната натрия, фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме над Р₂О₅, получая указанное в заголовке соединение (1,34 г, 73%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.3 (т, 3Н); 1.95 (т, 2Н); 2.38 (м, 4Н); 2.44 (т, 2Н); 3.58 (м, 4Н); 3.94 (с, 3Н); 4.16 (д, 2Н); 4.23 (кв, 2Н); 7.05 (д, 1Н); 7.14 (с, 1Н); 7.59 (д, 1Н); 7.75 (с, 1Н); 8.46 (с, 1Н); 9.53 (с, 1Н); 11.72 (с, 1Н).

MS ES⁺: 456 [M+H]⁺

Пример 96¹. Получение соединения 257 в таблице 9

Сложный эфир 256 (1,34 г, 3 ммоль) в этаноле (25 мл) обрабатывали гидроксидом натрия (6 н., 3 мл) при 75°С в течение 2 часов. Раствор охлаждали и подкисляли хлористоводородной кислотой (6 н.) до рН 3. Осадок отфильтровывали, промывали этанолом, эфиром, сушили в вакууме над Р₂О₅, получая указанное в заголовке соединение (0,63 г, 42%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.3 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.34 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.72 (т, 2Н); 4.02 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.3 (т, 2Н); 7.19 (д, 1Н); 7.32 (с, 1Н); 7.62 (д, 1Н); 8.17 (с, 1Н); 8.93 (с, 1Н).

MS ES⁺: 428 [M+H]⁺

Пример 97. Получение соединения 258 в таблице 9

Кислоту 257 (75 мг, 0.15 ммоль) в ДМФА (0,7 мл) вводили во взаимодействие с гексафторфосфатом О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (68, 0,18 ммоль), анилином (17 мг, 0,18 ммоль) и DIEA (62 мг, 0,48 ммоль) при комнатной температуре в течение ночи. После этого реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (5 мл) и перемешивали в течение 1 часа. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой, сушили в вакууме над Р₂О₅, получая указанное в заголовке соединение (30 мг, 40%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.3 (м, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.69 (т, 3Н); 4.01 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 7.08 (т, 1Н); 7.35 (м, 3Н); 7.46 (д, 1Н); 7.56 (д, 1Н); 7.77 (д, 1Н); 8.1 (с, 1Н); 8.93 (с, 1Н).

MS ES⁺: 503 [M+H]⁺

Пример 98. Получение соединения 259 в таблице 9

По реакции, аналогичной описанной в примере 97, но исходя из циклогексиламина (18 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (30 мг, 39%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.13 (м, 1Н); 1.3 (м, 4Н); 1.63 (м, 1Н); 1.8 (м, 4Н); 2.3 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.76 (м, 1Н); 4.0 (с, 1Н); 4.03 (д, 2Н); 4.3 (т, 2Н); 7.2 (д, 1Н); 7.3 (с, 1Н); 7.43 (д, 1Н); 8.0 (с, 1Н); 8.9 (с, 1Н).

MS ES⁺: 509 [M+H]⁺

Общая схема 11

Пример 99. Получение соединения 260 в таблице 10

Амидин J (1,04 г, 3 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) вводили во взаимодействие с гидрохлоридом этил 4-амино-1-метил-2-имидазолкарбоксилата (0,74 г, 3,6 ммоль) в присутствии диметиламина/МеОН (1,25 н., 2,9 мл, 3,6 ммоль) при 130°С в течение 3 часов. Растворитель выпаривали, остаток растирали с эфиром и фильтровали. Твердое вещество суспендировали в воде, доводили рН до 9 при помощи водного раствора гидрокарбоната натрия, суспензию фильтровали, промывали эфиром, сушили в вакууме над Р₂О₅, получая указанное в заголовке соединение (1,1 г, 78%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.32 (т, 3Н); 1.96 (м, 2Н); 2.37 (м, 4Н); 2.44 (т, 2Н); 3.58 (м, 4Н); 3.98 (с, 3Н); 4.0 (с, 3Н); 4.17 (т, 2Н); 4.28 (кв, 2Н); 7.16 (с, 1Н); 7.99 (с, 1Н); 8.07 (с, 1Н); 8.53 (с, 1Н) 10.55 (с, 1Н).

Пример 100. Получение соединения 261 в таблице 10

Сложный эфир 260 (1,1 г, 2,34 ммоль) в этаноле вводили во взаимодействие с гидроксидом натрия (6 н., 2,3 мл) при 80°С в течение 2,5 часов. Смесь охлаждали и подкисляли хлористоводородной кислотой (6 н.) до рН 3. Суспензию выделяли центрифугированием, промывали этанолом, эфиром, сушили в вакууме над Р₂О₅, получая указанное в заголовке соединение (930 мг, 73%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (м, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.76 (т, 2Н); 4.01 (с, 3Н); 4.05 (м, 5Н); 4.32 (т, 2Н); 7.41 (с, 1Н); 8.03 (с, 1Н); 8.38 (с, 1Н); 9.0 (с, 1Н).

MS ES⁺: 443 [M+H]⁺

Пример 101. Получение соединений общей структуры L

Кислоту 261 (88 мг, 0,16 ммоль) в ДМФА (1 мл) вводили во взаимодействие с гексафторфосфатом О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (73 мг, 0,19 ммоль), соответствующим амином (0,18 ммоль) и DIEA (82 мг, 0,4 ммоль) при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем раствор разбавляли насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (4 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили в вакууме над Р₂О₅, получая указанное в заголовке соединение.

Пример 102. Получение соединения 262 в таблице 10

По реакции, аналогичной описанной в примере 101, но исходя из анилина (17 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (37 мг, 44%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.3 (м, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.02 (м, 5Н); 4.06 (с, 3Н); 4.31 (т, 2Н); 7.13 (т, 1Н); 7.38 (м, 3Н); 7.78 (д, 2Н); 7.99 (с, 1Н); 8.27 (с, 1Н); 9.01 (с, 1Н).

MS ES⁺: 518 [M+H]⁺

Пример 103. Получение соединения 263 в таблице 10

По реакции, аналогичной описанной в примере 101, но исходя из 4-фторанилина (20 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (84 мг, 97%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.3 (м, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.02 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.1 (с, 3Н); 4.31 (т, 2Н); 7.21 (т, 2Н); 7.39 (с, 1Н); 7.82 (м, 2Н); 7.98 (с, 1Н); 8.32 (с, 1Н); 9.01 (с, 1Н).

MS ES⁺: 536 [M+H]⁺

Пример 104. Получение соединения 264 в таблице 10

По реакции, аналогичной описанной в примере 101, но исходя из N,N-диметил-1,4-фенилендиамина (24 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (80 мг, 88%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.3 (м, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.21 (с, 6Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.02 (м, 5Н); 4.1 (с, 3Н); 4.31 (т, 2Н); 7.4 (с, 1Н); 7.66 (д, 2Н); 7.98 (д, 2Н); 8.01 (с, 1Н); 8.32 (с, 1Н); 9.01 (с, 1Н).

MS ES⁺: 561 [M+H]⁺

Пример 105. Получение соединения 265 в таблице 10

По реакции, аналогичной описанной в примере 101, но исходя из 4-хлоранилина (23 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (55 мг, 62%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.3 (м, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.02 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.1 (с, 3Н); 4.32 (т, 2Н); 7.39 (с, 1Н); 7.43 (д, 2Н); 7.84 (д, 2Н); 7.99 (с, 1Н); 8.32 (с, 1Н); 9.01 (с, 1н).

MS ES⁺: 552, 554 [M+H]⁺

Пример 106. Получение соединения 266 в таблице 10

По реакции, аналогичной описанной в примере 101, но исходя из пирролидина (13 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (50 мг, 62%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.85 (м, 4Н); 2.28 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.32 (т, 2Н); 3.5 (м, 4Н); 3.66 (т, 2Н); 3.89 (м, 5Н); 3.98 (м, 5Н); 4.27 (т, 2Н); 7.33 (с, 1Н); 7.85 (с, 1Н); 8.29 (с, 1Н); 8.96 (с, 1Н).

MS ES⁺: 496 [M+H]⁺

Пример 107. Получение соединения 267 в таблице 10

По реакции, аналогичной описанной в примере 101, но исходя из циклогексиламина (18 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (54 мг, 64%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.19 (м, 1Н); 1.35 (м, 4Н); 1.61 (м, 1Н); 1.71 (м, 2Н); 1.85 (м, 2Н); 2.31 (м, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.34 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.75 (м, 1Н); 4.01 (с, 3Н); 4.04 (м, 5Н); 4.3 (т, 2Н); 7.37 (с, 1Н); 7.9 (с, 1Н); 8.29 (с, 1Н); 8.99 (с, 1Н).

MS ES⁺: 524 [M+H]⁺

Общая схема 12

Пример 108

Стадия (а) Получение промежуточных соединений общей формулы Z¹

Имидат U (2 г, 6 ммоль) в диметилформамиде (40 мл) вводили во взаимодействие с гидрохлоридом этил 5-амино-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (1,16 г, 6 ммоль) в присутствии гидрида натрия (60%, 504 мг, 12,6 ммоль) при 110°С в течение 7 часов, в атмосфере аргона. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли уксусную кислоту (1,03 мл, 18 ммоль), растворитель выпаривали в вакууме, остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюент: CH₂Cl₂/МеОН 90/10, получая указанное в заголовке соединение (1,07 г, 39%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.39 (т, 3Н); 2.28 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.32 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.68 (т, 3Н); 3.98 (с, 3Н); 4.05 (д, 2Н); 4.37 (т, 2Н); 4.52 (кв, 2Н); 7.49 (с, 1Н); 8.12 (с, 1Н); 8.71 (с, 1Н).

MS ES⁺: 458 [M+H]⁺

Стадия (b): Получение соединения 268 в таблице 11

Триазольный сложный эфир Z¹ (80 мг, 0,17 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) обрабатывали ацетатом диметиламина (0,52 ммоль) при 70°С в течение 20 минут. Смесь охлаждали, растворитель выпаривали, а остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюент CH₂Cl₂/МеОН/NH₃, 90/10/1, получая указанный в заголовке продукт (60 мг, 75%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.34 (т, 3Н); 2.3 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 4.0 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.36 (м, 4Н); 7.48 (с, 1Н); 8.26 (с, 1Н); 9.01 (с, 1Н).

MS ES⁺: 458 [M+H]⁺

Пример 109. Получение соединения 269 в таблице 11

Сложный эфир триазола 268 (900 мг, 1,97 ммоль) в метаноле (20 мл) обрабатывали гидроксидом натрия (2 н., 20 мл) при 80°С в течение 1,5 часа. Смесь охлаждали и подкисляли до рН 2,5 хлористоводородной кислотой (6 н.), твердое вещество выделяли фильтрованием, сушили в вакууме над Р₂О₅, получая указанное в заголовке соединение (843 мг, 100%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.37 (м, 2Н); 3.12 (т, 2Н); 3.3 (т, 2Н); 3.5 (д, 2Н); 3.87 (т, 2Н); 3.97 (д, 2Н); 4.01 (с, 3Н); 4.35 (т, 2Н); 7.63 (с, 1Н); 8.32 (с, 1Н); 8.97 (с, 1Н).

MS ES⁺: 430 (M+H)⁺

Пример 110. Получение соединения 270 в таблице 11

Кислоту 269 (120 мг, 0,28 ммоль) в ДМФА (2 мл) вводили во взаимодействие с анилином (0,025 мл, 0,28 ммоль) в присутствии гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (106 мг, 0,28 ммоль) и DIEA (0,12 мл, 0,7 ммоль) при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель выпаривали, остаток растворяли в смеси хлористый метилен/метанол и обрабатывали метанольным раствором диметиламина (2 М, 1 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и очищали остаток флэш-хроматографией на силикагеле, элюент CH₂Cl₂/МеОН, 90/10, получая указанное в заголовке соединение (12 мг, 9%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.3 (м, 2Н); 3.18 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 4.01 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 7.16 (т, 1Н); 7.39 (т, 2Н); 7.45 (с, 1Н); 7.83 (д, 2Н); 8.2 (с, 1Н); 8.95 (с, 1Н).

MS ES⁺: 505 [M+H]⁺

Пример 111. Получение соединения 271 в таблице 11

По реакции, аналогичной описанной в примере 110, но исходя из 4-фторанилина (0,13 мл, 1,4 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (44 мг, 18%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.3 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 4.0 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 7.23 (т, 2Н); 7.44 (с, 1Н); 7.86 (м, 1Н); 8.18 (с, 1Н); 8.93 (с, 1Н).

MS ES⁺: 523 [M+H]⁺

Пример 112. Получение соединения 272 в таблице 11

По реакции, аналогичной описанной в примере 110, но исходя из аллиламина (0,13 мл, 1,75 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (26 мг, 10%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.29 (м, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.34 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.94 (д, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.32 (т, 2Н); 5.13 (д, 1Н); 5.18 (д, 1Н); 5.92 (м, 1Н); 7.41 (с, 1Н); 8.17 (с, 1Н); 8.91 (с, 1Н).

MS ES⁺: 469 [M+H]⁺

Общая схема 13

Пример 113. Получение соединения 300 в таблице 12

Стадия 1. Получение соединения аа

Имидат U (200 мг, 0,6 ммоль) в ДМФА (4 мл) конденсировали с сульфатом 2-аминоимидазола (160 мг, 0,6 ммоль) в присутствии гидрида натрия (60%, 50 мг, 1,26 ммоль) при 90^оС в течение 2 часов. Смесь охлаждали, добавляли уксусную кислоту (0,01 мл, 1,8 ммоль), растворитель выпаривали, а остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюент CH₂Cl₂/МеОН, 90/10, получая указанное в заголовке соединение (112 мг, 48%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.3 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.33 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.36 (т, 2Н); 7.41 (с, 2Н); 7.47 (с, 1Н); 8.13 (с, 1Н); 8.66 (с, 1Н).

MS ES⁺: 385 [M+H]⁺

Стадия 2: Получение соединения 300

Имидазол аа (105 мг, 0,273 ммоль) в ДМФА (2 мл) нагревали при 80°С в течение 0,3 часа в присутствии ацетата диметиламина (0,819 ммоль), растворитель выпаривали, а остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюент CH₂Cl₂/МеОН насыщ. NH₃, 90/10, получая указанное в заголовке соединение (78 мг, 74%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.96 (м, 2Н); 2.39 (м, 4Н); 2.46 (т, 2Н); 3.6 (м, 4Н); 3.9 (с, 3Н); 4.18 (т, 2Н); 6.9 (с, 2Н); 7.14 (с, 1Н); 7.84 (с, 1Н); 8.39 (с, 1Н).

MS ES⁺: 385 [M+H]⁺

Пример 114. Получение соединения 301 в таблице 12

Стадия 1. Получение соединения ab

Имидат u (250 мг, 0,751 ммоль) в ДМФА (4 мл) конденсировали с этил 2-аминоимидазол-4-карбоксилатом (117 мг, 0,751 ммоль) в присутствии гидрида натрия (60%, 30 мг, 0,826 ммоль) при 100°С в течение 3 часов. Смесь охлаждали, добавляли уксусную кислоту (0,13 мл, 2,25 ммоль), растворитель выпаривали, а остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (125 мг, 36%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.32 (т, 3Н); 2.3 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.34 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.33 (кв, 2Н); 4.37 (т, 2Н); 7.49 (с, 1Н); 8.11 (с, 1Н); 8.2 (с, 1Н); 8.65 (с, 1Н).

MS ES⁺: 457 [M+H]⁺

Стадия 2: Получение соединения 301 в таблице 12

Имидазол 3 (122 мг, 0,268 ммоль) в ДМФА (2 мл) нагревали при 80°С в течение 0,3 часа в присутствии ацетата диметиламина (0,802 ммоль), растворитель выпаривали, а остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюент CH₂Cl₂/МеОН насыщ. NH₃, от 95/5 до 90/10, получая указанное в заголовке соединение (105 мг, 86%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.32 (т, 3Н); 2.3 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.34 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.94 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.27 (т, 2Н); 4.33 (кв, 2Н); 7.27 (с, 1Н); 7.84 (с, 1Н); 7.92 (с, 1Н); 8.76 (с, 1Н).

MS ES⁺: 457 [M+H]⁺

Пример 115. Получение соединения 302 в таблице 13

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 5, исходя из 4-метоксианилина (32 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 302 в таблице 13 (24 мг, 21%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.76 (с, 3Н); 4.02 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 6.96 (д, 2Н); 7.38 (с, 1Н); 7.62 (д, 2Н); 8.04 (с, 1Н); 8.55 (с, 1Н); 9.27 (с, 1Н).

Пример 116. Получение соединения 303 в таблице 13

По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 5, исходя из 4-метиланилина (28 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 303 в таблице 13 (23 мг, 22%).

MS ES⁺: 535 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.29 (с, 3Н); 2.33 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.01 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 7.19 (д, 1Н); 7.38 (с, 1Н); 7.60 (д, 2Н); 8.05 (с, 1Н); 8.58 (с, 1Н); 9.28 (с, 1Н).

Пример 117. Получение соединения 304 в таблице 13

По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из 2-аминопиридина (24 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 304 в таблице 13 (12 мг, 11%).

MS ES⁺: 522 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.32 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.02 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.34 (т, 2Н); 7.33 (м, 1Н); 7.41 (с, 1Н); 8.07 (м, 2Н); 8.09 (с, 1Н); 8.46 (д, 1Н); 8.81 (с, 1Н); 9.30 (с, 1Н).

Пример 118. Получение соединения 305 в таблице 13

По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из 2-аминобензилового спирта (32 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 305 в таблице 13 (54 мг, 60%).

MS ES⁺: 551 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.33 (т, 2Н); 3.18 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 3.78 (с, 2Н); 4.02 (с, 3Н); 4.05 (д, 2Н); 4.34 (т, 2Н); 6.73 (д, 1Н); 7.30 (м, 2Н); 7.39 (с, 1Н); 7.40 (м, 1Н); 8.07 (с, 1Н); 8.62 (с, 1Н); 9.3 (с, 1Н).

Пример 119. Получение соединения 306 в таблице 13

По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из 4-метоксибензиламина (36 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 306 в таблице 13 (29 мг, 26%).

MS ES⁺: 565 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.28 (т, 2Н); 3.14 (т, 2Н); 3.31 (т, 2Н); 3.50 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.69 (с, 3Н); 3.94 (с, 3Н); 3.98 (д, 2Н); 4.24 (т, 2Н); 4.37 (с, 2Н); 6.89 (м, 2Н); 7.12 (м, 2Н); 7.35 (с, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 8.31 (с, 1Н); 9.15 (с, 1Н).

Пример 120. Получение соединения 307 в таблице 13

По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из 3-нитроанилина (36 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 307 в таблице 13 (27 мг, 24%).

MS ES⁺: 566 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.30 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.02 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 7.40 (с, 1Н); 7.71 (т, 1Н); 7.99 (д, 1Н); 8.08 (с, 1Н); 8.14 (д, 1Н); 8.64 (с, 1Н); 8.71 (с, 1Н); 9.31 (с, 1Н).

Пример 121. Получение соединения 308 в таблице 13

По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из аминоацетонитрила (24 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 308 в таблице 13 (29 мг, 30%).

MS ES⁺: 484 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 4.00 (с, 3Н); 4.02 (д, 2Н); 4.32 (т, 2Н); 4.37 (с, 2Н); 7.39 (с, 1Н); 8.06 (с, 1Н); 8.36 (с, 1Н); 9.27 (с, 1Н).

Пример 122. Получение соединения 309 в таблице 13

По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из 2-метил-5-нитроанилина (40 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 309 в таблице 13 (14 мг, 12%).

MS ES⁺: 580 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 4.01 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.32 (т, 2Н); 7.39 (с, 1Н); 7.58 (д, 1Н); 8.04 (д, 1Н); 8.08 (с, 1Н); 8.34 (д, 1Н); 8.62 (с, 1Н); 9.29 (с, 1Н).

Пример 123. Получение соединения 310 в таблице 13

По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из циклопропиламина (15 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 310 в таблице 13 (6 мг, 6%).

MS ES⁺: 485 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 0.68 (м, 2Н); 0.74 (м, 2Н); 2.27 (т, 2Н); 2.67 (м, 2Н); 3.12 (т, 2Н); 3.31 (т, 2Н); 3.51 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.95 (с, 3Н); 3.98 (д, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 7.32 (с, 1Н); 7.96 (с, 1Н); 8.24 (с, 1Н); 9.20 (с, 1Н).

Пример 124. Получение соединения 311 в таблице 13

По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из 4-нитробензиламина (49 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 311 в таблице 13 (5 мг, 4%).

MS ES⁺: 580 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.00 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.32 (т, 2Н); 4.63 (с, 2Н); 7.38 (с, 1Н); 7.62 (д, 2Н); 8.04 (с, 1Н); 8.23 (д, 2Н); 8.40 (с, 1Н); 9.25 (с, 1Н).

Пример 125. Получение соединения 312 в таблице 13

По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из 2-анилиноэтанола (36 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 312 в таблице 13 (49 мг, 44%).

MS ES⁺: 565 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.7 (м, 4Н); 4.01 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 4.49 (т, 2Н); 7.15 (т, 1Н); 7.26 (д, 2Н); 7.41 (т, 2Н); 7.43 (с, 1Н); 8.15 (с, 1Н); 8.48 (с, 1Н); 9.31 (с, 1Н).

Пример 126. Получение соединения 313 в таблице 13

По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из фурфуриламина (25 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 313 в таблице 13 (20 мг, 19%).

MS ES⁺: 525 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.32 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.02 (д, 2Н); 4.32 (т, 2Н); 4.48 (с, 2Н); 6.33 (д, 1Н); 6.41 (д, 1Н); 7.37 (с, 1Н); 7.59 (с, 1Н); 8.01 (с, 1Н); 8.37 (с, 1Н); 9.24 (с, 1Н).

Пример 127. Получение соединения 314 в таблице 13

По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из 3-хлоранилина (33 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 314 в таблице 13 (21 мг, 19%).

MS ES⁺: 555, 557 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.02 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.32 (т, 2Н); 7.20 (д, 1Н); 7.39 (с, 1Н); 7.42 (т, 1Н); 7.63 (д, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 8.07 (с, 1Н); 8.61 (с, 1Н); 9.30 (с, 1Н).

Пример 128. Получение соединения 315 в таблице 13

По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из 2-метоксианилина (32 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 315 в таблице 13 (67 мг, 61%).

MS ES⁺: 551 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.32 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.87 (с, 3Н); 4.02 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 6.99 (т, 1Н); 7.13 (д, 1Н); 7.23 (т, 1Н); 7.40 (с, 1Н); 7.66 (д, 1Н); 8.04 (с, 1Н); 8.64 (с, 1Н); 9.27 (с, 1Н).

Пример 139. Получение соединения 316 в таблице 13

По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из тиофен-2-метиламина (29 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 316 в таблице 13 (25 мг, 23%).

MS ES⁺: 541 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.18 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 4.01 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.34 (т, 2Н); 4.67 (с, 2Н); 6.99 (м, 1Н); 7.08 (м, 1Н); 7.39 (с, 1Н); 7.41 (д, 1Н); 8.04 (с, 1Н); 8.36 (с, 1Н); 9.27 (с, 1Н).

Пример 140. Получение соединения 317 в таблице 13

По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из неопентиламина (23 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 317 в таблице 13 (31 мг, 30%).

MS ES⁺: 515 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 0.91 (с, 9Н); 2.31 (т, 2Н); 3.10 (с, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.00 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.32 (т, 2Н); 7.35 (с, 1Н); 8.00 (с, 1Н); 8.45 (с, 1Н); 9.23 (с, 1Н).

Пример 141. Получение соединения 318 в таблице 13

По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из 2,6-дифторбензиламина (37 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 318 в таблице 13 (35 мг, 31%).

MS ES⁺: 571 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 4.54 (с, 2Н); 7.11 (т, 2Н); 7.36 (с, 1Н); 7.42 (м, 1Н); 8.00 (с, 1Н); 8.35 (с, 1Н); 9.24 (с, 1Н).

Пример 142. Получение соединения 319 в таблице 13

По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из 2-метилаллиламина (28 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 319 в таблице 13 (16 мг, 16%).

MS ES⁺: 499 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.72 (с, 3Н); 2.31 (т, 1Н); 3.15 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.72 (с, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.02 (д, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 4.82 (с, 2Н); 4.86 (с, 1Н); 7.36 (с, 1Н); 8.01 (с, 1Н); 8.37 (с, 1Н); 9.23 (с, 1Н).

Пример 143. Получение соединения 320 в таблице 13

По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из 2-метил-4-фторанилина (33 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 320 в таблице 13 (47 мг, 43%).

MS ES⁺: 553 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.26 (с, 3Н); 2.31 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 4.01 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 7.07 (м, 1Н); 7.18 (д, 1Н); 7.36 (м, 1Н); 7.38 (с, 1Н); 8.06 (с, 1Н); 8.53 (с, 1Н); 9.27 (с, 1Н).

Пример 144. Получение соединения 321 в таблице 13

По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из 2-фтор-5-метиланилина (33 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 321 в таблице 13 (60 мг, 54%).

MS ES⁺: 553 (M+H)⁺

Пример 145. Получение соединения 322 в таблице 13

По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из 4-фторбензиламина (33 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 322 в таблице 13 (33 мг, 30%).

MS ES⁺: 553 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.02 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 4.47 (с, 2Н); 7.15 (т, 2Н); 7.36 (с, 1Н); 7.37 (м, 2Н); 8.02 (с, 1Н); 8.36 (с, 1Н); 9.24 (с, 1Н).

Пример 146. Получение соединения 323 в таблице 13

По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из 3,4-дифторбензиламина (37 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 323 в таблице 13 (17 мг, 15%).

MS ES⁺: 571 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.32 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.00 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 4.48 (с, 2Н); 7.21 (м, 1Н); 7.38 (с, 1Н); 7.38 (м, 2Н); 8.03 (с, 1Н); 8.38 (с, 1Н); 9.24 (с, 1Н).

Пример 147. Получение соединения 324 в таблице 13

По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из 3-метиланилина (28 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 324 в таблице 13 (57 мг, 53%).

MS ES⁺: 535 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.32 (м, 5Н); 3.17 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.01 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 6.95 (д, 1Н); 7.24 (т, 1Н); 7.38 (с, 1Н); 7.53 (м, 2Н); 8.04 (с, 1Н); 8.59 (с, 1Н); 9.28 (с, 1Н).

Пример 148. Получение соединения 325 в таблице 13

По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из 2-(метилтио)анилина (36 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 325 в таблице 13 (73 мг, 64%).

MS ES⁺: 567 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 2.44 (с, 3Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 4.01 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.32 (т, 2Н); 7.22 (т, 1Н); 7.37 (м, 4Н); 8.06 (с, 1Н); 8.52 (с, 1Н); 9.27 (с, 1Н).

Пример 149. Получение соединения 326 в таблице 13

По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из 5-аминоиндола (34 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 326 в таблице 13 (16 мг, 15%).

MS ES⁺: 560 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.02 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.32 (т, 2Н); 7.36 (м, 5Н); 7.94 (с, 1Н); 8.04 (с, 1Н); 8.28 (с, 1Н); 9.28 (с, 1Н).

Пример 150. Получение соединения 327 в таблице 13

По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из 3-аминобензонитрила (31 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 317 в таблице 13 (30 мг, 28%).

MS ES⁺: 546 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.67 (т, 2Н); 4.02 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 7.40 (с, 1Н); 7.60 (м, 2Н); 7.97 (м, 1Н); 8.08 (с, 1Н); 8.21 (с, 1Н); 8.61 (с, 1Н); 9.30 (с, 1Н).

Пример 151. Получение соединения 328 в таблице 13

По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из 2,4-дифторбензиламина (37 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 328 в таблице 13 (27 мг, 24%).

MS ES⁺: 571 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 4.00 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.32 (т, 2Н); 4.49 (с, 2Н); 7.09 (м, 1Н); 7.21 (м, 1Н); 7.38 (с, 1Н); 8.02 (с, 1Н); 8.38 (с, 1Н); 9.24 (с, 1Н).

Пример 152. Получение соединения 329 в таблице 13

По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из 3-(2-аминоэтил)пиридина (32 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 329 в таблице 13 (33 мг, 30%).

MS ES⁺: 550 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.33 (т, 2Н); 3.11 (т, 2Н); 3.18 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.57 (д, 2Н); 3.66 (т, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 4.01 (с, 3Н); 4.05 (д, 2Н); 4.34 (т, 2Н); 7.41 (с, 1Н); 8.05 (с, 1Н); 8.08 (дд, 2Н); 8.28 (с, 1Н); 8.59 (д, 1Н); 8.87 (д, 1Н); 8.95 (с, 1Н); 9.25 (с, 1Н).

Пример 153. Получение соединения 330 в таблице 13

По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из N-метилизобутиламина (23 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 330 в таблице 13 (23 мг, 22%).

MS ES⁺: 515 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 0.88 (д, 6Н); 2.02 (м, 1Н); 2.31 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.27 (м, 5Н); 3.36 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.00 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.32 (т, 2Н); 7.37 (с, 1Н); 8.03 (с, 1Н); 8.18 (с, 1Н); 9.23 (с, 1Н).

Пример 154. Получение соединения 331 в таблице 13

По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из 2-аминобензиламина (32 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 331 в таблице 13 (6 мг, 6%).

MS ES⁺: 550 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 4.00 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.32 (т, 2Н); 4.47 (с, 2Н); 7.41 (с, 1Н); 7.46 (м, 4Н); 8.06 (с, 1Н); 8.42 (с, 1Н); 9.24 (с, 1Н).

Пример 155. Получение соединения 332 в таблице 13

По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из 3-метилбутиламина (23 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 332 в таблице 13 (48 мг, 47%).

MS ES⁺: 515 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 0.90 (д, 6Н); 1.43 (кв, 2Н); 1.62 (м, 1Н); 2.31 (т, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.28 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.02 (д, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 7.35 (с, 1Н); 8.00 (с, 1Н); 8.31 (с, 1Н); 9.23 (с, 1Н).

Пример 156. Получение соединения 333 в таблице 13

По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из 1-аминометил-1-циклогексанола (43 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 333 в таблице 13 (7 мг, 6%).

MS ES⁺: 557 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.37 (м, 10Н); 2.28 (т, 2Н); 3.11 (т, 2Н); 3.23 (с, 2Н); 3.32 (т, 2Н); 3.51 (д, 2Н); 3.65 (т, 2Н); 3.96 (с, 3Н); 3.99 (д, 2Н); 4.28 (т, 2Н); 7.32 (с, 1Н); 7.95 (с, 1Н); 8.43 (с, 1Н); 9.19 (с, 1Н).

Пример 157. Получение соединения 334 в таблице 13

По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из 3-аминометилпиразина (38 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 334 в таблице 13 (25 мг, 24%).

MS ES⁺: 537 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.33 (т, 2Н); 3.13 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.00 (с, 3Н); 4.05 (д, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 4.65 (с, 2Н); 7.38 (с, 1Н); 8.03 (с, 1Н); 8.40 (с, 1Н); 8.57 (д, 1Н); 8.62 (д, 1Н); 8.70 (с, 1Н); 9.24 (с, 1Н).

Пример 158. Получение соединения 335 в таблице 13

По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из 3-метоксианилина (32 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 335 в таблице 13 (60 мг, 54%).

MS ES⁺: 551 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.58 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 3.79 (с, 3Н); 4.03 (с, 3Н); 4.06 (д, 2Н); 4.34 (т, 2Н); 6.73 (д, 1Н); 7.29 (д, 1Н); 7.32 (д, 1Н); 7.41 (м, 2Н); 8.07 (с, 1Н); 8.62 (с, 1Н); 9.30 (с, 1Н).

Пример 159. Получение соединения 336 в таблице 13

По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из 4-хлорбензиламина (19 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 336 в таблице 13 (31 мг, 54%).

MS ES⁺: 569, 571 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.00 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.32 (т, 1Н); 4.48 (с, 2Н); 7.42 (м, 5Н); 8.02 (с, 1Н); 8.37 (с, 1Н); 9.24 (с, 1Н).

Пример 160. Получение соединения 337 в таблице 14

4-((2-амино-1,3-триазол-5-ил)уксусную кислота)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин (78 мг, 0,17 ммоль) в ДМФА (1 мл) вводили во взаимодействие с анилином (19 мг, 0,2 ммоль) в присутствии гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (76 мг, 0,2 ммоль) и DIEA (44 мг, 0,34 ммоль) при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, обрабатывали NaHCO₃ (1 мл), концентрировали. Желтое твердое вещество выделяли, растворяли в смеси CH₂Cl₂/МеОН (60/40) 20 мл. К смеси прибавляли оксид алюминия, растворитель выпаривали и вносили данное твердое вещество на верх колонки с оксидом алюминия, которую элюировали CH₂Cl₂/МеОН (от 10/0 до 9/1), получая указанное в заголовке соединение (43 мг, 47%).

MS ES⁺: 535 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.99 (м, 5Н); 4.04 (д, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 7.08 (т, 1Н); 7.32 (м, 3Н); 7.62 (м, 3Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

4-(этил(2-амино-1,3-триазол-5-ил)ацетат)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин.

Амидин J из схемы 2 (4,5 г, 13 ммоль) в уксусной кислоте (45 мл) вводили во взаимодействие с этил(2-амино-1,3-триазол-5-ил)ацетатом (2,54 г, 13,65 ммоль) при кипячении в течение 5,5 часа в атмосфере аргона. Смесь концентрировали и очищали остаток хроматографией на силикагеле, элюент CH₂Cl₂/МеОН, от 95/5 до 90/10, получая указанное в заголовке соединение (4,5 г, 63%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.22 (т, 3Н); 1.96 (т, 2Н); 2.37 (м, 4Н); 3.35 (т, 2Н); 3.58 (м, 4Н); 3.91 (с, 2Н); 3.95 (с, 3Н); 4.13 (кв, 2Н); 4.20 (т, 2Н); 7.25 (с, 1Н); 7.36 (с, 1Н); 8.10 (с, 1Н); 8.66 (с, 1Н).

4-((2-амино-1,3-триазол-5-ил)уксусная кислота)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин.

4-(Этил(2-амино-1,3-триазол-5-ил)ацетат)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин (4,38 г, 8 ммоль) в этаноле (44 мл) обрабатывали гидроксидом натрия (2 н., 10 мл) при 50°С в течение 4 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и доводили рН до 3,5 при помощи 2 н. HCl. Остаток растворяли в CH₂Cl₂/МеОН, 60/40, добавляли DIEA (3 г, 24 ммоль), смесь перемешивали 10 минут, фильтровали и концентрировали раствор, получая маслообразный остаток. Данный остаток растворяли в этаноле и частично выпаривали растворитель. Кристаллическое твердое вещество выделяли, суспендировали в этаноле, промывали эфиром и сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (3,7 г, 100%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.28 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 3.92 (с, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 7.32 (с, 1Н); 7.60 (с, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 9.08 (с, 1Н).

Пример 161. Получение соединения 338 в таблице 14

По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 3-хлор-4-фторанилина (30 мг, 0,2 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (24 мг, 24%).

MS ES⁺: 587 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.34 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.99 (м, 5Н); 4.03 (д, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 7.30 (с, 1Н); 7.39 (т, 1Н); 7.50 (м, 1Н); 7.65 (с, 1Н); 7.85 (с, 1Н); 7.97 (д, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

Пример 162. Получение соединения 339 в таблице 14

По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 4-хлоранилина (26 мг, 0,2 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (73 мг, 76%).

MS ES⁺: 569 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.32 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.89 (м, 5Н); 4.04 (д, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 7.30 (с, 1Н); 7.39 (д, 2Н); 7.64 (с, 1Н); 7.65 (д, 2Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

Пример 163. Получение соединения 340 в таблице 14

По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 3,4-дифторанилина (26 мг, 0,2 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (75 мг, 77%).

MS ES⁺: 571 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.72 (т, 2Н); 3.99 (м, 5Н); 4.04 (д, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 7.31 (с, 1Н); 7.32 (м, 1Н); 7.41 (кв, 1Н); 7.65 (с, 1Н); 7.81 (м, 1Н); 7.92 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

Пример 164. Получение соединения 341 в таблице 14

По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 3-метоксианилина (25 мг, 0,2 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (40 мг, 42%).

MS ES⁺: 565 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 3.74 (с, 3Н); 3.97 (с, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 6.68 (д, 1Н); 7.15 (д, 1Н); 7.23 (т, 1Н); 7.29 (с, 1Н); 7.33 (с, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

Пример 165. Получение соединения 342 в таблице 14

По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 2-хлоранилина (26 мг, 0,2 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (15 мг, 16%).

MS ES⁺: 569 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.30 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.05 (м, 4Н); 4.31 (т, 2Н); 7.22 (т, 1Н); 7.30 (с, 1Н); 7.35 (т, 1Н); 7.51 (д, 1Н); 7.65 (с, 1Н); 7.75 (д, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.08 (с, 1Н).

Пример 166. Получение соединения 343 в таблице 14

По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 4-метоксианилина (26 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (55 мг, 57%).

MS ES⁺: 565.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.32 (т, 2Н); 3.19 (т, 2Н); 3.39 (т, 2Н); 3.58 (д, 2Н); 3.73 (т, 2Н); 3.80 (с, 3Н); 3.97 (с, 2Н); 4.02 (с, 3Н); 4.07 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 6.93 (д, 2Н); 7.09 (с, 1Н); 7.33 (с, 1Н); 7.56 (д, 2Н); 7.66 (с, 1Н); 7.94 (с, 1Н); 9.12 (с, 1Н).

Пример 167. Получение соединения 344 в таблице 14

По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 4-метиланилина (23 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (51 мг, 54%).

MS ES⁺: 549.7 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.29 (с, 3Н); 2.31 (т, 2Н); 3.19 (т, 2Н); 3.38 (т, 2Н); 3.58 (д, 2Н); 3.72 (т, 2Н); 3.99 (с, 2Н); 4.02 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 7.16 (д, 2Н); 7.33 (с, 1Н); 7.54 (д, 2Н); 7.67 (с, 1Н); 7.94 (с, 1Н); 9.12 (с, 1Н).

Пример 168. Получение соединения 345 в таблице 14

По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 2-метиланилина (23 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (42 мг, 45%).

MS ES⁺: 549.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.24 (с, 3Н); 2.31 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.99 (с, 2Н); 4.02 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 7.12 (т, 1Н); 7.19 (т, 1Н); 7.24 (д, 1Н); 7.31 (с, 1Н); 7.43 (т, 1Н); 7.66 (с, 1Н); 7.92 (с, 1Н); 9.08 (с, 1Н).

Пример 169. Получение соединения 346 в таблице 14

По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 2-аминопиридина (20 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (12 мг, 13%).

MS ES⁺: 536.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.18 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 4.00 (м, 5Н); 4.04 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 7.34 (с, 1Н); 7.37 (т, 1Н); 7.68 (с, 1Н); 7.93 (д, 1Н); 7.94 (с, 1Н); 8.10 (т, 1Н); 8.42 (д, 1Н); 9.10 (с, 1Н).

Пример 170. Получение соединения 347 в таблице 14

По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 2-аминобензилового спирта (26 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (24 мг, 24%).

MS ES⁺: 565.7 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.97 (т, 2Н); 2.41 (м, 6Н); 3.59 (м, 4Н); 3.91 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.21 (т, 2Н); 4.50 (д, 2Н); 5.27 (т, 1Н); 7.18 (т, 1Н); 7.25 (д, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.42 (м, 2Н); 7.52 (д, 1Н); 8.67 (с, 1Н); 9.59 (с, 1Н).

