Гидрофильная и гидрофобная композиции для лечения заболеваний инфекционного или вирусного характера и способ их применения
Владельцы патента RU 2295953:
Слесарев Валерий Иванович (RU)
Незбайло Тиберий Георгиевич (RU)
Пономарев Валерий Викторович (RU)
Изобретение относится к медицине и описывает гидрофильную и гидрофобную композиции для лечения заболеваний инфекционного или вирусного характера, а также способ лечения. Гидрофильная композиция, включающая полинитросоединение R-(NO2)n, где n≥2, диметилсульфоксид и этиловый спирт, характеризуется тем, что в качестве полинитросоединения R-(NO2)n включает динитротолуол, и/или тетранитротолуол, и/или пентанитротолуол, или смесь по меньшей мере одного из них с тринитротолуолом. Гидрофобная композиция, включающая полинитросоединение R-(NO2), где n≥2, и растительный и/или животный жир, характеризуется тем, что в качестве полинитросоединения R-(NO2)n использован динитротолуол, и/или тетранитротолуол, и/или пентанитротолуол, или смесь по меньшей мере одного из них с тринитротолуолом. Композиции относятся к липотропным веществам, способны быстро проникать в ткани, в кровь и активно входить в контакт с патогенной микрофлорой. 3 н.п. ф-лы, 2 табл.
Изобретение относится к медицине, в частности к терапевтическим средствам профилактики и лечения широкого спектра эпидемических, инфекционных и вирусных заболеваний, и может быть использовано как для амбулаторного, так и стационарного лечения.
Для оценки новизны и технического уровня заявленного решения рассмотрим ряд известных заявителю технических средств аналогичного назначения, характеризуемых совокупностью сходных с заявленным изобретением признаков.
Заявленное терапевтическое средство включает тринитротолуол, использование которого в лекарственных средствах было известно, однако до сих пор этот препарат использовался только в антисептических и дерматологических композициях наружного применения.
В дерматологии для профилактики и лечения грибковых заболеваний ногтей известна композиция следующего состава, мас.%: тринитротолуол - 0,25-2,0, диметилсульфоксид - 1,0-10,0, жидкое стекло - 10,0-40,0, едкий натрий или едкий калий - 1,0-15,0, глицерин - 10,0-30,0, моющее средство в виде шампуня или раствора мыла - 5,0-15,0, вода - остальное, см. патент РФ №2110989. Это средство обладает выраженным противогрибковым действием, в т.ч. активно при паронихии, вызванной грамотрицательными бактериями. Этому способствует фунгицидная активность тринитротолуола, химиотерапевтическая активность которого доказана в предварительно проведенных экспериментальных исследованиях, а именно: на экспериментальном сепсисе у кроликов, на свежих инфицированных ранах у собак, на патогенную микрофлору, выращенную на искусственных питательных средах. Эти исследования показали высокую бактерицидную, регенеративную и фунгицидную его активность. Клиническое испытание при дерматитах, травмах, ожогах подтвердили результаты этих исследований.
В предлагаемой смеси фунгицидная активность тринитротолуола реализуется за счет растворения его в щелочной композиции с диметилсульфоксидом, выполняющей роль проводника тринитротолуола внутрь ногтевых пластинок.
Известно антисептическое средство для наружного применения, содержащее тринитротолуол, обладающее высокими лечебно-профилактическими свойствами, включающее ингредиенты в следующем соотношении, мас.%: тринитротолуол - 0,25-1,5; диметилсульфоксид - 1,0-10,0; кислота ароматического ряда - 0,5-1,0; глицерин - 17,5-23,0; этиловый спирт - остальное, см. патент РФ №2089185. Это средство получают путем смешивания тринитротолуола с наполнителем на спиртовой основе с последующим добавлением глицерина, причем предварительно тринитротолуол растворяют в диметилсульфоксиде при температуре не ниже комнатной, а в качестве наполнителя используют раствор кислоты ароматического ряда в этиловом спирте. Данное средство используется как эффективный антисептик для обработки операционного поля, упрощенной стерилизации хирургических инструментов, для обработки ран, при небольших повреждениях кожи, царапинах, мелких ожогах и т.п. В случае ожогов в этом патенте предлагается композиция наружного применения следующего состава, мас.%: тринитротолуол - 0,5-3,0, масло растительное - остальное.
