Применение соединения, сочетающего свойства ингибитора обратного захвата серотонина и агониста 5-нт1a рецептора

Применение соединения, сочетающего свойства ингибитора обратного захвата серотонина (5-НТ) и агониста 5-HT_1A рецептора в качестве средства для лечения расстройств, связанных с поведенческими стрессорами в ветеринарной медицине, в котором указанное соединение выбирают из группы, состоящей из 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил) бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазина или его физиологически приемлемой соли, или 3-{4-[4-(4-цианофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-1Н-индол-5-карбонитрила или его физиологически приемлемой соли. Изобретение обеспечивает более высокий уровень ингибирования указанных расстройств у животных по сравнению с известными аналогами. 3 з.п. ф-лы.

 

Настоящее изобретение касается применения соединения, сочетающего свойства ингибитора обратного захвата серотонина (5-НТ) и агониста 5-HT_1A рецептора, в качестве средства для лечения расстройств, связанных с поведенческими стрессорами в ветеринарной медицине.

В частности, настоящее изобретение касается применения объединенных селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (5-НТ) (SSRI) и агонистов 5-HT_1A рецептора, выбранных из группы, состоящей из 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)пиперазина или его физиологически приемлемой соли, или 3-{4-[4-(4-цианофенил)пиперазин-1-ил]бутил}-1Н-индол-5-карбонитрила или его физиологически приемлемой соли, для производства медикамента для применения в ветеринарной медицине для лечения самообращенных травматических расстройств, связанных с поведенческими стрессорами и/или компульсивных расстройств, связанных с поведенческими стрессорами.

1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазин, его физиологически приемлемые соли (US 5532241, столбец 7, строки 30-58) и способ (US 5532241, Пример 4), которым оно/они могут быть получены, известны из патента США US 5532241. Соединение, указанное здесь, описано в патенте как объединенный селективный ингибитор обратного захвата серотонина (5-НТ) (SSRI) и агонист 5-НТ_1А рецептора. Следовательно, раскрыто применение 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазина и его физиологически приемлемых солей присоединения кислот для производства медикамента для лечения депрессивных расстройств, включая большинство депрессивных расстройств данного подтипа расстройств, и расстройств, связанных с психической депрессией, для лечения беспокойства, для лечения психиатрических расстройств, таких как психозы, шизофрении или шизоаффективные нарушения, для лечения церебрального инфаркта, такого как инсульт и церебральная ишемия, для лечения нарушений ЦНС, таких как напряженность, для терапии побочных действий при лечении артериальной гипертензии (например, α-метилдиоксифенилаланином), и для профилактики и терапии церебральных нарушений (например, мигрени). Дополнительно, описано использование в эндокринологии и гинекологии, например для лечения акромегалии, недоразвития половой системы, вторичной аменореи, предменструального синдрома или нежелательной послеродовой лактации.

3-{4-[4-(4-цианофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-1Н-индол-5-карбонитрил, его физиологически приемлемые соли (ЕР 0736525, страница 3, строки 5, 26 и от страницы 8 строки 28 до страницу 9 строку 12) и способ (ЕР 0736525, Пример 1), которым оно/они могут быть получены, известны из ЕР 0736525. Они показывают, в частности, действие на центральную нервную систему, особенно 5-HT_1A-агонистическое и ингибирующее действие для 5-НТ-обратного захвата. Следовательно они являются подходящими для лечения расстройств центральной нервной системы, таких как состояния напряженности, депрессий и/или психозов и побочных эффектов при лечении артериальной гипертензии. Дополнительно описано использование в эндокринологии и гинекологии, например для лечения акромегалии, недоразвития половой системы, вторичной аменорреи, предменструального синдрома или нежелательной послеродовой лактации, и кроме этого для профилактики и терапии церебральных нарушений (например, мигрени), в особенности в гериатрии, подобно некоторым алкалоидам спорыньи и для контроля осложнений церебральных инфарктов (apoplexia cerebri), таких как инсульт и церебральные ишемии.

Цель изобретения состоит в обеспечении нового применения соединений, которые являются объединенными селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (5-НТ) (SSRI) и агонистами 5-HT_1A рецептора, в частности 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазина и его физиологически приемлемых солей, или 3-{4-[4-(4-цианофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-1Н-индол-5-карбонитрила или его физиологически приемлемой соли, особенно в области ветеринарной медицины.