Пример 171. Получение соединения 348 в таблице 14

По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 2-амино-3-метил-1-бутанола (22 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (25 мг, 27%).

MS ES⁺: 545.7 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 0.87 (д, 3Н); 0.89 (д, 3Н); 1.86 (м, 1Н); 2.31 (т, 2Н); 3.18 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.44 (2с, 2Н); 3.57 (д, 2Н); 3.63 (кв, 1Н); 3.70 (т, 2Н); 3.80 (д, 2Н); 4.01 (т, 3Н); 4.07 (д, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 7.32 (с, 1Н); 7.58 (с, 1Н); 7.92 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

Пример 172. Получение соединения 349 в таблице 14

По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 2-анилиноэтанола (29 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (11 мг, 11%).

MS ES⁺: 579.7 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.38 (т, 2Н); 3.40 (м, 2Н); 3.50 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.67 (м, 2Н); 3.75 (т, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.07 (д, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 7.30 (с, 1Н); 7.40 (с, 1Н); 7.45 (м, 2Н); 7.52 (м, 3Н); 7.89 (с, 1Н); 9.08 (с, 1Н).

Пример 173. Получение соединения 350 в таблице 14

По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 3-хлор-4-метиламина (30 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (3 мг, 3%).

MS ES⁺: 583.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.32 (м, 5Н); 3.20 (т, 2Н); 3.40 (т, 2Н); 3.60 (д, 2Н); 3.72 (т, 2Н); 4.01 (с, 2Н); 4.02 (с, 3Н); 4.07 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 7.32 (м, 1Н); 7.42 (д, 1Н); 7.68 (с, 1Н); 7.87 (с, 1Н); 7.95 (с, 1Н); 9.13 (с, 1Н).

Пример 174. Получение соединения 351 в таблице 14

По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 3-нитроанилина (29 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (20 мг, 21%).

MS ES⁺: 580.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.33 (т, 2Н); 3.20 (т, 2Н); 3.39 (т, 2Н); 3.60 (д, 2Н); 3.73 (т, 2Н); 4.02 (с, 3Н); 4.06 (д, 2Н); 4.09 (с, 2Н); 4.34 (т, 2Н); 7.34 (с, 1Н); 7.67 (д, 1Н); 7.70 (с, 1Н); 7.95 (с, 1Н); 7.98 (м, 2Н); 8.74 (с, 1Н); 9.15 (с, 1Н).

Пример 175. Получение соединения 352 в таблице 14

По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из аминоацетонитрила (19 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (28 мг, 31%).

MS ES⁺: 498.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.18 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 3.84 (с, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.21 (с, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 7.31 (с, 1Н); 7.60 (с, 1Н); 9.10 (с, 1Н).

Пример 176. Получение соединения 353 в таблице 14

По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 2-метил-5-нитроанилина (32 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (11 мг, 11%).

MS ES⁺: 594.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.32 (т, 2Н); 2.44 (с, 3Н); 3.19 (т, 2Н); 3.40 (т, 2Н); 3.59 (д, 2Н); 3.73 (т, 2Н); 4.03 (с, 3Н); 4.07 (д, 2Н); 4.16 (с, 2Н); 4.34 (т, 2Н); 7.34 (с, 1Н); 7.57 (д, 1Н); 7.71 (с, 1Н); 7.95 (с, 1Н); 8.01 (д, 1Н); 8.58 (с, 1Н); 9.13 (с, 1Н).

Пример 177. Получение соединения 354 в таблице 14

По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 2-амино-5-хлорпиридина (27 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (13 мг, 13%).

MS ES⁺: 570.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.57 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.07 (с, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 7.02 (д, 1Н); 7.36 (с, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.92 (с, 1Н); 7.98 (дд, 1Н); 8.21 (д, 1Н); 9.1 (с, 1Н).

Пример 178. Получение соединения 355 в таблице 14

По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 3-трифторметиланилина (34 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (26 мг, 25%).

MS ES⁺: 603.7 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.30 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.72 (т, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.05 (м, 4Н); 4.31 (т, 2Н); 7.31 (с, 1Н); 7.66 (с, 1Н); 7.70 (д, 2Н); 7.84 (д, 2Н); 7.92 (с, 1Н); 9.10 (с, 1Н).

Пример 179. Получение соединения 356 в таблице 14

По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 3-хлоранилина (27 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (47 мг, 48%).

MS ES⁺: 569.7 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.00 (с, 2Н); 4.04 (д, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 7.14 (д, 1Н); 7.30 (с, 1Н); 7.37 (т, 1Н); 7.47 (д, 1Н); 7.65 (с, 1Н); 7.87 (с, 1Н); 7.92 (с, 1Н); 9.10 (с, 1Н).

Пример 180. Получение соединения 357 в таблице 14

По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 2-метоксианилина (26 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (44 мг, 46%).

MS ES⁺: 565.7 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.33 (т, 2Н); 3.20 (т, 2Н); 3.40 (т, 2Н); 3.60 (д, 2Н); 3.73 (т, 2Н); 3.91 (с, 3Н); 4.03 (с, 3Н); 4.08 (д, 2Н); 4.11 (с, 2Н); 4.34 (т, 2Н); 6.96 (т, 1Н); 7.12 (м, 1Н); 7.34 (с, 1Н); 7.66 (с, 1Н); 7.95 (с, 1Н); 8.01 (д, 1Н); 9.12 (с, 1Н).

Пример 181. Получение соединения 358 в таблице 14

По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 2-фторанилина (23 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (43 мг, 46%).

MS ES⁺: 553.7 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.18 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.57 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 4.00 (с, 3Н); 4.05 (д, 2Н); 4.08 (с, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 7.19 (м, 2); 7.28 (м1Н); 7.31 (с, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.93 (м, 2Н); 9.06 (с, 1Н).

Пример 182. Получение соединения 359 в таблице 14

По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из тиофен-2-метиламина (24 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (50 мг, 53%).

MS ES⁺: 555.7 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.32 (т, 2Н); 3.18 (т, 2Н); 3.38 (т, 2Н); 3.58 (д, 2Н); 3.72 (т, 2Н); 3.80 (с, 2Н); 4.01 (с, 3Н); 4.06 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 4.52 (с, 2Н); 6.98 (дд, 1Н); 7.02 (дд, 1Н); 7.32 (с, 1Н); 7.41 (дд, 1Н); 7.60 (с кв, 1Н); 7.93 (с, 1Н); 9.11 (с, 1Н).

Пример 183. Получение соединения 360 в таблице 14

По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 2-амино-1-фенилэтанола (29 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (32 мг, 33%).

MS ES⁺: 579.7 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.18 (м, 3Н); 3.36 (м, 3Н); 3.56 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.74 (с, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.05 (д, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 4.66 (м, 1Н); 7.3 (м, 6Н); 7.53 (с, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

Пример 184. Получение соединения 361 в таблице 14

По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 3-(1-гидроксиэтил)анилина (29 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (50 мг, 50%).

MS ES⁺: 579.7 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.34 (д, 3Н); 2.31 (т, 2Н); 3.18 (т, 2Н); 3.38 (т, 2Н); 3.58 (д, 2Н); 3.72 (т, 2Н); 4.00 (с, 2Н); 4.02 (с, 3Н); 4.07 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 4.72 (кв, 1Н); 7.07 (д, 1Н); 7.29 (т, 1Н); 7.33 (с, 1Н); 7.53 (д, 1Н); 7.67 (с, 2Н); 7.93 (с, 1Н); 9.12 (с, 1Н).

Пример 185. Получение соединения 362 в таблице 14

По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из неопентиламина (18 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (57 мг, 64%).

MS ES⁺: 529.7 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 0.89 (с, 9Н); 2.33 (т, 2Н); 2.97 (с, 2Н); 3.19 (т, 2Н); 3.39 (т, 2Н); 3.59 (д, 2Н); 3.80 (с, 2Н); 4.02 (с, 3Н); 4.07 (д, 2Н); 4.32 (т, 2Н); 7.33 (с, 1Н); 7.60 (с, 1Н); 7.93 (с, 1Н); 9.11 (с, 1Н).

Пример 186. Получение соединения 363 в таблице 14

По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 3-фтор-4-метоксианилина (30 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (64 мг, 65%).

MS ES⁺: 583.7 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.57 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 3.82 (с, 3Н); 3.96 (с, 2Н); 4.00 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 7.15 (т, 1Н); 7.30 (д, 1Н); 7.31 (с, 1Н); 7.61 (с, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.10 (с, 1Н).

Пример 187. Получение соединения 364 в таблице 14

По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 2-метил-4-фторанилина (26 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (60 мг, 62%).

MS ES⁺: 567.7 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 4.00 (с, 3Н); 4.01 (с, 2Н); 4.04 (д, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 7.02 (т, 1Н); 7.10 (д, 1Н); 7.31 (с, 1Н); 7.41 (кв, 1Н); 7.66 (с, 1Н); 7.92 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

Пример 188. Получение соединения 365 в таблице 14

По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 2,5-дифторанилина (27 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (14 мг, 14%).

MS ES⁺: 571.7 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.19 (т, 2Н); 3.39 (т, 2Н); 3.58 (д, 2Н); 3.72 (т, 2Н); 4.01 (с, 3Н); 4.06 (д, 2Н); 4.12 (с, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 7.00 (м, 1Н); 7.33 (м, 2Н); 7.65 (с, 1Н); 7.95 (м, 2Н); 9.11 (с, 1Н).

Пример 189. Получение соединения 366 в таблице 14

По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 2-фтор-4-хлоранилина (31 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (12 мг, 12%).

MS ES⁺: 587.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.04 (м, 4Н); 4.31 (т, 2Н); 7.29 (д, 1Н); 7.52 (дд, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.97 (д, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

Пример 190. Получение соединения 367 в таблице 14

По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 2-фтор-4-метиланилина (26 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (20 мг, 20%).

MS ES⁺: 567.7 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (с, 3Н); 2.32 (т, 2Н); 3.20 (т, 2Н); 3.39 (т, 2Н); 3.59 (д, 2Н); 3.73 (т, 2Н); 4.03 (с, 3Н); 4.07 (д, 2Н); 4.09 (с, 2Н); 4.34 (т, 2Н); 7.02 (м, 1Н); 7.18 (дд, 1Н); 7.34 (с, 1Н); 7.67 (с, 1Н); 7.77 (д, 1Н); 7.95 (с, 1Н); 9.12 (с, 1Н).

Пример 191. Получение соединения 368 в таблице 14

По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 3-метиланилина (23 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (45 мг, 48%).

MS ES⁺: 549.7 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (м, 5Н); 3.19 (т, 2Н); 3.39 (т, 2Н); 3.58 (д, 2Н); 3.72 (т, 2Н); 4.00 (с, 2Н); 4.02 (с, 3Н); 4.07 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 6.93 (д, 1Н); 7.24 (т, 1Н); 7.33 (с, 1Н); 7.43 (д, 1Н); 7.51 (с, 1Н); 7.67 (с, 1Н); 7.94 (с, 1Н); 9.12 (с, 1Н).

Пример 192. Получение соединения 369 в таблице 14

По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 2-(метилтио)анилина (29 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (13 мг, 13%).

MS ES⁺: 581.7 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 2.46 (с, 3Н); 3.19 (т, 2Н); 3.39 (т, 2Н); 3.59 (д, 2Н); 3.72 (т, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.02 (с, 2Н); 4.07 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 7.22 (т, 1Н); 7.27 (т, 1Н); 7.34 (с, 1Н); 7.39 (д, 1Н); 7.45 (д, 1Н); 7.68 (с, 1Н); 7.93 (с, 1Н); 9.10 (с, 1Н).

Пример 193. Получение соединения 370 в таблице 14

По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 5-аминоиндола (28 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (33 мг, 34%).

MS ES⁺: 574.7 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.18 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.57 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 3.97 (с, 2Н); 4.00 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 7.32 (м, 6Н); 7.65 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.10 (с, 1Н).

Пример 194. Получение соединения 371 в таблице 14

По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 2,4-дифторанилина (27 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (28 мг, 29%).

MS ES⁺: 571.7 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.32 (т, 2Н); 3.19 (т, 2Н); 3.39 (т, 2Н); 3.59 (д, 2Н); 3.72 (т, 2Н); 4.02 (с, 3Н); 4.07 (д, 2Н); 4.08 (с, 2Н); 4.34 (т, 2Н); 7.12 (т, 1Н); 7.34 (с, 1Н); 7.36 (м, 1Н); 7.89 (м, 1Н); 7.95 (с, 1Н); 9.12 (с, 1Н).

Пример 195. Получение соединения 372 в таблице 14

По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 2-фтор-4-метиланилина (26 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (35 мг, 37%).

MS ES⁺: 567.7 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.33 (с, 5Н); 3.19 (т, 2Н); 3.39 (т, 2Н); 3.58 (д, 2Н); 3.72 (т, 2Н); 4.02 (с, 3Н); 4.07 (с, 2Н); 4.08 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 7.04 (д, 1Н); 7.12 (д, 1Н); 7.34 (с, 1Н); 7.66 (с, 1Н); 7.78 (т, 1Н); 7.94 (с, 1Н); 9.12 (с, 1Н).

Пример 196. Получение соединения 373 в таблице 14

По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 3-цианоанилина (25 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (21 мг, 22%).

MS ES⁺: 560.7 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.19 (т, 2Н); 3.39 (т, 2Н); 3.58 (д, 2Н); 3.72 (т, 2Н); 4.02 (с, 3Н); 4.06 (с, 2Н); 4.07 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 7.34 (с, 1Н); 7.6 (м, 2Н); 7.69 (с, 1Н); 7.85 (м, 1Н); 7.95 (с, 1Н); 8.18 (с, 1Н); 9.13 (с, 1Н).

Пример 197. Получение соединения 374 в таблице 14

По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 2-метил-5-фторанилина (26 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (15 мг, 16%).

MS ES⁺: 567.7 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.27 (с, 3Н); 2.32 (т, 2Н); 3.20 (т, 2Н); 3.39 (т, 2Н); 3.59 (д, 2Н); 3.72 (т, 2Н); 4.02 (с, 3Н); 4.07 (д, 2Н); 4.09 (с, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 6.96 (т, 1Н); 7.29 (т, 1Н); 7.34 (с, 1Н); 7.48 (д, 1Н); 7.69 (с, 1Н); 7.95 (с, 1Н); 9.12 (с, 1Н).

Пример 198. Получение соединения 375 в таблице 14

По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 2-метил-5-хлоранилина (30 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (20 мг, 21%).

MS ES⁺: 583.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.26 (с, 3Н); 2.32 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.38 (т, 2Н); 3.58 (д, 2Н); 3.71 (т, 2Н); 4.01 (с, 3Н); 4.05 (д, 2Н); 4.07 (с, 2Н); 4.32 (т, 2Н); 7.16 (дд, 1Н); 7.27 (д, 1Н); 7.31 (с, 1Н); 7.65 (д, 1Н); 7.65 (с, 1Н); 7.93 (с, 1Н); 9.10 (с, 1Н).

Пример 199. Получение соединения 376 в таблице 15

4-((2-Амино-1,3-тиазол-5-ил)уксусную кислоту)-6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)хиназолин (89 мг, 0,2 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) вводили во взаимодействие с анилином (22 мг, 0,24 ммоль) в присутствии гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (99 мг, 0,26 ммоль) и DIEA (50 мг, 0,4 ммоль) при 60°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли хлористым метиленом и очищали хроматографией на силикагеле, последовательно элюируя CH₂Cl₂, CH₂Cl₂/МеОН 90/10 и CH₂Cl₂/МеОН насыщ. NH₃ 90/10, получая указанное в заголовке соединение (50 мг, 42%).

MS ES⁺: 519.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.58 (м, 2Н); 2.02 (м, 2Н); 2.13 (м, 1Н); 2.80 (с, 3Н); 3.03 (т, 2Н); 3.52 (д, 2Н); 3.98 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.10 (д, 2Н); 7.06 (т, 1Н); 7.29 (с, 1Н); 7.33 (т, 2Н); 7.60 (д, 2Н); 7.61 (с, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 9.08 (с, 1Н).

В спектре ЯМР примера 199 в присутствии кислоты видно существование двух форм в соотношении приблизительно 9:1. Сигналы, относящиеся к минорной форме, находятся при 1,95 (м), 3,23 (м), 3,32 (м), 4,28 (д), 9,38 (м).

4-Бензилокси-3-метоксибензонитрил

4-Бензилокси-3-метоксибензальдегид (4,84 г, 20 ммоль) в уксусной кислоте (25 мл) и ацетат натрия (3,3 г, 40 ммоль) вводили во взаимодействие с гидрохлоридом гидроксиламина (2,8 г, 40 ммоль) при кипячении в течение 6 часов. Смесь охлаждали, разбавляли водой, экстрагировали хлористым метиленом, сушили над MgSO₄, концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (4,8 г, 100%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 3.83 (с, 3Н); 5.20 (с, 2Н); 7.21 (д, 1Н); 7.40 (м, 7Н).

2-Нитро-4-бензилокси-5-метоксибензонитрил

4-бензилокси-3-метоксибензонитрил (4,78 г, 20 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) медленно прибавляли к азотной кислоте (25 мл) при температуре от 20°С до 30°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов, подщелачивали (рН 10-11) при охлаждении (КОН 10 н.), экстрагировали хлористым метиленом, сушили над MgSO₄, упаривали. Твердое вещество перекристаллизовали из горячего EtOAc, получали желтое твердое вещество - указанное в заголовке соединения (3,62 г, 64%).

MS ES⁺: 285 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 3.97 (с, 3Н); 5,33 (с, 2Н); 7.40 (м, 5Н); 7.71 (с, 1Н); 8.01 (с, 1Н).

2-Нитро-4-гидрокси-5-метоксибензонитрил

2-Нитро-4-бензилокси-5-метоксибензонитрил (3 г, 10,6 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (30 мл) при кипячении в течение 0,5 часа. Растворитель выпаривали, остаток растирали с эфиром, получая желтый осадок указанного в заголовке соединения (1,27 г, 62%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 3.95 (с, 3Н); 7.63 (с, 1Н); 7.70 (с, 1Н).

2-Нитро-4-((1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)метокси-5-метоксибензонитрил

2-Нитро-4-гидрокси-5-метоксибензонитрил (388 мг, 2 ммоль) в ДМФА (5 мл) и ацетонитриле (5 мл) вводили во взаимодействие с 4-(4-толилсульфонилоксиметил)-1-трет-бутоксикарбонилпиперидином (738 мг, 2 ммоль) и К₂СО₃ (414 мг, 3 ммоль) при 110°С в течение 3,5 часов. Смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, промывали HCl (2 н.), сушили над MgSO₄, упаривали, получая указанное в заголовке соединение (630 мг, 80%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1.31 (м, 2Н); 1.47 (с, 9Н); 1.85 (м, 2Н); 2.07 (м, 1Н); 2.77 (м, 2Н); 3.96 (д, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.19 (м, 2Н); 7.19 (с, 1Н); 7.75 (с, 1Н).

2-Нитро-4-(1-пиперидин-4-илметокси)-5-метоксибензонитрил

2-Нитро-4-((1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)метокси-5-метоксибензонитрил (1,17 г, 3 ммоль) в CH₂Cl₂ (12 мл) обрабатывали TFA (2,4 мл) в течение 1 часа при комнатной температуре. Растворитель выпаривали, остаток растворяли в смеси CH₂Cl₂ и концентрированного гидрокарбоната натрия, экстрагировали CH₂Cl₂. Органическую фазу сушили над MgSO₄, концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (770 мг, 88%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1.33 (м, 2Н); 1.86 (д, 2Н); 2.03 (м, 1Н); 2.71 (т, 2Н); 3.15 (д, 2Н); 3.96 (д, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 7.18 (с, 1Н); 7.76 (с, 1Н).

2-Нитро-4-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-5-метоксибензонитрил

2-Нитро-4-(1-пиперидин-4-илметокси)-5-метоксибензонитрил (771 мг, 2,65 ммоль) в CH₂Cl₂ (8 мл) и МеОН (4 мл) вводили во взаимодействие в течение 0,5 часа с формальдегидом (13,3 М, 300 мкл, 4 ммоль), медленно, в течение 15 минут прибавляли уксусную кислоту (191 мг, 3,18 ммоль) и NaBH(OAc)₃ (674 мг, 3,18 ммоль). Раствор упаривали, маслообразный остаток растворяли в смеси Na₂CO₃ и этилацетата, экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над MgSO₄, упаривали, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (698 мг, 86%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): 4.7 (м, 2Н); 1.88 (д, 2Н); 1.90 (м, 1Н); 2.0 (м, 2Н); 2.3 (с, 3Н); 2.91 (д, 2Н); 2.95 (д, 2Н); 2.99 (с, 3Н); 7.18 (с, 1Н); 7.76 (с, 1Н).

2-Амино-4-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-5-метоксибензонитрил

2-Нитро-4-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-5-метоксибензонитрил (1,1 г, 3,6 ммоль) в ТГФ (20 мл) в присутствии хлорида бензилтриметиламмония (334 мг, 1,8 ммоль) обрабатывали путем медленного прибавления Na₂S₂O₄ (3,1 г, 18 ммоль) в воде (20 мл). Спустя 0,5 ч HCl (6 н., 20 мл) добавляли к смеси, которую перемешивали при 60°С в течение 5 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, экстрагировали этилацетатом. Водную фазу подщелачивали Na₂CO₃ (твердым) и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над MgSO₄, концентрировали, получая желтый осадок (748 мг, 75%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.29 (м, 2Н); 1.70 (м, 3Н); 1.85 (т, 2Н); 2.14 (с, 3Н); 2.76 (д, 2Н); 3.64 (с, 3Н); 3.75 (д, 2Н); 5.57 (с, 2Н); 6.40 (с, 1Н); 6.87 (с, 1Н).

N'-(2-циано-4-метокси-5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)фенил)-N,N-диметилимидоформамид.

2-Амино-4-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-5-метоксибензонитрил (710 мг, 2,58 ммоль) вводили во взаимодействие с ДМА ДМФА (414 мг, 3,5 ммоль) в толуоле (15 мл) при кипячении в течение 5 часов. Раствор концентрировали, маслообразный остаток растирали с эфиром, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (680 мг, 80%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.28 (м, 2Н); 1.72 (м, 3Н); 1.85 (т, 2Н); 2.14 (с, 3Н); 2.76 (д, 2Н); 2.95 (с, 3Н); 3.05 (с, 3Н); 3.72 (с, 3Н); 3.86 (д, 2Н); 6.71 (с, 1Н); 7.07 (с, 1Н); 7.89 (с, 1Н).

4-(Метил(2-амино-1,3-триазол-5-ил)ацетат)-6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)хиназолин

N'-(2-циано-4-метокси-5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)фенил)-N,N-диметилимидоформамид (627 мг, 1,9 ммоль) вводили во взаимодействие с метил-2-амино-1,3-триазол-5-ацетатом (360 мг, 2,1 ммоль) в уксусной кислоте (6,3 мл) при кипячении в течение 4,5 часа в атмосфере азота. Смесь концентрировали, а маслообразный остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюент: CH₂Cl₂/МеОН 90/10 и CH₂Cl₂/МеОН насыщ. NH₃ 90/10, получая указанное в заголовке соединение (552 мг, 63%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.35 (м, 2Н); 1.76 (м, 3Н); 1.87 (т, 2Н); 2.16 (д, 2Н); 2.78 (д, 2Н); 3.67 (с, 3Н); 3.93 (с, 2Н); 3.96 (с, 3Н); 4.01 (д, 2Н); 7.24 (с, 1Н); 7.36 (с, 1Н); 8.10 (с, 1Н); 8.66 (с, 1Н).

4-((2-Амино-1,3-триазол-5-ил)уксусная кислота)-6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)хиназолин

4-(Метил(2-амино-1,3-триазол-5-ил)ацетат)-6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)хиназолин (137 мг, 0,3 ммоль) в этаноле (1,4 мл) обрабатывали NaOH (2 н., 3,75 мл, 7,5 ммоль) при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Прибавляли HCl (2 н.) для доведения рН до 3. Раствор упаривали, твердое вещество растворяли в CH₂Cl₂ (6 мл), МеОН (4 мл), прибавляли DIEA (избыток). Нерастворимый осадок отфильтровывали, фильтрат концентрировали, добавляли этанол, промывали эфиром, получая указанное в заголовке соединение (102 мг, 77%).

MS ES⁺: 444.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.61 (м, 2Н); 2.03 (д, 2Н); 2.16 (м, 1Н); 2.80 (с, 3Н); 3.03 (т, 2Н); 3.5 (д, 2Н); 3.92 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.10 (д, 2Н); 7.32 (с, 1Н); 7.59 (с, 1Н); 7.89 (с, 1Н); 9.07 (с, 1Н).

Пример 200. Получение соединения 377 в таблице 15

По реакции, аналогичной описанной в примере 199, но исходя из 3-хлор-4-фторанилина (44 мг, 0,3 ммоль), получали соединение 377 в таблице 15 (63 мг, 60%).

MS ES⁺: 571 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.64 (м, 2Н); 2.04 (м, 2Н); 2.15 (м, 1Н); 2.8 (с, 3Н); 3.04 (т, 2Н); 3.51 (д, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.0 (с, 2Н); 4.11 (д, 2Н); 7.34 (с, 1Н); 7.39 (т, 1Н); 7.5 (м, 1Н); 7.65 (с, 1Н); 7.91 (дд, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

Пример 201. Получение соединения 378 в таблице 15

По реакции, аналогичной описанной в примере 199, но исходя из 2-аминопиридина (40 мг, 0,42 ммоль), получали соединение 378 в таблице 15 (100 мг, 53%).

MS ES⁺: 520 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.65 (м, 2Н); 2.02 (м, 2Н); 2.15 (м, 1Н); 2.78 (с, 3Н); 3.02 (т, 2Н); 3.48 (д, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.1 (д, 2Н); 4.14 (с, 2Н); 7.32 (м, 1Н); 7.39 (с, 1Н); 7.66 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 7.97 (д, 1Н); 8.16 (т, 1Н); 8.4 (д, 1Н); 9.079 (с, 1Н).

Пример 202. Получение соединения 379 в таблице 15

По реакции, аналогичной описанной в примере 199, но исходя из 3,4-дифторанилина (54 мг, 0,42 ммоль), получали соединение 379 в таблице 15 (120 мг, 72%).

MS ES⁺: 555 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.63 (м, 2Н); 2.02 (м, 2Н); 2.15 (м, 1Н); 2.79 (с, 3Н); 3.03 (т, 2Н); 3.49 (д, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.0 (с, 2Н); 4.10 (д, 2Н); 7.35 (с, 1Н); 7.39 (м, 2Н); 7.64 (с, 1Н); 7.82 (дд, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 9.08 (с, 1Н).

Пример 203. Получение соединения 380 в таблице 15

По реакции, аналогичной описанной в примере 199, но исходя из 2-хлоранилина (54 мг, 0,42 ммоль), получали соединение 380 в таблице 15 (29 мг, 16%).

MS ES⁺: 553 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.62 (м, 2Н); 2.03 (м, 2Н); 2.15 (м, 1Н); 2.81 (с, 3Н); 3.04 (т, 2Н); 3.51 (д, 2Н); 4.0 (с, 3Н); 4.08 (с, 2Н); 4.11 (д, 2Н); 7.24 (т, 1Н); 7.31 (с, 1Н); 7.34 (дд, 1Н); 7.53 (д, 1Н); 7.66 (с, 1Н); 7.75 (д, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

Пример 204. Получение соединения 381 в таблице 15

По реакции, аналогичной описанной в примере 199, но исходя из 4-метиланилина (45 мг, 0,42 ммоль), получали соединение 381 в таблице 15 (155 мг, 85%).

MS ES⁺: 533 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.65 (м, 2Н); 2.02 (м, 2Н); 2.16 (м, 1Н); 2.27 (с, 3Н); 2.8 (с, 3Н); 3.05 (т, 2Н); 3.50 (д, 2Н); 3.97 (с, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.11 (д, 2Н); 7.14 (д, 2Н); 7.34 (с, 1Н); 7.52 (д, 2Н); 7.63 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.08 (с, 1Н).

Пример 205. Получение соединения 382 в таблице 15

По реакции, аналогичной описанной в примере 199, но исходя из 2-метиланилина (45 мг, 0,42 ммоль), получали соединение 382 в таблице 15 (126 мг, 69%).

MS ES⁺: 533 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.62 (м, 2Н); 2.02 (м, 2Н); 2.15 (м, 1Н); 2.24 (с, 3Н); 2.8 (с, 3Н); 3.04 (т, 2Н); 3.51 (д, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.02 (с, 2Н); 4.10 (д, 2Н); 7.11 (т, 1Н); 7.19 (т, 1Н); 7.24 (д, 1Н); 7.33 (с, 1Н); 7.43 (д, 1Н); 7.65 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.07 (с, 1Н).

Пример 206. Получение соединения 383 в таблице 15

По реакции, аналогичной описанной в примере 199, но исходя из 2-хлоранилина (54 мг, 0,42 ммоль), получали соединение 383 в таблице 15 (128 мг, 68%).

MS ES⁺: 553 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.65 (м, 2Н); 2.04 (м, 2Н); 2.15 (м, 1Н); 2.79 (с, 3Н); 3.04 (т, 2Н); 3.50 (д, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.0 (с, 2Н); 4.1 (д, 2Н); 7.36 (с, 1Н); 7.38 (д, 2Н); 7.64 (с, 1Н); 7.68 (д, 2Н); 7.9 (с, 1Н); 9.08 (с, 1Н).

Пример 207. Получение соединения 384 в таблице 15

По реакции, аналогичной описанной в примере 199, но исходя из 4-фторанилина (47 мг, 0,42 ммоль), получали соединение 384 в таблице 15 (136 мг, 84%).

MS ES⁺: 537 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.62 (м, 2Н); 2.02 (м, 2Н); 2.15 (м, 1Н); 2.79 (с, 3Н); 3.03 (т, 2Н); 3.50 (д, 2Н); 3.97 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.1 (д, 2Н); 7.16 (т, 2Н); 7.34 (с, 1Н); 7.63 (с, 1Н); 7.65 (м, 2Н); 7.9 (с, 1Н); 9.07 (с, 1Н).

Пример 208. Получение соединения 385 в таблице 15

По реакции, аналогичной описанной в примере 199, но исходя из 2-амино-6-метилпиримидина (45 мг, 0,42 ммоль), получали соединение 385 в таблице 15 (91 мг, 57%).

MS ES⁺: 534 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.61 (м, 2Н); 2.05 (м, 2Н); 2.15 (м, 1Н); 2.50 (с, 3Н); 2.8 (с, 3Н); 3.03 (т, 2Н); 3.52 (д, 2Н); 4.02 (с, 3Н); 4.1 (с, 2Н); 4.11 (д, 2Н); 7.15 (м, 1Н); 7.33 (с, 1Н); 7.65 (с, 1Н); 7.8 (м, 2Н); 7.91 (с, 1Н); 9.07 (с, 1Н).

Пример 209. Получение соединения 386 в таблице 15

По реакции, аналогичной описанной в примере 199, но исходя из 3-метоксианилина (52 мг, 0,42 ммоль), получали соединение 386 в таблице 15 (125 мг, 67%).

MS ES⁺: 549 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.63 (м, 2Н); 2.04 (м, 2Н); 2.15 (м, 1Н); 2.8 (с, 3Н); 3.04 (т, 2Н); 3.52 (д, 2Н); 3.75 (с, 3Н); 3.98 (с, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.11 (д, 2Н); 6.68 (м, 1Н); 7.17 (д, 1Н); 7.24 (т, 1Н); 7.33 (с, 1Н); 7.35 (д, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.92 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

Пример 210. Получение соединения 387 в таблице 15

По реакции, аналогичной описанной в примере 199, но исходя из 2-амино-5-хлорпиридина (54 мг, 0,42 ммоль), получали соединение 387 в таблице 15 (22 мг, 11%).

MS ES⁺: 554 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.61 (м, 2Н); 2.03 (м, 2Н); 2.15 (м, 1Н); 2.8 (с, 3Н); 3.03 (т, 2Н); 3.5 (д, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.07 (с, 2Н); 4.11 (д, 2Н); 7.30 (с, 1Н); 7.63 (с, 1Н); 7.9 (с, 1Н); 7.93 (дд, 1Н); 8.12 (д, 1Н); 8.41 (д, 1Н).

Пример 211. Получение соединения 388 в таблице 15

По реакции, аналогичной описанной в примере 199, но исходя из 3-хлоранилина (54 мг, 0,42 ммоль), получали соединение 388 в таблице 15 (130 мг, 69%).

MS ES⁺: 553 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.62 (м, 2Н); 2.02 (м, 2Н); 2.15 (м, 1Н); 2.78 (с, 3Н); 3.02 (т, 2Н); 3.49 (д, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 3.99 (с, 2Н); 4.08 (д, 2Н); 7.13 (д, 1Н); 7.3 (с, 1Н); 7.38 (т, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.86 (с, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 9.07 (с, 1Н).

Пример 212. Получение соединения 389 в таблице 15

По реакции, аналогичной описанной в примере 199, но исходя из 2-фторанилина (47 мг, 0,42 ммоль), получали соединение 389 в таблице 15 (116 мг, 63%).

MS ES⁺: 537 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.64 (м, 2Н); 2.04 (м, 2Н); 2.15 (м, 1Н); 2.79 (с, 3Н); 3.03 (т, 2Н); 3.50 (д, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.07 (с, 2Н); 4.10 (д, 2Н); 7.19 (м, 2Н); 7.25 (м, 1Н); 7.35 (с, 1Н); 7.63 (с, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 7.91 (м, 1Н); 9.07 (с, 1Н).

Пример 213. Получение соединения 390 в таблице 15

По реакции, аналогичной описанной в примере 199, но исходя из 3-фтор-4-метоксианилина (59 мг, 0,42 ммоль), получали соединение 390 в таблице 15 (151 мг, 85%).

MS ES⁺: 567 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.62 (м, 2Н); 2.01 (м, 2Н); 2.15 (м, 1Н); 2.79 (с, 3Н); 3.03 (т, 2Н); 3.51 (д, 2Н); 3.81 (с, 3Н); 3.96 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.10 (д, 2Н); 7.14 (т, 1Н); 7.28 (д, 1Н); 7.34 (с, 1Н); 7.59 (дд, 1Н); 7.6 (с, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 9.07 (с, 1Н).

Пример 214. Получение соединения 391 в таблице 15

По реакции, аналогичной описанной в примере 199, но исходя из 2-метил-4-фторанилина (53 мг, 0,42 ммоль), получали соединение 391 в таблице 15 (151 мг, 81%).

MS ES⁺: 551 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.62 (м, 2Н); 2.02 (м, 2Н); 2.15 (м, 1Н); 2.33 (с, 3Н); 2.79 (с, 3Н); 2.93 (т, 2Н); 3.48 (д, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 3.99 (с, 2Н); 4.09 (д, 2Н); 7.01 (дт, 1Н); 7.1 (дд, 1Н); 7.37 (с, 1Н); 7.39 (м, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.89 (с, 1Н); 9.05 (с, 1Н).

Пример 215. Получение соединения 392 в таблице 15

По реакции, аналогичной описанной в примере 199, но исходя из 2-амино-4-метилпиридина (45 мг, 0,42 ммоль), получали соединение 392 в таблице 15 (119 мг, 66%).

MS ES⁺: 534 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.66 (м, 2Н); 2.05 (м, 2Н); 2.15 (м, 1Н); 2.77 (с, 3Н); 3.03 (т, 2Н); 3.48 (д, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.09 (д, 2Н); 4.21 (с, 2Н); 7.35 (м, 1Н); 7.45 (с, 1Н); 7.69 (с, 1Н); 7.70 (с, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 8.31 (д, 1Н); 9.06 (с, 1Н).

Пример 216. Получение соединения 393 в таблице 15

По реакции, аналогичной описанной в примере 199, но исходя из 2,5-дифторанилина (54 мг, 0,42 ммоль), получали соединение 393 в таблице 15 (42 мг, 22%).

MS ES⁺: 555 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.60 (м, 2Н); 2.02 (м, 2Н); 2.15 (м, 1Н); 2.81 (с, 3Н); 3.04 (т, 2Н); 3.52 (д, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.10 (с, 2Н); 4.11 (д, 2Н); 7.02 (м, 2Н); 7.32 (с, 1Н); 7.34 (м, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 7.92 (м, 1Н); 9.08 (с, 1Н).

Пример 217. Получение соединения 394 в таблице 15

По реакции, аналогичной описанной в примере 199, но исходя из 2-фтор-4-хлоранилина (61 мг, 0,42 ммоль), получали соединение 394 в таблице 15 (97 мг, 50%).

MS ES⁺: 571 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.63 (м, 2Н); 2.04 (м, 2Н); 2.15 (м, 1Н); 2.77 (с, 3Н); 3.03 (т, 2Н); 3.48 (д, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.07 (с, 2Н); 4.09 (д, 2Н); 7.26 (д, 1Н); 7.38 (с, 1Н); 7.5 (дд, 1Н); 7.62 (с, 1Н); 7.89 (с, 1Н); 7.96 (т, 1Н); 9.06 (с, 1Н).

Пример 218. Получение соединения 395 в таблице 15

По реакции, аналогичной описанной в примере 199, но исходя из 2-фтор-5-метиланилина (53 мг, 0,42 ммоль), получали соединение 395 в таблице 15 (119 мг, 63%).

MS ES⁺: 551 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.63 (м, 2Н); 2.03 (м, 2Н); 2.15 (м, 1Н); 2.28 (с, 3Н); 2.77 (с, 3Н); 3.03 (т, 2Н); 3.49 (д, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.05 (с, 2Н); 4.09 (д, 2Н); 6.98 (м, 1Н); 7.15 (дд, 1Н); 7.38 (с, 1Н); 7.62 (с, 1Н); 7.72 (м, 1Н); 7.89 (с, 1Н); 9.06 (с, 1Н).

Пример 219. Получение соединения 396 в таблице 15

По реакции, аналогичной описанной в примере 199, но исходя из 3-метилпиридина (45 мг, 0,42 ммоль), получали соединение 396 в таблице 15 (144 мг, 79%).

MS ES⁺: 533 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.64 (м, 2Н); 2.04 (м, 2Н); 2.15 (м, 1Н); 2.3 (с, 3Н); 2.79 (с, 3Н); 3.04 (т, 2Н); 3.51 (д, 2Н); 3.98 (с, 2Н); 3.99 (3Н); 4.10 (д, 2Н); 6.90 (д, 1Н); 7.21 (т, 1Н); 7.36 (с, 1Н); 7.42 (д, 1Н); 7.49 (с, 1Н); 7.63 (с, 1Н); 7.9 (с, 1Н); 9.07 (с, 1Н).

Пример 220. Получение соединения 397 в таблице 15

По реакции, аналогичной описанной в примере 199, но исходя из 2,4-дифторанилина (54 мг, 0,42 ммоль), получали соединение 397 в таблице 15 (121 мг, 74%).

MS ES⁺: 555 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.63 (м, 2Н); 2.03 (м, 2Н); 2.15 (м, 1Н); 2.78 (с, 3Н); 3.03 (т, 2Н); 3.5 (д, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.04 (с, 2Н); 4.1 (д, 2Н); 7.08 (м, 1Н); 7.33 (м, 1Н); 7.36 (с, 1Н); 7.63 (с, 1Н); 7.86 (м, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 9.07 (с, 1Н).

Пример 221. Получение соединения 398 в таблице 15

По реакции, аналогичной описанной в примере 199, но исходя из 2-фтор-4-метиланилина (53 мг, 0,42 ммоль), получали соединение 398 в таблице 15 (147 мг, 79%).

