Способ получения раствора глюконата кальция 10%-ного для инъекций

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно, к способу приготовления раствора глюконата кальция 10% для инъекций, включающему растворение субстанции, фильтрацию, розлив и стерилизацию, отличающемуся тем, что субстанцию предварительно смешивают при температуре 10-30°С с водным раствором перекиси водорода концентрацией от 0,00015 до 0,15%, выдерживают в течение 4-24 часов, смесь растворяют в воде при температуре от 70°С до 90°С, нагревают до температуры не более 100°С, выдерживают под давлением (0,05±0,02) МПа не менее 20 минут, раствор разливают в ампулы и стерилизуют текучим паром при температуре не более 100°С не более 1 часа. Способ по настоящему изобретению позволяет получить стабильный при хранении, не карамелизующийся и не кристаллизующийся раствор глюконата кальция 10% для инъекций. 3 табл.

 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к производству раствора глюконата кальция 10% для инъекций, пригодного для внутривенного и внутримышечного введения.

Получение раствора глюконата кальция 10% для инъекций основано на растворении субстанции глюконата кальция в воде для инъекции, фильтрации, розлива в ампулы и стерилизации в автоклаве при температуре 110°С в течение 1 часа (1). Однако раствор глюконата кальция 10% представляет собой пересыщенный раствор, который при обычных условиях хранения в ампулах кристаллизуется, образуя белый осадок.

В ряде стран для улучшения растворимости глюконата кальция применяют различные солюбилизаторы: глюкогептоновая, сахарная, галактоновая, борная и другие кислоты (2). Однако Российские фармацевтические стандарты (ФС и ФСП) регламентируют состав препарата и исключают возможность добавления солюбилизаторов.

Известен способ получения раствора глюконата кальция 10% для инъекций, где для повышения растворимости предусмотрено кипячение раствора глюконата кальция с последующим охлаждением при помощи обратного холодильника в течение 3 часов, затем раствор фильтруют, разливают в ампулы и стерилизуют в автоклаве при температуре 110°С в течение 1 часа (2, 6). Однако при длительном кипячении раствор глюконата кальция часто карамелизуется (желтеет), а содержащиеся в субстанции примеси оксалата кальция, во время растворения образуют комплексы с глюконатом кальция, которые при хранении раствора в ампулах, выпадают в осадок.

Известен способ получения раствора глюконата кальция 10% для инъекций, где для улучшения растворимости растворение субстанции проводят при нагревании в течение 3 часов, а примесь оксалата кальция удаляют, добавляя в раствор кристаллики оксалата кальция. При этом образуется осадок, который отфильтровывают, а раствор разливают в ампулы и стерилизуют под давлением при температуре 110°С в течение 1 часа (3). Другой способ предусматривает добавление в раствор нескольких кристаллов натрия оксалата, а затем раствор кипятят в течение 3 часов с обратным холодильником (4). Однако при длительном кипячении раствор глюконата кальция часто карамелизуется, а при хранении в ампулах иногда образуются нерастворимые соли, которые выпадают в виде осадка.

Известен также способ получения раствора глюконата кальция 10% для инъекций, где для удаления примесей проводят перекристаллизацию субстанции путем приготовления из нее при нагревании раствора глюконата кальция с концентрацией 160-200 г/л, обработкой активированным углем, фильтрацией, охлаждением в течение 24-48 часов до 5-7°С, отделением кристаллов и промывкой их холодной водой. Полученные кристаллы растворяют при нагревании, фильтруют, охлаждают, разливают в ампулы, стерилизуют автоклавированием при температуре 110°С в течение 1 часа (5). Однако качество полученного раствора зависит от качества исходной субстанции и при хранении в ампулах раствор нестабилен, склонен к кристаллизации и образованию осадка.

Наиболее близким по технической сущности является способ получения раствора глюконата кальция 10% для инъекций, где для обеспечения стойкости раствора к 70-75 мл воды, нагретой до 60-70°С, прибавляют 10 г кальция глюконата. Жидкость доводят до кипения, после чего кипятят еще 10-15 минут. К горячему раствору добавляют 0,05 г активированного угля. После тщательного перемешивания в течение 5-10 минут раствор фильтруют, охлаждают до комнатной температуры и доводят водой до 100 мл. Полученный раствор разливают в ампулы, стерилизуют автоклавированием при температуре 110°С в течение 1 часа (6). Однако при хранении в ампулах препарат склонен к кристаллизации с образованием мелких или крупных кристаллов.

