3-метил-2-пиридиламид малеиновой кислоты, проявляющий прямое антикоагулянтное действие



3-метил-2-пиридиламид малеиновой кислоты, проявляющий прямое антикоагулянтное действие
3-метил-2-пиридиламид малеиновой кислоты, проявляющий прямое антикоагулянтное действие
3-метил-2-пиридиламид малеиновой кислоты, проявляющий прямое антикоагулянтное действие

Владельцы патента RU 2294199:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО ПГФА Росздрава) (RU)

Изобретение относится к применению 3-Метил-2-пиридиламида малеиновой кислоты формулы

в медицине в качестве антикоагулянта прямого действия. Соединение получают взаимодействием 2-амино-3-метилпиридина с малеиновым ангидридом. Оно представляет собой белое кристаллическое вещество с Тпл.=136-137°С, растворимое в воде, этаноле, ДМФА, ДМСО. Технический результат - увеличение времени свертывания нитратной крови и процента изменения свертываемости в концентрациях соединения 1 мг/мл и 0,5 мг/мл на 502,4% и 92,2% соответственно. ЛД50 при внутривенном введении белым мышам составила 20,5 (12,2-31,3) мг/кг. 1 табл.

 

Изобретение относится к применению биологически активных соединений, а, именно, 3-метил-2-пиридиламида малеиновой кислоты (I) формулы

в качестве средства, обладающего прямым антикоагулянтным действием, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве антикоагулянта прямого действия.

Известен 2-пиридиламид малеиновой кислоты формулы

полученный и описанный нами ранее [Колотова Н.В., Козьминых В.О., Долженко А.В., Козьминых Е.Н., Котегов В.П., Година А.Т., Сыропятов Б.Я., Новоселова Г.Н., Хим.-фарм. журнал, Т.35, №3, с.26-30 (2001); Долженко А.В., Колотова Н.В., Козьминых В.О., Сыропятов Б.Я., Хим.-фарм. журнал, Т.36, №3, С.17-19 (2001)].

Соединение II проявляет слабое гипертензивное действие, данных о его антикоагулянтной активности в литературе не имеется.

Известен и применяется в лечебной практике только один антикоагулянт прямого действия - гепарин [Машковский М.Д. Лекарственные средства (пособие для врачей), М.: "Издательство Медицина", Т.2, С.73, (1985)], который взят нами в качестве эталона сравнения антикоагулянтной активности соединения I.

Целью предлагаемого изобретения является поиск среди известных гетериламидов малеиновой кислоты соединений с прямой антикоагулянтной активностью. Поставленная цель достигается применением 3-метил-2-пиридиламида малеиновой (I) кислоты [Долженко А.В., Сыропятов Б.Я., Козьминых В.О., Колотова Н.В., Захматов А.В., Бородин А.Ю. Хим.-фарм. журнал, Т.37, №8, С.12-13 (2003)], который получают ацилированием 2-амино-3-метилпиридина малеиновым ангидридом.

Методика получения 3-метил-2-пиридиламида малеиновой кислоты. К раствору 1,08 г (0,01 моль) 2-амино-3-метилпиридина в 30 мл диоксана добавляют при перемешивании 0,98 г (0,01 моль) малеинового ангидрида в 40 мл диоксана при комнатной температуре. Через 1 ч выпавший осадок отфильтровывают, высушивают и кристаллизуют из этанола. Выход 1,65 г (80%). Тпл.=136-137°С.

Соединение (I) представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в воде, этаноле, ДМСО, ДМФА. В спектре ЯМР 1Н ("РЯ-2310" (60 МГц) в ДМСО-d6, внутренний стандарт - ГМДС) соединения I имеются: синглет трех протонов метильной группы при 2,18 м.д., синглет двух протонов группы СН=СН при 6,22 м.д., мультиплет трех протонов системы пиридинового кольца и сигнал протона амидной группы CONH в области 6,58-8,05 м.д. и уширенный сигнал одного протона карбоксильной группы в области 13,58 м.д.

Соединение I исследовали на наличие прямой антикоагулянтной активности. Опыты по изучению антикоагулянтного действия проводили с помощью коагулометра "Минилаб 701". Для исследования использовали цитратную (3,8%) кровь (9:1) собаки. Влияние соединения I изучали в концентрациях 1 мг/мл, 0,5 мг/мл и 0,25 мг/мл крови. Гепарин испытывали в концентрации 1 ЕД/мл крови. В каждой серии опытов было использовано восемь животных. Степень антикоагулянтной активности исследуемого соединения определяли по изменению времени свертывания цитратной крови и проценту изменения свертываемости в контроле и опыте и статистически обрабатывали с использованием коэффициента Стьюдента [Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии, М., С.312-313, (2000)]. Результаты испытаний представлены в таблице.