MS ES⁺: 551 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.63 (м, 2Н); 2.04 (м, 2Н); 2.15 (м, 1Н); 2.3 (с, 3Н); 2.79 (с, 3Н); 3.04 (т, 2Н); 3.51 (д, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.04 (с, 2Н); 4.1 (д, 2Н); 6.99 (д, 1Н); 7.10 (д, 1Н); 7.35 (с, 1Н); 7.62 (с, 1Н); 7.75 (т, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 9.07 (с, 1Н).

Пример 222. Получение соединения 399 в таблице 15

По реакции, аналогичной описанной в примере 199, но исходя из 3-цианоанилина (50 мг, 0,42 ммоль), получали соединение 399 в таблице 15 (118 мг, 71%).

MS ES⁺: 544 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.66 (м, 2Н); 2.07 (м, 2Н); 2.17 (м, 1Н); 2.81 (с, 3Н); 3.06 (т, 2Н); 3.53 (д, 2Н); 4.0 (с, 3Н); 4.05 (с, 2Н); 4.11 (д, 2Н); 7.36 (с, 1Н); 7.54 (м, 2Н); 7.65 (с, 1Н); 7.86 (дд, 1Н); 7.92 (с, 1Н); 8.18 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

Пример 223. Получение соединения 400 в таблице 15

По реакции, аналогичной описанной в примере 199, но исходя из 2-метил-5-фторанилина (53 мг, 0,42 ммоль), получали соединение 400 в таблице 15 (107 мг, 57%).

MS ES⁺: 551 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.65 (м, 2Н); 2.04 (м, 2Н); 2.15 (м, 1Н); 2.24 (с, 3Н); 2.76 (с, 3Н); 3.02 (т, 2Н); 3.47 (д, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.07 (с, 2Н); 4.08 (д, 2Н); 6.92 (м, 1Н); 7.25 (т, 1Н); 7.4 (с, 1Н); 7.43 (м, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.88 (с, 1Н); 9.04 (с, 1Н).

Пример 224. Получение соединения 401 в таблице 15

По реакции, аналогичной описанной в примере 199, но исходя из 3,5-дифторанилина (54 мг, 0,42 ммоль), получали соединение 401 в таблице 15 (83 мг, 44%).

MS ES⁺: 555 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.66 (м, 2Н); 2.02 (м, 2Н); 2.16 (м, 1Н); 2.76 (с, 3Н); 3.03 (т, 2Н); 3.45 (д, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.03 (с, 2Н); 4.08 (д, 2Н); 6.90 (дд, 1Н); 7.38 (м, 2Н); 7.39 (с, 1Н); 7.87 (с, 1Н); 9.05 (с, 1Н).

Пример 225. Получение соединения 402 в таблице 15

По реакции, аналогичной описанной в примере 199, но исходя из 3-фторанилина (47 мг, 0,42 ммоль), получали соединение 402 в таблице 15 (142 мг, 77%).

MS ES⁺: 537 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.62 (м, 2Н); 2.03 (м, 2Н); 2.15 (м, 1Н); 2.78 (с, 3Н); 3.02 (т, 2Н); 3.49 (д, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.0 (с, 2Н); 4.1 (д, 2Н); 6.9 (с, 1Н); 7.35 (с, 1Н); 7.36 (м, 2Н); 7.62 (м, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.9 (с, 1Н); 9.08 (с, 1Н).

Пример 226. Получение соединения 403 в таблице 16

4-((2-Амино-1,3-тиазол-5-ил)уксусную кислоту)-6-метокси-7-(3-N-метилпиперазинилпропокси)хиназолин (142 мг, 0,3 ммоль) в NMP (1,5 мл) вводили во взаимодействие с анилином (42 мкл, 0,45 ммоль) в присутствии гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (173 мг, 0,45 ммоль) и диизопропилэтиламина (105 мкл, 0,6 ммоль) при 65°С в атмосфере азота в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли хлористым метиленом и очищали хроматографией на силикагеле, элюент CH₂Cl₂, CH₂Cl₂/МеОН, 9/1, CH₂Cl₂/МеОН насыщ. NH₃, 9/1, получая указанное в заголовке соединение (24 мг, 15%).

MS ES⁺: 548 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 2.94 (с, 3Н); 3.2-4.2 (м, 8Н); 3.45 (т, 2Н); 3.99 (с, 5Н); 4.30 (т, 2Н); 7.08 (т, 1Н); 7.31 (с, 1Н); 7.33 (с, 2Н); 7.62 (д, 2Н); 7.64 (с, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

2-Нитро-4-(3-N-метилпиперазинилпропокси)-5-метоксибензонитрил

2-Нитро-4-гидрокси-5-метоксибензонитрил (45 г, 25 ммоль) в CH₂Cl₂ (125 мл) вводили во взаимодействие с дитретбутилазодикарбоксилатом (6,9 г, 30 ммоль) и трифенилофосфином (7,86 г, 30 ммоль) при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли эфирный раствор (2,3 н. HCl, 55 мл). Твердое вещество выделяли, промывали CH₂Cl₂, эфиром. Твердое вещество растворяли в МеОН, обрабатывали МеОН/NH₃, растворители выпаривали, а остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюент: CH₂Cl₂/AcOEt 50/50, CH₂Cl₂/МеОН 90/10, получая указанное в заголовке соединение (8,2 г, 98%).

MS ES⁺: 335.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.29 (т, 2Н); 3.95 (с, 3Н); 3.2-4 (м, 8Н); 3.38 (т, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.32 (т, 2Н); 7.70 (с, 1Н); 7.89 (с, 1Н).

2-Амино-4-(3-N-метилпиперазинилпропокси)-5-метоксибензонитрил

2-Нитро-4-(3-N-метилпиперазинилпропокси)-5-метоксибензонитрил (1,67 г, 5 ммоль), хлорид бензилтриметиламмония (0,46 г, 2,5 ммоль) в хлористом метилене (40 мл) обрабатывали гидросульфитом натрия (4,35 г, 5 ммоль) в воде (40 мл) при комнатной температуре в течение 1 часа. Прибавляли HCl (6 н., 28 мл) к смеси, которую нагревали при 60^оС в течение 2,5 часов. Смесь охлаждали, экстрагировали этилацетатом. Водную фазу обрабатывали Na₂CO₃ (твердым), экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над MgSO₄, концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (0,93 г, 61%).

MS ES⁺: 305.7 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.18 (т, 2Н); 2.93 (с, 3Н); 3.1-4.1 (м, 8Н); 3.39 (т, 2Н); 3.66 (с, 3Н); 4.05 (т, 2Н); 6.54 (с, 1Н); 7.00 (с, 1Н).

N'-(2-Циано-4-метокси-5-(3-N-метилпиперазинилпропокси)фенил)-N,N-диметилимидоформамид

2-Амино-4-(3-N-метилпиперазинилпропокси)-5-метоксибензонитрил (16,4 г, 54 ммоль) вводили во взаимодействие с диметилацеталем диметилфорамида (12 мл, 90 ммоль) в толуоле (400 мл) при кипячении в течение 4 часов. Растворитель выпаривали, получая указанное в заголовке соединение (19,4 г, 100%).

MS ES⁺: 360.7 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.28 (т, 2Н); 2.96 (с, 3Н); 3.26 (с, 3Н); 3.35 (с, 3Н); 3.40 (т, 2Н); 3.1-4 (м, 8Н); 3.88 (с, 3Н); 4.21 (т, 2Н); 7.32 (с, 1Н); 7.53 (с, 1Н); 8.56 (с, 1Н).

4-(Метил(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетат)-6-метокси-4-((3-N-метилпиперазинилпропокси)хиназолин

N'-(2-циано-4-метокси-5-(3-N-пиперазинилпропокси)фенил)-N,N-диметилимидоформамид (9,7 г, 27 ммоль) в уксусной кислоте (100 мл) вводили во взаимодействие с метил (2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетатом (5,2 г, 30 ммоль) при кипячении в течение 4 часов. Растворитель выпаривали, а остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюент: CH₂Cl₂/МеОН от 99/1 от 97/3, получая указанное в заголовке соединение (9,15 г, 70%).

MS ES⁺: 487.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.32 (т, 2Н); 2.97 (с, 3Н); 3.2-4.2 (м, 8Н); 3.48 (т, 2Н); 3.97 (с, 2Н); 4.00 (с, 3Н); 4.33 (т, 2Н); 7.61 (с, 1Н); 7.93 (с, 1Н); 9.10 (с, 1Н).

4((2-Амино-1,3-тиазол-5-ил)уксусная кислота)-6-метокси-7-(3-(N-метилпиперазинилпропокси)хиназолин

4-(Метил(2-Амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетат)-6-метокси-7-(3-(N-метилпиперазинилпропокси)хиназолин (8,25 г, 17 ммоль) в этаноле (80 мл) обрабатывали гидроксидом натрия (2 н., 42,5 мл, 85 ммоль) при комнатной температуре в течение 1 часа. К раствору добавляли хлористоводородную кислоту (2 н.) (рН 3). Раствор упаривали, твердое вещество выделяли, сушили, получая указанное в заголовке соединение (7,44 г, 93%).

MS ES⁺: 473,5 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.30 (т, 2Н); 2.94 (с, 3Н); 3.2-4.1 (м, 8Н); 3.45 (т, 2Н); 3.89 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.29 (т, 2Н); 7.30 (с, 2Н); 7.56 (с, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 9.06 (с, 1Н).

Пример 227. Получение соединения 404 в таблице 16

По реакции, аналогичной описанной в примере 226, но исходя из 3,4-дифторанилина (77 мг, 0,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (105 мг, 60%).

MS ES⁺: 584.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.32 (т, 2Н); 2.94 (с, 3Н); 3.2-4.1 (м, 8Н); 3.44 (т, 2Н); 3.99 (с, 5Н); 4.30 (т, 2Н); 7.32 (м, 1Н); 7.40 (кв.1Н); 7.65 (с, 1Н); 7.81 (м, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

Пример 228. Получение соединения 405 в таблице 16

По реакции, аналогичной описанной в примере 226, но исходя из 2-аминопиридина (56 мг, 0,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (53 мг, 36%).

MS ES⁺: 549.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.30 (т, 2Н); 2.94 (с, 3Н); 3.1-4.1 (м, 8Н); 3.41 (т, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.02 (с, 2Н); 4.32 (т, 2Н); 7.21 (м, 1Н); 7.34 (с, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.91 (м, 2Н); 8.03 (д, 1Н); 8.37 (м, 1Н); 9.98 (с, 1Н).

Пример 229. Получение соединения 406 в таблице 16

По реакции, аналогичной описанной в примере 226, но исходя из 3-хлор-4-фторанилина (87 мг, 0,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (134 мг, 74%).

MS ES⁺: 600.5 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 2.94 (с, 3Н); 3.43 (т, 2Н); 3.1-4.1 (м, 8Н); 3.99 (с, 5Н); 4.32 (т, 2Н); 7.33 (с, 1Н); 7.38 (т, 1Н); 7.50 (м, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 7.96 (м, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

Пример 230. Получение соединения 407 в таблице 16

По реакции, аналогичной описанной в примере 226, но исходя из 3-хлоранилина (77 мг, 0,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (46 мг, 26%).

MS ES⁺: 582,6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 2.95 (с, 3Н); 3.2-4.1 (м, 8Н); 3.45 (т, 2Н); 3.99 (с, 2Н); 4.07 (с, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 7.22 (т, 1Н); 7.31 (с, 1Н); 7.35 (м, 2Н); 7.53 (д, 1Н); 7.65 (с, 1Н); 7.74 (д, 1Н); 7.92 (с, 1Н); 9.08 (с, 1Н).

Пример 231. Получение соединения 408 в таблице 16

По реакции, аналогичной описанной в примере 226, но исходя из 4-метиланилина (64 мг, 0,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (105 мг, 62%).

MS ES⁺: 562.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.26 (с, 3Н); 2.31 (т, 2Н); 2.95 (с, 3Н); 3.1-4.1 (м, 8Н); 3.43 (т, 2Н); 3.95 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.30 (т, 2Н); 7.12 (д, 2Н); 7.31 (с, 1Н); 7.50 (д, 2Н); 7.63 (с, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 9.08 (с, 1Н).

Пример 232. Получение соединения 409 в таблице 16

По реакции, аналогичной описанной в примере 226, но исходя из 2-метиланилина (64 мг, 0,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (127 мг, 75%).

MS ES⁺: 562.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.24 (с, 3Н); 2.31 (т, 2Н); 2.95 (с, 3Н); 3.2-4.1 (м, 8Н); 3.44 (т, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.02 (с, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 7.12 (т, 1Н); 7.19 (т, 1Н); 7.24 (д, 1Н); 7.33 (с, 1Н); 7.44 (д, 1Н); 7.66 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.08 (с, 1Н).

Пример 233. Получение соединения 410 в таблице 16

По реакции, аналогичной описанной в примере 226, но исходя из 4-хлоранилина (77 мг, 0,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (101 мг, 58%).

MS ES⁺: 582.5 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.32 (т, 2Н); 2.95 (с, 3Н); 3.1-4.1 (м, 8Н); 3.44 (т, 2Н); 4.00 (с, 5Н); 4.31 (т, 2Н); 7.33 (с, 1Н); 7.40 (д, 2Н); 7.65 (с, 1Н); 7.66 (д, 2Н); 7.92 (с, 1Н); 9.10 (с, 1Н).

Пример 234. Получение соединения 411 в таблице 16

По реакции, аналогичной описанной в примере 226, но исходя из 4-фторанилина (67 мг, 0,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (97 мг, 57%).

MS ES⁺: 566.5 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 2.94 (с, 3Н); 3.1-4.1 (м, 8Н); 3.44 (т, 2Н); 3.97 (с, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.30 (т, 2Н); 7.17 (т, 2Н); 7.34 (с, 1Н); 7.64 (м, 3Н); 7.90 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

Пример 235. Получение соединения 412 в таблице 16

По реакции, аналогичной описанной в примере 226, но исходя из 2-амино-6-метилпиридина (65 мг, 0,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (70 мг, 42%).

MS ES⁺: 563.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.30 (т, 2Н); 2.46 (с, 3Н); 2.94 (с, 3Н); 3.10-4.10 (м, 8Н); 3.43 (т, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.06 (с, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 7.08 (д, 1Н); 7.32 (с, 1Н); 7.63 (с, 1Н); 7.79 (т, 1Н); 7.88 (д, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

Пример 236. Получение соединения 413 в таблице 16

По реакции, аналогичной описанной в примере 226, но исходя из 2-метоксианилина (74 мг, 0,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (99 мг, 57%).

MS ES⁺: 578.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.30 (т, 2Н); 2.94 (с, 3Н); 3.1-4.1 (м, 8Н); 3.43 (т, 2Н); 3.74 (с, 3Н); 3.97 (с, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.30 (т, 2Н); 6.67 (д, 1Н); 7.15 (д, 1Н); 7.24 (т, 1Н); 7.33 (с.2Н); 7.64 (с, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

Пример 237. Получение соединения 414 в таблице 16

По реакции, аналогичной описанной в примере 226, но исходя из 2-амино-5-хлорпиридина (77 мг, 0,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (23 мг, 13%).

MS ES⁺: 583.5 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.30 (т, 2Н); 2.94 (с, 3Н); 3.10-4.10 (м, 8Н); 3.45 (т, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.06 (с, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 7.31 (с, 1Н); 7.63 (с, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 7.91 (дд, 1Н); 8.11 (д, 1Н); 8.40 (д, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

Пример 238. Получение соединения 415 в таблице 16

По реакции, аналогичной описанной в примере 226, но исходя из 3-хлоранилина (77 мг, 0,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (96 мг, 55%).

MS ES⁺: 582.5 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 2.94 (с, 3Н); 3.2-4.2 (м, 8Н); 3.45 (т, 2Н); 3.98 (с, 5Н); 4.28 (т, 2Н); 7.12 (д, 1Н); 7.31 (с, 1Н); 7.34 (т, 1Н); 7.46 (д, 1Н); 7.62 (с, 1Н); 7.85 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.07 (с, 1Н).

Пример 239. Получение соединения 416 в таблице 16

По реакции, аналогичной описанной в примере 226, но исходя из 2-фторанилина (67 мг, 0,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (68 мг, 40%).

MS ES⁺: 596.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.28 (т, 2Н); 2.91 (с, 3Н); 3.1-4.1 (м, 8Н); 3.40 (т, 2Н); 3.95 (с, 3Н); 4.03 (с, 2Н); 4.26 (т, 2Н); 7.13 (м, 2Н); 7.25 (м, 2Н); 7.28 (с, 1Н); 7.60 (с, 1Н); 7.87 (с, 1Н); 9.05 (с, 1Н).

Пример 240. Получение соединения 417 в таблице 16

По реакции, аналогичной описанной в примере 226, но исходя из 3-цианоанилина (71 мг, 0,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (101 мг, 63%).

MS ES⁺: 573.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 2.95 (с, 3Н); 3.1-4.1 (м, 8Н); 3.45 (т, 2Н); 4.00 (с, 3Н); 4.04 (с, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 7.33 (с, 1Н); 7.56 (с, 1Н); 7.57 (м, 1Н); 7.66 (с, 1Н); 7.82 (м, 1Н); 7.92 (с, 1Н); 8.15 (с, 1Н); 9.10 (с, 1Н).

Пример 241. Получение соединения 418 в таблице 16

По реакции, аналогичной описанной в примере 226, но исходя из 2-фтор-4-метиламина (75 мг, 0,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (109 мг, 63%).

MS ES⁺: 580.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.29 (м, 5Н); 2.94 (с, 3Н); 3.1-4.1 (м, 8Н); 3.44 (т, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.03 (с, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 6.98 (д, 1Н); 7.09 (д, 1Н); 7.32 (с, 1Н); 7.63 (с, 1Н); 7.74 (т, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 9.08 (с, 1Н).

Пример 242. Получение соединения 419 в таблице 16

По реакции, аналогичной описанной в примере 226, но исходя из 3-фтор-4-метиоксианилина (85 мг, 0,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (121 мг, 68%).

MS ES⁺: 596.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 2.95 (с, 3Н); 3.1-4.1 (м, 8Н); 3.44 (т, 2Н); 3.81 (с, 3Н); 3.95 (с, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.30 (т, 2Н); 7.13 (т, 1Н); 7.27 (м, 1Н); 7.31 (с, 1Н); 7.60 (м, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

Пример 243. Получение соединения 420 в таблице 16

По реакции, аналогичной описанной в примере 226, но исходя из 2-метил-4-фторанилина (75 мг, 0,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (130 мг, 75%).

MS ES⁺: 580.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.23 (с, 3Н); 2.29 (т, 2Н); 2.95 (с, 3Н); 3.1-4.1 (м, 8Н); 3.44 (т, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.00 (с, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 7.01 (м, 1Н); 7.09 (дд, 1Н); 7.32 (с, 1Н); 7.40 (м, 1Н); 7.65 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

Пример 244. Получение соединения 421 в таблице 16

По реакции, аналогичной описанной в примере 226, но исходя из 2-амино-4-метилпиридина (65 мг, 0,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (87 мг, 52%).

MS ES⁺: 563.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.29 (т, 2Н); 2.45 (с, 3Н); 2.94 (с, 3Н); 3.1-4.1 (м, 8Н); 3.44 (т, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.15 (с, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 7.24 (д, 1Н); 7.37 (с, 1Н); 7.67 (с, 1Н); 7.72 (с, 1Н); 7.92 (с, 1Н); 8.29 (д, 1Н); 9.08 (с, 1Н).

Пример 245. Получение соединения 422 в таблице 16

По реакции, аналогичной описанной в примере 226, но исходя из 2,5-дифторанилина (77 мг, 0,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (56 мг, 32%).

MS ES⁺: 584.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.30 (т, 2Н); 2.94 (с, 3Н); 3.1-4.1 (м, 8Н); 3.43 (т, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.10 (с, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 7.0 (м, 1Н); 7.32 (с, 1Н); 7.33 (м, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.91 (м, 2Н); 9.09 (с, 1Н).

Пример 246. Получение соединения 423 в таблице 16

По реакции, аналогичной описанной в примере 226, но исходя из 2-фтор-4-хлоранилина (87 мг, 0,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (69 мг, 38%).

MS ES⁺: 600.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.32 (т, 2Н); 2.94 (с, 3Н); 3.2-4.2 (м, 8Н); 3.44 (т, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.07 (с, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 7.20 (дд, 1Н); 7.33 (с, 1Н); 7.51 (дд, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 7.97 (т, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

Пример 247. Получение соединения 424 в таблице 16

По реакции, аналогичной описанной в примере 226, но исходя из 2-фтор-5-метиланилина (75 мг, 0,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (81 мг, 46%).

MS ES⁺: 580.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.27 (с, 3Н); 2.32 (т, 2Н); 2.94 (с, 3Н); 3.1-4.1 (м, 8Н); 3.44 (т, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.05 (с, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 6.97 (м, 1Н); 7.13 (дд, 1Н); 7.34 (с, 1Н); 7.63 (с, 1Н); 7.74 (д, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

Пример 248. Получение соединения 425 в таблице 16

По реакции, аналогичной описанной в примере 226, но исходя из 3-метиланилина (64 мг, 0,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (116 мг, 69%).

MS ES⁺: 584.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.28 (с, 3Н); 2.31 (т, 2Н); 2.95 (с, 3Н); 3.1-4.1 (м, 8Н); 3.45 (т, 2Н); 3.96 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.30 (т, 2Н); 6.88 (д, 1Н); 7.19 (т, 1Н); 7.30 (с, 1Н); 7.39 (д, 1Н); 7.47 (с, 1Н); 7.62 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.08 (с, 1Н).

Пример 249. Получение соединения 426 в таблице 16

По реакции, аналогичной описанной в примере 226, но исходя из 2,4-дифторанилина (77 мг, 0,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (84 мг, 48%).

MS ES⁺: 584.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 2.95 (с, 3Н); 3.1-4.1 (м, 8Н); 3.99 (с, 3Н); 4.05 (с, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 7.07 (т, 1Н); 7.32 (м, 2Н); 7.64 (с, 1Н); 7.86 (м, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.08 (с, 1Н).

Пример 250. Получение соединения 427 в таблице 16

По реакции, аналогичной описанной в примере 226, но исходя из 2-метил-5-фторанилина (75 мг, 0,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (98 мг, 57%).

MS ES⁺: 580.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.23 (с, 3Н); 2.31 (т, 2Н); 2.94 (с, 3Н); 3.1-4.1 (м, 8Н); 3.43 (т, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.05 (с, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 6.91 (м, 1Н); 7.25 (т, 1Н); 7.32 (с, 1Н); 7.44 (дд, 1Н); 7.65 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.08 (с, 1Н).

Пример 251. Получение соединения 428 в таблице 16

По реакции, аналогичной описанной в примере 226, но исходя из 3,5-дифторанилина (77 мг, 0,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (54 мг, 31%).

MS ES⁺: 584.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 2.95 (с, 3Н); 3.1-4.1 (м, 8Н); 3.45 (т, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.02 (с, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 6.92 (м, 1Н); 7.33 (с, 1Н); 7.35 (м, 2Н); 7.66 (с, 1Н); 7.92 (с, 1Н); 9.10 (с, 1Н).

Пример 252. Получение соединения 429 в таблице 16

По реакции, аналогичной описанной в примере 226, но исходя из 3-фторанилина (67 мг, 0,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (120 мг, 70%).

MS ES⁺: 566.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 2.94 (с, 3Н); 3.2-4.2 (м, 8Н); 3.44 (т, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 3.99 (с, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 6.90 (с, 1Н); 7.34 (с, 1Н); 7.36 (м, 2Н); 7.61 (м, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

Пример 253. Получение соединения 430 в таблице 17

N-(3-хлофенил)-2-(2-(7-(3-хлорпропокси)-6-метоксихиназолин-4-ил-амино)1,3-тиазол-5-ил)ацетамид (141 мг, 0,22 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) вводили во взаимодействие с пирролидином (3,3 ммоль) в присутствии йодида калия (100 мг, 0,6 ммоль) при 80^оС в течение 15 ч/30 часов. По завершении реакции (ТСХ) добавляли ДМФА (2 мл), силикагель, смесь упаривали, а остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюент: CH₂Cl₂/МеОН 95/5, CH₂Cl₂/МеОН насыщ. NH₃ 90/10, получая указанное в заголовке соединение (81 мг, 29%).

MS ES⁺: 553.4, 554.4 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.90 (м, 2Н); 2.06 (м, 2Н); 2.26 (т, 2Н); 3.09 (м, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.67 (м, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.00 (с, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 7.14 (д, 1Н); 7.30 (с, 1Н); 7.37 (т, 1Н); 7.47 (д, 1Н); 7.65 (с, 1Н); 7.85 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

3-Метокси-4-бензилоксибензонитрил

3-Метокси-4-бензилоксибензальдегид (4,87 г, 20 ммоль) в уксусной кислоте (25 мл) обрабатывали гидроксиламином HCl (2,8 г, 40 ммоль), ацетатом натрия (3,3 г, 40 ммоль) при кипячении в течение 6 часов. Смесь охлаждали, экстрагировали водой и хлористым метиленом, сушили над MgSO₄, упаривали, получая указанное в заголовке соединение (4,8 г, 100%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 3.72 (с, 3Н); 5.15 (с, 2Н); 7.18 (д, 1Н); 7.39 (м, 7Н).

2-Нитро-4-бензилокси-5-метоксибензонитрил

2-Метокси-4-бензилоксибензонитрил (4,78 г, 20 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) медленно прибавляли к азотной кислоте (d=1,42, 25 мл) при охлаждении до 20-30° на бане со льдом. После этого смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь обрабатывали гидроксидом калия (10 н.) при 0°С. Основную смесь (рН 10) экстрагировали CH₂Cl₂, органическую фазу сушили над MgSO₄, концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (3,62 г, 64%)

MS ES⁺: 285 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 3.97 (с, 3Н); 5.33 (с, 2Н); 7.42 (м, 5Н); 7.70 (с, 1Н); 8.03 (с, 1Н).

2-Амино-4-бензилокси-5-метоксибензонитрил

2-Нитро-4-бензилокси-5-метоксибензонитрил (40 г, 125 ммоль), хлорид тетрабутиламмония (21 г, 75 ммоль) в хлористом метилене (500 мл) обрабатывали Na₂S₂O₄ (180 г, 87,9 ммоль) в Н₂О (700 мл), в течение 45 минут прибавляли гидросульфит натрия и перемешивали смеси при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли гидроксид натрия (рН 8,2), смесь экстрагировали с метиленхлоридом. Органическую фазу подкисляли HCl-эфиром (2,3 н., 250 мл), твердое вещество выделяли, суспендировали в метаноле (250 мл) и обрабатывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (рН 8,1). Твердое вещество выделяли, промывали водой, эфиром, получая указанное в заголовке соединение (30,7 г, 97%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 3.65 (с, 3Н); 5.04 (с, 2Н); 5.61 (с, 2Н); 6.51 (с, 1Н); 6.91 (с, 1Н); 7.40 (м, 5Н).

N'-(2-Циано-4-метокси-5-бензилоксифенил)-N,N-диметилимидоформамид.

2-Амино-4-бензилокси-5-метоксибензонитрил (102 г, 400 ммоль) в толуоле (1,5 л) вводили во взаимодействие с ДМА-ДМФА (110 мл, 780 ммоль) при кипячении в течение 5 часов. Растворитель выпаривали, остаток растирали с эфиром, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 2.96 (с, 3Н); 3.06 (с, 3Н); 3.73 (с, 3Н); 5.15 (с, 2Н); 6.87 (с, 1Н); 7.11 (с, 1Н); 7.40 (м, 5Н); 7.89 (с, 1Н).

N'-(2-Циано-4-метокси-5-гидроксифенил)-N,N-диметилимидоформамид.

N'-(2-Циано-4-метокси-5-бензилоксифенил)-N,N-диметилимидоформамид (15,45 г, 50 ммоль) в TFA (200 мл) облучали в микроволновой печи при 75°С в течение 45 минут. Растворитель выпаривали, остаток, растворенный в хлористом метилене, промывали гидрокарбонатом натрия, сушили над сульфатом магния, упаривали, получая бледно-желтое твердое вещество (10,26 г, 94%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 3.24 (с, 3Н); 3.34 (с, 3Н); 3.87 (с, 3Н); 7.02 (с, 1Н); 7.49 (с, 1Н); 8.56 (с, 1Н).

N'-(2-Циано-4-метокси-5-(3-хлорпропоксифенил)-N,N-диметилимидоформамид

N'-(2-Циано-4-метокси-5-гидроксифенил)-N,N-диметилимидоформамид (439 мг, 2 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) вводили во взаимодействие с 1-бром-3-хлорпропаном (0,22 мл, 2,2 ммоль) и карбонатом цезия (1,95 г, 5,98 ммоль) при 85°С в течение 0,5 часа. Реакционную смесь упаривали, растворяли в хлористом метилене, воде, экстрагировали CH₂Cl₂, сушили над MgSO₄, упаривали, получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (450 мг, 76%).

MS ES⁺: 296.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.26 (т, 2Н); 3.26 (с, 3Н); 3.37 (с, 3Н); 3.81 (т, 2Н); 3.87 (с, 3Н); 4.23 (т, 2Н); 7.34 (с, 1Н); 7.53 (с, 1Н); 8.56 (с, 1Н).

g) N-(3-хлорфенил)-2-(2-(7-(3-хлорпропокси)-6-метоксихиназолин-4-иламино)1,3-тиазол-5-ил)ацетамид

N'-(2-Циано-4-метокси-5-(3-хлорпропоксифенил)-N,N-диметилимидоформамид (296 мг, 1 ммоль) и 2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)-N-(3-хлорфенил)ацетамид (268 мг, 1 ммоль) в АсОН (1,5 мл) облучали в микроволновой печи при 120°С в течение 40 минут. Смесь охлаждали, твердое вещество фильтровали, получая указанное в заголовке соединение (445 мг, 72%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.84 (т, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 3.99 (с, 2Н); 4.32 (т, 2Н); 7.13 (д, 1Н); 7.29 (с, 1Н); 7.36 (т, 1Н); 7.46 (д, 1Н); 7.63 (с, 1Н); 7.85 (с, 1Н); 7.88 (с, 1Н); 9.07 (с, 1Н).

Пример 254. Получение соединения 431 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из N-(3,4-дифторфенил)-2-(2-(7-(3-хлорпропокси)-6-метоксихиназолин-4-ил-амино)1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (52 мг, 0,1 ммоль) и пирролидина (150 мкл, 1,8 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (26 мг, 47%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.91 (м, 2Н); 2.07 (м, 2Н); 2.28 (т, 2Н); 3.10 (м, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.67 (м, 2Н); 3.99 (с, 5Н); 4.30 (т, 2Н); 7.30 (с, 1Н); 7.33 (м, 1Н); 7.40 (кв, 1Н); 7.65 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

Исходное соединение N-(3,4-дифторфенил)-2-(2-(7-(3-хлорпропокси)-6-метоксихиназолин-4-ил-амино)1,3-тиазол-5-ил)ацетамид получали по реакции, аналогичной описанной в примере 130, но исходя из 2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)-N-(3,4-дифторфенил)ацетамида (540 мг, 2 ммоль), получая указанное в заголовке соединение (980 мг, 78%).

MS ES⁺: 520.4, 522.4 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.26 (т, 2Н); 3.82 (т, 2Н); 3.88 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.29 (т, 2Н); 7.29 (с, 1Н); 7.32 (м, 1Н); 7.36 (с, 1Н); 7.39 (т, 1Н); 7.80 (м, 1Н); 8.12 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н).

Пример 255. Получение соединения 432 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из N-(3,5-дифторфенил)-2-(2-(7-(3-хлорпропокси)-6-метоксихиназолин-4-ил-амино)1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (138 мг, 0,22 ммоль) и диметиламина (3,6 М в СН₂Cl₂, 3 мл, 3,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (47 мг, 40%).

MS ES⁺: 529.5 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.25 (т, 2Н); 3.28 (т, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.01 (с, 2Н); 4.28 (т, 2Н); 6.93 (м, 1Н); 7.30 (с, 1Н); 7.34 (м, 2Н); 7.65 (с, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

Исходное соединение N-(3,5-дифторфенил)-2-(2-(7-(3-хлорпропокси)-6-метоксихиназолин-4-ил-амино)1,3-тиазол-5-ил)ацетамид получали по реакции, аналогичной описанной в примере 130, но исходя из 2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)-N-(3,5-дифторфенил)ацетамида (810 мг, 3 ммоль), получая указанное в заголовке соединение (630 мг, 40%).

MS ES⁺: 520.4, 522.4 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.26 (т, 2Н); 3.84 (т, 2Н); 3.92 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.30 (т, 2Н); 6.94 (м, 1Н); 7.30 (с, 1Н); 7.35 (м, 2Н); 7.40 (с, 1Н); 8.14 (с, 1Н); 8.69 (с, 1Н); 10.64 (с, 1Н).

Пример 256. Получение соединения 433 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из N-(3-хлор-4-фторфенил)-2-(2-(7-(3-хлорпропокси)-6-метоксихиназолин-4-ил-амино)1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (123 мг, 0,22 ммоль) и 2-амино-2-метил-1-пропанола (89,1 мг, 3,3 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (6 мг, 5%).

MS ES⁺: 589.4 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.24 (с, 6Н); 2.22 (т, 2Н); 3.10 (т, 2Н); 3.45 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.31 (т, 2Н); 7.29 (с, 1Н); 7.38 (т, 1Н); 7.50 (м, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 7.97 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

Исходное соединение N-(3-хлор-4-фторфенил)-2-(2-(7-(3-хлорпропокси)-6-метоксихиназолин-4-ил-амино)1,3-тиазол-5-ил)ацетамид получали по реакции, аналогичной описанной в примере 130, но исходя из 2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)-N-(3-хлор-4-фторфенил)ацетамида (2,29 г, 8,0 ммоль), получая указанное в заголовке соединение (3,62 г, 84%).

MS ES⁺: 536.3, 538.3 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.26 (т, 2Н); 3.82 (т, 2Н); 3.88 (с, 2Н); 3.96 (с, 3Н); 4.29 (т, 2Н); 7.28 (с, 1Н); 7.38 (т, 1Н); 7.39 (с, 1Н); 7.48 (м, 1Н); 7.93 (м, 1Н); 8.12 (с, 1Н); 8.67 (с, 1Н); 10.47 (с, 1Н).

Пример 257. Получение соединения 434 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из N-(3-фторфенил)-2-(2-(7-(3-хлорпропокси)-6-метоксихиназолин-4-ил-амино)1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (116 мг, 0,22 ммоль) и 2-амино-2-метил-1-пропанола (89 мг, 3,3 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (40 мг, 33%).

MS ES⁺: 555.5 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.22 (т, 2Н); 3.09 (т, 2Н); 3.16 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.30 (т, 2Н); 6.86 (т, 1Н); 7.28 (с, 1Н); 7.33 (м, 2Н); 7.58 (м, 1Н); 7.62 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.07 (с, 1Н).

Исходное соединение N-(3-фторфенил)-2-(2-(7-(3-хлорпропокси)-6-метоксихиназолин-4-ил-амино)1,3-тиазол-5-ил)ацетамид получали по реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из 2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)-N-(3-фторфенил)ацетамида (2,01 г, 8 ммоль), получая указанное в заголовке соединение (3,08 г, 77%).

MS ES⁺: 502.4, 504.4 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 2.28 (т, 2Н); 3.84 (т, 2Н); 3.90 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.31 (т, 2Н); 6.91 (т, 1Н); 7.30 (с, 1Н); 7.35 (м, 2Н); 7.39 (с, 1Н); 7.63 (д, 1Н); 8.14 (с, 1Н); 8.69 (с, 1Н); 10.48 (с, 1Н).

Пример 258. Получение соединения 435 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 254, но исходя из 4-гидроксипиперидина (405 мг, 4,0 ммоль), получали соединение 435 в таблице 17 (82 мг, 70%).

MS ES⁺: 585.5 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.43 (м, 2Н); 1.73 (м, 2Н); 1.95 (м, 2Н); 2.03 (т, 2Н); 2.44 (т, 2Н); 2.74 (м, 2Н); 3.38 (м, 1Н); 3.90 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.20 (т, 1Н); 4.53 (д, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.31 (м, 1Н); 7.39 (с, 1Н); 7.42 (ддд, 1Н); 7.83 (м, 1Н); 8.12 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.50 (с, 1Н).

Пример 259. Получение соединения 436 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 254, но исходя из N,N-диметилендиамина (0,44 мл, 4,0 ммоль), получали соединение 436 в таблице 17 (40 мг, 35%).

MS ES⁺: 572.5 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.95 (м, 2Н); 2.14 (с, 6Н); 2.33 (т, 2Н); 2.63 (т, 2Н); 2.73 (т, 2Н); 3.89 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.22 (т, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.34 (м, 1Н); 7.38 (с, 1Н); 7.41 (ддд, 1Н); 7.82 (м, 1Н); 8.11 (с, 1Н); 8.67 (с, 1Н); 10.50 (с, 1Н).

Пример 260. Получение соединения 437 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 254, но исходя из пиперидина (0,4 мл, 3,0 ммоль), получали соединение 437 в таблице 17 (67 мг, 59%).

MS ES⁺: 569.5 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.40 (м, 2Н); 1.52 (м, 4Н); 1.95 (м, 2Н); 2.42 (м, 4Н); 2.48 (т, 2Н); 3.89 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.20 (т, 2Н); 7.25 (с, 1Н); 7.33 (м, 1Н); 7.39 (с, 1Н); 7.41 (ддд, 1Н); 7.82 (м, 1Н); 8.11 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.51 (с, 1Н).

Пример 261. Получение соединения 438 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 254, но исходя из 2-метиламиноэтанола (248 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 438 в таблице 17 (23 мг, 19%).

MS ES⁺: 559 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.95 (м, 2Н); 2.23 (с, 3Н); 2.47 (м, 2Н); 3.32 (м, 2Н); 3.49 (м, 2Н); 3.90 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.21 (т, 1Н); 4.37 (м, 1Н); 7.27 (с, 1Н); 7.34 (м, 1Н); 7.38 (с, 1Н); 7.40 (дд, 1Н); 7.82 (ддд, 1Н); 8.13 (ушир с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.50 (с, 1Н).

Пример 262. Получение соединения 439 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 254, но исходя из 1,2-диамино-2-метилпропана (291 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 439 в таблице 17 (16 мг, 13%).

MS ES⁺: 572 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.10 (с, 6Н); 1.96 (м, 2Н); 2.48 (с, 2Н); 2.75 (т, 2Н); 3.89 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.26 (т, 2Н); 7.27 (с, 1Н); 7.34 (м, 1Н); 7.37 (с, 1Н); 7.42 (дд, 1Н); 7.83 (ддд, 1Н); 8.10 (с, 1Н); 8.66 (с, 1Н); 10.50 (с, 1Н).

Пример 263. Получение соединения 440 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 254, но исходя из циклогексиламина (327 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 440 в таблице 17 (70 мг, 55%).

MS ES⁺: 583 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.12 (м, 1Н); 1.27 (м, 4Н); 1.63 (ушир д, 1Н); 1.78 (м, 2Н); 2.04 (м, 2Н); 2.16 (м, 2Н); 3.03 (м, 1Н); 3.16 (т, 2Н); 3.90 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.29 (т, 2Н); 7.31 (с, 1Н); 7.34 (м, 1Н); 7.40 (с, 1Н); 7.42 (дд, 1Н); 7.82 (ддд, 1Н); 8.16 (ушир с, 1Н); 8.70 (с, 1Н); 10.51 (с, 1Н).

