Применение производных пироиндолона для приготовления противораковых лекарств

Авторы патента:

БУРРЬЕ Бернар (FR)

КАЗЕЛЛА Пьер (FR)

ДЕРОК Жан-Мари (FR)

A61P35 - Противоопухолевые средства

A61K31/437 - гетероциклическая система, содержащая пятичленное кольцо с азотом в качестве гетероатома, например индолизин, бета-карболин

Владельцы патента RU 2292888:

Санофи-Авентис (FR)

Данное изобретение относится к новому применению соединений производных пироиндолона для приготовления лекарств, полезных в качестве противораковых лекарств. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

Настоящее изобретение относится к новому терапевтическому применению производных пиридоиндолона.

Известны (патент США 4835160) производные 5Н-пиридо[4,3-b]-индола, обладающие противоопухолевыми свойствами и полезные в качестве противораковых агентов.

В документе FR 97/08409 описаны соединения формулы

где:

- R₁ представляет собой атом водорода или метильную либо этильную группу;

- R₂ представляет собой метильную или этильную группу; или

- R₁ и R₂ вместе образуют группу (СН₂)₃;

- r₃ представляет собой либо фенильную группу, возможно, замещенную атомом галогена или метильной либо метоксигруппой или тиенильную группу;

- R₄ представляет собой водород, или атом хлора, или метильную или метоксигруппу.

В описании указанного документа упоминается, что соединения формулы (I), которые обладают сродством к омега-модуляторным сайтам, ассоциированным с GABA_A(гамма-аминоуксусной кислоты, тип А) рецепторами, можно применять при лечении заболеваний, связанных с нарушениями GABAергической трансмиссии, относящимися к GABA_A подтипам рецепторов, таких как тревога, нарушения сна, эпилепсия и так далее.

Теперь обнаружено, что соединения формулы (I) являются противораковыми агентами, которые ингибируют пролиферацию опухолевых клеток и которые обладают антимитотическими свойствами.

Данное изобретение относится к применению соединений формулы (I), как она описана выше, и их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов для приготовления лекарственных продуктов, которые полезны в качестве противораковых агентов.

Предпочтительные соединения по изобретению представляет собой соединения формулы

где:

- R₁ представляет собой атом водорода или метильную либо этильную группу;

- R₂ представляет собой метильную или этильную группу; или

- R₁ и R₂ вместе образуют группу (СН₂)₃;

- R₃ представляет собой атом водорода или галогена или метильную или метоксигруппу;

- R₄ представляет собой атом водорода или хлора или метильную или метоксигруппу.

Особенно предпочтительные соединения по изобретению представляют собой соединения формулы

где:

- R₁ представляет собой атом водорода или метильную либо этильную группу;

- R₂ представляет собой метильную или этильную группу;

- R₃ представляет собой атом водорода или галогена или метильную или метоксигруппу;

- R₄ представляет собой атом водорода или хлора или метильную или метоксигруппу.

Более конкретно предпочтительные соединения по изобретению представляют собой соединения формулы

где:

- R₁ представляет собой метильную или этильную группу;

- R₂ представляет собой метильную или этильную группу;

- R₃ представляет собой атом водорода или галогена или метильную или метоксигруппу;

- R₄ представляет собой атом водорода или хлора или метильную или метоксигруппу.

В качестве примера соединениями по изобретению являются следующие:

- 6-хлор-1,9-диметил-3-фенил-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-b]индол-2-он; температура плавления 178,5-179,5°С;

- 3-(4-метоксифенил)-1,9-диметил-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-b]индол-2-он; температура плавления 166-167°С;

- 1,6,9-триметил-3-(3-тиенил)-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-b]индол-2-он;

ЯМР (ядерный магнитный резонанс) (200 МГц): 2.6 м.д. (миллионных долей): s: 3H; 4.1 м.д.: s: 3H; 4.2 м.д.: s: 3H; 7.1 м.д.: d: 1H; 7.4-7.9 м.д.: m: 4H; 8.3 м.д.: d: 1Н; 8.7 м.д.: s: 1H;