Было найдено, что объединенные селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (5-НТ) (SSRI) и агонисты 5-HT_1A рецептора, в частности 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазин или его физиологически приемлемая соль, или 3-{4-[4-(4-цианофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-1Н-индол-5-карбонитрил или его физиологически приемлемая соль, также проявляют активность в отношении расстройств, связанных с поведенческими стрессорами в ветеринарной медицине.

Нарушения, связанные с поведенческими стрессорами, включают самообращенные травматические расстройства, связанные с поведенческими стрессорами (также известные как аутолизное поведение), и компульсивные расстройства, связанные с поведенческими стрессорами (например, С.С. Pinney, The illustrated veterinary guide for dogs, cats, birds and exotic pets. McGraw Hill, 1992; U.A. Luescher, в: N.H. Dodman и L. Shuster (eds.): Psychopharmacology of Animal Behavior, Blackwell Science Inc., Maiden, 1998, страницы 203-221).

Самообращенные травматические расстройства, связанные с поведенческими стрессорами, и компульсивные расстройства, связанные с поведенческими стрессорами, являются результатом, в частности, стереотипного поведения животных - общая проблема владельцев домашних животных, селекционеров, смотрителей зоопарков и ветеринаров. Самообращенные травматические расстройства характеризуются аутолизным поведением, таким как крестцовой лизательный дерматит ((ALD) - acral lick dermatitis), сосание бока, вращение и преследование хвоста, кусание когтей и проверка хвостовой части у собак, психогенное облысение (вытягивание волос), атака хвоста, царапанье морды и гиперестезия у кошек или выщипывание перьев (трихотилломания) у птиц.

Компульсивные расстройства наблюдаются также и у других видов животных, например, у животных зоопарка наблюдается повторяющееся или ритуализированное хождение, грызение стойла, членовредительство или раскачивание у лошадей.

Например, содержание значительных количеств животных характеризуется высокими популяциями животных на ограниченных территориях. Животные, содержащиеся при таких условиях, испытывают чрезвычайное напряжение и проявляют и травматические, и компульсивные расстройства, такие как например, кусание прутьев ограды у свиней на мясозаготовительных фермах или выщипывание перьев у кур на яйцезаготовительных фермах (например, М. Kiley-Worthinton, Behavioral problems of farm animals, Orial Press, Stockfields, 1977; R.J. Young и др., Appl. Anim. Behav. Sci., 1994, 39: 237-247).

Среди этих расстройств, в ветеринарной практике особенно распространены самообращенные травматические расстройства, такие как крестцовой лизательный дерматит у собак, психогенное облысение у кошек, выщипывание перьев у содержащихся в клетке птиц, а также членовредительство, грызение стойла и раскачивание у лошадей, и эти расстройства обычно являются причиной обращения владельцев домашних животных за консультацией к ветеринару (например, R.R. Keiper, Anim. Behav., 1970, 18: 353-357; С. Davis, Vet. Clin. N Am. Sm. An. Pract., 1991, 21: 1281-1288; С.С. Pinney, The illustrated veterinary guide for dogs, cats, birds and exotic pets. McGraw Hill, 1992; D.J. Stein and N.H. Dodman, Сотр. Psychiatr., 1994, 35: 275-285).

Крестцовой лизательный дерматит у собак является состоянием, которое характеризуется чрезмерным лизанием лап и царапанием у собак. Это приводит к характерному дерматиту; другое осложнение включает острый и хронический остеомиелит. Крестцовой лизательный дерматит у собак также известен как лизательная гранулема (lick granuloma), создает области потери волосяного покрова и приводит к поражениям, которые могут иметь размер от нескольких сантиметров до полной поверхности конечности, и в конце концов вызывает дискомфорт, вызванный воспалениями и язвами, боль, и в тяжелых случаях увечья. Остеомиелит обозначает гнойную инфекцию костной ткани с прогрессирующим течением, с симптомами деструкции кости и формированием атрофических очагов в кости; в некоторых случаях секвестрацию и формирование ложных суставов. Данное расстройство наблюдается у некоторых пород больших собак (особенно склонными являются Доберман Пинчер, Немецкая овчарка, Большой Датский Дог, Голден Ретривер, Лабрадор Ретривер, Ирландский Сеттер и Веймаранер), и может быть более частым в отдельных семействах в пределах породы (например, L. Veith, Canine Pract., 1986, 14: 15-22; J.J. Van Nes, J. Am. Vet. Med. Assoc., 1986, 198: 157-160; S.D. White, J. Am. Vet. Med. Assoc., 1990, 202: 1073-1076; В.A. Goldberger и J.L. Rapoport, J. Anim. Hosp. Assoc., 1990, 27: 179-182; U.A. Luescher и др., Vet. Clin. N Am. Sm. Anim. Pract., 1991, 21: 401-413; К. Overall, J. Am. Vet. Assoc., 1994, 205: 1733-1741; U.A. Luescher, Vet. Intern., 1998, 10: 7-12).