По наибольшему количеству сходных признаков и достигаемому при использовании результату данное техническое решение выбрано в качестве прототипа первых двух независимых объектов заявляемого изобретения.
Недостатками прототипа, не позволяющими достичь поставленной нами цели, является ограниченная область применения только для наружного использования.
В основу настоящего изобретения положено решение задачи создания терапевтической композиции для внутреннего использования на основе комбинации полинитросоединений, способной к эффективному применению для профилактики и лечения широкого спектра заболеваний.
Сущность первого независимого объекта заявляемого изобретения выражается в следующей совокупности существенных признаков, достаточной для достижения указанного выше обеспечиваемого изобретением технического результата.
Согласно изобретению гидрофильная композиция для лечения заболиваний инфекционного или вирусного характера, включающая полинитросоединение R-(NO2)n, где n≥2, диметилсульфоксид и спирт, характеризуется тем, что в качестве полинитросоединения R-(NO2)n включает динитротолуол, и/или тетранитротолуол, и/или пентанитротолуол, или смесь по меньшей мере одного из них с тринитротолуолом, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| динитротолуол, и/или тринитротолуол, | |
| и/или тетранитротолуол, и/или пентанитротолуол, | |
| или смесь по меньшей мере одного из | |
| них с тринитротолуолом | 0,01-5,0, |
| диметилсульфоксид | 1,0-10,0; |
| этиловый спирт | остальное. |
В этом заключается совокупность существенных признаков первого независимого объекта изобретения, обеспечивающая получение технического результата во всех случаях, на которые распространяется испрашиваемый объем правовой охраны.
Сущность второго независимого объекта заявляемого изобретения выражается в следующей совокупности существенных признаков, достаточной для достижения указанного выше обеспечиваемого изобретением технического результата.
Согласно изобретению гидрофобная композиция для лечения заболеваний инфекционного или вирусного характера, включающая полинитросоединение R-(NO2)n, где n≥2, и растительный и/или животный жир, характеризуется тем, что в качестве полинитросоединения R-(NO2)n включает динитротолуол, и/или тетранитротолуол, и/или пентанитротолуол, или смесь по меньшей мере одного из них с тринитротолуолом, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| динитротолуол, и/или тринитротолуол, | |
| и/или тетранитротолуол, и/или пентанитротолуол | |
| или смесь по меньшей мере одного из | |
| них с тринитротолуолом | 0,01-5,0; |
| растительный и/или животный жир | остальное. |
В этом заключается совокупность существенных признаков второго независимого объекта изобретения, обеспечивающая получение технического результата во всех случаях, на которые распространяется испрашиваемый объем правовой охраны.
Известен способ получения антисептического средства, включающий растворение порошка тринитротолуола в этиловом спирте, добавление глицерина и фильтрацию (Макеев В.Д. Опыт применения тринитротолуола для лечения больных экземой и невродермитом. Труды ГИДУВ. Вестник дерматологии, т.21, 1960 с.146). Недостатком этого способа является значительная длительность процесса растворения и невозможность достижения нужной (высокой) концентрации тринитротолуола в смеси.
Известен способ комплексного лечения псориаза, обладающего широкими возможностями его использования, основанными на прямом этилогическом воздействии на вирус и патогенную микрофлору взаимозаменяемыми вируцидными препаратами с эффектом непосредственно уничтожения патогенных микробов, см. патент РФ №2102072. Способ предусматривает одновременную изоляцию всех мест нахождения патогенной микрофлоры как внутри организма, так и на его поверхности, путем введения внутрь и нанесения на пораженные участки тела антисептического раствора, содержащего тринитротолуол, диметилсульфоксид, кислоту борную, и/или бензойную, и/или салициловую, глицерин и этиловый спирт, в комплексе с противомикробным раствором и мазями, содержащими тринитротолуол, растительное масло, бензойную кислоту, солидол жировой и свиной жир, при этом наружную терапию осуществляют в течение 6-10 час один раз в день и через день, а внутреннюю - ежедневно не менее 2 раз в день по 1-10 мл. Изобретение позволяет удлинить срок ремиссии с одновременным общим оздоровлением тканей и органов и усилением естественных защитных свойств организма.