Сложности получения раствора глюконата кальция 10% непосредственно связаны со способом получения исходной субстанции и содержания в ней специфических примесей. Ни один производитель субстанции глюконата кальция не указывает применяемый способ его получения и количество посторонних примесей, не предусмотренных стандартами (ФС, ФСП и т.д.) на субстанцию.

Не менее важным при получении раствора глюконата кальция 10% являются сроки и условия хранения субстанции, т.к. даже в отсутствие света кальция глюконат медленно разрушается во влажной атмосфере, причем разрушение ускоряется при повышении температуры (7).

Задача, на решение которой направлено заявляемое изобретение, заключается в разработке способа получения стабильного при хранении раствора глюконата кальция 10% из любой предлагаемой субстанции глюконата кальция.

Техническим результатом является получение некарамелизующегося, некристаллизующегося и стабильного при хранении в ампулах раствора глюконата кальция 10% для инъекций.

Сущность изобретения заключается в следующем: субстанцию глюконата кальция предварительно смешивают с водным раствором перекиси водорода концентрацией от 0,00015 до 0,15% и выдерживают при температуре от 10°С до 30°С в течение от 4 до 24 часов, после этого смесь растворяют в воде, перемешивая при температуре от 70°С до 90°С, а затем раствор нагревают до температуры не более 100°С и выдерживают при этой температуре под давлением (0,05±0,02) МПа не менее 20 минут. Полученный раствор охлаждают, фильтруют, в асептических условиях дозированно разливают в ампулы и запаивают, а затем раствор в ампулах стерилизуют текучим паром при температуре не более 100°С не более 1 часа.

В отличие от прототипа субстанцию глюконата кальция предварительно смешивают с водным раствором перекиси водорода и выдерживают при температуре от 10°С до 30°С в течение от 4 до 24 часов, полученную смесь растворяют в воде при температуре от 70°С до 90°С, нагревают до температуры не более 100°С и выдерживают при этой температуре под давлением (0,05±0,02) МПа не менее 20 минут, а стерилизацию раствора в ампулах проводят текучим паром при температуре не более 100°С не более 1 часа.

Не вдаваясь в теорию (8), полагаем, что при смешивании глюконата кальция и водного раствора перекиси водорода перекись водорода, внедряясь в кристаллическую структуру глюконата кальция, частично деполимеризует и смещает его растворимость, обеспечивая тем самым большую стойкость раствора и снижение возможности кристаллизации и выпадения в виде осадка глюконата кальция в ампулах во время хранения и транспортировки. Кроме того, перекись водорода убивает в субстанции микроорганизмы и реагирует с пирогенными веществами, примесями и продуктами гидролиза с образованием нерастворимых соединений, которые в виде осадка удаляют при фильтрации. Растворение смеси глюконата кальция и водного раствора перекиси водорода при температуре от 70°С до 90°С значительно ускоряет процессы растворения глюконата кальция и реакции перекиси водорода. Нагревание и выдерживание раствора при температуре не более 100°С под давлением способствуют плавному разложению перекиси водорода и исключают процесс кипячения, предотвращая карамелизацию глюконата кальция. Стерилизация раствора глюконата кальция 10% в ампулах текучим паром при температуре не более 100°С исключает возможность карамелизации глюконата кальция.

Для приготовления 700 л раствора глюконата кальция 10% для инъекций берут 70 кг субстанции глюконата кальция, 70 л водного раствора перекиси водорода и воды для инъекций до 700 л. Концентрация водного раствора перекиси водорода устанавливается в зависимости от срока хранения применяемой субстанции глюконата кальция и содержания в ней микроорганизмов, пирогенных веществ, примесей и продуктов гидролиза, при этом учитывают, что концентрация ниже 0,00015% не обеспечивает необходимую деполимеризацию и смещение растворимости глюконата кальция, а концентрация выше 0,15% экономически нецелесообразно т.к. не увеличивает количества получаемых нерастворимых соединений в виде осадка.