Психогенное облысение обнаружено у кошек, при этом чрезмерная депиляция приводит к оголенным участкам (например, U.A. Luescher и др., Vet. Clin. N Am. Sm. Anim. Pract., 1991, 21: 401-413, J. W. S. Bradshaw и др., J. Appl. An. Behav. Sci., 1997, 52: 373-379; J. Dehasse, Appl. An. Behav., 1997, 52: 365-371; L.S. Sawyer и др., J. Am. Vet. Med. Assoc., 1999, 214: 71-74). Бихевиористы животных обычно рассматривают данное расстройство как связанное со стрессом. Все породы являются склонными к психогенному облысению.

У ряда видов птиц наблюдается расстройство типа выщипывание перьев. Осложнения, связанные с этим расстройством, включают сильное кровотечение, инфекции и гипотермию. Также известно, что такое поведение обуславливают стресс и ограничение свободы. Наиболее склонными являются африканские серые и серые бурохвостые жако, волнистые попугаи, попугаи розелла, неофема и другие австралийские волнистые попугаи, какаду, конуре (conure), электу (electu) попугаи, лорикеты, неразлучники и ара (например, R. R. Keiper, Anim. Behav., 1970, 18: 353-357; D. Alderton, An essential reference for keeping more than 200 parrot family species. Salamander Books, 1992; G.A. Gallerstein, The complete bird owner's handbook, Macmillan, 1994; С. Davis, Vet. Clin. N Am. Sm. An. Pract., 1991, 21: 1281-1288; F. Iglauer и R. Rasim, J. Sm. An, Pract., 1993, 34: 564-566; P.S: Brodnick и др., J. Behav. Ther. Exp. Psychiatr., 1994, 25: 189-196; S. Blanchard, Pet Bird Report, 1995, 23; S.V. Juarbe-Diaz, J. Am. Vet. Med. Assoc., 2000, 1562-1564).

Членовредительское поведение у лошадей заключается в самокусании (боков, конечностей, боковой грудной стенки, грудной области, хвостовой части) и других яростных поведениях, не поддающихся контролю, которые обычно включают вращение по кругу, взбрыкивание, трение, удары задними конечностями, иногда при кусании боков, плеч или груди, и подаче голосового сигнала. В чрезвычайных случаях лошадь может неожиданно яростно бросить свое тело или голову в стену или другой твердый предмет. Отдельный приступ может длиться непрерывно до нескольких минут, и приступы могут повторяться часами в течение дня. В дополнение к ранам от укусов, наиболее общими повреждениями являются повреждения ног и копыт от вращения и ударения. Членовредительство наиболее распространено среди Арабских, Квартерхорских и Американских Стандартбредных жеребцов, хотя оно встречается у обоих полов и у ряда других пород (например, A.F. Frazer, The behavior of the horse, CAB International, Oxon, 1992; L.C: Winskill и др., Appl. An Behav Sci, 1996, 48: 25-25).

Поведение, связанное с грызением стойла, является самым известным устойчивым недостатком. Лошадь кусает объект, изгибает свою шею, оттаскивает его зубами и глотает воздух. Грызение стойла не только повреждает помещение, но и может угрожать жизни животного. Грызение стойла ведет к потере в весе, слабой деятельности, коликам, связанным с газами, и чрезмерному изнашиванию зубов (например, N.Н. Dodman и др., Am. J. Vet. Res., 1987, 48: 311-319; M. Minero и др., Proc. Measuring Behav, 1996).

Раскачивание у лошадей является странным поведением, при котором лошадь раскачивается с одной передней ноги на другую в течение долгого времени. Раскачивание в основном встречается у лошадей, которых содержат в стойлах (например, А.F. Frazer, The behavior of the horse, CAB International, Oxon, 1992).

Лечение этих расстройств чрезвычайно трудное и часто устойчиво к любым видам терапий.