По наибольшему количеству сходных признаков и достигаемому при использовании результату данное техническое решение выбрано в качестве прототипа заявляемого изобретения.
Недостатками прототипа, не позволяющими достичь поставленной нами цели, является то, что лекарственное средство применяют в основном как наружное средство, а внутренне употребление ограничено только орошением слизистых оболочек полости рта.
Сущность третьего независимого объекта заявляемого изобретения выражается в следующей совокупности существенных признаков, достаточной для достижения указанного выше обеспечиваемого изобретением технического результата.
Согласно изобретению способ лечения заболеваний инфекционного или вирусного характера путем введения композиций по пп.1, 2, характеризуется тем, что гидрофильную и/или гидрофобную композицию вышеуказанного состава принимают при появлении симптомов заболевания инфекционного или вирусного характера перрорально, или реатально, или уретрально, или вагинально каждые три часа в первый день, а в последующие дни - три раза в день утром, днем и вечером натощак в дозировке до 15 мл в зависимости от возраста пациента и характера заболевания».
В этом заключается совокупность существенных признаков третьего независимого объекта изобретения, обеспечивающая получение технического результата во всех случаях, на которые распространяется испрашиваемый объем правовой охраны.
Заявителем не выявлены источники, содержащие информацию о технических решениях, совокупности признаков которых совпадают с совокупностью отличительных признаков всех независимых объектов заявленного изобретения, что позволяет сделать вывод о его соответствии критерию "новизна".
Отдельные отличительные признаки заявленного изобретения (полинитросоединеия, в т.ч. тринитротолуол, этиловый спирт, растительное или животное масло) известны из уровня техники, однако заявителю не известны какие-либо публикации, которые содержали бы сведения о влиянии данных отличительных признаков изобретения на достигаемый технический результат. В связи с этим, по мнению заявителя, можно сделать вывод о соответствии заявляемого технического решения критерию "изобретательский уровень".
Прототип заявленного нами средства - ликватол - известен в медицине после открытия противомикробных свойств известного взрывчатого вещества тринитротолуола (Можаровский. В.Ф. Опыт практического применения препаратов тринитротолуола для лечения бактериальных и грибковых заболеваний. Сборник тезисов 5 конгресса СФУЛТ. Днепропетровск, 1993). Практика использования различных взрывчатых веществ в медицине - явление обычное (Красногоров В. Подражающие молниям. М., 1977). Это нитроглицерин (тринитрат глицерина) и эринит (тетранитрат-пента-эритрита) при сердечно-сосудистых заболеваниях, пикриновая кислота (2,4,6-тринитрофенол) при лечении парши и для обработки рук хирурга, бертолетова соль в стоматологии, коллодий в хирургии.
Инициатором противомикробной активности ряда известных средства является очищенный тринитротолуол. Очищенный для медицинских нужд он называется тролимед.
Терапевтическая широта тролимеда в 60-70 раз ниже средне летальной дозы, что позволяет варьировать сроками лечения и объемом принимаемого лекарства в зависимости от тяжести лихорадочного процесса. Предложения по терапевтическому применению тролимеда основаны на многолетних практических наблюдениях и на данных изучения специфической активности тролимеда в различных его разведениях и лекарственных формах. В начальный период своего существования препараты тролимеда применялись преимущественно наружно в виде мазей и растворов. Растворы были масляными и спиртовыми. В пятидесятых годах была проведена и опубликована серия опытов по установлению антибактериальных свойств тролимеда на патогенную микрофлору, выращенную на искусственных питательных средах, в эксперименте на животных и в клинике при лечении больных. Эти опыты убедили, что тролимед в жидких и плотных формах обладает сильным бактерицидным действием на многие виды микроорганизмов.
Для проверки эффективности заявленных препаратов в Санкт-Петербургской Государственной медицинской академии им И.И.Мечникова был проведен комплекс экспериментальных исследований.