Пример 264. Получение соединения 441 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 254, но исходя из N,N,N'-триметилэтилендиамина (337 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 441 в таблице 17 (63 мг, 49%).

MS ES⁺: 587 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.33 (м, 2Н); 2.88 (с, 6Н); 2.93 (с, 3Н); 3.38 (м, 2Н); 3.56 (м, 4Н); 3.98 (с, 5Н); 4.30 (т, 2Н); 7.29 (м, 1Н); 7.33 (с, 1Н); 7.35 (дд, 1Н); 7.63 (с, 1Н); 7.80 (ддд, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

Пример 265. Получение соединения 442 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 254, но исходя из (R)-(-)-2-пирролидинметанола (334 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 442 в таблице 17 (90 мг, 70%).

MS ES⁺: 585 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.79 (м, 1Н); 1.91 (м, 1Н); 2.03 (м, 1Н); 2.11 (м, 1Н); 2.29 (м, 2Н); 3.21 (м, 1Н); 3.62 (м, 4Н); 3.77 (м, 1Н); 3.98 (с, 5Н); 4.29 (т, 2Н); 7.30 (с, 1Н); 7.32 (м, 1Н); 7.39 (дд, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.80 (ддд, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 9.08 (с, 1Н).

Пример 266. Получение соединения 443 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 254, но исходя из (S)-(+)-2-пирролидинметанола (334 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 443 в таблице 17 (82 мг, 63%).

MS ES⁺: 585 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.76 (м, 1Н); 1.88 (м, 1Н); 2.01 (м, 1Н); 2.10 (м, 1Н); 2.26 (м, 2Н); 3.21 (м, 2Н); 3.59 (м, 4Н); 3.74 (дд, 1Н); 3.95 (с, 5Н); 4.27 (т, 2Н); 7.27 (с, 1Н); 7.28 (м, 1Н); 7.34 (дд, 1Н); 7.60 (с, 1Н); 7.77 (ддд, 1Н); 7.88 (с, 1Н); 9.05 (с, 1Н).

Пример 267. Получение соединения 444 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 254, но исходя из 3-пирролидинола (288 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 444 в таблице 17 (15 мг, 12%).

MS ES⁺: 571 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.85-2.04 (м, 2Н); 2.28 (м, 2Н); 3.03-3.54 (м, 4Н); 3.75 (м, 2Н); 3.99 (с, 5Н); 4.28 (м, 2Н); 4.40-4.52 (м, 1Н); 7.29 (с, 1Н); 7.33 (м, 1Н); 7.39 (дд, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.81 (ддд, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.08 (с, 1Н).

Пример 268. Получение соединения 445 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 254, но исходя из 1-(2-аминорэтил)пирролидина (377 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 445 в таблице 17 (20 мг, 15%).

MS ES⁺: 598 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.92 (м, 2Н); 2.06 (м, 2Н); 2.24 (м, 2Н); 3.11 (м, 2Н); 3.23 (т, 2Н); 3.42 (м, 2Н); 3.49 (м, 2Н); 3.52 (м, 2Н); 4.00 (с, 5Н); 4.32 (т, 2Н); 7.32 (с, 1Н); 7.33 (м, 1Н); 7.39 (дд, 1Н); 7.65 (с, 1Н); 7.81 (ддд, 1Н); 7.92 (с, 1Н); 9.10 (с, 1Н).

Пример 269. Получение соединения 446 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 254, но исходя из 1-ацетилпиперазина (423 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 446 в таблице 17 (100 мг, 74%).

MS ES⁺: 612 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 2.00 (с, 5Н); 2.35 (м, 2Н); 2.42 (м, 2Н); 3.92-3.06 (м, 1Н); 3.45 (м, 4Н); 3.56 (т, 1Н); 3.90 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.23 (т, 2Н); 7.28 (с, 1Н); 7.34 (м, 1Н); 7.40 (с, 1Н); 7.42 (дд, 1Н); 7.83 (ддд, 1Н); 8.13 (ушир с, 1Н); 8.69 (с, 1Н).

Пример 270. Получение соединения 447 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 254, но исходя из 1-(2-морфолиноэтил)-пиперазина (658 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 447 в таблице 17 (44 мг, 29%).

MS ES⁺: 683 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.98 (м, 1Н); 2.30-2.70 (м, 18Н); 3.58 (м, 4Н); 3.90 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.21 (т, 2Н); 7.26 (с, 1Н); 7.33 (м, 1Н); 7.40 (с, 1Н); 7.41 (дд, 1Н); 7.82 (ддд, 1Н); 8.13 (ушир с, 1Н); 8.69 (с, 1Н); 10.54 (с, 1Н).

Пример 271. Получение соединения 448 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 254, но исходя из 2-пиперидинэтанола (426 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 448 в таблице 17 (19 мг, 14%).

MS ES⁺: 613 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.45-1.92 (м, 7Н); 2.00-2.15 (м, 1Н); 2.20-2.40 (м, 2Н); 3.10-3.70 (м, 7Н); 3.99 (с, 5Н); 4.30 (м, 2Н); 7.30 (с, 1Н); 7.34 (м, 1Н); 7.40 (дд, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.81 (ддд, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

Пример 272. Получение соединения 449 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 254, но исходя из 1-(2-гидроксиэтил)-пиперазина (430 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 449 в таблице 17 (90 мг, 66%).

MS ES⁺: 614 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.96 (м, 2Н); 2.35-2.47 (м, 12Н); 3.49 (кв, 2Н); 3.90 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.20 (т, 1Н); 4.37 (т, 1Н); 7.25 (с, 1Н); 7.33 (м, 1Н); 7.39 (с, 1Н); 7.41 (дд, 1Н); 7.81 (ддд, 1Н); 8.12 (ушир с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.50 (с, 1Н); 12.03 (ушир с, 1Н).

Пример 273. Получение соединения 450 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 254, но исходя из циклопентиламина (281 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 450 в таблице 17 (43 мг, 34%).

MS ES⁺: 614 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.53 (м, 4Н); 1.69 (м, 2Н); 1.93 (м, 2Н); 2.10 (м, 2Н); 3.00 (м, 2Н); 3.38 (м, 2Н); 3.90 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.28 (т, 2Н); 7.30 (с, 1Н); 7.32 (м, 1Н); 7.42 (дд, 1Н); 7.81 (ддд, 1Н); 8.15 (ушир с, 1Н); 8.70 (с, 1Н); 10.51 (с, 1Н).

Пример 274. Получение соединения 451 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 254, но исходя из 4-(2-гидроксиэтил)пиперидина (426 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 451 в таблице 17 (53 мг, 39%).

MS ES⁺: 613 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.14 (м, 2Н); 1.36 (м, 3Н); 1.63 (ушир д, 2Н); 1.87 (м, 2Н); 1.95 (м, 2Н); 2.45 (м, 1Н); 2.86 (м, 2Н); 3.44 (м, 2Н); 3.90 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.20 (т, 2Н); 4.32 (т, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.31 (м, 1Н); 7.40 (с, 1Н); 7.42 (дд, 1Н); 7.82 (ддд, 1Н); 8.13 (ушир с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.50 (с, 1Н); 12.02 (ушир с, 1Н).

Пример 275. Получение соединения 452 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 254, но исходя из гидрохлорида L-аланин-трет-бутилового эфира (599 мг, 3,3 ммоль)и обрабатывали сырую реакционную смесь раствором CH₂Cl₂-TFA 1:1 (4 мл), получали соединение 452 в таблице 17 (75 мг, 60%).

MS ES⁺: 573 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.48 (д, 3Н); 2.24 (м, 2Н); 3.22 (м, 2Н); 3.97 (с, 5Н); 4.15 (кв, 1Н); 4.30 (м, 2Н); 7.30 (с, 1Н); 7.34 (м, 1Н); 7.40 (дд, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.81 (ддд, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 9.08 (с, 1Н); 10.60 (с, 1Н).

Пример 276. Получение соединения 453 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 254, но исходя из 3-гидроксипиперидина (334 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 453 в таблице 17 (84 мг, 65%).

MS ES⁺: 585 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.07 (м, 1Н); 1.41 (м, 1Н); 1.62 (м, 1Н); 1.76 (м, 2Н); 1.87 (м, 1Н); 1.95 (м, 2Н); 2.47 (м, 2Н); 2.68 (м, 1Н); 2.85 (м, 1Н); 3.48 (м, 1Н); 3.90 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.20 (т, 2Н); 4.59 (д, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.31 (м, 1Н); 7.39 (с, 1Н); 7.42 (дд, 1Н); 7.81 (ддд, 1Н); 8.12 (ушир с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.50 (с, 1Н); 12.02 (ушир с, 1Н).

Пример 277. Получение соединения 454 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 254, но исходя из 4-гидроксиметилпиперидина (380 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 454 в таблице 17 (42 мг, 32%).

MS ES⁺: 599 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.13 (м, 1Н); 1.33 (м, 1Н); 1.62 (ушир д, 2Н); 1.90 (м, 2Н); 1.95 (м, 2Н); 2.44 (м, 2Н); 2.88 (м, 2Н); 3.22 (т, 2Н); 3.86 (с, 2Н); 3.93 (с, 3Н); 4.17 (т, 2Н); 4.38 (т, 1Н); 7.22 (с, 1Н); 7.31 (м, 1Н); 7.36 (с, 1Н); 7.38 (дд, 1Н); 7.80 (ддд, 1Н); 8.09 (ушир с, 1Н); 8.65 (с, 1Н); 10.46 (с, 1Н); 12.00 (ушир с, 1Н).

Пример 278. Получение соединения 455 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 254, но исходя из 1-амино-2-пропанола (248 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 455 в таблице 17 (52 мг, 42%).

MS ES⁺: 573 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.06 (д, 3Н); 1.95 (м, 2Н); 2.48 (м, 2Н); 2.72 (т, 2Н); 3.68 (м, 1Н); 3.89 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.23 (т, 2Н); 4.46 (м, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.32 (м, 1Н); 7.38 (с, 1Н); 7.41 (дд, 1Н); 7.81 (ддд, 1Н); 8.11 (с, 1Н); 8.67 (с, 1Н); 10.49 (с, 1Н).

Пример 279. Получение соединения 456 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из гидрохлорида L-аланин-трет-бутилового эфира (599 мг, 3,3 ммоль) и обрабатывали сырую реакционную смесь CH₂Cl₂-TFA, (1/1, 4 мл), получали соединение 456 в таблице 17 (106 мг, 84%).

MS ES⁺: 571 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.40 (д, 3Н); 2.25 (м, 2Н); 3.20 (м, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.00 (с, 2Н); 4.14 (м, 1Н); 4.31 (т, 2Н); 7.13 (дд, 1Н); 7.32 (с, 1Н); 7.35 (т, 1Н); 7.47 (дд, 1Н); 7.63 (с, 1Н); 7.86 (т, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 8.30 (м, 1Н); 9.08 (с, 1Н); 10.60 (с, 1Н).

Пример 280. Получение соединения 457 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из 2-метиламиноэтанола (248 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 457 в таблице 17 (86 мг, 70%).

MS ES⁺: 557 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.93 (м, 2Н); 2.20 (с, 3Н); 2.43 (т, 2Н); 2.48 (м, 1Н); 2.55 (м, 1Н); 3.47 (дд, 2Н); 3.89 (с, 2Н); 3.96 (с, 3Н); 4.19 (т, 2Н); 4.34 (т, 1Н); 7.13 (ушир д, 1Н); 7.25 (с, 1Н); 7.35 (т, 1Н); 7.38 (с, 1Н); 7.47 (с, 1Н); 7.84 (с, 1Н); 8.11 (дд, 1Н); 8.66 (с, 1Н); 10.44 (с, 1Н); 12.00 (дд, 1Н).

Пример 281. Получение соединения 458 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из 1,2-диамино-2-метилпропана (291 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 458 в таблице 17 (21 мг, 17%).

MS ES⁺: 570 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.39 (с, 1Н); 2.28 (м, 2Н); 3.23 (м, 4Н); 3.98 (с, 3Н); 4.00 (с, 2Н); 4.32 (м, 2Н); 7.14 (ддд, 1Н); 7.31 (с, 1Н); 7.36 (т, 1Н); 7.47 (ддд, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.86 (т, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

Пример 282. Получение соединения 459 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из циклогексиламина (327 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 459 в таблице 17 (85 мг, 66%).

MS ES⁺: 581 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.13 (м, 1Н); 1.26 (м, 4Н); 1.62 (ушир д, 1Н); 1.77 (м, 2Н); 2.03 (м, 2Н); 3.15 (м, 2Н); 3.07 (м, 1Н); 3.14 (т, 2Н); 3.90 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.29 (т, 2Н); 7.13 (ушир д, 1Н); 7.29 (с, 1Н); 7.36 (т, 1Н); 7.39 (с, 1Н); 7.46 (дд, 1Н); 8.16 (дд, 1Н); 8.26 (ушир с, 1Н); 8.69 (с, 1Н); 10.45 (с, 1Н).

Пример 283. Получение соединения 460 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из N,N-диметилэтилендиамина (291 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 460 в таблице 17 (41 мг, 32%).

MS ES⁺: 570 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 2.00 (м, 1Н); 2.17 (с, 6Н); 2.38 (т, 2Н); 2.72 (т, 2Н); 2.81 (т, 2Н); 3.91 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.24 (т, 2Н); 7.14 (дд, 1Н); 7.27 (с, 1Н); 7.37 (т, 1Н); 7.40 (с, 1Н); 7.49 (дд, 1Н); 7.86 (т, 1Н); 8.13 (с, 1Н); 8.69 (с, 1Н); 10.50 (с, 1Н).

Пример 284. Получение соединения 461 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из N,N,N'-триметилэтилендиамина (337 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 461 в таблице 17 (11 мг, 8%).

MS ES⁺: 584 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.91 (м, 2Н); 2.12 (с, 6Н); 2.20 (м, 3Н); 2.33 (м, 3Н); 2.42 (м, 3Н); 3.76 (с, 2Н); 3.91 (с, 3Н); 4.12 (т, 2Н); 6.98 (с, 1Н); 7.11 (дд, 1Н); 7.16 (с, 4Н); 7.35 (т, 1Н); 7.52 (дд, 1Н); 7.83 (с, 1Н); 7.88 (т, 1Н); 8.37 (с, 1Н); 10.56 (с, 1Н).

Пример 285. Получение соединения 2 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из (R)-(-)-2-пирролидинметанола (334 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 462 в таблице 17 (76 мг, 59%).

MS ES⁺: 583 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.77 (м, 1Н); 1.89 (м, 1Н); 2.02 (м, 1Н); 2.4 (м, 1Н); 2.29 (м, 2Н); 3.21 (м, 2Н); 3.62 (м, 4Н); 3.76 (м, 1Н); 3.98 (с, 3Н); 3.99 (с, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 7.13 (дд, 1Н); 7.29 (с, 1Н); 7.35 (т, 1Н); 7.46 (дд, 1Н); 7.63 (с, 1Н); 7.85 (т, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 9.08 (с, 1Н).

Пример 286. Получение соединения 463 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из (S)-(+)-2-пирролидинметанола (334 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 463 в таблице 17 (72 мг, 56%).

MS ES⁺: 583 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.78 (м, 1Н); 1.90 (м, 1Н); 2.03 (м, 1Н); 2.13 (м, 1Н); 2.30 (м, 2Н); 3.23 (м, 2Н); 3.62 (м, 4Н); 3.77 (м, 1Н); 3.98 (с, 3Н); 4.00 (с, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 7.14 (дд, 1Н); 7.30 (с, 1Н); 7.36 (т, 1Н); 7.46 (дд, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.85 (с, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

Пример 287. Получение соединения 464 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из 4-гидроксипиперидина (334 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 464 в таблице 17 (63 мг, 49%).

MS ES⁺: 583 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.41 (м, 2Н); 1.73 (м, 2Н); 1.96 (м, 2Н); 2.04 (м, 2Н); 2.74 (м, 2Н); 2.50 (м, 2Н); 3.43 (с, 1Н); 3.91 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.20 (т, 2Н); 4.54 (д, 1Н); 7.14 (д, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.37 (т, 1Н); 7.40 (с, 1Н); 7.49 (д, 1Н); 7.86 (т, 1Н); 8.13 (ушир с, 1Н); 8.69 (с, 1Н); 10.46 (с, 1Н).

Пример 288. Получение соединения 465 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из 3-пирролидинола (288 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 465 в таблице 17 (57 мг, 45%).

MS ES⁺: 569 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.56 (м, 1Н); 1.99 (м, 4Н); 2.36 (м, 1Н); 2.56 (м, 4Н); 2.74 (м, 1Н); 3.91 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.21 (т, 2Н); 4.70 (д, 1Н); 7.14 (дд, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.37 (т, 1Н); 7.40 (с, 1Н); 7.49 (дд, 1Н); 7.86 (т, 1Н); 8.12 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.47 (с, 1Н); 12.03 (ушир с, 1Н).

Пример 289. Получение соединения 466 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из 1-(2-аминоэтил)пирролидина (377 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 466 в таблице 17 (39 мг, 29%).

MS ES⁺: 596 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.91 (м, 2Н); 2.06 (м, 2Н); 2.240 (м, 2Н); 3.11 (м, 2Н); 3.23 (т, 2Н); 3.42 (м, 2Н); 3.48 (м, 2Н); 4.67 (м, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 3.99 (с, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 7.14 (д, 1Н); 7.31 (с, 1Н); 7.35 (т, 1Н); 7.47 (д, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.85 (т, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

Пример 290. Получение соединения 467 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из 4-гидроксиметилпиперидина (380 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 467 в таблице 17 (64 мг, 49%).

MS ES⁺: 597 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.14 (м, 2Н); 1.35 (м, 1Н); 1.65 (ушир д, 2Н); 1.88 (м, 2Н); 1.97 (м, 2Н); 2.47 (м, 2Н); 2.90 (ушир д, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.91 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.20 (т, 2Н); 4.41 (т, 1Н); 7.14 (д, 1Н); 7.25 (с, 1Н); 7.37 (т, 1Н); 7.39 (с, 1Н); 7.48 (с, 1Н); 7.86 (с, 1Н); 8.12 (ушир с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.46 (с, 1Н); 12.03 (с, 1Н).

Пример 291. Получение соединения 468 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из 1-(2-гидроксиэтил)пиперазина (430 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 468 в таблице 17 (63 мг, 47%).

MS ES⁺: 612 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.96 (м, 2Н); 2.41 (м, 12Н); 3.50 (кв, 2Н); 3.91 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.20 (т, 2Н); 4.37 (т, 1Н); 7.14 (дд, 1Н); 7.25 (с, 1Н); 7.37 (т, 1Н); 7.39 (с, 1Н); 7.48 (д, 1Н); 7.86 (т, 1Н); 8.12 (ушир с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.46 (с, 1Н); 12.04 (с, 1Н).

Пример 292. Получение соединения 469 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из циклопентиламина (281 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 469 в таблице 17 (77 мг, 61%).

MS ES⁺: 567 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.58 (м, 4Н); 1.73 (м, 2Н); 2.00 (м, 2Н); 2.17 (м, 2Н); 3.12 (т, 2Н); 3.56 (м, 1Н); 3.92 (с, 3Н); 3.99 (с, 3Н); 4.31 (т, 2Н); 7.15 (д, 1Н); 7.31 (с, 1Н); 7.37 (т, 1Н); 7.41 (с, 1Н); 7.48 (д, 1Н); 7.86 (с, 1Н); 8.16 (ушир с, 1Н); 8.71 (с, 1Н); 10.47 (с, 1Н); 12.03 (ушир с, 1Н).

Пример 293. Получение соединения 470 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из 4-(2-гидроксиэтил)пиперидина (426 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 470 в таблице 17 (78 мг, 58%).

MS ES⁺: 611 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.16 (м, 2Н); 1.36 (м, 3Н); 1.63 (д, 2Н); 1.88 (т, 2Н); 1.96 (м, 2Н); 2.44 (т, 2Н); 2.87 (д, 2Н); 3.44 (м, 2Н); 3.9 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.20 (т, 2Н); 4.33 (т, 1Н); 7.14 (д, 1Н); 7.25 (с, 1Н); 7.37 (т, 1Н); 7.40 (с, 1Н); 7.49 (д, 1Н); 7.86 (т, 1Н); 8.12 (ушир с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.46 (с, 1Н); 12.04 (с, 1Н).

Пример 294. Получение соединения 471 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из 3-гидроксипиперидина (339 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 471 в таблице 17 (117 мг, 91%).

MS ES⁺: 583 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.07 (м, 1Н); 1.41 (м, 1Н); 1.62 (м, 1Н); 1.70-1.90 (м, 3Н); 1.95 (м, 2Н); 2.46 (м, 2Н); 2.67 (м, 1Н); 2.83 (ушир д, 1Н); 3.47 (м, 1Н); 3.89 (с, 2Н); 3.96 (с, 3Н); 4.20 (т, 2Н); 4.57 (д, 1Н); 7.13 (ддд, 1Н); 7.24 (с, 1Н); 7.36 (т, 1Н); 7.38 (с, 1Н); 7.47 (д, 1Н); 7.84 (т, 1Н); 8.11 (ушир с, 1Н); 8.67 (с, 1Н); 10.46 (с, 1Н); 12.00 (ушир с, 1Н).

Пример 295. Получение соединения 472 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из (S)-1-амино-2-пропанола (248 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 472 в таблице 17 (55 мг, 45%).

MS ES⁺: 557 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.06 (д, 3Н); 1.96 (м, 2Н); 2.48 (м, 2Н); 2.73 (т, 2Н); 3.70 (м, 1Н); 3.91 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.24 (т, 2Н); 4.48 (ушир с, 1Н); 7.14 (д, 1Н); 7.27 (с, 1Н); 7.37 (т, 1Н); 7.39 (с, 1Н); 7.49 (д, 1Н); 7.86 (т, 1Н); 8.12 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.46 (с, 1Н).

Пример 296. Получение соединения 473 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из (R)-1-амино-2-пропанола (248 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 473 в таблице 17 (84 мг, 68%).

MS ES⁺: 557 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.04 (д, 3Н); 1.93 (м, 2Н); 2.45 (м, 2Н); 2.70 (т, 2Н); 3.67 (м, 1Н); 3.88 (с, 2Н); 3.95 (с, 3Н); 4.21 (т, 2Н); 4.46 (ушир с, 1Н); 7.12 (д, 1Н); 7.24 (с, 1Н); 7.35 (т, 1Н); 7.37 (с, 1Н); 7.47 (д, 1Н); 7.84 (т, 1Н); 8.09 (с, 1Н); 8.65 (с, 1Н); 10.45 (с, 1Н).

Пример 297. Получение соединения 474 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из трет-бутил-1-пиперазинкарбоксилата (615 мг, 3,3 ммоль) и обрабатывая сырую реакционную смесь хлористоводородной кислотой в 1,4-диоксане (4,0 М, 2 мл), получали соединение 474 (3 HCl) в таблице 17 (89 мг, 61%).

MS ES⁺: 568 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.34 (м, 2Н); 3.25-3.68 (м, 10Н); 3.99 (с, 3Н); 4.01 (с, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 7.14 (дд, 1Н); 7.35 (с, 1Н); 7.37 (т, 1Н); 7.49 (д, 1Н); 7.65 (с, 1Н); 7.86 (т, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 7.09 (с, 1Н); 10.66 (с, 1Н).

Пример 298. Получение соединения 475 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из 2-(2-гидроксиэтил)пиперидина (426 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 475 в таблице 17 (29 мг, 22%).

MS ES⁺: 611 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.30 (м, 2Н); 1.48 (м, 4Н); 1.60 (м, 2Н); 1.76 (м, 1Н); 1.93 (м, 2Н); 2.26 (м, 1Н); 2.48 (м, 1Н); 2.79 (м, 2Н); 3.46 (м, 2Н); 3.89 (с, 2Н); 3.96 (с, 3Н); 4.18 (т, 2Н); 4.40 (ушир с, 1Н); 7.13 (д, 1Н); 7.24 (с, 1Н); 7.35 (т, 1Н); 7.38 (с, 1Н); 7.47 (д, 1Н); 7.84 (с, 1Н); 8.11 (ушир с, 1Н); 8.67 (с, 1Н); 10.44 (с, 1Н).

Пример 299. Получение соединения 476 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из 2-амино-2-метил-1-пропанола (294 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 476 в таблице 17 (49 мг, 39%).

MS ES⁺: 571 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.25 (с, 6Н); 2.22 (м, 2Н); 3.10 (м, 2Н); 3.46 (с, 2Н); 3.99 (с, 3Н);4.00 (с, 2Н); 4.32 (т, 2Н); 7.15 (д, 1Н); 7.30 (с, 1Н); 7.37 (т, 1Н); 7.47 (д, 1Н); 7.65 (с, 1Н); 7.86 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 4Н); 10.56 (с, 1Н)).

Пример 300. Получение соединения 477 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из 1-(2-диметиламиноэтил)пиперазина (519 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 477 в таблице 17 (19 мг, 15%).

MS ES⁺: 639 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.96 (м, 2Н); 2.13 (с, 6Н); 2.30-2.52 (м, 14Н); 3.89 (с, 2Н); 3.95 (с, 3Н); 4.18 (т, 2Н); 7.13 (д, 1Н); 7.23 (с, 1Н); 7.35 (т, 1Н); 7.38 (с, 1Н); 7.84 (т, 1Н); 8.10 (с, 1Н); 8.67 (с, 1Н); 10.45 (с, 1Н).

Пример 301. Получение соединения 478 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из раствора диметиламина в хлороформе (3,6 М, 3 мл, 3,6 ммоль), получали соединение 478 в таблице 17 (44 мг, 34%).

MS ES⁺: 527 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.95 (м, 2Н); 2.17 (с, 6Н); 2.41 (т, 2Н); 3.89 (с, 2Н); 3.96 (с, 3Н); 4.18 (т, 2Н); 7.12 (д, 1Н); 7.23 (с, 1Н); 7.35 (т, 1Н); 7.38 (с, 1Н); 7.47 (д, 1Н); 7.84 (т, 1Н); 8.11 (с, 1Н); 8.67 (с, 1Н); 10.45 (с, 1Н).

Пример 302. Получение соединения 479 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из аминометилциклопропана (234 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 479 в таблице 17 (88 мг, 65%).

MS ES⁺: 553 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 0.18 (м, 2Н); 0.46 (м, 2Н); 0.94 (м, 1Н); 2.01 (м, 2Н); 2.51 (д, 2Н); 2.79 (т, 2Н); 3.94 (с, 2Н); 4.01 (с, 3Н); 4.28 (т, 2Н); 7.18 (д, 1Н); 7.31 (с, 1Н); 7.41 (т, 1Н); 7.43 (с, 1Н); 7.53 (д, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 8.16 (с, 1Н); 8.72 (с, 1Н); 10.53 (с, 1Н).

Пример 303. Получение соединения 480 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из пиперидина (344 мг, 4,0 ммоль), получали соединение 480 в таблице 17 (52 мг, 40%).

MS ES⁺: 565 (M-H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.43 (м, 1Н); 1.69 (м, 3Н); 1.87 (д, 2Н); 2.30 (м, 2Н); 2.96 (т, 2Н); 3.27 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.00 (с, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 7.15 (д, 1Н); 7.31 (с, 1Н); 7.37 (т, 1Н); 7.47 (д, 1Н); 7.65 (с, 1Н); 7.86 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н); 10.56 (с, 1Н).

Пример 304. Получение соединения 481 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 255, но исходя из 1-(2-диметиламинометил)пиперазина (281 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 481 в таблице 17 (81 мг, 64%).

MS ES⁺: 641 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.33 (м, 2Н); 2.80-3.70 (м, 14Н); 2.84 (с, 6Н); 3.98 (с, 3Н); 4.01 (с, 2Н); 4.30 (ушир т, 1Н); 6.90 (м, 1Н); 7.32 (с, 2Н); 7.35 (дд, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

Пример 305. Получение соединения 482 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 255, но исходя из (S)-(+)-2-пирролидинметанола (344 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 482 в таблице 17 (58 мг, 45%).

MS ES⁺: 585 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.79 (м, 1Н); 1.90 (м, 1Н); 2.02 (м, 1Н); 2.13 (м, 1Н); 2.30 (м, 2Н); 3.33 (м, 2Н); 3.62 (м, 4Н); 3.77 (дд, 1Н); 3.99 (с, 3Н); 4.01 (с, 2Н); 4.30 (ушир т, 2Н); 6.91 (т, 1Н); 7.30 (с, 1Н); 7.35 (дд, 2Н); 7.64 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

Пример 306. Получение соединения 483 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 255, но исходя из 4-гидроксипиперидина (334 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 483 в таблице 17 (28 мг, 22%).

MS ES⁺: 585 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.40 (м, 2Н); 1.73 (м, 2Н); 1.96 (м, 2Н); 2.03 (м, 2Н); 2.45 (м, 2Н); 2.74 (м, 2Н); 3.45 (м, 1Н); 3.92 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 3.97 (т, 2Н); 4.54 (д, 1Н); 6.95 (м, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.36 (дд, 2Н); 7.40 (с, 1Н); 8.14 (ушир с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.65 (с, 1Н); 12.04 (ушир с, 1Н).

Пример 307. Получение соединения 484 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 255, но исходя из 3-пирролидинола (288 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 484 в таблице 17 (30 мг, 23%).

MS ES⁺: 571 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.57 (м, 1Н); 1.97 (м, 4Н); 2.37 (м, 1Н); 2.58 (м, 4Н); 2.74 (м, 1Н); 3.92 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.22 (ушир т, 2Н); 4.72 (ушир с, 1Н); 6.95 (м, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.36 (дд, 2Н); 7.40 (с, 1Н); 8.13 (ушир с, 1Н); 8.69 (с, 1Н); 10.65 (с, 1Н).

Пример 308. Получение соединения 485 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 255, но исходя из 1-(2-аминоэтил)пирролидина (377 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 485 в таблице 17 (25 мг, 19%).

MS ES⁺: 598 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.91 (м, 2Н); 2.06 (м, 2Н); 2.24 (м, 2Н); 3.11 (м, 2Н); 3.23 (т, 2Н); 3.41 (1м, 2Н); 3.49 (м, 2Н); 3.67 (м, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.01 (с, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 6.89 (т, 1Н); 7.32 (с, 1Н); 7.34 (д, 2Н); 7.64 (с, 1Н); 7.92 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

Пример 309. Получение соединения 486 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 255, но исходя из 4-гидроксиметилпиперидина (380 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 486 в таблице 17 (62 мг, 47%).

MS ES⁺: 599 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.14 (м, 2Н); 1.34 (м, 1Н); 1.65 (д, 2Н); 1.88 (т, 2Н); 1.96 (м, 2Н); 2.45 (т, 2Н); 2.90 (д, 2Н); 3.25 (т, 2Н); 3.92 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.20 (т, 2Н); 4.41 (т, 1Н); 6.94 (м, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.36 (дд, 2Н); 7.40 (с, 1Н); 8.13 (ушир с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.64 (с, 1Н); 12.07 (ушир с, 1Н).

Пример 310. Получение соединения 487 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 255, но исходя из 2-(2-гидроксиэтил)пиперидина (426 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 487 в таблице 17 (61 мг, 45%).

MS ES⁺: 613 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.47-1.90 (м, 7Н); 2.09 (м, 1Н); 2.27 (м, 2Н); 3.08-3.70 (м, 7Н); 3.99 (с, 3Н); 4.00 (с, 2Н); 4.30 (м, 2Н); 6.84 (м, 1Н); 7.29 (д, 1Н); 7.34 (дд, 1Н); 7.62 (с, 1Н); 7.92 (с, 1Н); 9.08 (с, 1Н).

Пример 311. Получение соединения 488 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 255, но исходя из 1-(2-гидроксиэтил)пиперидина (430 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 488 в таблице 17 (124 мг, 92%).

MS ES⁺: 614 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.96 (м, 2Н); 2.40 (м, 12Н); 2.70 (м, 1Н); 3.48 (м, 2Н); 3.90 (с, 2Н); 3.95 (с, 3Н); 4.18 (т, 2Н); 4.35 (ушир т, 1Н); 6.43 (м, 1Н); 7.23 (с, 1Н); 7.34 (дд, 2Н); 7.38 (с, 1Н); 8.10 (с, 1Н); 8.66 (с, 1Н); 10.63 (с, 1Н).

Пример 312. Получение соединения 489 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 255, но исходя из 4-(2-гидроксиэтил)пиперидина (426 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 489 в таблице 17 (54 мг, 40%).

MS ES⁺: 613 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.15 (м, 2Н); 1.36 (м, 3Н); 1.63 (ушир д, 2Н); 1.88 (м, 2Н); 1.96 (м, 2Н); 2.44 (м, 2Н); 2.87 (ушир д, 2Н); 3.44 (м, 2Н); 3.92 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.20 (т, 2Н); 4.33 (т, 1Н); 6.95 (м, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.36 (дд, 2Н); 7.40 (с, 1Н); 8.13 (ушир с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.64 (с, 1Н); 12.04 (ушир с, 1Н).

Пример 313. Получение соединения 490 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 255, но исходя из 3-гидроксипиперидина (334 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 490 в таблице 17 (53 мг, 41%).

MS ES⁺: 559 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.09 (м, 1Н); 1.43 (м, 1Н); 1.64 (м, 1Н); 1.79 (м, 2Н); 1.87 (м, 1Н); 1.96 (м, 2Н); 2.47 (м, 2Н); 2.69 (м, 2Н); 2.85 (м, 1Н); 3.49 (м, 1Н); 3.92 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.21 (т, 2Н); 4.60 (д, 1Н); 6.95 (т, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.36 (д, 2Н); 7.40 (с, 1Н); 8.13 (ушир с, 1Н); 8.69 (с, 1Н); 10.65 (с, 1Н); 12.04 (ушир с, 1Н).

Пример 314. Получение соединения 491 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 255, но исходя из N,N,N'-триметилэтилендиамина (337 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 491 в таблице 17 (54 мг, 42%).

MS ES⁺: 586 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.32 (м, 1Н); 2.34 (м, 1Н); 2.88 (с, 6Н); 2.93 (с, 2Н); 3.39 (м, 2Н); 3.56 (м, 4Н); 3.99 (с, 3Н); 4.01 (с, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 6.91 (м, 1Н); 7.33 (с, 1Н); 7.35 (дд, 2Н); 7.64 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

Пример 315. Получение соединения 492 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 255, но исходя из пиперидина (281 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 492 в таблице 17 (81 мг, 64%).

MS ES⁺: 569 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.38 (м, 2Н); 1.50 (м, 4Н); 2.34 (ушир с, 4Н); 2.41 (т, 2Н); 3.90 (с, 2Н); 3.96 (с, 3Н); 4.19 (т, 2Н); 6.93 (т, 1Н); 7.24 (с, 1Н); 7.34 (д, 2Н); 7.38 (с, 1Н); 8.11 (ушир с, 1Н); 8.67 (с, 1Н); 10.63 (с, 1Н); 11.98 (ушир с, 1Н).

Пример 316. Получение соединения 493 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 255, но исходя из пирролидина (235 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 493 в таблице 17 (66 мг, 54%).

MS ES⁺: 555 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.90 (м, 2Н); 2.06 (м, 2Н); 2.28 (м, 2Н); 3.09 (м, 2Н); 3.36 (м, 2Н); 3.68 (м, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.01 (с, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 6.93 (м, 1Н); 7.30 (с, 1Н); 7.34 (дд, 2Н); 7.65 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

Пример 317. Получение соединения 494 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 255, но исходя из 2-амино-2-метил-1-пропанола (294 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 494 в таблице 17 (28 мг, 22%).

MS ES⁺: 573 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.24 (с, 6Н); 2.23 (м, 2Н); 3.10 (т, 2Н); 3.45 (с, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4,01 (с, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 4.91 (м, 1Н); 7.30 (с, 1Н); 7.34 (дд, 2Н); 7.64 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

Пример 318. Получение соединения 495 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 255, но исходя из 2-метиламиноэтанола (248 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 495 в таблице 17 (33 мг, 27%).

MS ES⁺: 559 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.95 (м, 2Н); 2.24 (с, 3Н); 2.48 (м, 2Н); 2.45 (м, 2Н); 3.49 (м, 2Н); 3.93 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.21 (т, 2Н); 4.38 (м, 1Н); 6.95 (м, 1Н); 7.27 (с, 1Н); 7.36 (дд, 2Н); 7.40 (с, 1Н); 8.13 (ушир с, 1Н); 8.69 (с, 1Н); 10.65 (с, 1Н); 12.04 (ушир с, 1Н).

Пример 319. Получение соединения 496 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 255, но исходя из N,N-диметилэтилендиамина (291 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 496 в таблице 17 (22 мг, 17%).

MS ES⁺: 572 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.23 (м, 2Н); 2.89 (с, 6Н); 3.22 (м, 2Н); 3.41 (с, 4Н); 3.96 (с, 3Н); 4.01 (с, 2Н); 4.31 (т, 1Н); 6.92 (м, 1Н); 7.31 (с, 1Н); 7.35 (дд, 2Н); 7.64 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

Пример 320. Получение соединения 497 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 255, но исходя из (S)-(+)-1-амино-2-пропанола (248 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 497 в таблице 17 (32 мг, 26%).

MS ES⁺: 559 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.15 (д, 3Н); 2.24 (м, 2Н); 2.83 (дд, 1Н); 3.06 (дд, 1Н); 3.15 (т, 2Н); 3.95 (м, 1Н); 3.99 (с, 3Н); 4.01 (с, 3Н); 4.29 (т, 1Н); 6.92 (м, 1Н); 7.28 (с, 1Н); 7.34 (дд, 2Н); 7.65 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

Пример 321. Получение соединения 498 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 255, но исходя из (R)-(-)-1-амино-2-пропанола (248 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 498 в таблице 17 (40 мг, 32%).

MS ES⁺: 559 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.15 (д, 3Н); 2.24 (м, 2Н); 2.83 (дд, 1Н); 3.06 (дд, 1Н); 3.15 (т, 2Н); 3.95 (м, 1Н); 3.99 (с, 3Н); 4.01 (с, 3Н); 4.29 (т, 1Н); 6.90 (м, 1Н); 7.28 (с, 1Н); 7.34 (дд, 2Н); 7.64 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

Пример 322. Получение соединения 499 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 255, но исходя из трет-бутил-1-пиперазинкарбоксилата (615 мг, 3,3 ммоль) и обрабатывая сырую реакционную смесь хлористоводородной кислотой в 1,4-диоксане (4 М, 2 мл), получали соединение 499 в таблице 17 (66 мг, 45%, 3 HCl).

MS ES⁺: 570 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.35 (м, 2Н); 3.20-3.94 (м, 10Н); 3.99 (с, 3Н); 4.03 (с, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 6.93 (м, 1Н); 7.36 (с, 1Н); 7.37 (дд, 2Н); 7.65 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

Пример 323. Получение соединения 500 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 255, но исходя из N-аллилпиперазина (416 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 500 в таблице 17 (33 мг, 25%).

MS ES⁺: 610 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.96 (м, 2Н); 2.30-2.50 (м, 10Н); 2.93 (д, 2Н); 3.92 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.20 (т, 2Н); 5.12 (д, 1Н); 5.18 (д, 1Н); 5.82 (м, 1Н); 6.95 (м, 1Н); 7.25 (с, 1Н); 7.35 (дд, 2Н); 7.40 (с, 1Н); 8.12 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.64 (с, 1Н); 11.99 (ушир с, 1Н).

Пример 324. Получение соединения 501 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 255, но исходя из (R)-(-)-1-пирролидинметанола (334 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 501 в таблице 17 (51 мг, 40%).