Кломипрамин хлоргидрат (Clomipramine hydrochloride), трициклическое антидепрессантное лекарственное средство, обладающее свойствами ингибирования обратного захвата серотонина (5-НТ), используется для собак (например, Р.А. Mertens и N.Н, Dodman, Kleintierpraxis, 1996, 41: 313-392; R.A. Eckstein и В.L. Hart, J. Am. An. Hosp. Assoc., 1996, 32: 225-230; R.A. Casey, Vet. Rec., 1998, 142: 587-588; A.L. Podberscek и др., Vet. Rec., 1999, 145: 365-369), кошек (например, L. S: Saxyer и др., J. Am. Vet. Med. Assoc., 1999, 214: 71-74; К. Seksel и M.J. Lindeman, Aust. Vet. J., 1998, 76: 317-321) и птиц (например, M.Н. Grindlinger и Е. Ramay, Proc. Assoc. Avian Vet., 1992).

Альтернативно, для этих видов, включая лошадей, используются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (5-НТ), такие как флуоксетин (fluoxetine) (например, К.L, Overall, Can. Pract., 1996, 21: 20-24; P.A. Mertens, ESVCE Newsletter, 1997, 3: n 4/5; H.G. Nurnberg и др., Biol. Psychiatr., 1997, 41: 226-229; D. Wynchank и М. Berk, Depress. Anxiety, 1998, 8: 21-23; J. Romatowski, Feline Pract., 1998, 26: 14-15). И наконец, известно, что антагонисты допамина, такие как галоперидол (haloperidol), также являются эффективными при лечении собак, кошек, птиц и лошадей (например, F. Iglauer и R. Rasim, J. Sm. An. Pract., 1993. 34: 564-566; H.G. Nurnberg и др., Biol. Psychiatr., 1997, 41: 226-229; U.A. Luescher, в: N.H. Dodman и L. Shuster (eds.): Psychopharmacology of Animal Behavior, Blackwell Science Inc., Maiden, 1998, стр.203-221).

Несмотря на то, что агонисты серотонин 5-HT_1A рецептора не приняты как фармакологические средства для лечения животных, для собак и кошек был предложен агонист 5-HT_1A рецептора - бусприон (busprione), (В.L. Hart и др., J. Am. Vet. Med. Assoc., 1993, 203: 254-258; К.L. Overall, J. Am. Vet. Med. Assoc., 1994. 205: 694-696; W. Jochle, Tierarztl. Prax., 1998, 26: 410421). Тем не менее, давно известно, что агонисты 5-HT_1A рецептора снимают напряжение и уменьшают беспокойство у животных (например, J.P. Feighner и др., J. Clin. Psychiatr., 1982, 43: 103-108; A.F. Jacobson и др., Pharmacotherapy. 1985. 5: 290-296; J.J. Sramek и др., Depress. Anxiety, 1999, 9: 131-134) и людей (например, J.P. Feighner и др., J. Clin. Psychiatr., 1982, 43: 103-108; A.F. Jacobson и др., Pharmacotherapy, 1985, 5: 290-296; J.J. Sramek и др., Depress. Anxiety, 1999, 9: 131-134). Кроме того, показано, что агонисты 5-HT_1A рецептора эффективны сами по себе (J.P. Apter and L.A. Alien, J. Clin. Psychopharmacol., 1999, 19: 86-93) и особенно увеличивают эффект SSRI (P. J. Markovitz и др., Am. J. Psychiatr., 1990, 147: 798-800) при одержимо-компульсивных нарушениях у людей, которые напоминают в различных аспектах (например трихотилломания, онихофагия, навязчивая проверка) самообращенные травматические расстройства и компульсивные расстройства у животных (например, Е. Yadin и др., Pharmacol. Biochem. Behav., 1991, 40: 311 315; J.L. Rapoport и др., Arch. Gen. Psychiatr., 1992, 49: 517-521; P.S. Bordnick и др., J. Behav. Ther. Exp.Psychiatr., 1994, 25: 189-196; D.J. Stein и N.H. Dodman, Comp. Psychiatr., 1994, 35: 275-285; H.G. Nurnberg и др., Biol. Psychiatr., 1997, 41: 226-229; H. Szechtman и др., Behav. Neurosci., 1998, 112: 1475-1485, Pol. J. Pharmacol., 1999, 51: 5561). Поэтому комбинация свойств селективного ингибитора обратного захвата серотонина (5-НТ) и свойств агониста 5-HT_1A рецептора имеет преимущество перед агонистами SSRI или 5-HT_1A рецептора по отдельности при лечении самообращенных травматических и компульсивных расстройств.