Для изучения антимикробного действия заявленных композиций в опытах использовали основной действующий компонент - гомологи нитротолуола (динитротолуол, и/или тринитротолуол, и/или тетранитротолуол, и/или пентанитротолуол) в виде спиртовых и масляных растворов в концентрациях от 0,01 до 5,0%. В качестве тест-объектов использованы грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы (кокки, палочки, грибы). В опыте использовано 10 штаммов микроорганизмов. Большая часть микроорганизмов была выделена из материала, взятого от больных с заболеваниями ЛОР-органов (ангины, абсцессы, фарингиты, отиты, гаймориты). В опытах использовались следующие микроорганизмы: Staphylococcus 1, Staphylococcus 22, Staphylococcus 25, Pseudomonas 27, Pseudomonas 315, Proteus 78, Proteus 137, Вас.anthracoides, Salm. meregcovskii, E.coli.
Результаты исследований приведены в таблицах 1 и 2.
| Таблица 1 Антимикробное действие различных составов гидрофильных композиций в жидкой среде на культуре Staphylococcus 1. | ||||||
| Полинитросоединение | Характер роста зоны задержки роста микроорганизмов | |||||
| 0,005% | 0,01% | 0,1% | 0,5% | 5% | 7% | |
| R-(NO2)2 | - | + | + | + | + | + |
| R-(NO2)2+R-(NO2)3 | - | + | + | + | + | + |
| R-(NO2)3 | - | + | + | + | + | - |
| R-(NO2)3+R-(NO2)4 | - | + | + | + | + | - |
| R-(NO2)4 | - | + | + | + | + | - |
| R-(NO2)4+R-(NO2)5 | + | + | + | + | + | - |
| R-(NO2)5 | + | + | + | + | + | - |
| Таблица 2 Антимикробное действие различных составов гидрофобных композиций в жидкой среде на культуре Staphylococcus 1. | ||||||
| Полинитросоединение | Характер роста зоны задержки роста микроорганизмов | |||||
| 0,005% | 0,01% | 0,1% | 0,5% | 5% | 7% | |
| R-(NO2)2 | - | + | + | + | + | + |
| R-(NO2)2+R-(NO2)3 | - | + | + | + | + | + |
| R-(NO2)3 | - | + | + | + | + | - |
| R-(NO2)3+R-(NO2)4 | - | + | + | + | + | - |
| R-(NO2)4 | - | + | + | + | + | - |
| R-(NO2)4+R-(NO2)5 | + | + | + | + | + | - |
| R-(NO2)5 | + | + | + | + | + | - |
Примечание:
(+) - рост при высеве на плотную среду
(-) - отсутствие роста при высеве на плотную среду.
Анализ экспериментальных данных показывает, что заявленные композиции, а также различные их комбинации в заявленных нами пределах концентраций и сочетаниях полинитросоединений (в таблицах приведены примеры нескольких наиболее употребимых сочетаний из достаточно большого их числа) оказывают устойчивое антимикробное действие.
Принципиально новым в заявленной композиции является установленная нами возможность использования в ней различных полинитросоединений и их комбинаций. При этом достигается технический результат, заключающийся в вариантности композиции, возможности выбора, возможности варьирования степенью насыщенности и стоимости композиции.
Заявленные композиции были использованы в терапии заболеваний, вызванных грамотрицательными бактериями и, в частности, в ЛОР-практике для лечения ангин, хронических тонзиллитов. При этом воспалительный процесс купируется в течение четырех часов, и сразу же исчезает лихорадка вследствие этиологического воздействия на возбудитель. В заявленных композициях основным действующим компонентом является полинитросоединения, имеющие в своей структуре две, три, четыре или более группы С-NO2, которые активно усваиваются патогенными микроорганизмами. Полинитросоединения в живых организмах трансформируются в ряд соединений среди которых возможно образование оксида азота II - NO, являющегося чрезвычайно биологически активным радикалом, за счет которого происходит угнетение воспроизводства патогенной микрофлоры. Кроме того, NO является активным компонентом иммунной системы микроорганизма.
Приводим конкретные примеры композиций с различными качественными и количественными составами, которые были использованы при лечении конкретных больных в период проверки работоспособности заявленных вариантов композиции.
Пример 1. Состав композиции: пентанитротолуол + тетранитротолуол - 0,5%, где тетранитротолуола не менее 50%, диметилсульфоксид - 1%, этиловый спирт - остальное.
Больной Ц., 4 года. ОРЗ. Прием по 1 мл каждые 3 часа. Купирование симптомов через 6 часов. Полное излечение - 3 суток.