MS ES⁺: 585 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.57 (м, 1Н); 1.67 (м, 2Н); 1.82 (м, 1Н); 1.96 (м, 2Н); 2.18 (кв, 1Н); 2.45 (м, 3Н); 2.98 (м, 1Н); 3.10 (м, 1Н); 3.20 (м, 1Н); 3.92 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.22 (т, 2Н); 4.35 (ушир с, 1Н); 6.95 (м, 1Н); 7.27 (с, 1Н); 7.36 (дд, 2Н); 7.40 (с, 1Н); 8.13 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.66 (с, 1Н); 12.00 (ушир с, 1Н).

Пример 325. Получение соединения 502 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 255, но исходя из циклопентиламина (281 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 502 в таблице 17 (28 мг, 22%).

MS ES⁺: 569 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.31 (м, 2Н); 1.47 (м, 2Н); 1.62 (м, 2Н); 1.73 (м, 2Н); 1.93 (м, 2Н); 2.70 (т, 2Н); 3.03 (м, 1Н); 3.92 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.23 (т, 2Н); 6.94 (м, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.36 (дд, 2Н); 7.39 (с, 1Н); 8.11 (с, 1Н); 8.67 (с, 1Н); 10.66 (с, 1Н).

Пример 326. Получение соединения 503 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 256, но исходя из 2-метиламиноэтанола (248 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 503 в таблице 17 (31 мг, 24%).

MS ES⁺: 575 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (м, 2Н); 2.88 (с, 3Н); 3.16-3.45 (м, 4Н); 3.77 (т, 2Н); 3.99 (с, 5Н); 4.29 (т, 2Н); 7.30 (с, 1Н); 7.38 (т, 1Н); 7.50 (м, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 7.97 (дд, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

Пример 327. Получение соединения 504 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 256, но исходя из N,N,N'-триметилэтилендиамина (337 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 504 в таблице 17 (28 мг, 21%).

MS ES⁺: 602 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.32 (м, 2Н); 2.89 (с, 6Н); 2.93 (с, 3Н); 3.38 (м, 2Н); 3.56 (ушир с, 4Н); 3.99 (с, 5Н); 4.40 (т, 2Н); 7.35 (с, 1Н); 7.39 (т, 1Н); 7.50 (м, 1Н); 7.65 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 7.97 (дд, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

Пример 328. Получение соединения 505 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 256, но исходя из N-аллилпиперазина (416 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 505 в таблице 17 (42 мг, 30%).

MS ES⁺: 626 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.33 (м, 2Н); 3.20-3.80 (м, 10Н); 3.91 (д, 2Н); 3.99 (с, 5Н); 4.32 (т, 2Н); 5.60 (м, 2Н); 5.94 (м, 1Н); 7.33 (с, 1Н); 7.39 (т, 1Н); 7.50 (м, 1Н); 7.65 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 7.97 (дд, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

Пример 329. Получение соединения 506 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 256, но исходя из 4-гидроксипиперидина (334 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 506 в таблице 17 (32 мг, 25%).

MS ES⁺: 601 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.41 (м, 2Н); 1.73 (м, 2Н); 1.96 (м, 2Н); 2.03 (м, 2Н); 2.45 (м, 2Н); 2.74 (м, 2Н); 3.46 (м, 1Н); 3.90 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.21 (т, 2Н); 4.55 (ушир с, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.40 (с, 1Н); 7.41 (т, 1Н); 7.51 (м, 1Н); 7.97 (дд, 1Н); 8.13 (ушир с, 1Н); 8.69 (с, 1Н); 10.49 (с, 1Н); 12.03 (ушир с, 1Н).

Пример 330. Получение соединения 507 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 256, но исходя из 3-пирролидинола (288 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 507 в таблице 17 (24 мг, 19%).

MS ES⁺: 587 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.57 (м, 1Н); 1.98 (м, 3Н); 2.30-2.81 (м, 6Н); 3.38 (м, 1Н); 3.90 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.22 (т, 2Н); 4.74 (ушир с, 1Н); 7.27 (с, 1Н); 7.39 (с, 1Н); 7.40 (т, 1Н); 7.50 (м, 1Н); 7.96 (дд, 1Н); 8.13 (ушир с, 1Н); 8.69 (с, 1Н); 10.49 (с, 1Н); 12.05 (ушир с, 1Н).

Пример 331. Получение соединения 508 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 256, но исходя из 1-(2-аминоэтил)пирролидина (377 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 508 в таблице 17 (18 мг, 13%).

MS ES⁺: 614 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.91 (м, 2Н); 2.06 (м, 2Н); 2.23 (м, 2Н); 3.11 (м, 2Н); 3.22 (т, 2Н); 3.41 (м, 2Н); 3.47 (м, 2Н); 3.67 (м, 2Н); 3.98 (с, 5Н); 4.30 (т, 2Н); 7.30 (с, 1Н); 7.36 (т, 1Н); 7.49 (м, 1Н); 7.63 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 7.95 (дд, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

Пример 332. Получение соединения 509 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 256, но исходя из N-ацетилпиперазина (423 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 509 в таблице 17 (113 мг, 82%).

MS ES⁺: 628 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.98 (м, 2Н); 2.00 (с, 3Н); 2.36 (т, 2Н); 2.42 (т, 2Н); 2.92 (т, 0.5Н); 2.99 (т, 0.5Н); 3.45 (м, 4Н); 3.55 (т, 1Н); 3.90 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.23 (т, 2Н); 7.27 (с, 1Н); 7.40 (с, 1Н); 7.41 (т, 1Н); 7.52 (м, 1Н); 7.97 (дд, 1Н); 8.13 (с, 1Н); 8.69 (с, 1Н); 10.51 (с, 1Н).

Пример 333. Получение соединения 510 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 256, но исходя из 2-(2-гидроксиэтил)пиперидина (426 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 510 в таблице 17 (34 мг, 24%).

MS ES⁺: 629 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.48-1.90 (м, 7Н); 2.08 (м, 1Н); 2.27 (м, 2Н); 3.09-3.69 (м, 7Н); 3.99 (с, 5Н); 4.30 (м, 2Н); 7.30 (д, 1Н); 7.38 (т, 1Н); 7.50 (м, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 7.97 (дд, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

Пример 334. Получение соединения 511 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 256, но исходя из 2-(2-гидроксиэтил)пиперазина (430 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 511 в таблице 17 (80 мг, 58%).

MS ES⁺: 630 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.96 (м, 2Н); 2.42 (м, 12Н); 3.49 (дд, 2Н); 3.90 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.20 (т, 2Н); 4.37 (т, 1Н); 7.25 (с, 1Н); 7.39 (с, 1Н); 7.40 (т, 1Н); 7.51 (м, 1Н); 7.97 (дд, 1Н); 8.12 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.42 (с, 1Н); 12.02 (ушир с, 1Н).

Пример 335. Получение соединения 512 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 256, но исходя из циклопентиламина (281 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 512 в таблице 17 (12 мг, 9%).

MS ES⁺: 585 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.59 (м, 4Н); 1.73 (м, 2Н); 2.00 (м, 2Н); 2.21 (м, 2Н); 3.13 (т, 2Н); 3.56 (м, 1Н); 3.99 (с, 5Н); 4.31 (т, 2Н); 7.29 (с, 1Н); 7.37 (т, 1Н); 7.49 (м, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.92 (с, 1Н); 7.96 (дд, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

Пример 336. Получение соединения 513 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 256, но исходя из 4-(2-гидроксиэтил)пиперидина (426 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 513 в таблице 17 (54 мг, 39%).

MS ES⁺: 629 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.15 (м, 2Н); 1.36 (м, 3Н); 1.63 (д, 2Н); 1.88 (т, 2Н); 1.96 (м, 2Н); 2.44 (т, 2Н); 2.87 (д, 2Н); 3.44 (м, 2Н); 3.90 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.20 (т, 2НJ); 4.33 (т, 1Н); 7.25 (с, 1Н); 7.40 (с, 1Н); 7.41 (т, 1Н); 7.51 (м, 1Н); 7.97 (дд, 1Н); 8.12 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.48 (с, 1Н); 12.03 (ушир с, 1Н).

Пример 337. Получение соединения 514 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 256, но исходя из 3-гидроксипиперидина (334 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 514 в таблице 17 (96 мг, 73%).

MS ES⁺: 601 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.09 (м, 1Н); 1.43 (м, 1Н); 1.63 (м, 1Н); 1.78 (м, 2Н); 1.87 (м, 1Н); 1.96 (м, 2Н); 2.47 (м, 2Н); 2.68 (м, 1Н); 2.84 (ушир д, 1Н); 3.50 (м, 1Н); 3.90 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.20 (т, 2Н); 4.59 (д, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.40 (с, 1Н); 7.41 (т, 1Н); 7.51 (м, 1Н); 7.97 (дд, 1Н); 8.13 (ушир с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.48 (с, 1Н); 12.03 (ушир с, 1Н).

Пример 338. Получение соединения 515 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 256, но исходя из 4-гидроксиметилпиперидина (380 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 515 в таблице 17 (18 мг, 13%).

MS ES⁺: 615 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.15 (м, 2Н); 1.35 (м, 1Н); 1.65 (д, 2Н); 1.88 (м, 2Н); 1.97 (м, 2Н); 2.46 (м, 2Н); 2.91 (м, 2Н); 3.25 (т, 2Н); 3.90 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.21 (т, 2Н); 4.41 (т, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.40 (с, 1Н); 7.41 (т, 1Н); 7.50 (м, 1Н); 7.97 (дд, 1Н); 8.13 (ушир с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.49 (с, 1Н); 12.03 (ушир с, 1Н).

Пример 339. Получение соединения 516 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 256, но исходя из 1-амино-2-пропанола (248 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 516 в таблице 17 (14 мг, 11%).

MS ES⁺: 575 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.06 (д, 3Н); 1.96 (м, 2Н); 2.49 (м, 2Н); 2.74 (т, 2Н); 3.71 (м, 2Н); 3.90 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.24 (т, 2Н); 4.50 (ушир с, 1Н); 7.27 (с, 1Н); 7.39 (с, 1Н); 7.41 (т, 1Н); 7.51 (м, 1Н); 7.97 (дд, 1Н); 8.12 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.49 (с, 1Н).

Пример 340. Получение соединения 517 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 256, но исходя из трет-бутил-1-пиперазинкарбоксилата (615 мг, 3,3 ммоль) и обрабатывая сырую реакционную смесь хлористоводородной кислотой в 1,4-диоксане (4 М, 2 мл), получали соединение 517 в таблице 17 (61 мг, 47%).

MS ES⁺: 586 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆ TFA): 2.31 (м, 2Н); 3.00-3.95 (м, 10Н); 3.99 (с, 5Н); 4.31 (т, 2Н); 7.32 (с, 1Н); 7.39 (т, 1Н); 7.50 (м, 1Н); 7.65 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 7.97 (дд, 1Н); 9.10 (с, 1Н).

Пример 341. Получение соединения 518 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 256, но исходя из 1-(2-морфолиноэтил)пиперазина (519 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 518 в таблице 17 (69 мг, 48%).

MS ES⁺: 699 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (м, 2Н); 2.98 (м, 2Н); 3.10-37.5 (м, 16Н); 3.86 (м, 4Н); 3.99 (с, 5Н); 4.31 (т, 2Н); 7.33 (с, 1Н); 7.39 (т, 1Н); 7.50 (м, 1Н); 7.65 (с, 1Н); 7.92 (с, 1Н); 7.97 (дд, 1Н); 9.10 (с, 1Н).

Пример 342. Получение соединения 519 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 256, но исходя из пирролидина (235 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 519 в таблице 17 (55 мг, 44%).

MS ES⁺: 571 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.90 (м, 2Н); 2.06 (м, 2Н); 2.27 (м, 2Н); 3.09 (м, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.66 (м, 2Н); 3.98 (с, 5Н); 4.29 (т, 2Н); 7.29 (с, 1Н); 7.39 (т, 1Н); 7.50 (м, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 7.96 (дд, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

Пример 343. Получение соединения 520 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 257, но исходя из 2-метиламиноэтанола (248 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 520 в таблице 17 (34 мг, 29%).

MS ES⁺: 541 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.30 (м, 2Н); 3.57 (с, 3Н); 3.16-3.45 (м, 4Н); 3.75 (т, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 3.99 (с, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 6.89 (т, 1Н); 7.29 (с, 1Н); 7.30-7.40 (м, 2Н); 7.62 (д, 1Н); 7.63 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.08 (с, 1Н).

Пример 344. Получение соединения 521 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 257, но исходя из 1,2-диамино-2-метилпропана (291 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 521 в таблице 17 (10 мг, 8%).

MS ES⁺: 554 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.39 (с, 6Н); 2.327(м, 2Н); 3.22 (м, 4Н); 3.97 (с, 3Н); 3.98 (с, 2Н); 4.32 (т, 2Н); 6.89 (м, 1Н); 7.29-7.39 (м, 3Н); 7.62 (д, 1Н); 7.63 (с, 1Н); 7.92 (с, 1Н); 9.08 (с, 1Н).

Пример 345. Получение соединения 522 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 257, но исходя из N,N-диметилэтилендиамина (291 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 522 в таблице 17 (26 мг, 22%).

MS ES⁺: 554 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.95 (м, 2Н); 2.15 (с, 6Н); 2.33 (т, 2Н); 2.63 (т, 2Н); 2.73 (т, 2Н); 3.90 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.23 (т, 2Н); 6.91 (м, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.31-7.42 (м, 2Н); 7.39 (с, 1Н); 7.64 (д, 1Н); 8.11 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.48 (с, 1Н).

Пример 346. Получение соединения 523 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 257, но исходя из N,N,N'-триметиэтилендиамина (337 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 523 в таблице 17 (37 мг, 30%).

MS ES⁺: 568 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.34 (м, 2Н); 2.88 (с, 6Н); 2.93 (с, 3Н); 3.38 (м, 2Н); 3.55 (м, 4Н); 3.98 (с, 3Н); 3.99 (с, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 6.89 (м, 1Н); 7.29-7.41 (м, 2Н); 7.33 (с, 1Н); 7.63 (д, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

Пример 347. Получение соединения 524 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 257, но исходя из N-аллилпиперазина (416 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 524 в таблице 17 (77 мг, 59%).

MS ES⁺: 592 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.34 (м, 2Н); 3.00-3.08 (м, 8Н); 2.86 (д, 2Н); 3.92 (м, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 3.99 (с, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 5.53-5.66 (м, 2Н); 5.60-5.87 (м, 1Н); 6.89 (м, 1Н); 7.31-7.40 (м, 3Н); 7.62 (д, 1Н); 7.63 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

Пример 348. Получение соединения 525 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 257, но исходя из 4-гидроксипиперидина (334 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 525 в таблице 17 (21 мг, 17%).

MS ES⁺: 567 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.59 (м, 1Н); 1.85 (м, 2Н); 2.01 (д, 1Н); 2.28 (м, 2Н); 3.03 (т, 1Н); 3.21 (м, 1Н); 3.28 (м, 2Н); 3.40 (м, 1Н); 3.57 (д, 1Н); 3.68 (м, 1Н); 3.98 (с, 3Н); 3.99 (с, 2Н); 4.28 (т, 2Н); 6.90 (т, 1Н); 7.29 (с, 1Н); 7.30-7.40 (м, 2Н); 7.63 (д, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

Пример 349. Получение соединения 526 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 257, но исходя из 3-пирролидинола (288 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 526 в таблице 17 (18 мг, 15%).

MS ES⁺: 553 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.84-2.03 (м, 2Н); 2.27 (м, 2Н); 3.02-3.79 (м, 6Н); 3.99 (с, 3Н); 4.00 (с, 2Н); 4.29 (м, 2Н); 4.41-4.51 (м, 1Н); 6.91 (м, 1Н); 7.28 (д, 1Н); 7.31-7.41 (м, 2Н); 7.63 (д, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

Пример 350. Получение соединения 527 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 257, но исходя из 1-(аминоэтил)пирролидина (377 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 527 в таблице 17 (34 мг, 27%).

MS ES⁺: 580 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.68 (м, 4Н); 1.97 (м, 2Н); 2.47 (м, 6Н); 2.70 (т, 2Н); 2.77 (т, 2Н); 3.91 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.24 (т, 2Н); 6.91 (м, 1Н); 7.27 (с, 1Н); 7.30-7.42 (м, 2Н); 7.39 (с, 1Н); 7.64 (д, 1Н); 8.12 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.49 (с, 1Н).

Пример 351. Получение соединения 528 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 257, но исходя из N-ацетилпиперазина (423 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 528 в таблице 17 (93 мг, 71%).

MS ES⁺: 594 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.99 (м, 2Н); 2.00 (с, 3Н); 2.35 (т, 2Н); 2.41 (т, 2Н); 2.49 (м, 2Н); 3.45 (м, 4Н); 3.91 (с, 2Н); 3.91 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.23 (т, 2Н); 6.92 (м, 1Н); 7.27 (с, 1Н); 7.32-7.42 (м, 2Н); 7.40 (с, 1Н); 7.63 (д, 1Н); 8.13 (ушир с, 1Н); 8.69 (с, 1Н); 10.48 (с, 1Н).

Пример 352. Получение соединения 529 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 257, но исходя из 1-(2-гидроксиэтил)пиперазина (430 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 529 в таблице 17 (91 мг, 69%).

MS ES⁺: 596 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.96 (м, 2Н); 2.41 (м, 12Н); 3.50 (кв, 2Н); 3.91 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.20 (т, 2Н); 4.37 (т, 1Н); 6.91 (т, 1Н); 7.25 (с, 1Н); 7.32-7.42 (м, 2Н); 7.39 (с, 1Н); 7.65 (д, 1Н); 8.12 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.48 (с, 1Н); 12.04 (ушир с, 1Н).

Пример 353. Получение соединения 530 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 257, но исходя из циклопентиламина (281 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 530 в таблице 17 (47 мг, 39%).

MS ES⁺: 551 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.39 (м, 2Н); 1.50 (м, 2Н); 1.65 (м, 2Н); 1.80 (м, 2Н); 2.00 (м, 1Н); 2.80 (т, 2Н); 3.16 (м, 1Н); 3.91 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.25 (т, 2Н); 6.98 (т, 1Н); 7.28 (с, 1Н); 7.31-7.42 (м, 2Н); 7.40 (с, 1Н); 7.64 (д, 1Н); 8.13 (с, 1Н); 8.69 (с, 1Н); 10.49 (с, 1Н).

Пример 354. Получение соединения 531 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 257, но исходя из 4-(2-гидроксиэтил)пиперидина (426 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 531 в таблице 17 (65 мг, 50%).

MS ES⁺: 595 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.15 (м, 2Н); 1.36 (м, 3Н); 1.63 (д, 2Н); 1.88 (м, 2Н); 1.96 (м, 2Н); 2.44 (м, 2Н); 2.87 (д, 2Н); 3.44 (м, 2Н); 3.91 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.20 (т, 2Н); 4.33 (т, 1Н); 6.91 (т, 1Н); 7.25 (с, 1Н); 7.32-7.42 (м, 2Н); 7.40 (с, 1Н); 7.63 (д, 1Н); 8.12 (ушир с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.48 (с, 1Н); 12.03 (с, 1Н).

Пример 355. Получение соединения 532 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 257, но исходя из 3-гидроксипиперидина (334 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 532 в таблице 17 (72 мг, 58%).

MS ES⁺: 567 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.09 (м, 1Н); 1.43 (м, 1Н); 1.63 (м, 1Н); 1.78 (м, 2Н); 1.87 (м, 1Н); 1.96 (т, 2Н); 2.47 (м, 2Н); 2.69 (м, 1Н); 2.85 (ушир д, 1Н); 3.49 (м, 1Н); 3.91 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.20 (т, 2Н); 4.60 (д, 1Н); 6.91 (т, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.31-7.42 (м, 2Н); 7.40 (с, 1Н); 7.64 (д, 1Н); 8.13 (ушир с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.48 (с, 1Н); 12.02 (ушир с, 1Н).

Пример 356. Получение соединения 533 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 257, но исходя из 4-гидроксипиперидина (380 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 533 в таблице 17 (56 мг, 44%).

MS ES⁺: 581 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.14 (м, 2Н); 1.34 (м, 1Н); 1.65 (д, 2Н); 1.88 (т, 2Н); 1.97 (м, 2Н); 2.45 (т, 2Н); 2.90 (д, 2Н); 3.25 (т, 2Н); 3.91 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.20 (т, 2Н); 4.41 (т, 1Н); 6.93 (т, 1Н); 7.25 (с, 1Н); 7.32-7.42 (м, 2Н); 7.40 (с, 1Н); 7.63 (д, 1Н); 8.12 (ушир с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.48 (с, 1Н); 12.03 (ушир с, 1Н).

Пример 357. Получение соединения 534 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 257, но исходя из 1-амино-2-пропанола (248 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 534 в таблице 17 (36 мг, 30%).

MS ES⁺: 541 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.06 (д, 3Н); 1.95 (м, 2Н); 2.48 (м, 2Н); 2.72 (т, 2Н); 3.69 (м, 1Н); 3.90 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.23 (т, 2Н); 4.47 (ушир с, 1Н); 6.91 (т, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.32-7.41 (м, 2Н); 7.39 (с, 1Н); 7.63 (д, 1Н); 8.11 (с, 1Н); 8.67 (с, 1Н); 10.48 (с, 1Н).

Пример 358. Получение соединения 535 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 257, но исходя из (R)-(-)-2-пирролидинметанола (334 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 535 в таблице 17 (66 мг, 53%).

MS ES⁺: 567 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.57 (м, 1Н); 1.67 (м, 2Н); 2.82 (м, 1Н); 1.96 (м, 2Н); 2.18 (м, 1Н); 2.45 (м, 2Н); 2.98 (м, 1Н); 3.10 (м, 1Н); 3.20 (м, 1Н); 3.41 (м, 1Н); 3.91 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.22 (т, 2Н); 4.35 (ушир с, 1Н); 6.91 (т, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.31-7.42 (м, 2Н); 7.39 (с, 1Н); 7.64 (д, 1Н); 8.13 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.48 (с, 1Н); 12.01 (ушир с, 1Н).

Пример 359. Получение соединения 536 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 257, но исходя из (S)-(+)-2-пирролидинметанола (334 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 536 в таблице 17 (59 мг, 48%).

MS ES⁺: 567 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.78 (м, 1Н); 1.90 (м, 1Н); 2.03 (м, 1Н); 2.13 (м, 1Н); 2.31 (м, 2Н); 3.23 (м, 2Н); 3.61 (м, 4Н); 3.77 (кв, 1Н); 3.98 (с, 3Н); 3.99 (с, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 6.89 (т, 1Н); 7.29 (с, 1Н); 7.30-7.40 (м, 2Н); 7.63 (д, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.08 (с, 1Н).

Пример 360. Получение соединения 537 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 257, но исходя из трет-бутил-1-пиперазинкарбоксилата (615 мг, 3,3 ммоль) и обрабатывая сырую реакционную смесь хлористоводородной кислотой в 1,4-диоксане (4 М, 2 мл), получали соединение 537 в таблице 17 (35 мг, 27%).

MS ES⁺: 552 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.96 (м, 2Н); 2.33 (ушир с, 4Н); 2.42 (т, 2Н); 2.73 (т, 4Н); 3.89 (с, 2Н); 3.95 (с, 3Н); 4.19 (т, 2Н); 6.89 (т, 1Н); 7.24 (с, 1Н); 7.32-7.42 (м, 2Н); 7.37 (с, 1Н); 7.62 (д, 1Н); 8.10 (с, 1Н); 8.66 (с, 1Н); 10.47 (с, 1Н).

Пример 361. Получение соединения 538 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 257, но исходя из 1-(2-морфолиноэтил)пиперазина (519 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 538 в таблице 17 (50 мг, 37%).

MS ES⁺: 665 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.33 (м, 2Н); 2.99 (т, 2Н); 3.05-3.75 (м, 16Н); 3.86 (ушир с, 4Н); 3.99 (с, 3Н); 4.00 (с, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 6.90 (т, 1Н); 7.32 (с, 1Н); 7.41-7.31 (м, 2Н); 7.62 (д, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.92 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

Пример 362. Получение соединения 539 в таблице 17

По реакции, аналогичной описанной в примере 257, но исходя из 2-амино-2-метил-1-пропанола (294 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 539 в таблице 17 (40 мг, 33%).

MS ES⁺: 555 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 0.96 (с, 6Н); 1.91 (м, 2Н); 2.67 (т, 2Н); 3.19 (с, 2Н); 3.90 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.24 (т, 2Н); 4.53 (ушир с, 1Н); 6.91 (м, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.36 (м, 2Н); 7.38 (с, 1Н); 7.63 (д, 1Н); 8.11 (с, 1Н); 8.67 (с, 1Н); 10.48 (с, 1Н).

Пример 363. Получение соединения 540 в таблице 18

4-((2-Амино-1,3-тиазол-5-ил)уксусную кислоту)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин (125 мг, 0,27 ммоль) в ДМФА (2,5 мл) вводили во взаимодействие с N-этиланилином (84,3 мкл, 0,707 ммоль) в присутствии гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметиурония (136 мг, 0,37 ммоль) и DIEA (95 мкл, 0,54 ммоль) при 50°С в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали, прибавляли гидрокарбонат натрия (насыщ, 1 мл) и 3 г оксида алюминия, смесь упаривали досуха и очищали остаток хроматографией на оксиде алюминия, элюент CH₂Cl₂ CH₂Cl₂/МеОН от 99/1 до 95/5, получая указанное в заголовке соединение (68 мг, 44%).

MS ES⁺: 563.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.05 (т, 3Н); 2.31 (т, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.65 (м, 6Н); 3.97 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 7.31 (с, 1Н); 7.38 (с, 1Н); 7.40 (м, 2Н); 7.46 (м, 1Н); 7.53 (м, 2Н); 7.87 (с, 1Н); 9.06 (с, 1Н).

Пример 364. Получение соединения 541 в таблице 18

По реакции, аналогичной описанной в примере 363, но исходя из 3-хлор-4-фтор-N-метиланилина (97 мг, 0,35 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (98 мг, 60%).

MS ES⁺: 601.5, 603.5 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 1Н); 3.15 (т, 2Н); 3.21 (с, 3Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.7 (м, 4Н); 3.97 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 7.31 (с, 1Н); 7.41 (с, 1Н); 7.50 (м, 2Н); 7.80 (м, 1Н); 7.87 (с, 1Н); 9.06 (с, 1Н).

N-(трет-бутилоксикарбонил)-3-хлор-4-фторанилин

3-Хлор-4-фторанилин (2 г, 13,7 ммоль) в ТГФ (12,5 мл) в атмосфере аргона обрабатывали NaHMDS (1 М, 27,5 мл, 27,5 ммоль) при комнатной температуре в течение 15 минут. К реакционной смеси медленно прибавляли ди-трет-бутилкарбонат в ТГФ (10 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 45 минут. Растворитель выпаривали, прибавляли разбавленную HCl (0,1 н.) и смесь экстрагировали этилацетатом, сушили, очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью эфир/петролейный эфир 10-20/90-80, получая указанное в заголовке соединение (2,77 г, 82%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1.49 (с, 9Н); 6.42 (с, 1Н); 7.01 (т, 1Н); 7.01 (м, 1Н); 7.54 (м, 1Н).

3-Хлор-4-фтор-N-метиланилин

К раствору N-(трет-бутилоксикарбонил)-3-хлор-4-фторанилина (250 мг, 1,02 ммоль) в ТГФ (4 мл) при 0°С прибавляли гидрид натрия (60%, 45 мг, 1,12 ммоль) и перемешивали смесь в течение 20 минут. Прибавляли йодистый метил (70 мкл, 1,12 ммоль) к смеси, которую перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель выпаривали, добавляли насыщенный раствор хлорида натрия и экстрагировали смесь CH₂Cl₂, сушили и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью эфир/петролейный эфир 8/2, получая соединение (235 мг). Данное соединение растворяли в CH₂Cl₂ (2 мл) и TFA (2 мл), добавляли Н₂О (200 мкл), перемешивали смесь в течение 1 часа при комнатной температуре, растворитель выпаривали, получая указанное в заголовке соединение (256 г, 89%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): 2.89 (с, 3Н); 7.3 (м, 3Н).

Пример 365. Получение соединения 542 в таблице 18

По реакции, аналогичной описанной в примере 363, но исходя из этил-2-(3-хлор-4-фторанилин)ацетата (151 мг, 0,65 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (10 мг, 4,5%).

MS ES⁺: 673.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.18 (т, 3Н); 2.30 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.83 (с, 1Н); 3.97 (с, 3Н); 4.03 (м, 4Н); 4.13 (с, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 4.41 (с, 1Н); 7.30 (с, 1Н); 7.44 (с, 1Н); 7.55 (м, 2Н); 7.78 (м, 1Н); 7.87 (с, 1Н); 9.06 (с, 1Н).

Пример 366. Получение соединения 543 в таблице 18

По реакции, аналогичной описанной в примере 363, но исходя из 2-анилиноацетонитрила (371 мг, 2,72 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (110 мг, 18%).

MS ES⁺: 574.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.77 (с, 1Н); 3.97 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 4.81 (с, 2Н); 7.31 (с, 1Н); 7.43 (с, 1Н); 7.57 (м, 5Н); 7.88 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).

Пример 367. Получение соединения 544 в таблице 18

По реакции, аналогичной описанной в примере 363, но исходя из 3-анилиноацетонитрила (335 мг, 2,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (100 мг, 18%).

MS ES⁺: 588.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.29 (т, 2Н); 2.75 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.68 (м, 4Н); 3.95 (т, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 7.29 (с, 1Н); 7.42 (с, 1Н); 7.48 (м, 3Н); 7.55 (м, 2Н); 7.87 (с, 1Н); 9.08 (с, 1Н).

Пример 368. Получение соединения 545 в таблице 18

По реакции, аналогичной описанной в примере 363, но исходя из N-(2-трет-бутилэтил)-3-хлор-4-фторанилина (346 мг, 1,42 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (147 мг, 30%).

MS ES⁺: 687.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.08 (с, 9Н); 2.31 (т, 2Н); 3.14 (т, 2Н); 4.3-4.5 (м, 4Н); 3.55 (д, 2Н); 3.68 (м, 6Н); 3.97 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 7.30 (с, 1Н); 7.41 (с, 1Н); 7.51 (м, 2Н); 7.78 (м, 1Н); 7.87 (с, 1Н); 9.06 (с, 1Н).

N-(2-Гидроксиэтил)-3-хлор-4-фторанилин

Этил-2-(3-хлор-4-фторанилино)ацетат (J. Med. Chem., 1965, 405-407) (2 г, 8,6 ммоль) в ТГФ (15 мл), эфире (10 мл) обрабатывали LiAlH₄ (460 мг, 12,1 ммоль) при 40°С в течение 4 часов. Затем смесь выливали на лед, обрабатывали NaOH (2 н., 10 мл), экстрагировали этилацетатом, сушили, упаривали, получая указанное в заголовке соединение (1,48 г, 90%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1.67 (с, 1Н); 3.24 (т, 2Н); 3.84 (т, 2Н); 3.92 (с, 1Н); 6.47 (м, 1Н); 6.64 (м, 1Н); 6.95 (т, 1Н).

N-(2-трет-бутоксиэтил)-3-хлор-4-фторанилин

N-гидроксиэтил-3-хлор-4-фторанилин (1,48 г, 7,81 ммоль) в CH₂Cl₂ (20 мл) вводили во взаимодействие с N,N-диизопропил О-трет-бутилизомочевиной (6,25 г, 31,2 ммоль) при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюент эфир/петролейный эфир 5/95, 10/90, получая указанное в заголовке соединение (1,15 г, 60%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1.20 (с, 9Н); 3.18 (т, 2Н); 3.55 (т, 2Н); 4.00 (с, 1Н); 6.44 (м, 1Н); 6.62 (м, 1Н); 6.93 (т, 1Н).

Пример 369. Получение соединения 546 в таблице 18

По реакции, аналогичной описанной в примере 363, но исходя из N-аллиланилина (0,3 мл, 2,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (252 мг, 50%).

MS ES⁺: 575.7 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.68 (м, 4Н); 3.97 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.28 (м, 4Н); 5.12 (м, 2Н); 5.82 (м, 1Н); 7.30 (с, 1Н); 7.38 (м, 3Н); 7.40 (с, 1Н); 7.51 (м, 2Н); 7.87 (с, 1Н); 9.07 (с, 1Н).

Пример 370. Получение соединения 547 в таблице 18

По реакции, аналогичной описанной в примере 363, но исходя из N-этил-3,4-(метилендиокси)анилина (320 мкл, 2,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (351 мг, 66%).

MS ES⁺: 607.7 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.04 (т, 3Н); 2.31 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.34 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.68 (м, 6Н); 3.97 (с, 3Н); 4.09 (д, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 6.12 (с, 2Н); 6.83 (д, 1Н); 7.02 (м, 2Н); 7.30 (с, 1Н); 7.42 (с, 1Н); 7.86 (с, 1Н); 9.06 (с, 1Н).

Пример 371. Получение соединения 548 в таблице 18

По реакции, аналогичной описанной в примере 363, но исходя из этил-4-(N-бутиламино)бензоата (482 мг, 2,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (58 мг, 10%).

MS ES⁺: 663.7 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 0.85 (т, 3Н); 1.32 (м, 7Н); 2.31 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.70 (м, 6Н); 3.97 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 4.35 (с, 2Н); 7.30 (с, 1Н); 7.41 (с, 1Н); 7.54 (д, 2Н); 7.87 (с, 1Н); 8.07 (д, 2Н); 9.07 (с, 1Н).

Пример 372. Получение соединения 549 в таблице 18

По реакции, аналогичной описанной в примере 363, но исходя из N-этил-м-толуидина (294 мг, 2,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (294 мг, 58%).

MS ES⁺: 577.7 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.05 (т, 9Н); 2.31 (т, 2Н); 2.38 (с, 3Н); 3.16 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.67 (м, 6Н); 3.97 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 7.18 (м, 2Н); 7.28 (д, 1Н); 7.30 (с, 1Н); 7.39 (с, 1Н); 7.42 (д, 1Н); 7.86 (с, 1Н); 9.07 (с, 1Н).

Пример 373. Получение соединения 550 в таблице 18

Соединение 545 (120 мг) в CH₂Cl₂ (2 мл) обрабатывали TFA (3 мл) и Н₂О (200 мкл) при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель выпаривали, получали указанное в заголовке соединение (45 мг, 41%).

MS ES⁺: 631.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.29 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.51 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.70 (м, 6Н); 3.97 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 7.30 (с, 1Н); 7.42 (с, 1Н); 7.54 (м, 2Н); 7.78 (д, 1Н); 7.87 (с, 1Н); 9.06 (с, 1Н).

Пример 374. Получение соединения 551 в таблице 19

4-((2-Амино-4-метил-1,3-тиазол-5-ил)уксусная кислота)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин (118 мг, 0,25 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) вводили во взаимодействие с анилином (32 мг, 0,35 ммоль) в присутствии гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (142 мг, 0,375 ммоль) и DIEA (65 мг, 0,5 ммоль) при 65°С в течение ночи. Смесь охлаждали, добавляли гидрокарбонат натрия и упаривали полученную смесь. Остаток растворяли в CH₂Cl₂/МеОН 92/8 и очищали хроматографией на оксиде алюминия, элюент CH₂Cl₂, CH₂Cl₂/МеОН от 92/8 до 95/5; осуществляли вторую очистку на силикагеле, элюент CH₂Cl₂/МеОН от 95/5 до 90/10, получая указанное в заголовке соединение (86 мг, 62%).

MS ES⁺: 549.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 2.34 (с, 3Н); 3.15 (т, 2Н); 3.34 (т, 1Н); 3.54 (д, 2Н); 3.72 (т, 2Н); 3.90 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); (4.04); (д, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 7.08 (т, 2Н); 7.29 (с, 1Н); 7.31 (т, 2Н); 7.62 (д, 2Н); 7.85 (с, 1Н); 9.05 (с, 1Н).

4-(Этил(2-амино-4-метил-1,3-тиазол-5-ил)ацетат)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин

N'-(2-циано-4-метокси-5-(3-морфолинопропокси)фенил)-N,N-диметилимидоформамид (1,38 г, 4 ммоль) в уксусной кислоте вводили во взаимодействие с этил-2-амино-4-метил-1,3-тиазол-5-ил)ацетатом при кипячении в течении 3,5 часов. Смесь охлаждали, упаривали, прибавляли HCl (1 н.) и экстрагировали смесь этилацетатом. Осторожно прибавляли гидрокарбонат натрия к водной фазе, которую экстрагировали этилацетатом. Органические фракции сушили, упаривали, остаток очищали хроматографией на оксиде алюминия, элюент CH₂Cl₂, CH₂Cl₂/AcOEt 1/1, CH₂Cl₂/AcOEt/МеОН 50/45/5, получая исходное соединение в виде желтого твердого вещества (1,12 г, 52%).

MS ES⁺: 502.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.24 (т, 3Н); 2.28 (м, 5Н); 3.15 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.92 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.15 (кв, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 7.30 (с, 1Н); 7.86 (с, 1Н); 9.05 (с, 1Н).

4-(2-амино-4-метил-1,3-тиазол-5-ил)уксусная кислота)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин

4-(Этил(2-амино-4-метил-1,3-тиазол-5-ил)ацетат)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин (1,1 г, 2,2 ммоль) в этаноле (11 мл) обрабатывали NaOH (2 н., 5,5 мл, 11 ммоль) при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем смесь подкисляли HCl (2 н.) до рН 3. Раствор упаривали, твердое вещество суспендировали в CH₂Cl₂ (8 мл), МеОН (6 мл) и прибавляли DIEA (852 мг, 6,6 ммоль). Смесь перемешивали 10 минут, фильтровали. Фильтрат концентрировали, добавляли этанол и выделяли твердое вещество, получая указанное в заголовке соединение (980 мг, 94%).

MS ES⁺: 474.5 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.28 (м, 5Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 3.83 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 7.30 (с, 1Н); 7.86 (с, 1Н); 9.05 (с, 1Н).

Пример 375. Получение соединения 552 в таблице 19

По реакции, аналогичной описанной в примере 374, но исходя из 3-хлор-4-фторанилина (51 мг, 0,35 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (60 мг, 40%).

MS ES⁺: 601.5 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.30 (т, 2Н); 2.33 (с, 3Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); (3.55) (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.90 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 7.28 (с, 1Н); 7.39 (т, 1Н); 7.49 (м, 1Н); 7.86 (с, 1Н); 7.96 (м, 1Н); 9.05 (с, 1Н).

Пример 376. Получение соединения 553 в таблице 19

По реакции, аналогичной описанной в примере 374, но исходя из 2-аминопиридина (33 мг, 0,35 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (45 мг, 32%).

MS ES⁺: 550.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 2.35 (с, 3Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.04 (м, 4Н); 4.30 (т, 2Н); 7.30 (м, 2Н); 7.87 (с, 1Н); 7.95 (д, 1Н); 8.05 (м, 1Н); 8.40 (д, 1Н); 9.04 (с, 1Н).

Пример 377. Получение соединения 554 в таблице 19

По реакции, аналогичной описанной в примере 374, но исходя из 3,4-дифторанилина (50 мг, 0,39 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (120 мг, 74%).

MS ES⁺: 585.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.30 (т, 2Н); 2.33 (с, 3Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.67 (т, 2Н); 3.90 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.05 (д, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 7.28 (с, 1Н); 7.32 (м, 1Н); 7.40 (кв, 1Н); 7.80 (м, 1Н); 7.86 (с, 1Н); 9.05 (с, 1Н).