Способ осуществляют в следующем порядке.

В реактор 1 вместимостью 300 л, снабженный мешалкой, наливают 70 л водного раствора перекиси водорода и загружают 70 кг субстанции глюконата кальция. Смесь перемешивают и оставляют на 4-24 часа.

В реактор 2 вместимостью 1000 л, снабженный мешалкой, паровой рубашкой, системой охлаждения и герметично закрывающейся крышкой, наливают 600 л воды для инъекций, крышку герметично закрывают и нагревая под давлением стерилизуют, а затем воду охлаждают до температуры (80±10)°С.

Из реактора 1 смесь глюконата кальция и водного раствора перекиси водорода, без потерь, переносят в реактор 2 с горячей водой, крышку герметично закрывают и при перемешивании растворяют в течение (20±10) минут при температуре (80±10)°С до полного растворения глюконата кальция. После этого раствор нагревают до температуры 100°С и под давлением (0,05±0,02) МПа выдерживают не менее 20 минут. Затем раствор глюконата кальция охлаждают, фильтруют, в асептических условиях дозированно разливают в ампулы и запаивают. Ампулы с раствором глюконата кальция 10% помещают в паровой стерилизатор и стерилизуют текучим паром при температуре 100°С в течение 1 часа, а затем помещают в хранилище, где хранят при температуре не ниже 20°С.

Полученный таким способом раствор глюконата кальция 10% для инъекций в ампулах стерилен, апирогенен, не содержит перекиси водорода, имеет рН от 6,0 до 7,0 и представляет собой прозрачную бесцветную жидкость, некристаллизующуюся и стабильную при хранении в течении 3 лет при комнатной температуре.

Предлагаемый способ реализован с применением субстанции глюконата кальция разных фирм и представлен следующими примерами.

Пример 1.

В реактор 1 вместимостью 300 л наливают 70 л водного 0,00015% раствора перекиси водорода и загружают 70 кг субстанции глюконата кальция фирмы "Akzo Nobel Chemicals B.V." (Германия). Смесь перемешивают и оставляют на 24 часа.

В реактор 2 вместимостью 1000 л наливают 600 л воды для инъекций, крышку герметично закрывают и нагревая стерилизуют, а затем воду охлаждают до температуры 70°С.

Из реактора 1 смесь глюконата кальция и водного раствора перекиси водорода без потерь переносят в реактор 2 с горячей водой, крышку герметично закрывают и при перемешивании растворяют в течение 10 минут до полного растворения глюконата кальция. После этого раствор нагревают до температуры 100°С и под давлением 0,07 МПа выдерживают 40 минут. Затем раствор глюконата кальция охлаждают, фильтруют, в асептических условиях дозированно разливают в ампулы и запаивают. Ампулы с раствором глюконата кальция 10% загружают в паровой стерилизатор и стерилизуют текучим паром при температуре 100°С в течение 1 часа, а затем помещают в хранилище где хранят при температуре не ниже 20°С.

Пример 2.

В реактор 1 вместимостью 300 л наливают 70 л водного 0,01% раствора перекиси водорода и загружают 71 кг субстанции глюконата кальция фирмы "AVEBE Glucona" (Нидерланды). Смесь перемешивают и оставляют на 12 часов.

В реактор 2 вместимостью 1000 л наливают 600 л воды для инъекций, крышку герметично закрывают и нагревая стерилизуют, а затем воду охлаждают до температуры 80°С.

Из реактора 1 смесь глюконата кальция и водного раствора перекиси водорода без потерь переносят в реактор 2 с горячей водой, крышку герметично закрывают и при перемешивании растворяют в течение 20 минут до полного растворения глюконата кальция. После этого раствор нагревают до температуры 100°С и под давлением 0,05 МПа выдерживают 30 минут. Затем раствор глюконата кальция охлаждают, фильтруют, в асептических условиях дозированно разливают в ампулы и запаивают. Ампулы с раствором глюконата кальция 10% загружают в паровой стерилизатор и стерилизуют текучим паром при температуре 100°С в течение 1 часа, а затем помещают в хранилище, где хранят при температуре не ниже 20°С.

Пример 3.