- 1,6,9-триметил-3-фенил-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-b]индол-2-он; температура плавления 198-199°С;

- 1,6-диметил-3-фенил-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-b]индол-2-он;

ЯМР (200 МГц): 2.5 м.д.: s: 3H; 3.8 м.д.: s: 3H; 7.1 м.д.: d: 1H; 7.3-7.5 м.д.: m: 4H; 7.75 м.д.: d: 2Н; 7.8 м.д.: s: 1 Н; 8.4 м.д.: s: 1Н; 11.8 м.д.: s: 1 Н.

Соединения формулы (I) получают способом, описанным в документе FR 9708409.

Соединения формулы (I) по настоящему изобретению испытывали in vitro на линии клеток рака молочной железы человека - линии MDA-MB-231, имеющейся в американской коллекции типовых культур (см. НТВ26).

Оценку антипролиферативного действия осуществляли согласно J. М. Derocq et al., FEBS Letters, 1998, 425, 419-425: степень включения [3Н]тимидина в ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота) обработанных клеток измеряют через 96 часов инкубации соединения формулы (I). 50% ингибирующую концентрацию (IC₅₀) определяют как концентрацию, которая ингибирует пролиферацию клеток на 50%.

Соединения по изобретению имеют значение IC₅₀ обычно менее 10 мкМ для линии MDA-MB-231.

Соединения формулы (I) также испытывали на линии клеток рака молочной железы человека, упоминаемой как линия MDR с множественной устойчивостью к лекарствам и известной как MDA-A₁. Эта линия описана Е.Collomb, С.Dussertand Р.М.Martin в Cytometry, 1991, 12(1), 15-25.

Термин "множественная устойчивость к лекарствам", который характеризует эту линию, означает, что указанная линия является в основном относительно нечувствительной к обычно применяемым химиотерапевтическим лекарствам и, в частности, к антимитотическим агентам природного происхождения, таким как паклитаксел, винкристин и винбластин.

Соединения по изобретению имеют значение IC₅₀ обычно ниже 10 мкМ для линии MDA-A₁ с множественной устойчивостью к лекарствам.

Соединение формулы (I) по настоящему изобретению, 1,6,9-триметил-3-фенил-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-b]индол-2-он (именуемое далее как «соединение») тестировали на противоопухолевую активность против следующих клеточных линий, полученных из Американской коллекции типовых культур (12301 Parklawn drive, Rockville, Maryland 20852, USA): MDA-MB-231 (аденокарцинома молочной железы); MCF7 (аденокарцинома молочной железы); РС3 (аденокарцинома предстательной железы); LnCap (метастатическая аденокарцинома предстательной железы); DU145 (карцинома предстательной железы); НТ29 (аденокарцинома толстой кишки, степень II); НСТ15 (аденокарцинома толстой кишки); А431 (сквамозноклеточная карцинома); NCI-H209 (мелкоклеточный рак легкого) и U87 (глиобластома, степень III).

Тестирование соединения включало оценку антипролиферативного действия согласно процедуре, описанной J.M.Derocq et al., FEBS Letters, 1998, 425, 419-425. Степень включения [3Н]тимидина в ДНК обработанных клеток измеряли через 96 часов инкубации с соединением.

Результаты описанного выше тестирования представлены в следующей таблице:

Опухоль	Гистопатологическое происхождение	IC₅₀(мкМ)
MDA-MB-231	аденокарцинома молочной железы	менее 10
MCF7	аденокарцинома молочной железы	менее 10
РС3	аденокарцинома предстательной железы	менее 10
LnCap	метастатическая аденокарцинома предстательной железы	менее 10
DU145	карцинома предстательной железы	менее 10
НТ29	аденокарцинома толстой кишки, степень II	менее 10
НСТ15	аденокарцинома толстой кишки	менее 10
А431	сквамозноклеточная карцинома	менее 10
NCI-H209	мелкоклеточный рак легкого	менее 10
U87	глиобластома, степень III	менее 10

Как видно из представленных результатов, соединение высокоактивно против многочисленных клеточных линий различного гистопатологического происхождения.