Пример 378. Получение соединения 555 в таблице 20

N'-(2-циано-5-((2S)-2-гидрокси-3-пиперидинилпропокси)-4-метоксифенил)-N,N-диметилимидоформамид (381 мг, 0,96 ммоль) в уксусной кислоте (6 мл) облучали в микроволновой печи в присутствии N-(4-фтор-3-хлофенил)-2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (275 мг, 0,96 ммоль) при кипячении в течение 0,5 часа. Растворитель выпаривали, а остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюент CH₂Cl₂/МеОН насыщ. NH₃ от 95/5 до 93/7, получая указанное в заголовке соединение (230 мг, 40%).

MS ES⁺: 601.5 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.42 (м, 1Н); 1.6-1.9 (м, 5Н); 3.02 (м, 2Н); 3.28 (м, 2Н); 3.52 (м, 2Н); 3.99 (с, 5Н); 4.19 (д, 2Н); 4.43 (м, 1Н); 7.35 (с, 1Н); 7.40 (т, 1Н); 7.48 (м, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 7.95 (м, 1Н); 9.08 (с, 1Н).

N'-(2-циано-5-((2S)-2-гидрокси-3-пиперидинилпропокси)-4-метоксифенил)-N,N-диметилимидоформамид

N'-(2-циано-5-((2S)-оксиранилметокси-4-метоксифенил)-N,N-диметилимидоформамид (850 мг, 3,09 ммоль) в хлороформе (6 мл) и этаноле (12 мл) облучали с пиридином (0,46 мл, 4,6 ммоль) в микроволновой печи при кипячении в течение 10 минут. Растворитель выпаривали, а остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюент CH₂Cl₂/МеОН 90/10, получая указанное в заголовке соединение (954 мг, 86%).

MS ES⁺: 361.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.43 (м, 6Н); 2.4 (м, 6Н); 2.97 (с, 3Н); 3.06 (с, 3Н); 3.75 (с, 3Н); 3.95 (д, 2Н); 4.03 (м, 1Н); 4.83 (с, 1Н); 6.75 (с, 1Н); 7.10 (с, 1Н); 7.90 (с, 1Н).

N'-(2-циано-5-((2S)-оксиранилметокси-4-метоксифенил)-N,N-диметилимидоформамид

N'-(2-циано-4-метокси-5-гидроксифенил)-N,N-диметилимидоформамид (1 г, 4,57 ммоль) в ДМФА (25 мл) вводили во взаимодействие с (2S) глицилтозилатом (1,15 г, 5,02 ммоль) в присутствии карбоната цезия (5,95 г, 18,3 ммоль) при 60°С в атмосфере аргона в течение 2 часов. Растворитель выпаривали, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом, сушили, концентрировали и очищали остаток хроматографией на силикагеле, элюент CH₂Cl₂/AcOEt от 80/20 до 70/30, получая указанное в заголовке соединение (1,18 г, 94%).

MS ES⁺: 276.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 2.70 (м, 1Н); 2.86 (м, 1Н); 2.95 (с, 3Н); 3.01 (с, 3Н); 3.35 (м, 1Н); 3.75 (с, 3Н); 3.90 (м, 1Н); 4.37 (м, 1Н); 6.75 (с, 1Н); 7.11 (с, 1Н); 7.89 (с, 1Н).

Метил-(2-тритиламино-1,3-тиазол-5-ил)ацетат

Метил-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетат (1 г, 5,8 ммоль) в CH₂Cl₂ (15 мл) вводили во взаимодействие с трифенилметилхлоридом (1,73 г, 6,2 ммоль) и триэтиламином (0,89 мл, 6,4 ммоль) при 0°С в течение 1,5 часа. Прибавляли воду к смеси, которую экстрагировали этилацетатом, сушили, очищали хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (2,21 г, 91%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 3.58 (с, 3Н); 3.59 (с, 2Н); 6.57 (с, 1Н); 7.23 (м, 15Н); 8.40 (с, 1Н).

(2-Тритиламино-1,3-тиазол-5-ил)уксусная кислота

Метил(2-тритиламино-1,3-тиазол-5-ил)ацетат (2 г, 4,8 ммоль) в ТГФ (10 мл) и этаноле (10 мл) вводили во взаимодействие с гидроксидом натрия (1 н., 7,2 мл, 7,2 ммоль) при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Растворитель выпаривали, добавляли HCl (6 н.), выделяли твердое вещество фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (1,96 г).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 3.63 (с, 2Н); 5.70 (с, 1Н); 7.32 (м, 15Н).

N-(4-фтор-3-хлорфенил)-2-тритиламино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамид

(2-Тритиламино-1,3-тиазол-5-ил)уксусную кислоту (1,96 г, 4,9 ммоль) в ДМФА (25 мл) вводили во взаимодействие с 3-хлор-4-фторанилином (1,07 г, 7,3 ммоль) в присутствии гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (2,42 г, 6,37 ммоль) и DIEA (1,7 г, 9,8 ммоль) при 50°С в течение 18 часов. ДМФА выпаривали, остаток растворяли в смеси CH₂Cl₂/AcOEt, промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Выпавшее из органической фазы твердое вещество выделяли, органическую фазу упаривали, к остатку прибавляли МеОН, получая твердое вещество, таким образом, выделяли вторую порцию указанного в заголовке соединения, получая всего (1,38 г, 53%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 3.56 (с, 2Н); 6.61 (с, 1Н); 7.28 (м, 17Н); 7.88 (м, 1Н); 8.41 (с, 1Н).

N-(4-фтор-3-хлорфенил)-2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамид

N-(4-фтор-3-хлорфенил)-2-(2-тритиламино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамид (12,28 г, 23 ммоль) растворяли в TFA (100 мл) и воде (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. К реакционной смеси прибавляли воду (300 мл), твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой и эфиром. Твердое вещество растворяли в МеОН и обрабатывали раствор аммиаком (рН 8), затем МеОН частично выпаривали, добавляли воду (300 мл) и выделяли осадок указанного в заголовке соединения, сушили (5,37 г, 81%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 3.64 (с, 2Н); 6.76 (м, 3Н); 7.38 (т, 1Н); 7.48 (м, 1Н); 7.92 (м, 1Н).

Пример 379. Получение соединения 556 в таблице 20

По реакции, аналогичной описанной в примере 378, но исходя из N'-(2-циано-5-((2S)-2-гидрокси-3-пирролидинилпропокси)-4-метоксифенил)-N,N-диметилимидоформамида (267 мг, 0,77 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (213 мг, 52%).

MS ES⁺: 587.5 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.68 (м, 4Н); 2.5 (м, 5Н); 2.66 (м, 1Н); 3.88 (с, 2Н); 3.96 (с, 3Н); 4.00 (м, 1Н); 4.07 (м, 1Н); 4.20 (м, 1Н); 4.95 (м, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.36 (с, 1Н); 7.37 (м, 1Н); 7.47 (м, 1Н); 7.95 (м, 1Н); 8.11 (с, 1Н); 8.66 (с, 1Н).

N'-(2-циано-5-((2S)-2-гидрокси-3-пирролидинилпропокси)-4-метоксифенил)-N,N-диметилимидоформамид

По реакции, аналогичной описанной в примере 378, но исходя из пирролидина (1,4 мл, 16 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (2,8 г, 74%).

MS ES⁺: 347.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.67 (м, 4Н); 1.45 (м, 4Н); 1.63 (м, 2Н); 2.95 (с, 3Н); 3.05 (с, 3Н); 3.73 (с, 3Н); 3.95 (м, 2Н); 4.04 (м, 1Н); 4.93 (м, 1Н); 6.73 (с, 1Н); 7.08 (с, 1Н); 7.89 (с, 1Н).

Пример 380. Получение соединения 557 в таблице 20

По реакции, аналогичной описанной в примере 378, но исходя из

N'-(2-циано-5-((2S)-2-гидрокси-3-(4-пиперидинил)пропокси)-4-метоксифенил)-N,N-диметилимидоформамида (195 мг, 0,52 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (88 мг, 30%).

MS ES⁺: 617.5 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.40 (м, 2Н); 1.70 (м, 2Н); 2.13 (м, 2Н); 3.43 (м, 2Н); 2.77 (м, 2Н); 3.43 (м, 1Н); 3.88 (с, 2Н); 3.96 (с, 3Н); 4.03 (м, 2Н); 4.19 (м, 1Н); 4.52 (д, 1Н); 4.87 (м, 1Н); 7.27 (с, 1Н); 7.39 (м, 2Н); 7.49 (м, 1Н); 7.99 (м, 1Н); 8.67 (с, 1Н).

N'-(2-циано-5-((2S)-2-гидрокси-3-(4-пиперидинил)пропокси)-4-метоксифенил)-N,N-диметилимидоформамид

По реакции, аналогичной описанной в примере 378, но исходя из 4-гидроксипиперидина (131 мг, 1,27 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (200 мг, 58%).

MS ES⁺: 377.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.39 (м, 1Н); 1.68 (м, 2Н); 2.10 (м, 2Н); 2.40 (м, 2Н); 2.75 (м, 2Н); 2.95 (с, 3Н); 3.05 (с, 3Н); 3.21 (с, 3Н); 3.31 (м, 1Н); 3.95 (м, 2Н); 4.00 (м, 1Н); 4.52 (м, 1Н); 4.82 (м, 1Н); 6.73 (с, 1Н); 7.08 (с, 1Н); 7.88 (с, 1Н).

Пример 381. Получение соединения 558 в таблице 20

По реакции, аналогичной описанной в примере 378, но исходя из N'-(2-циано-5-((2S)-2-гидрокси-3-(4-трет-бутилоксикарбонилпиперазинил)пропокси)-4-метоксифенил)-N,N-диметилимидоформамида (355 мг, 0,77 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (70 мг, 17%).

MS ES⁺: 602.4 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 2.42 (м, 6Н); 2.73 (д, 4Н); 3.88 (с, 2Н); 3.96 (с, 3Н); 4.04 (м, 2Н); 4.19 (м, 1Н); 4.90 (м, 1Н); 7.28 (с, 1Н); 7.37 (м, 2Н); 7.47 (м, 1Н); 7.94 (м, 1Н); 8.11 (с, 1Н); 8.66 (с, 1Н).

N'-(2-циано-5-((2S)-2-гидрокси-3-(4-трет-бутилоксикарбонилпиперазинил)пропокси)-4-метоксифенил)-N,N-диметилимидоформамид

По реакции, аналогичной описанной в примере 378, но исходя из трет-бутилоксикарбонилпиперазина (284 мг, 1,53 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (444 мг, 88%).

MS ES⁺: 462.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.39 (с, 9Н); 2.40 (м, 6Н); 2.95 (с, 3Н); 3.04 (с, 3Н); 3.30 (м, 4Н); 3.72 (с, 3Н); 3.95 (м, 2Н); 4.02 (м, 1Н); 4.91 (д, 1Н); 6.74 (с, 1Н); 7.09 (с, 1Н); 7.88 (с, 1Н).

Пример 382. Получение соединения 559 в таблице 20

По реакции, аналогичной описанной в примере 378, но исходя из

N'-(2-циано-5-((2S)-2-гидрокси-3-циклопентиламинопропокси)-4-метоксифенил)-N,N-диметилимидоформамида (290 мг, 0,77 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (226 мг, 54%).

MS ES⁺: 601.4 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.32 (м, 2Н); 1.48 (м, 2Н); 1.62 (м, 2Н); 1.73 (м, 2Н); 2.63 (м, 1Н); 2.71 (м, 1Н); 3.05 (м, 1Н); 3.89 (с, 2Н); 3.98 (м, 4Н); 4.09 (м, 1Н); 4.17 (м, 1Н); 5.03 (м, 1Н); 7.27 (с, 1Н); 7.40 (м, 2Н); 7.51 (м, 1Н); 7.97 (м, 1Н); 8.12 (с, 1Н); 8.67 (с, 1Н).

N'-(2-циано-5-((2S)-2-гидрокси-3-циклопентиламинопропокси)-4-метоксифенил)-N,N-диметилимидоформамид

По реакции, аналогичной описанной в примере 378, но исходя из циклопентиламина (2,7 мл, 27 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (1,6 мг, 82%).

MS ES⁺: 361.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.30 (м, 2Н); 1.48 (м, 2Н); 1.60 (м, 2Н); 1.72 (м, 2Н); 2.56 (м, 1Н); 2.67 (м, 1Н); 2.97 (с, 3Н); 3.01 (м, 1Н); 3.07 (с, 3Н); 3.75 (с, 3Н); 3.89 (м, 1Н); 4.00 (м, 2Н); 5.01 (м, 1Н); 6.75 (с, 1Н); 7.10 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н).

Пример 383. Получение соединения 560 в таблице 20

По реакции, аналогичной описанной в примере 378, но исходя из N'-(2-циано-5-((2S)-2-гидрокси-3-((2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино)пропокси)-4-метоксифенил)-N,N-диметилимидоформамида (350 мг, 0,77 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (147 мг, 34%).

MS ES⁺: 305.4 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 0.97 (с, 3Н); 0.98 (с, 3Н); 2.63 (м, 2Н); 3.19 (дд, 2Н); 3.89 (м, 3Н); 3.98 (с, 3Н); 4.10 (м, 1Н); 4.18 (м, 1Н); 4.56 (м, 1Н); 7.29 (с, 1Н); 7.39 (м, 2Н); 7.50 (м, 1Н); 7.97 (м, 1Н); 8.13 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н).

N'-(2-циано-5-((2S)-2-гидрокси-3-((2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино)пропокси)-4-метоксифенил)-N,N-диметилимидоформамид

По реакции, аналогичной описанной в примере 378, но исходя из 2-амино-2-метил-1-пропанола (1,8 мл, 18,2 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (1,25 г, 93%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 0.93 (с, 3Н); 0.94 (с, 3Н); 2.58 (м, 2Н); 3.19 (м, 2Н); 3.73 (с, 3Н); 3.80 (м, 1Н); 3.97 (м, 1Н); 4.03 (м, 1Н); 4.50 (м, 1Н); 4.95 (м, 1Н); 6.75 (с, 1Н); 7.10 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н).

Пример 384. Получение соединения 561 в таблице 20

По реакции, аналогичной описанной в примере 378, но исходя из N-(3,4-дифторфенил)-2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (200 мг, 0,74 ммоль) и уксусной кислоты (3 мл), получали указанное в заголовке соединение (263 мг, 60%).

MS ES⁺: 585.5 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.37 (м, 2Н); 1.50 (м, 4Н); 2.41 (м, 6Н); 3.88 (с, 2Н); 3.96 (с, 3Н); 4.03 (м, 2Н); 4.18 (д, 1Н); 4.88 (м, 1Н); 7.28 (с, 1Н); 7.40 (с, 1Н); 7.40 (м, 2Н); 7.80 (м, 1Н); 8.11 (с, 1Н); 8.66 (с, 1Н).

N-(3,4-дифторфенил)-2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамид.

По реакции, аналогичной описанной в примере 378, но исходя из N-(3,4-дифторфенил)-2-(2-тритиламино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (1,75 г, 3,42 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (642 мг, 70%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 3.62 (с, 2Н); 6.73 (с, 1Н); 6.74 (с, 2Н); 7.28 (м, 1Н); 7.37 (кв, 1Н); 7.77 (м, 1Н).

N-(3,4-дифторфенил)-2-(2-тритиламино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамид

По реакции, аналогичной описанной в примере 378, но исходя из 3,4-дифторанилина (0,97 мл, 9,75 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (1,75 г, 46%).

MS ES⁺: 512.5 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 3.54 (с, 2Н); 6.58 (с, 1Н); 7.25 (м, 17Н); 7.71 (м, 1Н); 8.39 (с, 1Н).

Пример 385. Получение соединения 562 в таблице 20

По реакции, аналогичной описанной в примере 379, но исходя из N-(3,4-дифторфенил)-2-(2(амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (200 мг, 0,74 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (226 мг, 53%).

MS ES⁺: 571.5 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.70 (м, 4Н); 2.52 (м, 5Н); 2.68 (м, 1Н); 3.89 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.06 (м, 2Н); 4.21 (м, 1Н); 4.95 (м, 1Н); 7.28 (с, 1Н); 7.33 (м, 1Н); 7.39 (с, 1Н); 7.40 (м, 1Н); 7.81 (м, 1Н); 8.12 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н).

Пример 386. Получение соединения 563 в таблице 20

По реакции, аналогичной описанной в примере 380, но исходя из N-(3,4-дифторфенил)-2-(2(амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (200 мг, 0,74 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (220 мг, 49%).

MS ES⁺: 601.5 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.40 (м, 2Н); 1.70 (м, 2Н); 2.12 (м, 2Н); 3.40 (м, 2Н); 2.78 (м, 2Н); 3.43 (м, 1Н); 3.88 (с, 2Н); 3.96 (с, 3Н); 4.03 (м, 2Н); 4.18 (м, 1Н); 4.51 (д, 1Н); 4.87 (м, 1Н); 7.27 (с, 1Н); 7.32 (м, 1Н); 7.38 (с, 1Н); 7.40 (м, 1Н); 7.80 (м, 1Н); 8.11 (с, 1Н); 8.67 (с, 1Н).

Пример 387. Получение соединения 565 в таблице 20

По реакции, аналогичной описанной в примере 382, но исходя из N-(3,4-дифторфенил)-2-(2(амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (200 мг, 0,74 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (233 мг, 53%).

MS ES⁺: 585.5 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.32 (м, 2Н); 1.47 (м, 2Н); 1.61 (м, 2Н); 1.72 (м, 2Н); 2.63 (м, 1Н); 2.72 (м, 1Н); 3.05 (м, 1Н); 3.89 (с, 2Н); 3.97 (м, 4Н); 4.09 (м, 1Н); 4.16 (м, 1Н); 5.05 (м, 1Н); 7.27 (с, 1Н); 7.34 (м, 1Н); 7.38 (с, 1Н); 7.42 (м, 1Н); 7.82 (м, 1Н); 8.12 (с, 1Н); 8.67 (с, 1Н).

Пример 388. Получение соединения 566 в таблице 20

По реакции, аналогичной описанной в примере 379, но исходя из N-(3-хлорфенил)-2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (200 мг, 0,74 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (238 мг, 56%).

MS ES⁺: 569.5 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.70 (с, 1Н); 2.52 (м, 5Н); 2.68 (м, 1Н); 3.90 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.06 (м, 2Н); 4.21 (м, 1Н); 4.97 (м, 1Н); 7.14 (д, 1Н); 7.27 (т, 1Н); 7.37 (м, 1Н); 7.48 (д, 1Н); 7.85 (м, 1Н); 8.12 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н).

N-(3-хлорфенил)-2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамид

По реакции, аналогичной описанной в примере 378, но исходя из N-(3-хлорфенил)-2-(2-тритиламино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (3,62 г, 7,1 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (1,6 г, 84%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 3.64 (с, 2Н); 6.74 (м, 3Н); 7.11 (м, 1Н); 7.33 (т, 1Н); 7.42 (д, 1Н); 7.79 (м, 1Н).

N-(3-хлорфенил)-2-(2-тритиламино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамид

По реакции, аналогичной описанной в примере 378, но исходя из 3-хлоранилина (1,4 мл, 13 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (3,62 г, 71%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 3.55 (с, 2Н); 6.59 (с, 1Н); 7.21 (м, 18Н); 7.76 (м, 1Н); 8.39 (с, 1Н).

Пример 389. Получение соединения 567 в таблице 20

По реакции, аналогичной описанной в примере 380, но исходя из N-(3-хлорфенил)-2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (200 мг, 0,75 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (156 мг, 35%).

MS ES⁺: 599.4, 601.4 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.40 (м, 2Н); 1.70 (м, 2Н); 2.12 (м, 2Н); 2.42 (м, 2Н); 2.77 (м, 2Н); 3.42 (м, 1Н); 3.89 (с, 2Н); 3.96 (с, 3Н); 4.02 (м, 2Н); 4.18 (м, 1Н); 4.52 (д, 1Н); 4.89 (м, 1Н); 7.12 (д, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.35 (т, 1Н); 7.38 (с, 1Н); 7.46 (д, 1Н); 7.84 (м, 1Н); 8.11 (с, 1Н); 8.67 (с, 1Н).

Пример 390. Получение соединения 568 в таблице 20

По реакции, аналогичной описанной в примере 382, но исходя из N-(3-хлорфенил)-2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (200 мг, 0,75 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (255 мг, 58%).

MS ES⁺: 583.5, 585.5 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.32 (м, 2Н); 1.48 (м, 2Н); 1.62 (м, 2Н); 1.73 (м, 2Н); 2.63 (м, 1Н); 2.72 (м, 1Н); 3.04 (м, 1Н); 3.90 (с, 2Н); 3.97 (м, 4Н); 4.09 (м, 1Н); 4.16 (м, 1Н); 5.05 (м, 1Н); 7.12 (д, 1Н); 7.27 (с, 1Н); 7.37 (т, 1Н); 7.39 (с, 1Н); 7.48 (м, 1Н); 8.12 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н).

Пример 391. Получение соединения 569 в таблице 20

По реакции, аналогичной описанной в примере 383, но исходя из N-(3-хлорфенил)-2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (200 мг, 0,74 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (130 мг, 30%).

MS ES⁺: 587.5, 589.5 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 0.97 (с, 6Н); 2.63 (м, 2Н); 3.19 (м, 2Н); 3.90 (м, 3Н); 3.98 (с, 3Н); 4.10 (м, 1Н); 4.18 (м, 1Н); 4.55 (м, 1Н); 5.03 (м, 1Н); 7.13 (д, 1Н); 7.29 (с, 1Н); 7.37 (т, 1Н); 7.39 (с, 1Н); 7.48 (д, 1Н); 7.86 (м, 1Н); 8.13 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н).

Пример 392. Получение соединения 570 в таблице 20

По реакции, аналогичной описанной в примере 381, но исходя из N-(3-хлорфенил)-2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (200 мг, 0,75 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (211 мг, 48%).

MS ES⁺: 584.4 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 2.37 (м, 6Н); 2.70 (м, 4Н); 3.89 (с, 2Н); 3.96 (с, 3Н); 4.05 (м, 2Н); 4.19 (м, 1Н); 4.90 (м, 1Н); 7.12 (д, 1Н); 7.27 (с, 1Н); 7.35 (т, 1Н); 7.37 (с, 1Н); 7.47 (д, 1Н); 7.84 (м, 1Н); 8.10 (с, 1Н); 8.66 (с, 1Н).

Пример 393. Получение соединения 571 в таблице 20

По реакции, аналогичной описанной в примере 388, но исходя из N'-(2-циано-5-((2S)-2-гидрокси-3-метокси)пропокси)-N,N-диметилимидоформамида (252 мг, 0,82 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (200 мг, 50%).

MS ES⁺: 530.4, 532.4 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 3.22 (с, 3Н); 3.42 (м, 2Н); 3.91 (с, 2Н); 3.98 (с, 2Н); 4.10 (м, 3Н); 5.21 (д, 1Н); 7.13 (д, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.37 (т, 1Н); 7.39 (с, 1Н); 7.48 (д, 1Н); 7.85 (м, 1Н); 8.13 (м, 1Н); 8.69 (с, 1Н).

N'-(2-циано-5-((2S)-2-гидрокси-3-метокси)пропокси-4-метоксифенил)-N,N-диметилимидоформамид

N'-(2-циано-5-(2S)-оксиранилметокси-4-метоксифенил)-N,N-диметилимидоформамид (1 г, 3,6 ммоль) в метаноле (80 мл) обрабатывали метилатом натрия (10 г, 218 ммоль) при кипячении в микроволновой печи в течение 0,5 часа. Растворитель выпаривали и очищали смесь хроматографией на силикагеле, элюент CH₂Cl₂/МеОН 95/5, получая указанное в заголовке соединение (896 мг, 80%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 2.97 (с, 1Н); 3.07 (с, 1Н); 3.29 (с, 1Н); 3.38 (м, 2Н); 3.75 (с, 3Н); 3.98 (м, 3Н); 5.16 (д, 1Н); 6.75 (с, 1Н); 7.10 (с, 1Н); 7.93 (с, 1Н).

Пример 394. Получение соединения 572 в таблице 20

По реакции, аналогичной описанной в примере 378, но исходя из N-(3-хлорфенил)-2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (200 мг, 0,75 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (268 мг, 61%).

MS ES⁺: 583.5 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.38 (м, 2Н); 1.50 (м, 4Н); 2.43 (м, 6Н); 3.91 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.05 (м, 2Н); 4.21 (м, 1Н); 4.88 (м, 1Н); 7.14 (д, 1Н); 7.29 (с, 1Н); 7.37 (т, 1Н); 7.39 (с, 1Н); 7.48 (д, 1Н); 7.85 (м, 1Н); 8.12 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н).

Пример 395. Получение соединения 573 в таблице 20

По реакции, аналогичной описанной в примере 378, но исходя из N-(3,5-дифторфенил)-2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (200 мг, 0,74 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (157 мг, 36%).

MS ES⁺: 585.5 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.37 (м, 2Н); 1.50 (м, 4Н); 2.40 (м, 6Н); 3.90 (с, 2Н); 3.96 (с, 3Н); 4.05 (м, 2Н); 4.19 (м, 1Н); 4.88 (м, 1Н); 6.92 (м, 1Н); 7.28 (с, 1Н); 7.34 (м, 2Н); 7.38 (с, 1Н); 8.11 (с, 1Н); 8.67 (с, 1Н).

N-(3,5-дифторфенил)-2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамид

По реакции, аналогичной описанной в примере 378, но исходя из N-(3,5-дифторфенил)-2-(2-тритиламино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (11,4 г, 28,5 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (4,75 г, 62%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 3.64 (с, 2Н); 6.74 (с, 1Н); 6.76 (с, 2Н); 6.89 (м, 1Н); 7.29 (м, 2Н).

N-(3,5-дифторфенил)-2-(2-тритиламино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамид

По реакции, аналогичной описанной в примере 378, но исходя из 3,5-дифторанилина (1,68 г, 13 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (3,53 г, 69%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 3.56 (с, 2Н); 6.59 (с, 1Н); 6.90 (м, 1Н); 7.28 (м, 17Н); 8.40 (с, 1Н).

Пример 396. Получение соединения 574 в таблице 20

По реакции, аналогичной описанной в примере 379, но исходя из N-(3,5-дифторфенил)-2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (200 мг, 0,74 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (200 мг, 47%).

MS ES⁺: 571.5 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.65 (м, 4Н); 2.50 (м, 5Н); 2.65 (м, 1Н); 3.91 (с, 1Н); 3.96 (с, 3Н); 4.04 (м, 2Н); 4.20 (м, 1Н); 4.95 (м, 1Н); 6.92 (м, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.34 (м, 2Н); 7.38 (с, 1Н); 8.11 (с, 1Н); 8.66 (с, 1Н).

Пример 397. Получение соединения 575 в таблице 20

По реакции, аналогичной описанной в примере 383, но исходя из N-(3,5-дифторфенил)-2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (200 мг, 0,74 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (177 мг, 40%).

MS ES⁺: 589.4 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 0.96 (с, 3Н); 0.97 (с, 3Н); 2.64 (м, 2Н); 3.19 (дд, 2Н); 3.92 (м, 3Н); 3.98 (с, 3Н); 4.09 (м, 1Н); 4.20 (м, 1Н); 4.56 (м, 1Н); 5.05 (м, 1Н); 6.94 (м, 1Н); 7.29 (с, 1Н); 7.35 (м, 2Н); 7.39 (с, 1Н); 8.12 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н).

Пример 398. Получение соединения 576 в таблице 20

По реакции, аналогичной описанной в примере 381, но исходя из N-(3,5-дифторфенил)-2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (200 мг, 0,74 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (40 мг, 9%).

MS ES⁺: 628.5 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 2.05 (с, 3Н); 2.40 (м, 4Н); 2.57 (м, 2Н); 2.69 (м, 4Н); 3.91 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.35 (м, 2Н); 5.31 (м, 1Н); 6.93 (м, 1Н); 7.33 (с, 1Н); 7.35 (м, 2Н); 7.39 (с, 1Н); 8.13 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н).

Пример 399. Получение соединения 577 в таблице 20

По реакции, аналогичной описанной в примере 381, но исходя из N-(3,5-дифторфенил)-2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (200 мг, 0,74 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (192 мг, 44%).

MS ES⁺: 586.5 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 2.42 (м, 6Н); 2.74 (м, 4Н); 3.92 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.09 (м, 2Н); 4.20 (м, 1Н); 4.92 (м, 1Н); 6.93 (м, 1Н); 7.29 (с, 1Н); 7.35 (м, 2Н); 7.39 (с, 1Н); 8.12 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н).

Пример 400. Получение соединения 578 в таблице 20

По реакции, аналогичной описанной в примере 379, но исходя из N-(3-фторфенил)-2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (200 мг, 0,8 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (156 мг, 35%).

MS ES⁺: 553.5 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.70 (м, 4Н); 2.5 (м, 5Н); 2.67 (м, 1Н); 3.90 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.06 (м, 2Н); 4.20 (м, 1Н); 4.97 (м, 1Н); 6.92 (м, 1Н); 7.28 (м, 1Н); 7.35 (м, 2Н); 7.39 (с, 1Н); 7.63 (м, 1Н); 8.12 (с, 1Н), 8.68 (с, 1Н).

N-(3-фторфенил)-2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамид

По реакции, аналогичной описанной в примере 378, но исходя из N-(3-фторфенил)-2-(2-тритиламино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (14,6 г, 38,4 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (6,21 г, 65%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆: 3.65 (с, 2Н); 6.76 (м, 3Н); 6.89 (т, 1Н); 7.35 (м, 2Н); 7.59 (д, 1Н).

N-(3-фторфенил)-2-(2-тритиламино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамид

По реакции, аналогичной описанной в примере 378, но исходя из 3-фторанилина, получали указанное в заголовке соединение (14,6 г, 79%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 3.56 (с, 2Н); 6.61 (с, 1Н); 6.89 (т, 1Н); 7.25 (м, 17Н); 7.56 (д, 1Н); 8.41 (с, 1Н).

Пример 401. Получение соединения 579 в таблице 20

По реакции, аналогичной описанной в примере 378, но исходя из N-(3-фторфенил)-2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (200 мг, 0,8 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (214 мг, 47%).

MS ES⁺: 567.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.38 (м, 2Н); 1.52 (м, 4Н); 2.42 (м, 6Н); 3.91 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.04 (м, 2Н); 4.20 (м, 1Н); 4.89 (м, 1Н); 6.91 (м, 1Н); 7.29 (с, 1Н); 7.37 (м, 2Н); 7.39 (с, 1Н); 7.63 (м, 1Н); 8.13 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н).

Пример 402. Получение соединения 580 в таблице 20

По реакции, аналогичной описанной в примере 381, но исходя из N-(3-фторфенил)-2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (200 мг, 0,8 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (210 мг, 46%).

MS ES⁺: 568.5 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 2.38 (м, 6Н); 2.70 (м, 4Н); 3.89 (с, 2Н); 3.96 (с, 3Н); 4.02 (м, 2Н); 4.19 (м, 1Н); 4.98 (м, 1Н); 6.89 (м, 1Н); 7.27 (с, 1Н); 7.32 (м, 2Н); 7.37 (с, 1Н); 7.61 (м, 1Н); 8.10 (с, 1Н); 8.66 (с, 1Н).

Пример 403. Получение соединения 581 в таблице 20

По реакции, аналогичной описанной в примере 381, но исходя из N-(3-фторфенил)-2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (200 мг, 0,8 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (35 мг, 7%).

MS ES⁺: 610.5 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 2.03 (с, 3Н); 2.38 (м, 4Н); 2.57 (м, 2Н); 2.69 (м, 4Н); 3.88 (с, 2Н); 3.95 (с, 3Н); 4.34 (м, 2Н); 5.30 (м, 1Н); 6.89 (м, 1Н); 7.31 (с, 1Н); 7.34 (м, 2Н); 7.37 (с, 1Н); 7.62 (м, 1Н); 8.11 (с, 1Н); 8.66 (с, 1Н).

Пример 404. Получение соединения 582 в таблице 20

По реакции, аналогичной описанной в примере 382, но исходя из N-(3-фторфенил)-2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (200 мг, 0,8 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (196 мг, 43%).

MS ES⁺: 567.5 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.30 (м, 2Н); 1.47 (м, 2Н); 1.61 (м, 2Н); 1.73 (м, 3Н); 2.62 (м, 1Н); 2.71 (м, 1Н); 3.0 (м, 1Н); 3.89 (м, 1Н); 3.97 (с, 3Н); 4.07 (м, 1Н); 4.13 (м, 1Н); 5.03 (м, 1Н); 6.90 (м, 1Н); 7.25 (с, 1Н); 7.35 (м, 2Н); 7.37 (с, 1Н); 7.62 (м, 1Н); 8.10 (с, 1Н); 8.66 (с, 1Н).

Пример 405. Получение соединения 583 в таблице 21

4-((2-Амино-1,3-тиазол-5-ил)уксусная кислота)-6,7-диметоксихиназолин (173 мг, 0,5 ммоль) в NMP (2 мл) вводили во взаимодействие с 3,5-дифторанилином (98 мг, 0,75 ммоль) в присутствии гексафтосфата О-(7-азабензотриазол-1-)-N,N,N',N'-тетраметилурония (285 мг, 0,75 ммоль) и DIEA (130 мкл, 0,75 ммоль) при 50°С в течение 20 часов. Смесь охлаждали, прибавляли диметиламин (2 М МеОН, 2 мл) и перемешивали полученный раствор при комнатной температуре в течение 15 часов, МеОН выпаривали и добавляли к смеси воду (20 мл), осадок выделяли, промывали водой и очищали хроматографией на силикагеле, элюент CH₂Cl₂/МеОН 50/40/10, получая указанное в заголовке соединение (22 мг, 10%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 3.90 (с, 2Н); 3.95 (с, 6Н); 6.93 (т, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.34 (д, 2Н); 7.39 (с, 1Н); 8.12 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н).

4-((2-Амино-1,3-тиазол-5-ил)уксусная кислота)-6,7-диметоксихиназолин

4-((2-Амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетат)-6,7-диметоксихиназолин (3,92 г, 10,9 ммоль) в этаноле (50 мл) обрабатывали гидроксидом натрия (2 н., 27 мл, 54,5 ммоль) в течение 45 минут. Растворитель выпаривали, остаток растворяли в смеси CH₂Cl₂/МеОН, добавляли триэтиламин (3 экв.), твердое вещество выделяли фильтрованием, фильтрат упаривали и растирали с этанолом, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (1,88 г, 50%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 3.83 (с, 2Н); 3.96 (с, 6Н); 7.27 (с, 1Н); 7.35 (с, 1Н); 8.13 (с, 1Н); 8.69 (с, 1Н).

4-(Метил(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетат)-6,7-диметоксихиназолин

N'-(2-циано-4,5-диметоксифенил)-N,N-диметилформамид (3,5 г, 15 ммоль) в уксусной кислоте (35 мл) вводили во взаимодействие с метил (2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетатом (3,22 г, 18,7 ммоль) при кипячении в течение 4 часов. Растворитель выпаривали, а остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюент CH₂Cl₂/МеОН 95/5, получая указанное в заголовке соединение (3,92 г, 73%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 3.69 (с, 3Н); 3.95 (с, 2Н); 3.96 (с, 6Н); 7.27 (с, 1Н); 7.38 (с, 1Н); 8.12 (с, 1Н); 8.69 (с, 1Н).

Пример 406. Получение соединения 584 в таблице 21

По реакции, аналогичной описанной в примере 405, но исходя из 3-хлоранилина (80 мкл, 0,75 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (81 мг, 26%).

MS ES⁺: 456.4, 458.4 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 3.91 (с, 2Н); 3.96 (с, 6Н); 7.14 (д, 1Н); 7.28 (с, 1Н); 7.37 (т, 1Н); 7.48 (д, 1Н); 7.85 (м, 1Н); 8.13 (с, 1Н); 8.69 (с, 1Н).

Пример 407. Получение соединения 585 в таблице 21

По реакции, аналогичной описанной в примере 405, но исходя из 3-хлор-4-фторанилина (110 мг, 0,75 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (93,7 мг, 40%).

MS ES⁺: 474.4, 476.4 (M+H)⁺

¹Н ЯМР: 3.90 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 7.28 (с, 1Н); 7.40 (м, 1Н); 7.40 (с, 1Н); 7.50 (м, 1Н); 7.96 (м, 1Н); 8.14 (с, 1Н); 8.70 (с, 1Н).

Пример 408. Получение соединения 586 в таблице 21

По реакции, аналогичной описанной в примере 405, но исходя из 3,4-дифторанилина (75 мг, 0,75 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (130 мг, 60%).

MS ES⁺: 458.5 (M+H)⁺

¹Н ЯМР: 3.89 (с, 2Н); 3.97 (с, 6Н); 7.28 (с, 1Н); 7.33 (м, 1Н); 7.40 (с, 1Н); 7.41 (м, 1Н); 7.82 (м, 1Н); 8.14 (с, 1Н); 8.69 (с, 1Н).

Пример 409. Получение соединения 587 в таблице 22

4-((2-Амино-1,3-тиазол-5-ил)(гидрокси)уксусную кислоту)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин (143 мг, 0,3 ммоль) в ДМФА (4 мл) вводили во взаимодействие с анилином (36 мг, 0,39 ммоль), гидрохлоридом 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (63 мг, 0,33 ммоль), 2-гидроксипиридин N-оксидом (33 мг, 0,3 ммоль) и DIEA (36 мг, 0,3 ммоль) при 90°С в течение 1 часа. Смесь охлаждали, разбавляли CH₂Cl₂ (8 мл) и очищали хроматографией на силикагеле, элюент CH₂Cl₂/МеОН от 90/10 до 85/15. Объединенные фракции, содержащие продукт, упаривали, остаток растворяли в МеОН, добавляли воду и выделяли осадок, растворяли в МеОН/CH₂Cl₂, сушили, концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (145 мг, 88%).

MS ES⁺: 551.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.34 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.71 (т, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 5.47 (с, 1Н); 7.11 (т, 1Н); 7.31 (с, 1Н); 7.33 (т, 2Н); 7.70 (с, 1Н); 7.73 (д, 2Н); 7.92 (с, 1Н); 9.12 (с, 1Н).

4-((2-Амино-1,3-тиазол-5-ил)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин

N'-(2-Циано-4-метокси-5-(3-морфолинопропокси)фенил)-N,N-диметилимидоформамид (692 мг, 2 ммоль) вводили во взаимодействие с амино-1,3-тиазолом (240 мг, 2,4 ммоль) в уксусной кислоте (6,9 мл) при кипячении в течение 4 часов. Смесь концентрировали, осадок растворяли в AcOEt, промывали водным раствором гидрокарбоната натрия, органическую фазу сушили, концентрировали, полученное в остатке масло растирали с эфиром, получая твердое вещество (560 мг, 70%).

MS ES⁺: 402.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.29 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 7.32 (с, 1Н); 7.47 (д, 1Н); 7.75 (д, 1Н); 7.95 (с, 1Н); 9.11 (с, 1Н).

4-((2-Амино-1,3-тиазол-5-ил)(гидрокси)уксусная кислота)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин

4-(2-Амино-1,3-тиазол-5-ил)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин (1,6 г, 4 ммоль) в воде (16 мл), МеОН (16 мл) вводили во взаимодействие с глиоксиловой кислотой (740 мг, 8 ммоль) при рН 11,5 (NaOH 6 н.) и 45-40°С в течение 6 часов. Метанол выпаривали и доводили рН водной фазы до 3 (HCl 6 н.) и вносили раствор в колонку с сильным катионитом (isolute®), промывали водой (120 мл), метанолом (120 мл) и элюировали смесью CH₂Cl₂/МеОН, NH₃ (3 н.) 1/1, 200 мл, получая указанное в заголовке соединение (1,58 г, 83%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 5.38 (с, 1Н); 7.32 (с, 1Н); 7.68 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.12 (с, 1Н).