Как видно из таблицы, исследуемое соединение проявляет дозозависимое прямое антикоагулянтное действие, т.к. достоверно увеличивает время свертывания цитратной крови в зависимости от его концентрации в концентрациях 1 мг/мл и 0,5 мг/мл и снижает свертывание, соответственно, на 502,4% и 92,2%. Эталон сравнения гепарин в концентрации 1 ЕД/мл крови тормозит свертывание на 22,4%.

Острую токсичность при внутривенном введении определяли на нелинейных белых мышах массой 20-25 г. Исследуемое вещество вводили в хвостовую вену в виде водного раствора из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД50) при Р=0,05 [Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Фармакол. токсикол., T.41, №4, С.497-502 (1978)].

Острая токсичность заявляемого соединения составила 20,5 (12,2-31,3) мг/кг.

Таким образом, 3-метил-2-пиридиламид малеиновой кислоты (I) проявляет дозозависимое прямое антикоагулянтное действие и может найти применение в медицине в качестве антикоагулянта прямого действия.

Литература

1. Долженко А.В., Колотова Н.В., Козьминых В.О., Сыропятов Б.Я., Хим.-фарм. журнал, Т.36, №3, С.17-19 (2001).

2. Колотова Н.В., Козьминых В.О., Долженко А.В., Козьминых Е.Н., Котегов В.П., Година А.Т., Сыропятов Б.Я., Новоселова Г.Н., Хим.-фарм. журнал, Т.35, №3, C.26-30 (2001).

3. Машковский М.Д. Лекарственные средства (пособие для врачей), М.: "Издательство Медицина", Т.2, С.73 (1985).

4. Долженко А.В., Сыропятов Б.Я., Козьминых В.О., Колотова Н.В., Захматов А.В., Бородин А.Ю. Хим.-фарм. журнал, Т.37, №8, С.12-13 (2003).

5. Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии, М., С.312-313, (2000).

6. Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Фармакол. токсикол., Т.41, №4, С.497-502 (1978).

Таблица
Влияние на свертывающую систему крови различных концентраций заявляемого соединения (I) и эталона сравнения (гепарина)
Концентрация соединенияВремя свертывания, сек. КонтрольВремя свертывания, сек.

Опыт		% изменения свертываемостиР
Соединение I41,4±3,90247,6±39,62-502,4<0,001
1 мг/мл(n=8)   
Соединение I32,2±4,1561,9±6,89-92,2<0,001
0,5 мг/мл(n=8)   
Соединение I22,2±2,2926,8±1,95-20,7>0,05
0,25 мг/мл(n=8)   
Гепарин29,9±0,4836,6±1,82-22,4<0,01
1 ЕД/мл(n=8)   
Примечание: Р - в сравнении с контролем

Применение 3-Метил-2-пиридиламида малеиновой кислоты в качестве средства, обладающего прямым антикоагулянтным действием.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к (R)-энантиомерам 2-арилпропионамидам формулы (Ia) и их фармацевтически приемлемым солям, где Aryl представляет фенильную группу, замещенную группой, выбранной из изопропила, ацетила, (2'',6''-дихлорфенил)амино, -гидроксиизопропила, (R,S)--гидроксибензила и его индивидуального R-изомера, (R,S)-(-метилбензила) и его индивидуального R-изомера и (R,S)--гидрокси--метилбензила и его индивидуального R-изомера; R представляет Н или С1 -С4-алкил; R' представляет: аминокислотный остаток, состоящий из неразветвленного или разветвленного C 1-С6-алкила, замещенного карбоксигруппой CO 2H; остаток формулы -СН2-СН2Х-(СН 2-СН2O)nR, где R имеет указанные выше значения; n равно целому числу от 0 до 1, тогда как Х представляет собой кислород; гетероарил, выбранный из группы, состоящей из 2-пиримидинила или 4-пиримидинила.

Изобретение относится к новым замещенным иминоазинам, способам их получения и их применению в качестве средств обработки растений, в особенности, в качестве гербицидов.

Изобретение относится к новому соединению-N-4'-метил-2'-пиридиламиду 2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты формулы: который может быть использован в медицине в качестве гипертензивного средства.