Таким образом, согласно настоящему изобретению, соединения формулы (I) ингибируют пролиферацию опухолевых клеток, включая пролиферацию клеток, проявляющих множественную устойчивость к лекарствам.

Некоторые соединения по изобретению оценивали in vivo на модели ксенотрансплантата человеческих опухолей, имплантированных подкожно SCID (Severe Combined Immuno Deficiency, с тяжелым комбинированным иммунодефицитом) иммунодефицитным мышам.

Лечение животных соединением по изобретению начинали через 6-7 суток после имплантации, когда опухоль достигала массы приблизительно 60 мг. Соединение в виде раствора в растворителе вводили перорально.

Противоопухолевую активность оценивали, когда средняя масса опухоли достигала приблизительно 1000 мг у контрольных животных, которых обрабатывали одним растворителем: измеряли отношение Т/С, где Т представляет собой среднюю массу опухолей у животных, которых лечили, и С представляет собой среднюю массу опухолей у контрольных животных. Соотношение Т/С, меньшее или равное 42% расценивают как указывающее на значительное противоопухолевое действие согласно Stuart et al., J. Med. Chem., 2001, 44 (11), 1758-1776. При введенной суммарной суточной дозе между 50 и 300 мг/кг определенные соединения по изобретению показывали соотношение Т/С менее 20%.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты полезны для предупреждения или лечения заболеваний, вызванных или осложненных пролиферацией опухолевых клеток, таких как первичные или метастатические опухоли, карциномы и разные виды рака, в частности: рак молочной железы; рак легких; рак тонкой кишки; рак толстой кишки и прямой кишки; рак дыхательных путей, ротоглотки и гортаноглотки; рак пищевода; рак печени, рак желудка, рак желчных протоков; рак желчного пузыря, рак поджелудочной железы; разные виды рака мочевых путей, включая почки, уротелий и мочевой пузырь; виды рака женских половых органов, включая рак матки, шейки матки и яичников; хлориокарциному и трофобластому; виды рака мужских половых органов, включая рак простаты, семенных пузырьков и яичек, и опухоли эмбриональных клеток; виды рака эндокринных желез, включая рак щитовидной железы, гипофиза и надпочечников; виды рака кожи, включая гемангиомы, меланомы и саркомы, включая саркому Калоши; опухоли головного мозга, нервов, глаз, оболочек мозга, включая астроцитомы, глиомы, глиобластомы, ретинобластомы, нейриномы, нейробластомы, шванномы и менингиомы; опухоли, возникающие из злокачественных опухолей гемопоэтической системы, включая лейкемии, хлоромы, плазмацитомы, грибовидный микоз, лимфому или Т-клеточную лейкемию, неходжкинскую лимфому, злокачественные болезни крови и миеломы.

Соединения указанной выше формулы (I) можно применять в суточных дозах от 0,002 до 2000 мг на килограмм массы тела млекопитающего, которого нужно лечить, предпочтительно в суточных дозах от 0,1 до 300 мг/кг. Для человека эта доза может предпочтительно находиться в интервале от 0,02 до 10000 мг в сутки и более предпочтительно от 1 до 3000 мг в зависимости от возраста субъекта, которого лечат, или типа лечения (профилактическое или лечебное).

В соответствии с другими аспектами настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного начала эффективную дозу по меньшей мере одного соединения по изобретению или фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата указанного соединения а также один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Указанные эксципиенты выбирают в соответствии с фармацевтической формой и желательным способом введения, из обычных эксципиентов, которые известны из уровня техники.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно приготовить для перорального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, местного, локального, интратрахеального, интраназального, чрескожного или ректального введения человеку и животным для предупреждения или лечения указанных выше заболеваний.