Пример 2. Состав композиции: пентанитротолуол + тетранитротолуол + тринитротолуол - 0,5%, где тетранитротолуола - 50%, пентанитротолуола - не более 20%, остальное - тринитротолуол, диметилсульфоксид - 1%, этиловый спирт - остальное.
Больной В., 42 года, острый тонзиллит. Прием по 5 мл каждые 3 часа. Купирование симптомов (боли в горле) через 3 часа (после второго приема). Полное излечение - через 2 суток.
Пример 3. Состав композиции: тринитротолуол - 0,5%, диметилсульфоксид - 1%, этиловый спирт - остальное.
Больной Ш., 51 год, ОРЗ. Прием по 5 мл каждые 3 часа. Купирование симптомов через 8 часов. Полное излечение - 4 суток.
Пример 4. Состав композиции: тетранитротолуол (не менее 50%) + динитротолуол - 0,5%, растительное масло - остальное.
Больной Т., 2 года, ОРЗ. Прием по 1 мл каждые 3 часа. Купирование симптомов через 6 часов. Полное излечение - 2 суток.
Пример 5. Состав композиции: пентанитротолуол + тетранитротолуол - 0,5%, где тетранитротолуола не менее 50%, диметилсульфоксид - 1%, растительное масло - остальное.
Больной Ш., 3 года, ОРЗ. Прием по 2 мл каждые 3 часа. Купирование симптомов через 4 часа. Полное излечение через 2 суток.
Вывод: Композиции, включающие полинитросоединения R-(NO2)2, и/или R-(NO2)4 =, и/или R-(NO2)5, или смесь по меньшей мере одного их с тринитротолуолом R-(NO2)3 за счет синергетического эффекта оказывают более эффективное действие, чем композиции на основе одного тринитротолуола R-(NO2)2.
Приводим примеры противовирусного действия заявленных композиций
Пример1. Вирус гриппа. Больной Ю., 44 года, ОРВИ.
Состав композиции: динитротолуол (не более 20%) + тринитротолуол (не более 30%) + тетранитротолуол (остальное) - 0,5%, диметилсульфоксид - 1%, этиловый спирт - остальное.
Прием по 5 мл каждые 3 часа. Купирование симптомов через 8 часов. Полное излечение через 3 суток.
Пример 2. Аденовирус. Больной О., 25лет, ОРВИ.
Состав композиции: динитротолуол (не более 50%) + пентанитротолуол (остальное) - 0,5%, диметилсульфоксид - 1%, этиловый спирт - остальное.
Прием по 5 мл каждые 3 часа. Купирование симптомов через 7 часов. Полное излечение через 3 суток.
Пример 3. Вирус герпеса. Больной Л., 61 год, острый герпесный тонзиллит. Состав композиции: пентанитротолуол (не более 50%) + тетранитротолуол (остальное) - 0,5%, диметилсульфоксид - 1%, этиловый спирт - остальное.
Прием по 5 мл каждые 3 часа. Купирование симптомов через 6 часов. Полное излечение через 3 суток.
Пример 4. Риновирус. Больной Ш., 35 лет, ОРВИ.
Состав композиции: пентанитротолуол (не более 50%) + динитротолуол (остальное) - 0,5%, растительное масло - остальное.
Прием по 5 мл каждые 3 часа. Купирование симптомов через 6 часов. Полное излечение через 2 суток.
Пример 5. Респираторно-синтициальная инфекция. Больной Н., 61 год, ОРВИ.
Состав композиции: пентанитротолуол (не более 50%) + тетранитротолуол (остальное) - 0,5%, растительное масло - остальное.
Прием по 5 мл каждые 3 часа. Купирование симптомов через 4 часа. Полное излечение через 2 суток.
Вывод: Композиции, включающие полинитросоединения R-(NO2)2, и/или R-(NO2)4, и/или R-(NO2)5, или смесь по меньшей мере одного их с тринитротолуолом R-(NO2)3 за счет синергетического эффекта имеют выраженный устойчивый противовирусный эффект.
Механизм действия заявленных композиций, как было отмечено выше, радикально отличается от действия антибиотиков, сульфаниламидов и других фармацевтических препаратов аналогичного спектра действия.