Таким образом, настоящее изобретение относится к применению соединений, которые являются объединенными селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (5-НТ) (SSRI) и агонистами 5-HT_1A рецептора, в частности 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазина или его физиологически приемлемой соли, или 3-{4-[4-(4-цианофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-1Н-индол-5-карбонитрила или его физиологически приемлемой соли, для производства медикамента для применения в ветеринарной медицине для лечения самообращенных травматических расстройств, в том числе крестцового лизательного дерматита у собак, психогенного облысения у кошек и выщипывания перьев у птиц и/или компульсивных нарушений.

Соответственно, настоящее изобретение относится к применению 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазина или его физиологически приемлемой соли для производства медикамента для применения в ветеринарной медицине для лечения расстройств, связанных с поведенческими стрессорами.

Более того, настоящее изобретение относится к применению 3-{4-[4-(4-цианофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-1Н-индол-5-карбонитрила или его физиологически приемлемой соли для производства медикамента для применения в ветеринарной медицине для лечения расстройств связанных с поведенческими стрессорами.

Предпочтительной солью 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазина является гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазина.

Поэтому изобретение касается применения для производства медикамента для использования в ветеринарной медицине для лечения расстройств, связанных с поведенческими стрессорами, в котором фармакологически приемлемой солью 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазина является гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазина.

Предпочтительной солью 3-{4-[4-(4-цианофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-1Н-индол-5-карбонитрила является гидрохлорид 3-{4-[4-(4-цианофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-1Н-индол-5-карбонитрила.

Поэтому изобретение касается применения для производства медикамента для использования в ветеринарной медицине для лечения расстройств связанных с поведенческими стрессорами, в котором фармакологически приемлемой солью 3-{4-[4-(4-цианофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-1Н-индол-5-карбонитрила является гидрохлорид 3-{4-[4-(4-цианофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-1Н-индол-5-карбонитрила.

Дополнительно, изобретение касается применения фармацевтической композиции, содержащей, по крайней мере, одно соединение, которое является объединенным селективным ингибитором обратного захвата серотонина (5-НТ) (SSRI) и агонистом 5-HT_1A рецептора, в частности 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазин или его физиологически приемлемую соль, или 3-{4-[4-(4-цианофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-1Н-индол-5-карбонитрил или его физиологически приемлемую соль, вместе с, по крайней мере, одним твердым, жидким или полужидким эксципиентом или вспомогательным веществом для лечения нарушений, связанных с поведенческими стрессорами.

Таким образом, изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию для лечения нарушений, связанных с поведенческими стрессорами, для применения в ветеринарной медицине, которая отличается тем, что содержит по крайней мере 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазин и/или одну из его фармацевтических приемлемых солей и, по крайней мере, одно вспомогательное вещество.

Таким образом изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию для лечения нарушений, связанных с поведенческими стрессорами, для применения в ветеринарной медицине, которая отличается тем, что содержит по крайней мере 3-{4-[4-(4-цианофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-1Н-индол-5-карбонитрил и/или одну из его фармацевтических приемлемых солей и, по крайней мере, одно вспомогательное вещество.

Подходящие эксципиенты - органические или неорганические вещества, которые являются подходящими для энтерального (например, перорального), парентерального или наружного применения и которые не реагируют с активными соединениями, например вода, растительные масла, бензиловые спирты, алкиленгликоли, полиэтиленгликоли, триацетат глицерина, желатин, углеводы, такие как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, вазелин. Формы, которые используют для перорального применения - это, в частности, таблетки, пилюли, таблетки с сахарным покрытием, капсулы, порошки, гранулы, сиропы, жидкости или капли, формы для ректального введения - это, в частности, свечи, формы для парентерального применения - это, в частности, растворы, предпочтительно масляные или водные растворы, кроме того суспензии, эмульсии или импланты, а формы для наружного применения - трансдермальные пластыри, мази, кремы или порошки. Активные соединения могут также быть лиофилизированы и полученные лиофилизаты использованы, например, для получения инъекционных продуктов. Вышеупомянутые композиции могут быть в стерилизованной форме и/или включать вспомогательные средства, такие как скользящие вещества, консерванты, стабилизаторы и/или смачивающие вещества, эмульгаторы, соли для регулирования осмотического давления, буферные вещества, красители, ароматизирующие вещества и/или другие активные ингредиенты, например один или более витаминов.