Подходящие формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, мягкие или твердые желатиновые капсулы, порошки, гранулы и пероральные растворы или суспензии, формы для сублингвального, защечного, интратрахеального, внутриглазного и интраназального введения, для введения путем ингаляции, формы для местного, чрескожного, подкожного, внутримышечного или внутривенного введения, формы для ректального введения и имплантаты. Для местного нанесения соединения по изобретению можно применять в кремах, гелях, мазях или лосьонах.

В соответствии с традиционной практикой дозировку, которая подходит для каждого пациента, определяет врач в соответствии со способом введения, возрастом, массой и реакцией указанного пациента.

Соединения по изобретению могут быть приготовлены в виде, например, следующих лекарственных продуктов.

1. Раствор для инъекций

Соединение по изобретению	5,0 г
Хлорид натрия для инъекций	6,0 г
Гидроксид натрия для доведения рН до значения	5-7
Вода для инъекций	до 1000 мл

Соединение и хлорид натрия растворяют в 500 мл воды. pH раствора доводят до требуемого значения с помощью раствора гидроксида натрия, а затем добавляют воду до конечного объема 1000 мл. Полученный раствор фильтруют через фильтр 22 мкм и немедленно разливают в стерильные ампулы на 10 мл. Ампулы запаивают.

2. Таблетки

Соединение по изобретению	100,0 г
Лактоза	200,0 г
Поливинилпирролидон	30,0 г
Микрокристаллическая целлюлоза	30,0 г
Стеарат магния	6,0 г

Соединение и лактозу смешивают с водным раствором поливинилпирролидона. Смесь высушивают и размалывают с образованием гранул, с которыми затем смешивают микрокристаллическую целлюлозу, а затем стеарат магния. Затем полученную смесь прессуют в таблетки в таблеточной машине, получая 1000 таблеток, каждая из которых содержит 100 мг соединения.

1. Применение соединения формулы

где R₁ представляет собой атом водорода или метильную или этильную группу;

R₂ представляет собой метильную или этильную группу; или

R₁ и R₂ вместе образуют группу (СН₂)₃;

r₃ представляет собой либо фенильную группу, возможно замещенную атомом галогена или метильной или метоксигруппой, или тиенильную группу;

R₄ представляет собой атом водорода или хлора или метильную или метоксигруппу;

для приготовления лекарственных продуктов, которые полезны в качестве противораковых агентов.

2. Применение по п.1 соединения формулы

где R₁ представляет собой атом водорода или метильную или этильную группу;

R₂ представляет собой метильную или этильную группу; или

R₁ и R₂ вместе образуют группу (СН₂)₃;

R₃ представляет собой атом водорода или галогена или метильную или метоксигруппу;

R₄ представляет собой атом водорода или хлора или метильную или метоксигруппу.

3. Применение по п.1 или 2 соединения формулы

где R₁ представляет собой атом водорода или метильную или этильную группу;

R₂ представляет собой метильную или этильную группу;

R₃ представляет собой атом водорода или галогена или метильную или метоксигруппу;

R₄ представляет собой атом водорода или хлора или метильную или метоксигруппу.

4. Применение одного из соединений, указанных ниже:

6-хлор-1,9-диметил-3-фенил-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-b]индол-2-он;

3-(4-метоксифенил)-1,9-диметил-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-b]индол-2-он;

1,6,9-триметил-3-(3-тиенил)-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-b]индол-2-он;

1,6,9-триметил-3-фенил-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-b]индол-2-он;

1,6-диметил-3-фенил-1,9-дигидро-2Н-пиридо[2,3-b]индол-2-он;

для приготовления лекарственных продуктов, которые полезны в качестве противораковых агентов.

Изобретение относится к медицине. .

Ингибитор и стимулятор пролиферации стволовой клетки и их использование // 2292352

Производные пиридилцианогуанидинов и фармацевтическая композиция на их основе // 2292344

Изобретение относится к новым производным пиридилцианогуанидинов общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям,где R1 обозначает водород;Х обозначает С1-12 углеводородный бирадикал;Y обозначает связь или О; Z обозначает 5-10-членный ароматический гетероциклический радикал, необязательно замещенный гидрокси;при условии, что R1 не присоединен к атому азота в пиридильном цикле.