Заявленные композиции относятся к липотропным веществам, способны быстро проникать в ткани, в кровь и активно входить в контакт с патогенной микрофлорой, что позволяет рассматривать заявленные препараты как перспективные препараты для лечения ряда заболеваний ЛОР-органов бактериальной и микотической этиологии и определяют цели и задачи исследования.
В результате исследований было установлено, что заявленные препараты являются одними из препаратов прокариоцидного ряда спектра действия. К ним чувствительны в очень высокой степени все грамположительные бактерии (стафилококки, стрептококки) и многие грамотрицательные бактерии (синегнойная палочка, коринебактерии, пневмококки) или относительно чувствительны (кишечная палочка, протеи). Заявленные препараты хорошо проникают через слизистые оболочки и кожу без повреждения последних, насыщая кровь и ткани организма.
Заявленные композиции легко растворимы в ацетоне, бензоле, диметилсульфоксиде, толуоле и хлороформе, растворимы в этиловом спирте, очень мало растворимы в воде, практически нерастворимы в пиридине. Для приготовления гидрофобной композиции использовалось масло подсолнечное, пищевое, рафинированное, ГОСТ 1129-93.
Возможность промышленного применения заявленных композиций подтверждается известными и описанными в заявке средствами и методами, с помощью которых возможно осуществление изобретения в том виде, как оно охарактеризовано в любом из пунктов формулы изобретения. Предложенные препараты могут быть изготовлены промышленным способом из простейших известных материалов (полинитросоединения, этиловый спирт, растительные или животные жиры) с использованием известных технологий и технических средств, что обусловливает, по мнению заявителя, его соответствие критерию «промышленная применимость».
Использование заявленных композиций по сравнению со всеми известными средствами аналогичного назначения обеспечивает существенное расширение спектра заболеваний, для профилактики и лечения которых они могут быть эффективно применены. Заявленные композиции используются при лечении различных заболеваний инфекционного или вирусного характера, как то: острые респираторные заболевания верхних дыхательных путей (уха, горла, носа), острые и хронические заболевания желудочно-кишечного тракта (холецистит, энтерит, проктит, колит), воспалительные заболевания мочеполовой системы (цистит, уретрит, аднексит), гнойничковые поражения кожи, инфекционные поражения суставов, воспаления десен, для лечения инфицированных ран, а также облегчает аллергические состояния. Кроме того, препарат оказывает спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру кишечника, бронхов, сосудов. Отсутствие токсичности позволяет применять препарат для лечения заболеваний у детей и беременных женщин. Применение препарата приводит к значительному усилению иммунитета.
1. Гидрофильная композиция для лечения заболеваний инфекционного или вирусного характера, включающая полинитросоединение R-(NO2)n, где n≥2, диметилсульфоксид и этиловый спирт, отличающаяся тем, что в качестве полинитросоединения R-(NO2)n включает динитротолуол, и/или тетранитротолуол, и/или пентанитротолуол, или смесь по меньшей мере одного из них с тринитротолуолом при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| Динитротолуол, и/или тетранитротолуол, и/или пентанитротолуол, | |
| или смесь по меньшей мере одного из них с тринитротолуолом | 0,01-5,0 |
| Диметилсульфоксид | 1,0-10,0 |
| Этиловый спирт | Остальное |
2. Гидрофобная композиция для лечения заболеваний инфекционного или вирусного характера, включающая полинитросоединение R-(NO2)n, где n≥2, и растительный и/или животный жир, отличающаяся тем, что в качестве полинитросоединения R-(NO2)n включает динитротолуол, и/или тетранитротолуол, и/или пентанитротолуол, или смесь по меньшей мере одного из них с тринитротолуолом при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| Динитротолуол, и/или тетранитротолуол, и/или пентанитротолуол, | |
| или смесь по меньшей мере одного из них с тринитротолуолом | 0,01-5,0 |
| Растительный и/или животный жир | Остальное |
3. Способ лечения заболеваний инфекционного или вирусного характера путем введения композиций по пп.1 и 2, отличающийся тем, что гидрофильную и/или гидрофобную композицию вышеуказанного состава вводят при появлении симптомов заболевания инфекционного или вирусного характера перорально, или ректально, или уретрально, или вагинально каждые три часа в первый день, а в последующие дни - три раза в день утром, днем и вечером натощак в дозировке до 15 мл в зависимости от возраста пациента и характера заболевания.