Изобретение относится к новому биологически активному 4-метил-2-пиридиламиду малеиновой кислоты формулы Соединение получено взаимодействием 4-метил-2-аминопиридина с малеиновым ангидридом.

Изобретение относится к транс-олефиновому активатору глюкокиназы, представляющему собой соединение, выбранное из группы, состоящей из олефинового амида формулы где R1 и R2 означают независимо друг от друга водород, галоген, нитрогруппу, перфтор(низш.)алкил, (низш.)алкилсульфонил или (низш.)алкилсульфонилметил; R означает -(CH2)m-R3 или низший алкил, содержащий от 2 до 4 атомов углерода; R3 означает циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода; R4 означает или незамещенное или однозамещенное пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо, связанное с помощью углеродного атома кольца с указанной аминогруппой, причем это пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо содержит от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из серы или азота, где один гетероатом, являясь азотом, расположен рядом со связующим кольцевым углеродным атомом, и указанное однозамещенное гетероароматическое кольцо замещено при углеродном атоме кольца, несмежном с упомянутым связующим атомом углерода, заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена и m означает 0 или 1; n означает 0, 1, 2, 3 или 4; R 7 означает водород или низший алкил и означает транс-конфигурацию относительно двойной связи, или его фармацевтически приемлемую соль.

Изобретение относится к органической химии, в частности к соединениям, представляющим собой амид формулы I: в которой * обозначает асимметричный углеродный атом; R1 и R2 независимо друг от друга обозначают атом водорода или галогена, амино-, гидроксиамино-, нитро-, циано-, сульфонамидогруппу, (низш.)алкил, -OR5, -C(O)OR 5, перфтор(низш.)алкил, (низш.)алкилтио, перфтор(низш.)алкилтио, (низш.)алкилсульфонил, перфтор(низш.)алкилсульфонил или (низш.)алкилсульфинил; R3 обозначает циклоалкил, содержащий от 3 до 7 углеродных атомов, или (низш.)алкил, содержащий от 2 до 4 углеродных атомов; R4 обозначает (O)NHR40 или незамещенное или монозамещенное пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо, связанное кольцевым углеродным атомом с приведенной аминогруппой, причем это пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов серы, кислорода и азота, причем одним гетероатомом является азотный атом, который смежен с соединительным кольцевым углеродным атомом; это монозамещенное гетероароматическое кольцо монозамещено по кольцевому углеродному атому, отличному от смежного с соединительным углеродным атомом, а заместитель выбран из ряда, включающего (низш.)алкил, гало-, нитро-, цианогруппу, -(СН2)n-OR6 , -(CH2)n-C(O)OR7, -(CH 2)n-C(O)NHR6, -C(O)-C(O)OR8 и -(CH2)n-NHR6 или его фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым производным бензола или пиридина формулы (I) где R обозначает Н, С1-С7алкил и галоген; R1 обозначает Н или галоген при условии, что в 4-м положении R1 не обозначает бром или иод; R2 обозначает Н или CF3; R3 обозначает Н или С1-С7алкил; R4 обозначает Н, галоген, С1-С7алкил и др.; R5 обозначает Н или С1-С7алкил; Х обозначает -C(O)N(R5)-, -N(R5)-C(O)- или -С(O)O-; Y обозначает -(СН2)n-, -О-, -S-, -SO2-, -C(O)- или N(R5’)-; R5’ обозначает (низш.)алкил; Z обозначает =N-, -CH= или -С(С1)=; n обозначает число от 0 до 4; и их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым производным 3-фенилпиридина формулы (I) в которой R обозначает водород, С1-С7алкил, С1-С7алкокси, галоген или CF3, R1 означает H или галоген, или R и R1 могут совместно образовывать -СН=СН-СН=СН-; R2 означает H, галоген, CF3, R3 означает H или С1-С7алкил, R4 означает H или пиперазин-1-ил; R5 означает H или С1-С7алкил, Х означает -C(O)N(R5)-, -(СН2)mO-, -(CH2)mN(R5)-, -N(R5)С(О)- или N(R5)(CH2)m-; n – целое число от 0 до 4, m означает 1 или 2, а также к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям.