Конденсированные производные пиридазина и лекарственные препараты, содержащие данные соединения в качестве активного ингредиента // 2292337

Изобретение относится к конденсированному производному пиридазина, представленному формулой (I), или его фармацевтически приемлемым солям: где R1 представляет собой (1) атом водорода, (2) С2-8алкил, (3) гидрокси, (5) атом галогена, (3) С2-8ацил, (4) C 1-8алкокси, замещенный фенилом, или (5) С 2-8ацил, замещенный NR2R 3; R2 и R3 каждый независимо представляет собой (1) атом водорода или (2) С1-8алкил, Х и Y каждый независимо представляет собой (1) С, (2) СН или (3) N, является (1) одинарной связью или (2) двойной связью, является либо 5-7-членной карбоциклической, либо 5-7-членной частично или полностью насыщенной гетероциклической группами, определенными в п.1 формулы изобретения.

Кахалалид f // 2292216

Изобретение относится к области медицины, а именно к новым композициям и применению кахалалида F, к набору, содержащему композицию кахалалида F, а также к восстановленному раствору, приготовленному из композиции кахалалида F.

Способ получения стерилизованной микрокристаллической цис-дихлородиамминплатины (ii) // 2292210

Изобретение относится к способу получения отечественной патентно-чистой лекарственной формы «цис-платина стерилизованная», готовой к применению в химиотерапии злокачественных заболеваний.

Противоопухолевое средство для перорального применения и способ его получения // 2292209

Изобретение относится к медицине и описывает противоопухолевое средство, относящееся к классу гестагенов, 17 -ацетокси-3 -бутаноилокси-6-метил-прегна-4,6-диен-20-он, с возможностью перорального применения.

Применение хлорхолинхлорида в качестве противоопухолевого средства // 2292205

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и касается применения хлорхолинхлорида в качестве противоопухолевого средства, позволяющего повысить эффективность лечения различных опухолей и снизить токсичность и проявление побочных эффектов, характерных для многих противоопухолевых средств.

Способы введения аналогов эпотилона при лечении рака // 2292202

Изобретение относится к области фармакологии и касается способа приготовления состава на основе аналогов эпотилона путем растворения указанного аналога эпотилона в водном бутаноле, сушки полученного раствора в две стадии до получения лиофилизированного продукта, лиофилизированному аналогу эпотилона и фармацевтическому средству для лечения рака, содержащему лиофилизированный аналог эпотилона.

Комплексы палладия с гетероциклическими лигандами // 2291872

Изобретение относится к новым химическим соединениям, именно к комплексам палладия с гетероциклическими лигандами общей формулы I: где R1-NH, O, CH2, R 2-2H, O, R3-H, СН3, CH 2-CH2-NH2, (СО)-СН3, Х-Cl, Br, n=1, m-1, при R1-NH, O; R2-2Н; R 3-Н, СН3; CH2-CH2-NH 2; (СО)-СН3, n=2, m=1, при R1-О, СН2; R2-О, 2Н; R3-Н, СН 3, (СО)-СН3, n=2, m=3, при R 1-NH; R2-2Н; R3-CH2-CH 2-NH2, проявляющим фармакологическую, в частности противоопухолевую активность.

Три-гетероциклические соединения и фармацевтическое средство, содержащее их в качестве активного ингредиента // 2291869

Изобретение относится к три-гетероциклическому соединению формулы (I) где Х представляет собой углерод, Y представляет собой углерод или азот, W представляет собой углерод или азот, U представляет собой CR2 и Z представляет собой CR 2 или азот, кольцо А представляет собой C5-6 циклоалкильное кольцо или 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота, кислорода или серы; R1 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, NR4R 5, OR6 и др.; R3 представляет собой фенильное кольцо, замещенное 1-3 заместителями, или пиридильное или 1,3-диоксоинданильное кольцо, замещенное 1-2 заместителями; и его фармацевтически приемлемым солям, соль и фармацевтической композиции, содержащей его в качестве активного ингредиента.