В реактор 1 вместимостью 300 л наливают 70 л водного 0,15% раствора перекиси водорода и загружают 71 кг субстанции глюконата кальция фирмы "Zhejiang Ruibang Laboratories" (Китай). Смесь перемешивают и оставляют на 4 часа.

В реактор 2 вместимостью 1000 л наливают 600 л воды для инъекций, крышку герметично закрывают и нагревая стерилизуют, а затем воду охлаждают до температуры 90°С.

Из реактора 1 смесь глюконата кальция и водного раствора перекиси водорода без потерь переносят в реактор 2 с горячей водой, крышку герметично закрывают и при перемешивании растворяют в течение 30 минут до полного растворения глюконата кальция. После этого раствор нагревают до температуры 100°С и под давлением 0,03 МПа выдерживают 20 минут. Затем раствор глюконата кальция охлаждают, фильтруют, в асептических условиях дозированно разливают в ампулы и запаивают. Ампулы с раствором глюконата кальция 10% загружают в паровой стерилизатор и стерилизуют текучим паром при температуре 100°С в течение 1 часа, а затем помещают в хранилище, где хранят при температуре не ниже 20°С.

Сравнительные испытания растворов глюконата кальция 10% для инъекций, приготовленных известным и заявленным способами (Таблица 1, 2 и 3), показали, что растворы глюконата кальция 10% для инъекций, полученные заявленным способом, при приготовлении не карамелизуются (цветность не превышает эталон №7б, т.е. практически бесцветны), а хранение при комнатной температуре не изменяет их прозрачность, в них не образуются осадок и кристаллы. Результаты испытаний свидетельствуют о том, что полученные заявленным способом растворы глюконата кальция 10% для инъекций стабильны при длительном хранении, поэтому их можно хранить по меньшей мере 2 года (как предусмотрено ФС на этот препарат).

Таблица 1. Сравнение качества растворов глюконата кальция 10% для инъекций, приготовленных из субстанции глюконата кальция фирмы "Akzo Nobel Chemicals B.V." (Германия) по известному и заявленному способам.
Показатели	По известному способу	По заявленному способу
качества раствора в ампулах	При приготовлении	Через 1 год	Через 2 года	Через 3 года	При приготовлении	Через 1 год	Через 2 года	Через 3 года
1. Внешний вид раствора	Прозрачная бесцветная жидкость	Имеются ампулы с примесями	Имеются ампулы с примесями	Имеются ампулы с примесями	Прозрачная бесцветная жидкость	Прозрачная бесцветная жидкость	Прозрачная бесцветная жидкость	Прозрачная бесцветная жидкость
2. Прозрачность, не превышает эталон	Прозрачный	I	II	III	Прозрачный	Прозрачный	Прозрачный	Прозрачный
3. Цветность, не превышает эталон	№5б	№5б	№5б	№5б	№7б	№7б	№7б	№7б
4. рН	7,15	7,25	7,3	7,35	6,7	6,75	6,8	6,8
5. Количество кальция глюконата, г/мл	0,102	0,102	0,102	0,102	0,102	0,102	0,102	0,102
6. Механические включения, %:
- посторонние примеси	0,13				0,13	0,13	0,14	0,14
- осадок		9,2	18,3	25,5
- кристаллы		17,6	27,1	46,8
7. Перекись водорода	Отсутствует	Отсутствует
8. Пирогенность	Апирогенен	Апирогенен
9. Стерильность	Стерилен	Стерилен

Таблица 2. Сравнение качества растворов глюконата кальция 10% для инъекций, приготовленных из субстанции глюконата кальция фирмы "AVEBE Glucona" (Нидерланды) по известному и заявленному способам.
Показатели	По известному способу	По заявленному способу
качества раствора в ампулах	При приготовлении	Через 1 год	Через 2 года	Через 3 года	При приготовлении	Через 1 год	Через 2 года	Через 3 года
1. Внешний вид раствора	Прозрачная бесцветная жидкость	Имеются ампулы с примесями	Имеются ампулы с примесями	Имеются ампулы с примесями	Прозрачная бесцветная жидкость	Прозрачная бесцветная жидкость	Прозрачная бесцветная жидкость	Прозрачная бесцветная жидкость
2. Прозрачность, не превышает эталон	Прозрачный	I	II	III	Прозрачный	Прозрачный	Прозрачный	Прозрачный
3. Цветность, не превышает эталон	№6б	№6б	№6б	№6б	№7б	№7б	№7б	№7б
4. рН	6,9	7,0	7,1	7,2	6,7	6,75	6,8	6,8
5. Количество кальция глюконата, г/мл	0,101	0,101	0,101	0,101	0,101	0,101	0,101	0,101
6. Механические включения, %:
- посторонние примеси	0,18				0,17	0,17	0,18	0,18
- осадок		6,1	12,4	20,5
- кристаллы		13,3	25,6	38,2
7. Перекись водорода	Отсутствует	Отсутствует
8. Пирогенность	Апирогенен	Апирогенен
9. Стерильность	Стерилен	Стерилен