Пример 410. Получение соединения 588 в таблице 22

По реакции, аналогичной описанной в примере 409, но исходя из 3,4-дифторанилина (34 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (30 мг, 26%).

MS ES⁺: 587.5 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 5.48 (с, 1Н); 7.32 (с, 1Н); 7.40 (кв, 1Н); 7.57 (м, 1Н); 7.70 (с, 1Н); 7.92 (м, 2Н); 9.12 (с, 1Н).

Пример 411. Получение соединения 589 в таблице 22

N'-(2-циано-4-метокси-5-(3-N-метилпиперазинилпропокси)-4-метоксифенил)-N,N-диметилимидоформамид (144 мг, 0,4 ммоль) вводили во взаимодействие с N-(3,4-дифторфенил)-2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)-2-гидроксиацетамидом (137 мг, 0,4 ммоль) в уксусной кислоте (350 мкл) при кипячении в течение 40 минут. Растворитель удаляли, а остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюент CH₂Cl₂/МеОН/Et₃N, 90.10.1, получая указанное в заголовке соединение (180 мг, 37%).

MS ES⁺: 600.5 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.30 (т, 2Н); 2.94 (с, 3Н); 3.1-4.1 (м, 8Н); 3.44 (т, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.30 (т, 2Н); 5.48 (с, 1Н); 7.32 (с, 1Н); 7.40 (кв, 1Н); 7.57 (м, 1Н); 7.70 (с, 1Н); 7.92 (м, 2Н); 9.12 (с, 1Н).

Метил(2-трет-бутоксикарбониламино-1,3-тиазол-5-ил)ацетат

Метил(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетат (4,3 г, 25 ммоль) вводили во взаимодействие с ди-трет-бутилдикарбонатом (10,9 г, 50 ммоль), без растворителя, при 100°С в течение 2 часов. Холодную смесь растирали с эфиром, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (4,3 г, 63%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.48 (с, 9Н); 3.66 (с, 3Н); 3.86 (с, 2Н); 7.17 (с, 1Н).

Метил(2-трет-бутоксикарбониламино-1,3-тиазоле-5-ил(оксо)ацетат

Метил(2-трет-бутоксикарбониламино-1,3-тиазол-5-ил)ацетат (4,08 г, 15 ммоль) в диоксане (60 мл) вводили во взаимодействие с диоксидом селена (4 г, 36 ммоль) при кипячении в течении 45 минут. Смесь охлаждали, добавляли СН₂Cl₂/МеОН 8/2 (150 мл), нерастворившийся продукт фильтровали, органическую фазу промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали СН₂Cl₂, сушили, очищали хроматографией через окись алюминия, элюент СН₂Cl₂/МеОН 9/1, получая указанное в заголовке соединение (1 г, 23%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.57 (с, 9Н); 3.94 (с, 3Н); 8.48 (с, 1Н).

(2-трет-бутоксикарбониламино-1,3-тиазол-5-ил)(оксо)уксусная кислота.

Метил(2-трет-бутоксикарбониламино-1,3-тиазол-5-ил)(оксо)ацетат (1,14 г, 4 ммоль) в этаноле (10 мл) обрабатывали гидроксидом натрия (2 н., 4 мл, 8 ммоль) в течение 3 М минут при комнатной температуре. Этанол удаляли, водный раствор подкисляли (рН 3). Твердое вещество выделяли, сушили, получая указанное в заголовке соединение (900 мг, 82%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆,): 1.53 (с, 9Н); 8.41 (с, 1Н).

N-(3,4-дифторфенил)-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-1,3-тиазол-5-ил)(оксо)ацетамид

2-Трет-бутоксикарбониламино-1,3-тиазол-5-ил)(оксо)уксусную кислоту (136 мг, 0,5 ммоль) в ДМФА (2 мл) вводили во взаимодействие с 3,4-дифторанилином (77 мг, 0,6 ммоль) в присутствии гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (203 мг, 0,55 ммоль) и DIEA (77 мг, 0,6 ммоль) в течение 15 минут. Смесь разбавляли водой, твердое вещество отфильтровывали, промывали водой, сушили, получая указанное в заголовке соединение (162 мг, 84%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.53 (с, 9Н); 7.48 (кв, 1Н); 7.68 (м, 1Н); 7.98 (м, 1Н); 8.61 (с, 1Н).

N-(3,4-дифторфенил)-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-1,3-тиазол-5-ил)-2-гидроксиацетамид

N-(3,4-дифторфенил)-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-1,3-тиазол-5-ил)(оксо)ацетамид (938 мг, 2,4 ммоль) в ТГФ (50 мл) и МеОН (10 мл) обрабатывали боргидридом натрия (93 мг, 2,4 ммоль) в течение 30 минут. Смесь упаривали, остаток растворяли в этаноле (3 мл), прибавляли воду (25 мл) и доводили рН до 6, добавляли еще воды, твердое вещество выделяли, сушили, перекристаллизовывали из смеси эфир/петролейный эфир, получая указанное в заголовке соединение (850 мг, 90%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.48 (с, 9Н); 5.34 (д, 1Н); 6.78 (д, 1Н); 7.33 (с, 1Н); 7.40 (с, 1Н); 7.56 (м, 1Н); 7.90 (м, 1Н).

N-(3,4-дифторфенил)-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-1,3-тиазол-5-ил)-2-гидроксиацетамид (847 мг, 2,2 ммоль) в CH₂Cl₂ (12 мл) и TFA (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель выпаривали, остаток растворяли в МеОН/Н₂О, рН доводили до 7 и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой сушили, упаривали, остаток растирали с эфиром, твердое вещество фильтровали, получая указанное в заголовке соединение (515 мг, 82%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 5.17 (д, 1Н); 6.51 (д, 1Н); 6.91; (м, 3Н); 7.39 (с, 1Н); 7.52 (м, 1Н); 7.87 (м, 1Н).

Пример 412. Получение соединения 590 в таблице 22

N'-(2-циано-4-метокси-5-(3-пиперидинилпропокси)-4-метоксифенил)-N,N-диметилимидоформамид (100 мг, 0,29 ммоль) вводили во взаимодействие с N-(3-фторфенил)-2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)-2-гидроксиацетамидом (82 мг, 0,3 ммоль) в уксусной кислоте (260 мг) при 105^оС в течение 40 минут. Смесь упаривали и очищали хроматографией на силикагеле, элюент CH₂Cl₂/МеОН (NH₃,3 н.) 9/1, получая указанное в заголовке соединение (42 мг, 26%).

MS ES⁺: 567.5 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.4 (м, 2Н); 1.51 (м, 4Н); 1.95 (т, 2Н); 2.40 (м, 6Н); 3.95 (с, 3Н); 4.19 (т, 2Н); 5.41 (д, 1Н); 6.78 (д, 1Н); 6.91 (м, 1Н); 7.25 (с, 1Н); 7.35 (кв, 1Н); 7.50 (с, 1Н); 7.55 (д, 1Н); 7.71 (м, 1Н); 8.10 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н).

N'-(2-циано-4-метокси-5-(3-пиперидинилпропокси)-4-метоксифенил)-N,N-диметилимидоформамид

N'-(2-циано-4-метокси-5-(3-хлорпропокси)-4-метоксифенил)-N,N-диметилимидоформамид (3 г, 10 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) вводили во взаимодействие с пиперидином (10 мл, 100 ммоль) в присутствии KI (300 мг, 1,8 ммоль) и К₂СО₃ (2,1 г, 0,015 ммоль) при 75°С в атмосфере аргона в течение 3 часов. Растворитель выпаривали, а остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюент CH₂Cl₂/МеОН, NH₃,3 н., 95/5, получая указанное в заголовке соединение (3,48 г, 100%).

MS ES⁺: 345.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.4 (м, 2Н); 1.50 (м, 4Н); 1.88 (м, 2Н); 2.35 (м, 6Н); 2.95 (с, 3Н); 3.05 (с, 3Н); 3.72 (с, 3Н); 4.05 (т, 2Н); 6.72 (с, 1Н); 7.07 (с, 1Н); 7.89 (с, 1Н).

N-(3-фторфенил)-2-амино-1,3-тиазол-5-ил)-2-гидроксиацетамид

По реакции, аналогичной описанной в примере 411, но исходя из N-(3-фторбензил)-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-1,3-тиазол-5-ил)-2-гидроксиацетамида (2,55 г, 0,69 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (1,37 г, 75%).

MS ES⁺: 268.5 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 5.16 (д, 1Н); 6.45 (д, 1Н); 6.90 (м, 4Н); 7.34 (кв, 1Н); 7.49 (д, 1Н); 7.70 (м, 1Н).

N-(3-фторфенил)-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-1,3-тиазол-5-ил)-2-гидроксиацетамид.

По реакции, аналогичной описанной в примере 411, но исходя из N-(3-фторфенил)-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-1,3-тиазол-5-ил)(оксо)ацетамида (2,92 г, 8 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (2,59 г, 88%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.48 (с, 9Н); 5.34 (д, 1Н); 6.74 (д, 1Н); 6.90 (м, 1Н); 7.33 (м, 2Н); 7.54 (д, 1Н); 7.70 (м, 1Н).

N-(3-фторфенил)-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-1,3-тиазол-5-ил)(оксо)ацетамид

По реакции, аналогичной описанной в примере 411, но исходя из 3-фторанилина (1,6 г, 14,4 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (4,06 г, 93%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.54 (с, 9Н); 7.01 (м, 1Н); 7.42 (м, 1Н); 7.69 (м, 1Н); 7.80 (м, 1Н); 8.6 (с, 1Н).

Пример 413. Получение соединения 591 в таблице 22

По реакции, аналогичной описанной в примере 412, но исходя из N-(3-хлорфенил)-2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)-2-гидроксиацетамида (99 мг, 0,35 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (47 мг, 23%).

MS ES⁺: 583.4 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.38 (м, 2Н); 1.51 (м, 4Н); 1.95 (м, 2Н); 2.38 (м, 6Н); 3.95 (с, 3Н); 4.19 (т, 2Н); 5.40 (д, 1Н); 6.79 (д, 1Н); 7.14 (д, 1Н); 7.24 (с, 1Н); 7.35 (т, 1Н); 7.50 (с, 1Н); 7.67 (д, 1Н); 7.95 (с, 1Н); 8.10 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н).

N-(3-хлорфенил)-2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)-2-гидроксиацетамид

По реакции, аналогичной описанной в примере 412, но исходя из N-(3-хлорфенил)-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-1,3-тиазол-5-ил)-2-гидроксиацетамида (2,13 г, 5,5 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (1,02 г, 65%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 5.15 (д, 1Н); 6.45 (д, 1Н); 6.90 (м, 3Н); 7.12 (дд, 1Н); 7.33 (т, 1Н); 7.62 (д, 1Н); 7.89 (м, 1Н).

N-(3-хлорфенил)-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-1,3-тиазол-5-ил)-2-гидроксиацетамид

По реакции, аналогичной описанной в примере 412, но исходя из N-(3-хлорфенил)-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-1,3-тиазол-5-ил)(оксо)ацетамида (2,5 г, 6,5 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (2,23 г, 89%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.48 (с, 9Н); 5.34 (д, 1Н); 6.74 (д, 1Н); 7.14 (м, 1Н); 7.34 (м, 2Н); 7.65 (м, 1Н); 7.92 (м, 1Н).

N-(3-хлорфенил)-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-1,3-тиазол-5-ил)(оксо)ацетамид

По реакции, аналогичной описанной в примере 412, но исходя из 3-хлоранилина (1,84 г, 14 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (3,6 г, 79%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 1.54 (с, 9Н); 7.24 (д, 1Н); 7.43 (т, 1Н); 7.79 (д, 1Н); 8.03 (с, 1Н); 8.61 (с, 1Н).

Пример 414. Получение соединения 592 в таблице 22

N'-(2-циано-4-метокси-5-(N-метил-3-пиперазинилпропоксифенил)-N,N-диметилимидоформамид (140 мг, 0,39 ммоль) в уксусной кислоте (0,5 мл) в присутствии N-(3,4-дифторфенил)-2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамида (116 мг, 0,39 ммоль) нагревали при 110°С в течение 16 часов. Смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле, элюент CH₂Cl₂/МеОН, NH₃,3 н., от 95/5 до 90/10, получая указанное в заголовке соединение (23 мг, 10%).

MS ES⁺: 613.5 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): 2.0 (м, 2Н); 2.22 (с, 3Н); 2.47 (м, 10Н); 4.0 (с, 3Н); 4.22 (т, 2Н); 7.29 (м, 1Н); 7.47 (м, 1Н); 7.57 (м, 1Н); 7.97 (м, 1Н); 8.2 (с, 1Н); 8.38 (с, 1Н); 8.80 (с, 1Н).

N-(3,4-дифторфенил)-2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамид

N-(3,4-дифторфенил)-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-1,3-тиазол-5-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамид (600 мг, 1,5 ммоль) в CH₂Cl₂ (12 мл) и TFA (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь упаривали, растворяли в метаноле, доводили рН до 6 при помощи гидрокарбоната натрия, добавляли воду, извлекали осадок, сушили, получая указанное в заголовке соединение (388 мг, 86%).

MS ES⁺: 299.4 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) смесь изомеров: 7.05, 7.8 (3с, 1Н); 7.43 (м, 4Н); 7.88 (м, 1Н).

N-(3,4-дифторфенил)-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-1,3-тиазол-5-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамид

N-(3,4-дифторфенил)-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-1,3-тиазол-5-ил)(оксо)ацетамид (100 мг, 0,26 ммоль) в пиридине (8 мл) вводили во взаимодействие с гидрохлоридом гидроксиламина (27 мг, 0,39 ммоль) при 70°С в течение 15 часов. Растворитель выпаривали, к остатку добавляли воду, твердое вещество отфильтровывали, промывали водой, сушили, получая указанное в заголовке соединение (84 мг, 81%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) смесь изомеров: 7.41, 8.18 (2с, 1Н); 7.50 (м, 2Н); 7.90 (м, 1Н).

Пример 415. Получение соединения 593 в таблице 23

5-((6-Метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-ил)амино)тиофен-2-карбоновую кислоту (80 мг, 0,18 ммоль) в ДМФА (2 мл) вводили во взаимодействие с 2-аминопиридином (17 мг, 0,18 ммоль) в присутствии гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (70 мг, 0,18 ммоль) и DIEA (80 мкл, 0,46 ммоль) при 50°С в течение 6 часов. Прибавляли насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (2 мл) и перемешивали смесь в течение 0,5 часа. Твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой, сушили, получая указанное в заголовке соединение (15 мг, 16%).

MS ES⁺: 521 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 3.31 (м, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.03 (д, 2Н); 4.05 (с, 3Н); 4.32 (т, 2Н); 7.43 (м, 2Н); 7.53 (т, 1Н); 7.94 (д, 1Н); 8.21 (м, 2Н); 8.35 (т, 1Н); 8.49 (д, 1Н); 9.30 (с, 1Н).

Пример 416. Получение соединения 594 в таблице 23

По реакции, аналогичной описанной в примере 415, но исходя из 4-метиланилина (19 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (69 мг, 72%).

MS ES⁺: 535 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.34 (с, 3Н); 2.40 (т, 2Н); 3.11 (т, 2Н); 3.38 (т, 2Н); 3.60 (д, 2Н); 3.90 (т, 2Н); 4.03 (д, 2Н); 4.05 (с, 3Н); 4.35 (т, 2Н); 7.15 (д, 2Н); 7.27 (д, 1Н); 7.52 (с, 1Н); 7.62 (д, 2Н); 7.85 (д, 1Н); 8.15 (с, 1Н); 8.87 (с, 1Н).

Пример 417. Получение соединения 595 в таблице 23

По реакции, аналогичной описанной в примере 415, но исходя из 2-метиланилина (19 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (28 мг, 729%).

MS ES⁺: 535 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.28 (с, 3Н); 2.32 (т, 2Н); 3.18 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 4.05 (д, 2Н); 4.07 (с, 3Н); 7.30 (м, 4Н); 7.35 (д, 1Н); 7.41 (с, 1Н); 7.96 (д, 1Н); 8.22 (с, 1Н); 9.26 (с, 1Н).

Пример 418. Получение соединения 596 в таблице 23

По реакции, аналогичной описанной в примере 415, но исходя из 3-метоксиланилина (22 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (14 мг, 14%).

MS ES⁺: 550.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.32 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.57 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 3.78 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.06 (с, 3Н); 4.33 (т, 2Н); 6.7 (д, 1Н); 7.28 (с, 1Н); 7.35 (с, 1Н); 7.36 (д, 1Н); 7.41 (с, 1Н); 7.45 (с, 1Н); 8.01 (д, 1Н); 8.22 (с, 1Н); 9.27 (с, 1Н).

Пример 419. Получение соединения 597 в таблице 23

По реакции, аналогичной описанной в примере 415, но исходя из 2-гидроксиметиланилина (22 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (7 мг, 7%).

MS ES⁺: 550.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (м, 2Н); 3.18 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.06 (м, 5Н); 4.32 (т, 2Н); 4.65 (с, 2Н); 7.22 (т, 1Н); 7.32 (т, 1Н); 7.37 (д, 1Н); 7.40 (с, 1Н); 7.46 (д, 1Н); 7.22 (д, 1Н); 7.81 (д, 1Н); 8.22 (с, 1Н); 9.27 (с, 1Н).

Пример 420. Получение соединения 598 в таблице 23

По реакции, аналогичной описанной в примере 415, но исходя из 3-нитроланилина (25 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (6 мг, 6%).

MS ES⁺: 565.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.32 (т, 2Н); 3.18 (т, 2Н); 3.38 (т, 2Н); 3.58 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 4.05 (д, 2Н); 4.07 (с, 3Н); 4.33 (т, 2Н); 7.39 (д, 1Н); 7.42 (с, 1Н); 7.68 (т, 1Н); 7.98 (д, 1Н); 8.08 (д, 1Н); 8.20 (м, 1Н); 8.23 (с, 1Н); 8.77 (с, 1Н); 9.3 (с, 1Н).

Пример 421. Получение соединения 599 в таблице 23

По реакции, аналогичной описанной в примере 415, но исходя из 4-трифторметиланилина (29 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (8 мг, 8%).

MS ES⁺: 588.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.33 (м, 2Н); 3.19 (т, 2Н); 3.41 (т, 2Н); 3.61 (д, 2Н); 3.75 (т, 2Н); 4.05 (д, 2Н); 4.08 (с, 1Н); 4.37 (т, 2Н); 7.39 (д, 1Н); 7.43 (с, 1Н); 7.72 (д, 2Н); 8.03 (д, 2Н); 8.10 (д, 1Н); 8.23 (с, 1Н); 9.29 (с, 1Н).

Пример 422. Получение соединения 600 в таблице 23

По реакции, аналогичной описанной в примере 415, но исходя из 3-хлоранилина (23 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (21 мг, 21%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.32 (м, 2Н); 3.19 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.57 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 4.03 (д, 2Н); 4.07 (с, 3Н); 4.34 (т, 2Н); 7.17 (д, 1Н); 7.37 (т, 1Н); 7.40 (м, 2Н); 7.70 (д, 1Н); 7.95 (м, 1Н); 8.02 (д, 1Н); 8.22 (с, 1Н); 9.29 (с, 1Н).

Пример 423. Получение соединения 601 в таблице 23

По реакции, аналогичной описанной в примере 415, но исходя из 2-метоксианилина (22 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (32 мг, 32%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.35 (т, 2Н); 3.18 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 3.87 (с, 3Н); 4.05 (д, 2Н); 4.06 (с, 3Н); 4.34 (т, 2Н); 6.99 (т, 1Н); 7.11 (д, 1Н); 7.20 (с, 1Н); 7.33 (д, 1Н); 7.40 (с, 1Н); 7.73 (дд, 1Н); 7.97 (д, 1Н); 8.22 (с, 1Н); 9.27 (с, 1Н).

Пример 424. Получение соединения 602 в таблице 23

По реакции, аналогичной описанной в примере 415, но исходя из 3-(2-гидроксиэтил)анилина (25 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (27 мг, 26%).

MS ES⁺: 564.7 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.37 (д, 3Н); 2.32 (т, 2Н); 3.19 (т, 2Н); 3.38 (т, 2Н); 3.58 (д, 2Н); 3.62 (т, 2Н); 4.06 (д, 2Н); 4.08 (с, 3Н); 4.36 (т, 2Н); 4.76 (кв, 1Н); 7.08 (д, 1Н); 7.29 (т, 1Н); 7.35 (д, 1Н); 7.42 (с, 1Н); 7.70 (д, 1Н); 7.76 (с, 1Н); 8.05 (д, 1Н); 8.23 (с, 1Н); 9.28 (с, 1Н).

Пример 425. Получение соединения 603 в таблице 23

По реакции, аналогичной описанной в примере 415, но исходя из 3-фтор-4-метоксианилина (25 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (14 мг, 14%).

MS ES⁺: 568.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.32 (т, 2Н); 3.19 (т, 2Н); 3.38 (т, 2Н); 3.57 (д, 2Н); 3.72 (т, 2Н); 3.85 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.07 (с, 3Н); 4.35 (т, 2Н); 7.17 (т, 1Н); 7.36 (д, 1Н); 7.42 (с, 1Н); 7.47 (дд, 1Н); 7.73 (дд, 1Н); 7.98 (д, 1Н); 8.24 (с, 1Н); 9.27 (с, 1Н).

Пример 426. Получение соединения 604 в таблице 23

По реакции, аналогичной описанной в примере 415, но исходя из 2-метил-4-фторанилина (23 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (27 мг, 27%).

MS ES⁺: 552.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.28 (с, 3Н); 2.31 (т, 2Н); 3.18 (т, 2Н); 3.38 (т, 2Н); 3.57 (д, 2Н); 3.71 (т, 2Н); 4.05 (д, 2Н); 4.07 (с, 3Н); 7.07 (дт, 1Н); 7.15 (дд, 1Н); 7.35 (д, 1Н); 7.36 (м, 1Н); 7.41 (с, 1Н); 7.95 (д, 1Н); 8.23 (с, 1Н); 9.26 (с, 1Н).

Пример 427. Получение соединения 605 в таблице 23

По реакции, аналогичной описанной в примере 415, но исходя из 2-фтор-5-метиланилина (23 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (9 мг, 9%).

MS ES⁺: 552.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.33 (м, 5Н); 3.19 (т, 2Н); 3.38 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.71 (т, 2Н); 4.04 (д, 2Н); 4.07 (с, 3Н); 4.35 (т, 2Н); 7.09 (м, 1Н); 7.18 (м, 1Н); 7.35 (д, 1Н); 7.40 (с, 1Н); 7.41 (м, 1Н); 8.0 (д, 1Н); 8.23 (с, 1Н); 9.27 (с, 1Н).

Пример 428. Получение соединения 606 в таблице 23

По реакции, аналогичной описанной в примере 415, но исходя из 3-цианоанилина (21 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (9 мг, 9%).

MS ES⁺: 545.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.33 (т, 2Н); 3.21 (т, 2Н); 3.39 (т, 2Н); 3.60 (д, 2Н); 3.72 (т, 2Н); 4.07 (д, 2Н); 4.10 (с, 3Н); 4.37 (т, 2Н); 7.40 (д, 1Н); 7.44 (с, 1Н); 7.62 (с, 1Н); 7.63 (м, 1Н); 8.06 (м, 1Н); 8.06 (д, 1Н); 8.26 (с, 1Н); 8.30 (с, 1Н); 9.32 (с, 1Н).

Пример 429. Получение соединения 607 в таблице 23

По реакции, аналогичной описанной в примере 415, но исходя из изоамиламина (16 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (15 мг, 17%).

MS ES⁺: 514.7 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (CDCl₃): 0.96 (д, 6Н); 1.77 (м, 5Н); 2.11 (м, 2Н); 2.5 (м, 4Н); 2.56 (т, 2Н); 3.73 (м, 4Н); 4.03 (с, 3Н); 4.22 (т, 2Н); 6.05 (т, 1Н); 6.88 (д, 1Н); 7.24 (с, 1Н); 7.39 (д, 1Н); 7.58 (с, 1Н); 8.70 (с, 1Н).

Пример 430. Получение соединения 608 в таблице 23

По реакции, аналогичной описанной в примере 415, но исходя из 2-хлоранилина (23 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (5 мг, 5%).

MS ES⁺: 554.5, 556.5 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.32 (т, 2Н); 3.19 (т, 2Н); 3.39 (т, 2Н); 3.57 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 4.04 (д, 2Н); 4.07 (с, 3Н); 4.34 (т, 2Н); 7.32 (т, 1Н); 7.36 (д, 1Н); 7.41 (с, 1Н); 7.41 (т, 1Н); 7.57 (д, 1Н); 7.63 (д, 1Н); 8.0 (д, 1Н); 8.23 (с, 1Н); 9.27 (с, 1Н).

Пример 431. Получение соединения 609 в таблице 24

По реакции, аналогичной описанной в примере 415, но исходя из 5-((6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-ил)амино)тиофен-3-карбоновой кислоты (80 мг, 0,18 ммоль) и анилина (20 мкл, 0,22 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (28 мг, 30%).

MS ES⁺: 520 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.32 (т, 2Н); 3.18 (т, 2Н); 3.38 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.71 (т, 2Н); 4.05 (д, 2Н); 4.06 (с, 3Н); 4.34 (т, 2Н); 7.12 (т, 1Н); 7.37 (т, 2Н); 7.40 (с, 1Н); 7.76 (д, 1Н); 7.79 (д, 2Н); 8.18 (с, 1Н); 8.21 (д, 1Н); 9.17 (с, 1Н).

5-((6-Метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-ил)амино)тиофен-3-карбоновая кислота

Этил-5-((6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-ил)амино)тиофен-3-карбоксилат (1,05 г, 2,2 ммоль) в метаноле (10 мл) обрабатывали гидроксидом натрия (2 н., 10 мл) при 75^оС в течение 1,5 часа. Метанол выпаривали, добавляли HCl(2 н.) (рН 3), твердое вещество отфильтровывали, повторно растворяли в смеси CH₂Cl₂/МеОН 1/1, прибавляли DIEA (1,5 мл, 8,8 ммоль), твердое вещество выделяли фильтрованием, фильтрат концентрировали, а остаток растворяли в этаноле, указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества (0,7 г, 71%).

MS ES⁺: 445 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.36 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.79 (т, 2Н); 4.03 (д, 2Н); 4.08 (с, 3Н); 4.35 (т, 2Н); 7.45 (с, 1Н); 7.81 (с, 1Н); 8.03 (с, 1Н); 8.50 (с, 1Н); 9.15 (с, 1Н).

Этил-5-((6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-ил)амино)тиофен-3-карбоксилат

4-Хлор-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин (1 г, 3 ммоль) в изопропаноле (25 мл) и изпропаноле, насыщенном HCl (0,5 мл), вводили во взаимодействие с этил 5-аминотиофен-3-карбоксилатом (0,6 г, 3,3 ммоль) при 110°С в течение 1 часа. Смесь охлаждали, разбавляли EtOAc, фильтровали, получая указанное в заголвке соединение (1,58 г, 99%).

MS ES⁺: 473 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.33 (т, 3Н); 2.33 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.75 (т, 2Н); 4.03 (д, 2Н); 4.06 (с, 3Н); 4.30 (кв, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 7.42 (с, 1Н); 7.73 (с, 1Н); 8.09 (с, 1Н); 8.35 (с, 1Н); 9.15 (с, 1Н).

Пример 432. Получение соединения 610 в таблице 24

По реакции, аналогичной описанной в примере 431, но исходя из 4-фторанилина (24 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (20 мг, 22%).

MS ES⁺: 538.5 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.32 (т, 2Н); 3.20 (т, 2Н); 3.40 (т, 2Н); 3.60 (д, 2Н); 3.72 (т, 2Н); 4.04 (д, 2Н); 4.07 (с, 3Н); 4.34 (т, 2Н); 7.9 (с, 1Н); 7.20 (м, 2Н); 7.41 (с, 1Н); 7.76 (д, 1Н); 7.82 (м, 1Н); 8.19 (с, 1Н); 8.21 (д, 1Н); 9.17 (с, 1Н).

Пример 433. Получение соединения 611 в таблице 24

По реакции, аналогичной описанной в примере 431, но исходя из 3-гидроксианилина (24 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (15 мг, 17%).

MS ES⁺: 536.6 (M+H)⁺

Пример 434. Получение соединения 612 в таблице 24

По реакции, аналогичной описанной в примере 431, но исходя из 3-(метилтио)анилина (30 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (23 мг, 24%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.04 (м, 5Н); 4.33 (т, 2Н); 7.24 (т, 1Н); 7.32 (т, 1Н); 7.41 (с, 1Н); 7.43 (м, 2Н); 7.72 (д, 2Н); 8.16 (м, 2Н); 9.17 (с, 1Н).

Пример 435. Получение соединения 613 в таблице 24

По реакции, аналогичной описанной в примере 431, но исходя из 4-фтор-3-хлоранилина (32 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (21 мг, 21%).

MS ES⁺: 577 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.32 (т, 2Н); 3.19 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.57 (д, 2Н); 3.71 (т, 2Н); 4.06 (м, 5Н); 4.34 (т, 2Н); 7.41 (м, 2Н); 7.75 (м, 2Н); 8.11 (м, 1Н); 8.18 (с, 1Н); 8.21 (с, 1Н); 9.18 (с, 1Н).

Пример 436. Получение соединения 614 в таблице 24

По реакции, аналогичной описанной в примере 431, но исходя из 2,4-дифторбензиламина (31 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (22 мг, 22%).

MS ES⁺: 570.5 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.34 (т, 2Н); 3.19 (т, 2Н); 3.39 (т, 2Н); 3.58 (д, 2Н); 3.72 (т, 2Н); 4.06 (м, 5Н); 4.34 (т, 2Н); 4.51 (с, 2Н); 7.06 (т, 1Н); 7.15 (т, 1Н); 7.40 (с, 1Н); 7.48 (м, 1Н); 7.69 (д, 1Н); 8.03 (д, 1Н); 8.17 (с, 1Н); 9.14 (с, 1Н).

Пример 437. Получение соединения 615 в таблице 24

По реакции, аналогичной описанной в примере 431, но исходя из 3-фторанилина (24 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (27 мг, 29%).

MS ES⁺: 538.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.33 (т, 2Н); 3.18 (т, 2Н); 3.38 (т, 2Н); 3.58 (д, 2Н); 3.72 (д, 2Н); 4.04 (д, 2Н); 4.07 (с, 3Н); 4.35 (т, 2Н); 6.91 (м, 1Н); 7.42 (м, 2Н); 7.59 (д, 1Н); 7.78 (д, 1Н); 7.79 (м, 1Н); 8.19 (с, 1Н); 8.24 (д, 1Н); 9.18 (с, 1Н).

Пример 438. Получение соединения 616 в таблице 25

2-((6-Метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-ил)амино)имидазол-5-карбоновую кислоту (200 мг, 0,47 ммоль) в ДМФА (3 мл) вводили во взаимодействие с анилином (43 мкл, 0,47 ммоль) в присутствии гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (178 мг, 0,47 ммоль) и DIEA (120 мкл, 0,7 ммоль) при 40°С в течение 3 часов. Добавляли раствор диметиламина в метаноле (2 М, 1 мл) и продолжали перемешивание в течение 3 часов. Растворитель выпаривали и очищали смесь хроматографией на силикагеле, элюент CH₂Cl₂/МеОН NH₃ (насыщ.) 95/5, получая указанное в заголовке соединение (80 мг, 34%).

MS ES⁺: 504.1 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.29 (т, 2Н); 3.18 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.96 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.27 (т, 2Н); 7.15 (т, 1Н); 7.25 (с, 1Н); 7.40 (т, 2Н); 7.74 (д, 2Н); 7.81 (с, 1Н); 8.09 (с, 1Н); 8.75 (с, 1Н).

Пример 439. Получение соединения 617 в таблице 25

По реакции, аналогичной описанной в примере 438, но исходя из 4-фторанилина (60 мкл, 0,58 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (120 мг, 39%).

MS ES⁺: 522.1 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.29 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.55 (д, 1Н); 3.69 (т, 2Н); 3.96 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.27 (т, 2Н); 7.22 (м, 3Н); 7.74 (м, 2Н); 7.82 (с, 1Н); 8.07 (с, 1Н); 8.76 (с, 1Н).

Пример 440. Получение соединения 618 в таблице 25

По реакции, аналогичной описанной в примере 438, но исходя из аллиламина (50 мкл, 0,7 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (133 мг, 40%).

MS ES⁺: 468.1 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.28 (т, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.94 (м, 5Н); 4.04 (д, 2Н); 4.26 (т, 2Н); 5.14 (дд, 1Н); 5.25 (дд, 1Н); 5.88 (м, 1Н); 7.23 (с, 1Н); 7.77 (с, 1Н); 7.86 (с, 1Н); 8.71 (с, 1Н).

2-((6-Метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-ил)амино)имидазол-5-карбоновая кислота

Этил-2-((4-имино-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин-3-(4Н)-ил)амино)имидазол-5-карбоксилат (650 мг, 1,42 ммоль) в метаноле (14 мл) обрабатывали гидркосидом нария (2 н., 14 мл) при 80°С в течение 1,5 часа. Метанол выпаривали, прибавляли хлорисоводородную кислоту (6 н.) (рН 2,5), осадок выделяли фильтрованием, сушили, получая указанное в заголовке соединение (650 мг, 100%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.35 (т, 2Н); 3.13 (т, 2Н); 3.32 (т, 2Н); 3.5 (д, 2Н); 3.95 (м, 7Н); 4.28 (т, 2Н); 7.42 (с, 1Н); 7.8 (с, 1Н); 7.86 (с, 1Н); 8.72 (с, 1Н).

Пример 441. Получение соединения 619 в таблице 26

4-Хлор-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин (265 мг, 0,79 ммоль) в 2-пропаноле (14 мл) вводили во взаимодействие с гидрохлоридом 4-амино-N-фенилтиофен-3-карбоксамида (210 мг, 0,82 ммоль) при 100°С в течение 2 часов. Растворитель выпаривали, а остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюент CH₂Cl₂/МеОН, NH₃ насыщ. 95/5, получая указанное в заголовке соединение (330 мг, 81%).

MS ES⁺: 520.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.30 (т, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 4.03 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.32 (т, 2Н); 7.13 (т, 1Н); 7.35 (т, 2Н); 7.39 (с, 1Н); 7.69 (д, 2Н); 7.79 (с, 1Н); 8.13 (д, 1Н); 8.58 (д, 1Н); 8.95 (с, 1Н).

4-(Трет-бутоксикарбониламино-N-фенилтиофен-3-карбоксамид

4-(Трет-бутоксикарбониламино)тиофен-3-карбоновую кислоту, полученную по литературной методике, Tetrahedron Letters 1997, 2637, (385 мг, 1,58 ммоль) в ДМФА (5 мл), вводили во взаимодействие с анилином (140 мкл, 1,58 ммоль) в присутствии гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (602 мг, 1,58 ммоль) при 40^оС в течение 7 часов. Растворитель выпаривали и очищали остаток хроматографией на силикагеле, элюент петролейный эфир/EtOAc: 80/20, получая указанное в заголовке соединение (348 мг, 70%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1.50 (с, 9Н); 7.19 (т, 1Н); 7.39 (т, 2Н); 7.54 (д, 2Н); 7.69 (с, 2Н); 7.71 (с, 1Н); 9.45 (с, 1Н).

4-Амино-N-фенилтиофен-3-карбоксамид

4-(Трет-бутоксикарбониламино-N-фенилтиофен-3-карбоксамид (300 мг, 0,94 ммоль) в CH₂Cl₂ (3 мл) обрабатывали TFA (0,36 мл, 4,71 ммоль) при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Растворитель выпаривали, остаток растворяли в метанол/HCl, к раствору добавляли эфир, осадок выделяли, получая указанное в заголовке соединение (210 мг, 87%), которое использовали в полученном виде на следующей стадии.

Пример 442. Получение соединения 620 в таблице 26

По реакции, аналогичной описанной в примере 441, но исходя из 4-амино-N-аллилтиофен-3-карбоксамида (218 мг, 1,06 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (366 мг, 75%).

MS ES⁺: 484.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.28 (т, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.95 (д, 2Н); 4.03 (м, 5Н); 4.32 (т, 2Н); 5.14 (дд, 1Н); 5.24 (дд, 1Н); 5.91 (м, 1Н); 7.41 (с, 1Н); 7.59 (с, 1Н); 8.28 (д, 1Н); 8.51 (д, 1Н); 9.04 (с, 1Н).

4-(Трет-бутоксикарбониламино)-N-аллилтиофен-3-карбоксамид

По реакции, аналогичной описанной в примере 319, но исходя из аллиламина (150 мкл, 2,06 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (385 мг, 66%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1.51 (с, 9Н); 4.04 (м, 2Н); 5.21 (дд, 1Н); 5.29 (дд, 1Н); 5.92 (м, 1Н); 6.1 (м, 1Н); 7.54 (д, 1Н); 7.64 (м, 1Н); 9.64 (с, 1Н).

4-Амино-N-аллилтиофен-3-карбоксамид

По реакции, аналогичной описанной в примере 441, но исходя из 4-(трет-бутоксикарбониламино)-N-аллилтиофен-3-карбоксамида (320 мг, 1,13 ммоль), получая указанное в заголовке соединение (218 мг, 94%), которое использовали в полученном виде на следующей стадии.

Пример 443. Получение соединения 621 в таблице 27

4-Хлор-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин (100 мг, 0,29 ммоль) в изопропаноле (5 мл) вводили во взаимодействие с гидрохлоридом метил-4-аминотиофен-4-карбоксилата (63,6 мг, 0,33 ммоль) при кипячении в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли этилацетат, твердое вещество выделяли фильтрованием, сушили, получая указанное в заголовке соединение (140 мг, 89%).

MS ES⁺: 459.1 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.39 (т, 2Н); 3.19 (т, 2Н); 3.40 (т, 2Н); 3.58 (д, 2Н); 3.77 (м, 5Н); 4.06 (м, 5Н); 4.37 (т, 2Н); 7.42 (с, 1Н); 7.95 (с, 1Н); 8.01 (д, 1Н); 8.49 (д, 1Н); 8.93 (с, 1Н).

Пример 444. Получение соединения 622 в таблице 28

4-Хлор-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин (110 мг, 0,3 ммоль) в 2-пентаноле (5 мл) и изопропаноле/HCl (55 мкл) вводили во взаимодействие с 2-амино-5-изопропилтиофен-3-карбоксамидом (60 мг, 0,33 ммоль) при 100°С в течение 1 часа, прибавляли к реакционной смеси этилацетат, осадок отфильтровывали, получая указанное в заголовке соединение (155 мг, 93%).

MS ES⁺: 486.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.38 (д, 6Н); 2.38 (т, 2Н); 3.20 (м, 3Н); 3.38 (т, 2Н); 3.57 (д, 2Н); 3.82 (т, 2Н); 4.05 (д, 2Н); 4.08 (с, 3Н); 4.39 (т, 2Н); 7.40 (с, 1Н); 7.47 (с, 1Н); 7.52 (с, 1Н); 9.23 (с, 1Н).