Геропротектор на основе гидрированных пиридо(4,3-b) индолов (варианты), фармакологическое средство на его основе и способ его применения // 2283108

Изобретение относится к области медицины и касается применения гидрированных пиридо(4,3-b) индолов формулы (1) и формулы (2) в качестве средства для профилактики преждевременного старения, фармакологического средства на их основе, обладающего геропротекторной активностью, и способе профилактики преждевременного старения.

Лекарственное средство, включающее циклоферон, способ его приготовления и применения // 2281097

Изобретение относится к медицине и касается лекарственного средства для профилактики и лечения гриппа и острых респираторных инфекций, герпетической инфекции, хронических вирусных гепатитов В и С и профилактики онкологических заболеваний, содержащего циклоферон и отличающегося тем, что оно содержит физиологический раствор в следующем соотношении компонентов: 10-29 -10-2 мг циклоферона в 1 мл физиологического раствора, а также к способу приготовления и к способу применения данного лекарственного средства.

Производные индольного ряда в качестве ингибиторов p38 киназы // 2278115

Изобретение относится к новым производным индола формулы и их фармацевтически приемлемые соли, где: представляет двойную связь;Z1 представляет N, CR5, где R5 представляет Н, C1 -С6 алкил, ОН, C1-С6 алкокси или галоген; Z2 в положении 2 представляет CR 1 и Z2 в положении 3 представляет СА; где каждый R1 независимо означает C1-С6 алкил; А является -Wi-COXjY, где Y является COR2, где R2 является OR, NR2 , NRNR2 или NROR, где каждый R независимо представляет Н, C1-С6 алкил, или C5-С 6 гетероарил, содержащий в кольце один или два гетероатома, выбранных из N, О и S, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из NR'2 , OR', COOR', C1-С6 алкила, CN, =O и SR', где каждый R' представляет Н или C1 -С6 алкил и где два R или R', присоединенные к одному и тому же атому N, могут образовывать 3-8-членное кольцо, выбранное из группы, включающей пиперазиновое кольцо, морфолиновое кольцо, тиазолидиновое кольцо, оксазолидиновое кольцо, пирролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, азациклопропановое кольцо, азациклобутановое кольцо и азациклооктановое кольцо; и где указанное кольцо может быть дополнительно замещено C1-С6 алкилом или COO-C1-С6 алкилом, и Х является незамещенным алкиленом (1-6С), или Y является имидазолом, замещенным метилом, i равен 0, j равен 0 или 1; R7 является Н или C 1-С6 алкилом, SOR, SO2R, RCO, COOR, C1-С6 алкил-COR, CONR2, SO 2NR2, CN, OR, C1-С6 алкил-SR, C1-С6 алкил-OCOR, C1-С6 алкил-COOR, C1-С6 алкил-CN или C 1-С6 алкил-CONR2, где каждый R независимо представляет Н, C1-С6 алкил или арил, который необязательно замещен галогеном, C1-C4 алкилом или C1-C4 алкокси, или R7 является метоксиметилом, метоксиэтилом, этоксиметилом, бензилоксиметилом или 2-метоксиэтилоксиметилом; каждый R3 независимо является галогеном, C1-С6 алкилом, OR, SR или NR2, где R представляет Н или C1 -С6 алкил; n равен 0-3; L1 является СО; L2 является алкиленом (1-4С), необязательно замещенным одним или двумя группами С1-С4 алкила; каждый R4 независимо выбирают из группы, включающей C1-С6 алкил, галоген, OR, NR2 , SR, SOR, SO2R, RCO, COOR, CONR2, SO 2NR2, где каждый R независимо представляет Н или C1-С6 алкил, или R4 представляет =O; m равен 0-4; Ar является арильной группой, замещенной от 0 до 5 заместителями, выбранными из группы, включающей C 1-С6 алкил, галоген, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, RCO, COOR, CONR2 и SO2 NR2, где каждый R независимо представляет Н или C 1-С6 алкил.