Соединения 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазин и его физиологически приемлемые соли, или 3-{4-[4-(4-цианофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-1Н-индол-5-карбонитрил и его физиологически приемлемые соли, согласно изобретению предпочтительно применяют аналогично другим известным, коммерчески доступным композициям для лечения расстройств, связанных с поведенческими расстройствами, в ветеринарной медицине. Единица дозы будет, в основном, содержать от 0,1 до 300 мг, предпочтительно от приблизительно 0,1 (для небольших птиц) до 100 мг (для больших собак), в частности 0,1, 0,5, 1, 5, 10, 30, 50, 100, 200 и 300 мг. Композиция может применяться один или больше раз в день, например, 2, 3 или 4 раза на день. Суточная доза - предпочтительно приблизительно от 1 до 10 мг/кг веса тела. Однако определенная доза для каждого принимающего животного зависит не только от разновидностей, но и от всех видов факторов, например, активности определенного используемого соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени и пути применения, скорости экскреции, фармацевтической комбинации веществ и серьезности специфического расстройства, к которому относится терапия. Пероральное применение предпочтительно; соответствующая доза может быть смешана без особых трудностей с кормом, но также могут использоваться и пероральные пути применения (например, внутримышечный или трансдермальный).

Чтобы доказать эффективность соединений, согласно изобретению приведены следующие клинические исследования:

Пример 1

Цель изучения состоит в том, чтобы оценить эффективность соединения для лечения крестцового лизательного дерматита (ALD) собак, в мультицентре, плацебо-контролируемое изучение с участием практикующих ветеринаров (взято из J.L. Rapoport и др., Arch. Gen., Psychiatr., 1992, 49: 517-521; D. Wynchank и М. Berk, Depress. Anxiety, 1998, 8: 21-23; А.L. Podberscek и др., Vet. Rec., 1999. 145: 365-369).

Сорок собак с ALD лечили данным соединением с применением дозы 2 мг/кг дважды в день, или плацебо, в течение 8 недель. В случае необходимости, дозу регулируют согласно клинической реакции. Хозяева еженедельно оценивали животных по внешнему виду поражения и поведению в отношении лизания, а ветеринары оценивали поражения до и после лечения.

Пример 2

Цель изучения состоит в том, чтобы оценить эффективность соединения для лечения психогенного облысения у кошек, в мультицентре, плацебо-контролируемое изучение с участием практикующих ветеринаров (согласно К. Seksel и М.J. Lindeman, Aust. Vet. J., 1998, 76: 317-321).

Двадцать восемь кошек с психогенным облысением лечили соединением с начальной дозой 1 мг/кг дважды в день, или плацебо, в течение 8 недель. В случае необходимости, дозу регулируют согласно клинической реакции. Хозяева еженедельно оценивали животных по внешнему виду и размеру поражения, а ветеринары оценивали поражения до и после лечения.

Пример 3

Цель изучения состоит в том, чтобы оценить эффективность соединения для лечения выщипывания перьев у птиц, в мультицентре, плацебо-контролируемое изучение с участием практикующих ветеринаров (согласно Р.A. Mertens, ESVCE Newsletter, 1997, n 4/5).

Двадцать четыре птицы с расстройством - выщипывание перьев - лечили соединением с дозой 3 мг/кг трижды в день, или плацебо, в течение минимум 4 недель и до 8 недель. В случае необходимости, дозу регулируют согласно клинической реакции. Хозяева еженедельно оценивали птиц по внешнему виду и размеру поражения, характеризующегося отсутствием перьев, а ветеринары оценивали поражения до и после лечения (для случаев 4 недели и 8 недель).

1. Применение соединения, сочетающего свойства ингибитора обратного захвата серотонина (5-НТ) и агониста 5-HT_1A рецептора в качестве средства для лечения расстройств, связанных с поведенческими стрессорами в ветеринарной медицине.

2. Применение по п.1, в котором соединение, сочетающее свойства ингибитора обратного захвата серотонина (5-НТ) и агониста 5-HT_1A рецептора, выбирают из группы, состоящей из 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазина или его физиологически приемлемой соли, или 3-{4-[4-(4-цианофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-1Н-индол-5-карбонитрила или его физиологически приемлемой соли.

3. Применение по п.2, в котором физиологически приемлемой солью 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазина является гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазина.

4. Применение по п.2, в котором физиологически приемлемой солью 3-{4-[4-(4-цианофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-1Н-индол-5-карбонитрила является гидрохлорид 3-{4-[4-(4-цианофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-1Н-индол-5-карбонитрила.