Изобретение относится к медицине, к ангиологии и хирургии и может быть использовано для лечения заболеваний периферических кровеносных сосудов. .
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается антикоагулянтного, антитромбического, фибриндеполимеризационного и фибринолитического средства, содержащего гептапептид селанк формулы Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается антитромбического, антикоагулянтного, фибриндеполимеризационного и фибринолитического средства, содержащего известный пептид семакс формулы Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается антитромбического, антикоагулянтного, фибриндеполимеризационного и фибринолитического средства для интраназального введения, содержащего семакс.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, к средству на основе экстрактивных веществ семян Каштана конского (Fructus aesculi hippocastani), используемого в качестве средства для лечения варикозного расширения вен, тромбозов и посттравматических отеков.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается антитромботического, антикоагулянтного, фибриндеполимеризационного и фибринолитического средства, содержащего пептид формулы Pro-Arg-Pro-Gly-Pro.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается антитромбического, антикоагулянтного, фибриндеполимеризационного и фибринолитического средства, содержащего известный пептид семакс формулы Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается антикоагулянтного, фибриндеполимеризационного, антитромбического и фибринолитического средства, содержащего пептид формулы Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro.

Изобретение относится к химико-фармацевтической и пищевой промышленности и касается композиции для приема внутрь, включающей в физиологически приемлемом носителе а) ацетилсалициловую кислоту и b) процианидин какао или производное процианидина какао, совместное количество которых эффективно для лечения или предотвращения дисфункции тромбоцитов, при этом количество ацетилсалициловой кислоты составляет менее 80 мг.

Изобретение относится к новым производным бензофурана формулы [1]: где Х представляет собой группу формулы: -N=или формулы: -СН=; Y представляет собой необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную циклоалкильную группу или необязательно замещенную насыщенную гетероциклическую группу; А представляет собой простую связь, углеродную цепь, необязательно имеющую двойную связь внутри или на конце(ах) цепи или атом кислорода; R' представляет собой атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу, цианогруппу или аминогруппу, необязательно замещенную с помощью низшей алкильной группы; кольцо В формулы: представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо; и R3 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к соединениям, представляемым структурной формулой или его фармацевтически приемлемой соли, где Z представляет -(СН2)n-; двойной пунктир представляет двойную связь; n означает 0-2; R 1 и R2 независимо выбираются из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода; R 3 означает Н, гидрокси-, алкокси-группу с 1-6 атомами углерода, -C(O)OR17 или алкил с 1-6 атомами углерода; Het означает моноциклическую гетероароматическую группу из 6 атомов, включающую 5 углеродных атомов и 1 гетероатом, в качестве которого выбирают N, где Het соединяется с В через кольцевой атом углерода и где Het-группа имеет 1 заместитель W, независимо выбираемый из группы, включающей Br, гетероциклоалкил, представляющий собой группу, состоящую из 4 атомов углерода и 1 гетероатома, выбранного из N; гетероциклоалкил, представляющий собой группу, состоящую из 4 атомов углерода и 1 гетероатома, выбранного из N, замещенный ОН-замещенным алкилом с 1-6 атомами углерода или=O; R21-арил-NH-; -C(=NOR17 )R18; R21-арил; R 41-гетероарил, представляющий собой группу, состоящую из 5-6 атомов, включающую 3-5 атомов углерода и 1-4 гетероатома, независимо выбираемых из группы N, S и О; R8 и R10 независимо выбирают из группы, включающей R1; R9 означает Н; R11 выбирают из группы, включающей R 1 и -СН2OBn, где Вп означает бензил; В означает -(CH2)n4 CR12=CR12a(CH 2)n5, n4 и n5 означают независимо 0, а R 12 и R12a независимо выбираются из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода; Х означает -O-; Y означает=O; R15 отсутствует; поскольку двойной пунктир представляет простую связь; R 16 означает низший алкил с 1-6 атомами углерода; R 17 и R18 независимо выбираются из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода; R 21 означает 1-3 заместителя, независимо выбираемых из группы, включающей водород, -CN, -CF3, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода и т.д.; R22 независимо выбирается из группы, включающей водород, R 24-алкил с 1-10 атомами углерода, R25 -арил и т.д.; R23 независимо выбирается из группы, включающей водород, R24-алкил с 1-10 атомами углерода, R25-арил и -СН 2OBn; R24 означает 1-3 заместителя, независимо выбираемых из группы, включающей водород, галоген, -ОН, алкокси-группу с 1-6 атомами углерода; R 25 означает водород; R41 означает 1-4 заместителя, независимо выбираемых из группы, включающей водород, алкил с 1-6 атомами углерода и т.д.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2005-04-28 2013-03-22T14:43:00
Наверх