Замещенные бета-карболины // 2277095

Изобретение относится к производным карболина общей формулы I где R3 -H, -OH, -O-(С1 -С6)-алкил, R4 -N(R17)2 , где R17 -H, -(С1-С6)-алкил, -С(O)-фенил, -С(O)-(С1-С10)-алкил, -С(O)-O-(С 1-С6)-алкил, -S(O)y-R14 , где у=0, 1 или 2, R14 -(С1-С6 )-алкил, фенил, замещенный галогеном, или R4 -NH 2, -NH-C(O)-R15, где R15 - пирролидин, пиразолидин, фуран, пиридин, пиразин, имидазолин, изоксазолидин, 2-изоксазолин, тиофен, возможно замещенный CF3 или -(С1-С6)-алкилом; -(С3-С 7)-циклоалкил, -N((R13)2, где R 13 -H или фенил при условии, что N(R13) 2 не означает NH2; фенил, возможно замещенный -(С1-С6)-алкилом, -CF3, или два заместителя у фенила образуют диоксолановое кольцо, R 5 -H, или R4 и R5 вместе с атомом N образуют гетероцикл.

Производные бета-карболина, обладающие действием ингибиторов фосфодиэстеразы, фармацевтическая композиция (варианты), способ ее получения, способ ингибирования действия фосфодиэстеразы (варианты) и способ увеличения концентрации цгмф // 2271358

Изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, включающему смешивание любого из описанных выше соединений и фармацевтически приемлемого носителя.

Фармацевтическая композиция, обладающая снотворным действием // 2270010

Изобретение относится к области медицины, конкретно к препарату золпидем. .

Физиологически активная композиция, замещенные 1-оксо-1,2-дигидро[2,7]-нафтиридины, способ их получения, применения и набор // 2267491

Изобретение относится к новой физиологически активной композиции, действующей на никотиновые рецепторы, в форме таблеток, гранул, капсул, суспензий, растворов, инъекций, содержащей в качестве активной субстанции фармацевтически эффективное количество замещенного 1-оксо-1,2-дигидро[2,7]нафтиридина общей формулы 1 или его соли, N-оксида или гидрата: в которой: R1 представляет атом водорода, инертный заместитель, необязательно замещенный С1-С5 алкил, необязательно замещенную аминогруппу; R2 и R3 независимо друг от друга представляют атом водорода, нитрильную группу, формильную группу, инертный заместитель, необязательно замещенный C1-C5алкил, карбоксильную группу, необязательно замещенную C1-6алкилоксикарбонильную группу или необязательно замещенную карбамоильную группу; R 4, находящийся при атомах углерода пиридинового фрагмента, представляет: атом водорода, атом галогена, инертный заместитель, необязательно замещенный гидрокси-С1-5алкил, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную C1-6алкилоксикарбонильную группу, необязательно замещенную карбамоильную группу; R 4, находящийся при атоме азота пиридинового фрагмента, образует пиридиниевую соль с фармакологически приемлемым анионом и представляет инертный заместитель.

Производные замещенного пирролопиридинона, пригодные в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы // 2267490

Изобретение относится к органической химии и может найти применение в медицине. .

Мочевинозамещенные имидазохинолины, фармацевтический препарат и способ индукции биосинтеза цитокинов на их основе // 2265020

Изобретение относится к новым мочевинозамещенным имидазохинолинам формулы 1: где R, R1, R2 и n имеют значения, указанные в описании, а также к фармацевтическим препаратам на основе этих соединений, которые обладают действием иммуномодуляторов, инициирующих биосинтез различных цитокинов, и способам лечения различных состояний, в том числе вирусных заболеваний и неоплазменных патологий.

Замещенные имидазопиридины // 2294934