Таблица 3. Сравнение качества растворов глюконата кальция 10% для инъекций, приготовленных из субстанции глюконата кальция фирмы "Zhejiang Ruibang Laboratories" (Китай) по известному и заявленному способам.
Показатели	По известному способу	По заявленному способу
качества раствора в ампулах	При приготовлении	Через 1 год	Через 2 года	Через 3 года	При приготовлении	Через 1 год	Через 2 года	Через 3 года
1. Внешний вид раствора	Прозрачная бесцветная жидкость	Имеются ампулы с примесями	Имеются ампулы с примесями	Имеются ампулы с примесями	Прозрачная бесцветная жидкость	Прозрачная бесцветная жидкость	Прозрачная бесцветная жидкость	Прозрачная бесцветная жидкость
2. Прозрачность, не превышает эталон	Прозрачный	I	II	III	Прозрачный	Прозрачный	Прозрачный	Прозрачный
3. Цветность, не превышает эталон	№5б	№5б	№5б	№5б	№7б	№7б	№7б	№7б
4. рН	6,7	6,8	6,9	7,0	6,7	6,7	6,75	6,8
5. Количество кальция глюконата, г/мл	0,100	0,100	0,100	0,100	0,100	0,100	0,100	0,100
6. Механические включения, %:
- посторонние примеси	0,15				0,14	0,15	0,15	0,16
- осадок		9,8	19,6	26,4
- кристаллы		16,2	26,5	48,7
7. Перекись водорода	Отсутствует	Отсутствует
8. Пирогенность	Апирогенен	Апирогенен
9. Стерильность	Стерилен	Стерилен

Примечание. Методы контроля качества, приведенные в таблицах 1, 2 и 3, описаны в ФСП 42-3138-95 "Раствор кальция глюконата 10% для инъекций" и в соответствующих разделах Государственной Фармакопеи XI издания.

Источники информации

1. Государственная фармакопея X.

2. Ф.А.Конев, Н.А.Бугрим, Н.А.Пилиповский, М.А.Селецкий. Ампулирование растворов для инъекций. М.: Медицина, 1967, с.127-128.

3. Технология лекарственных форм. T. - II. М.: Медицина, 1991, с.344-345.

4. Муравьев И.А. Технология лекарств. T. - II. M.: Медицина, 1980, с.674.

5. Регламент производства инъекционного глюконата кальция. Белгород, 1993 г., с.155.

6. Г.А.Вайсман. Хранение медикаментов и технология приготовления лекарств. Киев: Здоровье. 1972, с.119-120.

7. Международная фармакопея. Изд. ВОЗ, 3, т.2, 1983, с.62-64.

8. У.Шамб, Ч.Сеттерфилд, Р.Вентворс.Перекись водорода. Изд. Иностранной литературы. М. 1958 г.

Способ приготовления раствора глюконата кальция 10%-ного для инъекций, включающий растворение субстанции, фильтрацию, розлив и стерилизацию, отличающийся тем, что субстанцию предварительно смешивают при температуре 10-30°С с водным раствором перекиси водорода концентрацией от 0,00015 до 0,15%, выдерживают в течение 4-24 ч, смесь растворяют в воде при температуре от 70 до 90°С, нагревают до температуры не более 100°С, выдерживают под давлением (0,05±0,02) МПа не менее 20 мин, раствор разливают в ампулы и стерилизуют текучим паром при температуре не более 100°С не более 1 ч.