Пример 445. Получение соединения 623 в таблице 28

По реакции, аналогичной описанной в примере 444, но исходя из аллил-5-аминотиофен-2-карбоксилата (67 мг, 0,33 ммоль) при 100°С в течение 2 часов, получали указанное в заголовке соединение (151 мг, 85%).

MS ES⁺: 485.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.38 (т, 2Н); 3.18 (т, 2Н); 3.38 (т, 2Н); 3.57 (д, 2Н); 3.80 (т, 2Н); 4.06 (д, 2Н); 4.12 (с, 3Н); 4.38 (т, 2Н); 4.84 (д, 2Н); 5.33 (д, 1Н); 5.45 (д, 1Н); 6.10 (м, 1Н); 7.48 (с, 1Н); 7.65 (д, 1Н); 7.84 (д, 1Н); 8.64 (с, 1Н); 9.30 (с, 1Н).

Пример 446. Получение соединения 624 в таблице 28

По реакции, аналогичной описанной в примере 444, но исходя из 2-аминотиофен-3-карбоксамида (46 мг, 0,33 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (154 мг, 99%).

MS ES⁺: 444.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.34 (т, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.76 (т, 2Н); 4.02 (д, 2Н); 4.05 (с, 3Н); 4.36 (т, 2Н); 7.32 (д, 1Н); 7.41 (с, 1Н); 7.48 (с, 1Н); 7.66 (д, 1Н); 9.23 (с, 1Н).

Пример 447. Получение соединения 625 в таблице 28

По реакции, аналогичной описанной в примере 444, но исходя из 2-амино-5-этилтиофен-3-карбоксамида (55 мг, 0,33 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (147 мг, 90%).

MS ES⁺: 472.5 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.34 (т, 3Н); 2.38 (т, 2Н); 2.86 (кв, 2Н); 3.18 (т, 2Н); 3.38 (т, 2Н); 3.57 (д, 2Н); 3.80 (т, 2Н); 4.05 (д, 2Н); 4.07 (с, 3Н); 4.38 (т, 2Н); 7.40 (с, 1Н); 7.43 (с, 1Н); 7.52 (с, 1Н); 9.21 (с, 1Н).

Пример 448. Получение соединения 626 в таблице 29

Метил-2-циано-4-метокси-5-(3-морфолинопропокси)фенилимидоформиат (100 мг; 0,3 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) вводили во взаимодействие с 2-амино-4-фенил-1,3-тиазолом (58 мг; 0,33 ммоль) в присутствии гидрида натрия (13,2 мг; 0,33 ммоль) при 75^оС в течение 1,5 ч. Прибавляли уксусную кислоту (1,5 экв.) и выпаривали растворитель, получая 6-метокси-7-(3-формолинопропокси)-3-(4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)хиназолин-4-(3Н)-имин в качестве промежуточного соединения, которое повторно растворяли в ДМФА (1,5 мл) и прибавляли ацетат аммония (95 мг; 0,9 ммоль). Смесь перемешивали при 75°С в течение 1 ч, растворитель выпаривали, а остаток очищали хроматографией на силикагеле, CH₂Cl₂/МеОН 95/5→90/10, получая указанное в заголовке соединение (44 мг, 31%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.30 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 4.05 (м, 5Н); 4.33 (т, 2Н); 7.42 (м, 2Н); 7.51 (т, 2Н); 7.90 (с, 1Н); 8.00 (д, 2Н); 8.35 (с, 1Н); 9.27 (с, 1Н).

Пример 449. Получение соединения 627 в таблице 29

По реакции, аналогичной описанной в примере 448, но исходя из 2-амино-4-метил-5-ацетил-1,3-тиазола (103 мг, 0,66 ммоль), при нагревании при 75°С в течение 1 ч на первой стадии и перемешивании промежуточного соединения в указанных выше условиях при комнатной температуре в течение 1 ч, получали указанное в заголовке соединение (71 мг, 52%).

MS ES⁺: 458 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.32 (т, 2Н); 2.55 (с, 3Н); 2.67 (с, 3Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.0 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.32 (т, 2Н); 7.37 (с, 1Н); 7.99 (с, 1Н); 9.26 (с, 1Н).

Пример 450. Получение соединения 628 в таблице 29

По реакции, аналогичной описанной в примере 448, но исходя из этил-2-амино-4-трифторметил-1,3-тиазол-5-карбоксилата (79 мг, 0,33 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (81 мг, 50%).

MS ES⁺: 542 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.34 (т, 3Н); 2.32 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.03 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.36 (м, 4Н); 7.47 (с, 1Н); 8.41 (с, 1Н); 9.34 (с, 1Н).

Пример 451. Получение соединения 629 в таблице 29

По реакции, аналогичной описанной в примере 448, но исходя из этил-2-амино-4-фенил-1,3-тиазол-5-карбоксилата (82 мг, 0,33 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (133 мг, 81%).

MS ES⁺: 550 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.25 (т, 2Н); 2.32 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.02 (с, 1Н); 4.04 (д, 2Н); 4.26 (кв, 2Н); 4.35 (т, 2Н); 7.45 (с, 1Н); 7.50 (м, 3Н); 7.79 (м, 2Н); 8.33 (с, 1Н); 9.37 (с, 1Н).

Пример 452. Получение соединения 630 в таблице 29

По реакции, аналогичной описанной в примере 448, но исходя из 4,5,6,7-тетрагидро-1,3-бензотиазол-2-амина (51 мг, 0,33 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (97 мг, 71%).

MS ES⁺: 456 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.83 (м, 4Н); 2.29 (т, 2Н); 2.61 (м, 2Н); 2.67 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 7.28 (с, 1Н); 7.84 (с, 1Н); 9.0 (с, 1Н).

Пример 453. Получение соединения 631 в таблице 29

По реакции, аналогичной описанной в примере 448, но исходя из N-(4-(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)фенил)ацетамида (77 мг, 0,33 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (58 мг, 36%).

MS ES⁺: 535 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.09 (с, 3Н); 2.32 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 4.05 (с, 3Н); 4.06 (д, 2Н); 4.35 (т, 2Н); 7.40 (с, 1Н); 7.72 (д, 2Н); 7.77 (с, 1Н); 7.92 (д, 2Н); 8.33 (с, 1Н); 9.25 (с, 1Н).

Пример 454. Получение соединения 632 в таблице 29

По реакции, аналогичной описанной в примере 448, но исходя из 5-фенил-4-(трифторметил)-1,3-тиазол-2-амина (81 мг, 0,33 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (144 мг, 88%).

MS ES⁺: 546 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.32 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.04 (д, 2Н); 4.05 (с, 3Н); 4.36 (т, 2Н); 7.49 (с, 1Н); 7.54 (с, 5Н); 8.46 (с, 1Н); 9.30 (с, 1Н).

Пример 455. Получение соединения 633 в таблице 29

По реакции, аналогичной описанной в примере 448, но исходя из 4-(трифторметил)-1,3-тиазол-2-амина (55 мг, 0,33 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (62 мг, 44%).

MS ES⁺: 470 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.32 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.04 (с, 3Н); 4.05 (д, 2Н); 4.36 (т, 2Н); 7.49 (с, 1Н); 8.23 (с, 1Н); 8,44 (с, 1Н); 9.34 (с, 1Н).

Пример 456. Получение соединения 634 в таблице 29

По реакции, аналогичной описанной в примере 448, но исходя из 4-трет-бутил-1,3-тиазол-2-амина (52 мг, 0,33 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (90 мг, 65%).

MS ES⁺: 458 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.46 (с, 9Н); 2.32 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.00 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.32 (д, 2Н); 7.38 (с, 1Н); 7.95 (с, 1Н); 9.18 (с, 1Н).

Пример 457. Получение соединения 635 в таблице 29

По реакции, аналогичной описанной в примере 448, но исходя из 4,5-метил-1,3-тиазол-2-амина (42 мг, 0,33 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (61 мг, 47%).

MS ES⁺: 430 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.25 (с, 3Н); 2.30 (м, 5Н); 3.15 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.96 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.28 (т, 1Н); 7.28 (с, 1Н); 7.82 (с, 1Н); 8.98 (с, 1Н).

Пример 458. Получение соединения 636 в таблице 29

По реакции, аналогичной описанной в примере 448, но исходя из 4-метил-1,3-тиазол-2-амина (38 мг, 0,33 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (40 мг, 32%).

MS ES⁺: 415 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 2.34 (с, 3Н); 3.15 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 7.03 (с, 1Н); 7.29 (с, 1Н); 7.87 (с, 1Н); 9.05 (с, 1Н).

Пример 459. Получение соединения 637 в таблице 29

1-(2-((6-Метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-ил)амино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил)этанон (50 мг, 0,11 ммоль) в этаноле (4 мл) и пиридине (1 мл) вводили во взаимодействие с гидрохлоридом гидроксиламина (19,5 мг, 0,27 ммоль) при кипячении в течение 3 часов. Растворитель выпаривали, к остатку добавляли воду и выделяли твердое вещество, промывали водой, получая указанное в заголовке соединение (14 мг, 27%).

MS ES⁺: 473 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.25 (с, 3Н); 2.30 (т, 2Н); 2.53 (с, 3Н); 3.17 (т, 2Н); 3.38 (т, 2Н); 3.58 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.05 (д, 2Н); 4.32 (т, 2Н); 7.32 (с, 1Н); 7.88 (с, 1Н); 9.12 (с, 1Н).

Пример 460. Получение соединения 638 в таблице 29

2-((6-Метокси-7-(морфолинопропокси)хиназолин-4-ил)амино)-1,3-тиазол-5-карбоновую кислоту (89 мг, 0,2 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) обрабатывали дифенилфосфорилазидом (66 мг, 0,24 ммоль) и триэтиламином (26 мг, 0,26 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и при 45°С в течение 1 ч. Прибавляли трет-бутанол (1 мл) и нагревали смеси при 90°С в течение 2 ч. Смесь разбавляли этилацетатом, добавляли водный гидрокарбонат натрия, органическую фазу отделяли, сушили над MgSO₄, фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле, элюент CH₂Cl₂/МеОН от 95/5 до 85/15, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (25 мг, 24%).

MS ES⁺: 517 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.50 (с, 9Н); 2.31 (т, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 7.13 (с, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.94 (с, 1Н); 9.11 (с, 1Н).

Пример 461. Получение соединения 639 в таблице 29

По реакции, аналогичной описанной в примере 459, но исходя из гидрохлорида О-метилгидроксиламина (18 мг, 0,22 ммоль) и при нагревании до кипения в течение 72 ч, получали указанное в заголовке соединение (39 мг, 63%).

MS ES⁺: 487 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.26 (с, 3Н); 2.31 (т, 2Н); 3.53 (с, 3Н); 3.16 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.76 (с, 2Н); 3.94 (с, 3Н); 3.99 (с, 3Н); 4.02 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 7.35 (с, 1Н); 7.89 (с, 1Н); 9.11 (с, 1Н).

Пример 462. Получение соединения 640 в таблице 29

По реакции, аналогичной описанной в примере 459, но исходя из гидрохлорида О-метилгидроксиламина (32 мг, 0,22 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (8 мг, 12%).

MS ES⁺: 549 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.28 (т, 2Н); 3.12 (т, 2Н); 3.32 (т, 2Н); 3.52 (д, 2Н); 3.65 (т, 2Н); 3.96 (с, 3Н); 4.0 (д, 2Н); 4.27 (т, 2Н); 7.06 (т, 1Н); 7.20 (д, 2Н); 7.28 (с, 1Н); 7.34 (т, 2Н); 7.91 (с, 1Н); 9.17 (с, 1Н).

Пример 463. Получение соединения 641 в таблице 29

По реакции, аналогичной описанной в примере 448, но исходя из 2-амино-5-(4-метоксифенил)-1,3-тиазола, HBr (86 мг, 0,33 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (105 мг, 77%).

MS ES⁺: 508.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.33 (т, 2Н); 3.20 (т, 2Н); 3.40 (т, 2Н); 3.60 (д, 2Н); 3.73 (т, 2Н); 3.86 (с, 3Н); 4.08 (с, 3Н); 4.09 (д, 2Н); 4.36 (т, 2Н); 7.10 (д, 2Н); 7.44 (с, 1Н); 7.76 (с, 1Н); 7.96 (д, 2Н); 8.33 (с, 1Н); 9.26 (с, 1Н).

Пример 464. Получение соединения 642 в таблице 29

По реакции, аналогичной описанной в примере 448, но исходя из 2-амино-5-фенил-1,3-тиазола (58 мг, 0,33 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (120 мг, 84%).

MS ES⁺: 478.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 4.01 (с, 3Н); 4.05 (д, 2Н); 4.32 (т, 2Н); 7.34 (с, 1Н); 7.41 (т, 1Н); 7.51 (т, 2Н); 7.72 (д, 2Н); 7.97 (с, 1Н); 8.24 (с, 1Н); 9.16 (с, 1Н).

Пример 465. Получение соединения 643 в таблице 29

Метил-2-циано-4-метокси-5-(3-морфолинопропокси)фенил-имидоформиат (300 мг, 0,9 ммоль) в ДМФА (4.5 мл) вводили во взаимодействие с 2-амино-5-фенил-1,3-тиазолом (127 мг, 0,99 ммоль), в присутствии гидрида натрия (39,6 мг, 0,99 ммоль) при 75°С в течение 2 ч. К смеси добавляли уксусную кислоту (77 мкл, 1,35 ммоль) при комнатной температуре, МеОН/Ме₂NH (2М) (90 мкл, 0,18 ммоль) и перемешивали смесь при 75°С в течение 1 ч. Растворитель выпаривали и очищали смесь хроматографией на силикагеле, элюент CH₂Cl₂/МеОН от 95/5→90/10, получали указанное в заголовке соединение (193 мг, 50%).

MS ES⁺: 430.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.29 (т, 3Н); 2.32 (т, 2Н); 2.81 (кв, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.05 (д, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 7.30 (с, 1Н); 7.50 (с, 1Н); 7.87 (с, 1Н); 9.04 (с, 1Н).

Пример 466. Получение соединения 644 в таблице 29

По реакции, аналогичной описанной в примере 465, но исходя из 2-амино-5-изопропил-1,3-тиазола (141 мг, 0,99 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (107 мг, 26%).

MS ES⁺: 444.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.33 (д, 6Н); 2.32 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 7.29 (с, 1Н); 7.49 (с, 1Н); 7.87 (с, 1Н); 9.05 (с, 1Н).

Пример 467. Получение соединения 645 в таблице 29

По реакции, аналогичной описанной в примере 465, но исходя из 2-амино-5-бензил-1,3-тиазола (188 мг, 0,99 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (370 мг, 84%).

MS ES⁺: 492.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.18 (с, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 7.27 (с, 1Н); 7.28 (м, 1Н); 7.35 (м, 4Н); 7.61 (с, 1Н); 7.88 (с, 1Н); 9.02 (с, 1Н).

Пример 468. Получение соединения 646 в таблице 29

По реакции, аналогичной описанной в примере 465, но исходя из 2-амино-5-метил-1,3-тиазола (113 мг, 0,99 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (300 мг, 80%).

MS ES⁺: 416.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 2.42 (с, 3Н); 3.16 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 7.30 (с, 1Н); 7.48 (с, 1Н); 7.86 (с, 1Н); 9.03 (с, 1Н).

Пример 469. Получение соединения 647 в таблице 29

По реакции, аналогичной описанной в примере 465, но исходя из 2-амино-5-бутил-1,3-тиазола (155 мг, 0,99 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (385 мг, 93%).

MS ES⁺: 458.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 0.93 (т, 3Н); 1.36 (м, 2Н); 1.64 (М.2Н); 2.29 (т, 2Н); 2.79 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 7.29 (с, 1Н); 7.51 (с, 1Н); 7.86 (с, 1Н); 9.03 (с, 1Н).

Пример 470. Получение соединения 648 в таблице 29

По реакции, аналогичной описанной в примере 465, но исходя из 2-амино-5-формил-1,3-тиазола (499,4 мг, 3,9 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (244 мг, 39%).

MS ES⁺: 430.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.32 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.57 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 4.03 (с, 3Н); 4.06 (д, 2Н); 4.35 (т, 2Н); 7.45 (с, 1Н); 8.12 (с, 1Н); 8.71 (с, 1Н); 9.32 (с, 1Н).

Пример 471. Получение соединения 649 в таблице 29

По реакции, аналогичной описанной в примере 459, но исходя из 2-((6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-ил))амино-1,3-тиазол-5-карбальдегид (100 мг, 0,23 ммоль) и при нагревании при 80°С в течение 4 ч, получали указанное в заголовке соединение (21 мг, 20%).

MS ES⁺: 445.6 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 4.00 (с, 3Н); 4.05 (д, 2Н); 4.32 (т, 2Н); 7.36 (с, 1Н); 7.92 (с, 1Н); 7.98 (с, 1Н); 8.33 (с, 1Н); 9.20 (с, 1Н).

Пример 472. Получение соединения 650 в таблице 29

По реакции, аналогичной описанной в примере 448, но исходя из 2-амино-5-трет-бутил-1,3,4-тиадиазола (52 мг, 0,33 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (80 мг, 58%).

MS ES⁺: 458 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.45 (с, 9Н); 2.32 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.00 (с, 3Н); 4.02 (д, 2Н); 4.32 (т, 2Н); 7.38 (с, 1Н); 7.95 (с, 1Н); 9.18 (с, 1Н).

Пример 473. Получение соединения 651 в таблице 29

По реакции, аналогичной описанной в примере 448, но исходя из 2-амино-5-циклопропил-1,3,4-тиадиазола (47 мг, 0,33 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (105 мг, 83%).

MS ES⁺: 443 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.08 (м, 2Н); 1.23 (м, 3Н); 1.23 (м, 3Н); 2.32 (т, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.32 (т, 2Н); 7.38 (с, 1Н); 7.93 (с, 1Н); 9.14 (с, 1Н).

Пример 474. Получение соединения 652 в таблице 30

По реакции, аналогичной описанной в примере 448, но исходя из 2-амино-5-этилтио-1,3,4-тиадиазола (53 мг, 0,33 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (103 мг, 75%).

MS ES⁺: 463 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 1.41 (т, 3Н); 2.31 (т, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.31 (кв, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.00 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 7.41 (с, 1Н); 8.08 (с, 1Н); 9.19 (с, 1Н).

Пример 475. Получение соединения 653 в таблице 30

По реакции, аналогичной описанной в примере 448, но исходя из 2-амино-5-фенил-1,3,4-тиадиазола (91 мг, 0,33 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (110 мг, 76%).

MS ES⁺: 479 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.32 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.57 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.03 (с, 3Н); 4.05 (д, 2Н); 4.34 (т, 2Н); 7.42 (с, 1Н); 7.61 (м, 3Н); 7.99 (м, 2Н); 8.06 (с, 1Н); 9.25 (с, 1Н).

Пример 476. Получение соединения 654 в таблице 30

По реакции, аналогичной описанной в примере 448, но исходя из N-фенил-4Н-1,2,4-триазол-3,5-диамина (58 мг, 0,33 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (70 мг, 49%).

MS ES⁺: 477 (M+H)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, TFA): 2.32 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.57 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 4.02 (с, 3Н); 4.05 (д, 2Н); 4.34 (т, 2Н); 6.92 (т, 1Н); 7.30 (т, 1Н); 7.42 (с, 1Н); 7.58 (д, 2Н); 8.19 (с, 1Н); 8.95 (с, 1Н).

Биологические данные

Соединения данного изобретения ингибируют активность серин/треонин киназы aurora 2 киназы и, таким образом, ингибируют клеточный цикл и пролиферацию клеток. Эти свойства можно оценить, например, при использовании одной или более методик, приведенных ниже:

(а) Анализ на ингибирование киназы aurora 2 in vitro

В данном анализе определяют способность тестируемого соединения ингибировать активность серин/треонин киназы. ДНК, кодирующую aurora 2, можно получить путем общего генного синтеза или клонированием. После этого данную ДНК можно экспрессировать в подходящую экспрессирующую систему для получения полипептида, обладающего серин/треонин киназной активностью. В случае aurora 2 кодирующую последовательность выделяли из кДНК путем полимеразной цепной реакции (PCR) и клонировали в эндонуклеазные сайты рестрикции BamH1 и Not1 бакуловирусного вектора экспрессии pFastBac HTc (GibcoBRL/Life technologies). 5'PCR-праймер содержал последовательность распознавания для рестрикции эндонуклеазы BamH1 5' в кодирующую последовательность aurora 2. Это дало возможность ввести ген aurora 2 в рамку с 6 гистидиновыми остатками, спейсерной областью и сайтом расщепления rTEV протеазы, кодированным pFastBac вектором. 3'PCR праймер замещал стоп-кодон aurora 2 дополнительной кодирующей последовательностью, с последующим стоп-кодоном и последовательностью распознавания для рестрикции эндонуклеазы Not1. Данная дополнительная кодирующая последовательность (5' TAC CCA TAC GAT GTT CCA GAT TAC GCT TCT TAA 3') кодировала полипептидную последовательность YPYDVPDYAS. Данную последовательность, полученную из геммаглутинового белка вируса, часто используют в качестве меченной эпитопной последовательности антигенных детерминант, которую можно идентифицировать с использованием определенных моноклональных антител. Рекомбинантный pFastBac вектор, таким образом, кодировал N-концевой меченный 6-his, С-концевой гемаглютиновый эпитоп гриппа, меченный aurora 2 белком. Подробности метода сборки рекомбинантных молекул ДНК можно найти в обычных текстах, например, у Sambrook et al., 1989, Molecular Cloning - A Laboratory Manual, 2^nd Edition, Cold Spring Harbor Laboratory press, и у Ausubel et al., 1999, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons Inc.

Продуцирование рекомбинантного вируса можно осуществить, следуя протоколу производителя Gibco BRL. Вкратце, pFastBac-1 вектор, несущий ген aurora 2, трансформировали в клетки E.Coli DH10Bac, содержащие бакуловирусный геном (bacmid ДНК), и путем внутрихромосомной транслокации в клетках область pFastBac вектора, содержащую гентамицин-устойчивый ген и ген aurora 2, включающий в себя бакуловирусный полиэдриновый промотор, транспонировали непосредственно в bacmid ДНК. Путем селекции по гентамицину, канамицину, тетрациклину и X-gal образующиеся белые колонии должны были бы содержать рекомбинантную bacmid ДНК, кодирующую aurora 2. Bacmid ДНК экстрагировали из мелкомасштабной культуры нескольких белых колоний BH10Bac и трансфектировали в клетки Spodoptera frugiperda Sf21, выращенные в среде ТС100 (GibcoBRL), содержащей 10-% сыворотки, с использованием реагента CellFECTIN (GibcoBRL), следуя инструкциям производителя. Частицы вируса собирали отбором клеточной культуральной среды спустя 72 ч после трансфекции. Для заражения 100 мл суспензионной культуры Sf21s, содержащей 1×10⁷ клеток/мл, использовали 0,5 мл среды. Клеточную культуральную среду собирали спустя 48 ч после заражения и определяли титр вируса с использованием стандартной методики анализа бляшкообразования. Для заражения клеток Sf9 и "High 5" использовали штаммы вируса при мультиплетности заражения (MOI), составляющей 3, для выяснения экспрессии рекомбинантного белка aurora 2.

Для крупномасштабной экспрессии активности aurora 2 киназы выращивали Sf21 клетки насекомых при 28^оС в среде ТС100, с добавлением 10%-ной фетальной телячьей сыворотки (Viralex) и 0,2% F68 Pluronic (Sigma) на катковом стенде Wheaton при 3 об/мин. Когда клеточная плотность достигла 1,2×10⁶ клеток мл^-1, их заражали не содержащим тромбоцитов рекомбинантным вирусом aurora 2 при мультиплетности заражения 1 и собирали спустя 48 часов. Последующие стадии очистки проводили при 4°С. Замороженные осадки клеток насекомых в пробирках после центрифугирования размораживали и разбавляли лизисным буфером (25 мМ HEPES (N-[2-гидроксиэтил]пиперазин-N'-[2-этансульфокислота]) рН 7,4 при 4^оС, 100 мМ KCl, 25 мМ NaF, 1 мМ Na₃VO₄, 1 мМ PMSF (фенилметилсульфонилфторид), 2 мМ 2-меркаптоэтанола, 2 мМ имидазола, 1 мкг/мл апротонина, 1 мкг/мл пепстатина, 1 мкг/мл лейпептина), с использованием 1,0 мл на 3х10⁷ клеток. Лизис проводили при помощи встряхивающего гомогенизатора, после него лизат центрифугировали при 41,000 g в течение 35 минут. Надосадочный слой выделившейся жидкости закачивали в хроматографическую колонку диаметром 5 мм, содержащую 500 мкл Ni NTA (нитрилотриуксусной кислоты) агарозы (Qiagen, продукт № 30250), которую уравновешивали в лизисном буфере. Уровень базисной линии УФ-поглощения для элюента достигали после промывания колонки 12 мл лизисного буфера, затем 7 мл промывного буфера (25 мл HEPES рН 7,4 при 4°С, 100 мМ KCl, 20 мМ имидазола, 2 мМ 2-меркаптоэтанола). Связанный aurora 2-белок элюировали с колонки с использованием элюирующего буфера (25 мл HEPES рН 7,4 при 4°С, 100 мМ KCl, 400 мМ имидазола, 2 мМ 2-меркаптоэтанола). Собирали элюированную фракцию (2,5 мл), соответствующую пику УФ-поглощения. Проводили полный диализ элюированной фракции, содержащей активную aurora 2 киназу, относительно диализа буфера (25 мл HEPES рН 7,4 при 4°С, 45% глицерина (об/об), 100 мМ KCl, 0,25% Nonidet P40 (об/об), 1 мМ дитиотрейтола).

Каждую новую порцию фермента aurora 2 титровали в анализе при разведении ферментным разбавителем (25 мМ Tris-HCl pH 7,5, 12,5 мМ KCl, 0,6 мМ DTT). Для обычной порции исходный раствор фермента разводят 1 к 666 ферментным разбавителем и для каждой лунки для анализа использовали 20 мкл разбавленного фермента. Тестируемые соединения (при 10 мМ в диметилсульфоксиде (ДМСО)) разбавляли водой и переносили 10 мкл разбавленного соединения в лунки планшетов для анализа. "Общая" и "пустая" контрольные лунки содержали 2,5% ДМСО вместо соединения. Прибавляли двадцать микролитров свежеразбавленного фермента во все лунки, кроме "пустых" лунок. Двадцать микролитров разбавителя фермента добавляли в "пустые" лунки. После этого для начала реакции во все тестируемые лунки прибавляли двадцать микролитров реакционной смеси (25 мМ Tris-HCl, 78,4 мМ KCl, 2,5 мМ NaF, 0,6 мМ дитиотрейтола, 6,25 мМ MnCl₂, 6,25 мМ ATP, 7,5 мкМ белкового субстрата [биотин-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]), содержащей 0,2 мкCi [γ³³P]ATP (Amersham Pharmacia, специфическая активность ≥2500 Кюри/ммоль). Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 60 минут. Для остановки реакции во все лунки прибавляли 100 мкл 20%-ной об/об ортофосфорной кислоты. Пептидный субстрат захватывали на положительно заряженную нитроцеллюлозную фильтровальную бумагу Р30 (Whatman) с использованием 96-луночного планшетного харвестера (TomTek), а затем анализировали на внедрение ³³Р при помощи планшетного счетчика бета-частиц. "Пустые" (без фермента) и "общие" (без соединения) контрольные значения использовали для определения интервала разбавления тестируемого соединения, что давало 50% ингибирование активности фермента. В данном тесте соединение 52 в таблице 2 показало 50% ингибирования активности фермента при концентрации 0,167 мкМ, а соединение 253 в таблице 9 показало 50% ингибирования активности фермента при концентрации 0,089 мкМ.

(а) Анализ на пролиферацию клеток in vitro

В данном анализе определяли способность тестируемого соединения ингибировать рост сросшихся клеточных линий млекопитающих, например клеточной линии MCF7 опухоли человека. Обычно MCF7 (АТСС НТВ-22) или другие сросшиеся клетки высевали при 1×10³ клеток на лунку (исключая периферические лунки) в DMEM (Sigma Aldrich) без фенольного красного, добавляя 10% фетальной телячьей сыворотки, 1% L-глютамина и 1% пенициллина/стрептомицина в 96-луночные прозрачные планшеты, обработанные тканевой культурой (Costar). На следующий день (день 1) среду удаляли из необработанного контрольного планшета и хранили планшет при -80°С. В оставшиеся планшеты вносили дозы соединения (разведенного из 10 мМ раствора в ДМСО с использованием DMEM (без фенольного красного, 10% FCS, 1% L-глютамина, 1% пенициллина/стрептомицина)). На каждом планшете оставляли необработанные контрольные лунки. Спустя 3 дня в присутствии/отсутствие соединения (день 4) среды удаляли и хранили планшеты при -80°С. Через двадцать четыре часа планшеты размораживали при комнатной температуре и определяли клеточную плотность с использованием набора для анализа на пролиферацию клеток CyQUANT (c-7026/c-7027 Molecular Probes Inc.) в соответствии с инструкциями производителя. Вкратце, в каждую лунку прибавляли 200 мкл смеси клеточного лизиса/красителя (10 мкл 20Х клеточного лизисного буфера В, 190 мкл стерилизованной воды, 0,25 мкл красителя CYQUANT GR) и инкубировали планшеты при комнатной температуре в течение 5 минут в темноте. После этого измеряли флуоресценцию лунок при помощи микропланшетного флуоресцентного считывающего устройства (усиление 70, 2 измерения на лунку, 1 цикл при возбуждении 485 нм и эмиссии 530 нм с использованием CytoFluor планшетного считывающего устройства (PerSeptive Biosystems Inc.)). Значения, полученные от дня 1 и дня 4 (обработанные соединением), вместе со значениями от необработанных лунок, использовали для определения интервала разбавления тестируемого соединения, которое показало 50% ингибирования клеточной пролиферации. Соединение 52 в таблице 2 оказалось эффективным в данном тесте при 0,61 мкМ, а соединение 253 в таблице 9 было эффективным при 5,9 мкМ.

Данные значения можно было бы использовать также для расчета интервала разбавления тестируемого соединения, в котором клеточная плотность падает ниже контрольного значения 1 дня. Это указывает на цитотоксичность соединения.

(а) Анализ клеточного цикла in vitro

В данном анализе определяли способность тестируемого соединения останавливать клетки на определенных фазах клеточного цикла. В данном анализе можно было бы использовать множество различных клеточных линий млекопитающих и клетки MCF7 включены здесь в качестве примера. Клетки MCF-7 высевали при 3×10⁵ клеток на Т25 колбу (Costar) в 5 мл DMEM (без фенольного красного, 10% FCS, 1% L-глютамина, 1% пенициллина/стрептомицина). Затем колбы инкубировали в течение ночи в увлажняемом инкубаторе при 37°С при 5% СО₂. На следующий день в колбу добавляли 1 мл DMEM (без фенольного красного, 10% FCS, 1% L-глютамина, 1% пенициллина/стрептомицина), содержащего определенную концентрацию тестируемого соединения, растворенного в ДМСО. Кроме того, были также включены контрольные обработки без соединения (0,5% ДМСО). После этого клетки инкубировали в течение определенного промежутка времени (обычно 24 часа) с соединением. После этого времени среду удаляли из клеток и промывали их 5 мл предварительно нагретого (37°С) PBSA, затем выделяли из колбы при кратком инкубировании с трипсином с последующим повторным суспендированием в 10 мл 1% бычьего сыворотного альбумина (BSA, Sigma Aldrich Co.) в стерильном PBSA. Затем пробы центрифугировали при 2200 об/мин в течение 10 мин. Отбирали надосадочный слой жидкости и повторно суспендировали клеточный осадок в 200 мкл 0,1% (масса/об) Tris цитрата натрия, 0,0564% (масса/об) NaCl, 0,03% (об/об) Nonidet NP40 [pH 7,6]. Добавляли йодид пропридия (Sigma Aldrich Co.) к 40 мкг/мл и РНКазу А (Sigma Aldrich Co.) к 100 мкг/мл. После этого клетки инкубировали при 37°С в течение 30 минут. Пробы центрифугировали при 2200 об/мин в течение 10 минут, надосадочный слой жидкости удаляли, а оставшийся осадок (ядра) повторно суспендировали в 200 мкл стерильного PBSA. После этого каждую пробу пропускали через шприц 10 раз с использованием иглы 21 размера. Потом пробы переносили в LPS пробирки и анализировали содержание ДНК на клетку путем сортировки флуоресцентно-активированных клеток (FACS) с использованием проточного цитометра FACScan (Becton Dickinson). Обычно подсчитывали 25000 событий и регистрировали при помощи программного обеспечения CellQuest v1.1 (Verity Software). Распределение клеточного цикла популяции рассчитывали с использованием программного обеспечения Modfit (Verity Software) и выражали в виде процента клеток в G0/G1, S и G2/M фазах клеточного цикла.

Обработка MCF7 клеток 1мкМ соединения 52 в таблице 2 в течение 24 часов вызвала следующие изменения в распределении клеточного цикла:

Обработка	% Клеток в G2/M
ДМСО (контроль)	9,27%
1-мкМ соединения 52	>50%

1. Соединение формулы (IA)

где X является NH;

R^5a представляет необязательно замещенное 5-членное гетероароматическое кольцо, выбранное из группы формул (a), (b), (d), (e), (f), (g), (h), (i) или (j), состоящей из

где * указывает место присоединения к группе Х в формуле (IA), a R⁶⁰ и R⁶¹ - из группы формулы (к)

где р и q независимо равны 0 или 1,

a R₁' и R₁'' независимо представляют водород, гидрокси;

где Т представляет С=O, S, C(=NOR)CO, C(O)C(O), где R представляет водород, C_1-6алкил и фенил;

V независимо представляет водород, гидроксил, C_1-6алкил, C_1-6алкокси, С_2-6алкенилокси, трифторметил, фенил, необязательно, замещенный C_1-6алкокси или C_1-6алканоилокси, или С_3-7циклоалкил; или V представляет N(R⁶³)R⁶⁴;

где один из R⁶³ и R⁶⁴ независимо выбран из водорода, С_1-10алкила, необязательно замещенного гидроксигруппой, C_1-6алкоксикарбонилом и C_1-6алкоксилом; и С_2-6алкенила,

а другой - С_1-6алкил, необязательно замещенный 1 или 2 С_1-4алкоксилом, циано, С_1-4алкоксикарбонилом, С_2-4алканоилокси или гидрокси;

гетероарилС_1-6алкил, где гетероарил представляет 5-6-членное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из О, S и N, и необязательно замещенное C_1-6алкилом;

фенил или фенилС_1-6алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из галогена, N,N-ди(С_1-6алкил)амино, N-(С_1-6алкил)амино, C_1-6алкокси, С_2-6алканоила, трифторметила, циано, C_1-6алкила, необязательно замещенного гидрокси или цианогруппой, карбамоила, гидрокси, трифторметокси, нитро, C_1-6алкилтио, амино, -OC_1-3алкилО- и С_1-6алкилкарбонила;

гетероарил, выбранный из пиридила, фуранила и индолила, необязательно замещенного 1 или 2 гидроксигруппами, галогеном, C_1-6алкилом или C_1-6алкокси;

С_3-7циклоалкил или С_3-7циклоалкилС_1-6алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой;

или R⁶³ и R⁶⁴ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-6-членное кольцо, которое может дополнительно содержать гетероатом N или О и, которое может быть необязательно замещено C_1-6алкилом, гидроксигруппой, гидроксиС_1-6алкилом или карбамоилом, и

R⁶² представляет водород, C_1-6алкил, C_1-6алкоксикарбонил или карбамоил;

R^1' представляет водород;

R^2' представляет С_1-6алкокси;

R^3' представляет -X¹R⁹, где X¹ представляет -O-, а R⁹ выбирают из одной из следующих групп:

1) С_1-5алкила

2) C_1-5алкилХ³R²⁰, где X³ представляет -NR²⁵-, где R²⁵ представляет водород или C_1-3

алкил, и R²⁰ представляет C_1-3алкил, циклопентил, циклогексил, при этом C_1-3алкильная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранных из оксо, гидрокси, галогена и С_1-4алкокси;

3) С_1-5алкилХ⁴C_1-5алкилХ⁵R²⁶, где каждый из X⁴ и X⁵ представляет -NR³¹-, где R³¹ представляет водород или С_1-3алкил, а R²⁶ представляет водород или С_1-3алкил;

4) С_1-5алкилR³², где R³² представляет 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу, связанную через углерод или азот с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из О и N, при этом гетероциклическая группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранных из гидроксигруппы, С_1-4алкила и С_1-4гидроксиалкила;

5) С_1-3-залкилХ⁹C_1-3алкилR³², где X⁹ представляет -NR⁵⁷- и R⁵⁷ представляет водород или С_1-3алкил и R³² определен выше; и

R^4' представляет водород;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, в котором R^5a выбирают из группы формул (а), (в), (с), (d) или (е).

3. Соединение по п.1, в котором R^5a выбирают из группы формул (а) или (в).

4. Соединение по любому предыдущему пункту, в котором R⁶¹ отличается от водорода.

5. Соединение по любому предыдущему пункту, в котором R⁶² является водородом.

6. Соединение по любому предыдущему пункту, в котором один из R⁶³ или R⁶⁴ является фенилом, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из галогена, N,N-ди(C_1-6алкил)амино, N-(С_1-6алкил)амино, C_1-6алкокси, С_2-6алканоила, трифторметила, циано, C_1-6алкила, необязательно замещенного гидрокси или цианогруппой, карбамоила, гидрокси, трифторметокси, нитро, C_1-6алкилтио, амино, -OC_1-3алкилО- и C_1-6алкилкарбонила.

7. Соединение по любому из пп.1-5, в котором один из R⁶³ или R⁶⁴ является замещенной C_1-6алкильной группой, необязательно замещенной 1 или 2 С_1-4алкоксилом, циано, С_1-4алкоксикарбонилом, С_2-4алканоилокси или гидрокси; или гетероарилС_1-6алкилом, где гетероарил представляет 5-6-членное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из О, S и N, и необязательно замещенное C_1-6алкилом.

8. Соединение по любому из пп.1-5, в котором один из R⁶³ или R⁶⁴ является гетероарилом, выбранным из пиридила, фуранила и индолила, необязательно замещенного 1 или 2 гидроксигруппами, галогеном, C_1-6алкилом или C_1-6алкокси; или

С_3-7циклоалкилом или С_3-7циклоалкилС_1-6алкилом, необязательно замещенный гидроксигруппой.

9. Соединение по любому из пп.1-5, в котором R⁶³ и R⁶⁴ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-6-членное кольцо, может дополнительно содержать гетероатом N или О и, которое может быть необязательно замещено C_1-6алкилом, гидроксигруппой, гидроксиС_1-6алкилом или карбамоилом.

10. Соединение по любому предыдущему пункту, в котором R^3' представляет группу -ОС_1-5алкилR³², а R³² является гетероциклическим кольцом, определенным в п.1.

11. Фармацевтическая композиция для ингибирования киназы aurora 2, содержащая соединение по любому из пп.1-10 в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

12. Соединение по любому из пп.1-10, предназначенное для получения лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания.

13. Соединение по любому из пп.1-10, предназначенное для получения лекарственного средства для лечения рака.

14. Способ получения соединения по любому из пп.1-10, включающий взаимодействие соединения формулы (VII)

где R^1', R^2', R^3', R^4' определены в любом из пп.1-10 и R⁸⁵ представляет группу NR⁸⁶R⁸⁷, где R⁸⁶ и R⁸⁷ независимо выбраны из С_1-10алкила, с соединением формулы (VIII)

где R^5' является группой R^5a, определенной в любом из пп.1-10.