Способ получения 2-хлораденозина

Авторы патента:

Берзин Валерий Беннович (RU)

Леонов Владимир Николаевич (RU)

Дорофеева Елена Викторовна (RU)

Мирошников Анатолий Иванович (RU)

Лутонина Ольга Ивановна (RU)

C07H19/167 - с рибозилом в качестве сахаридного радикала

Владельцы патента RU 2324698:

Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской Академии Наук (RU)

Настоящее изобретение относится к способу получения 2-хлораденозина и может быть использовано в органической химии и фармацевтической промышленности. Способ состоит в том, что проводят аммонолиз 2,6-дихлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурина в абсолютном этилацетате, насыщенном аммиаком, при 0°С в течение 3 суток, после чего проводят и гидролиз образовавшегося 5'-O-ацетил-2-хлор-аденозина 20%-ным раствором аммиака в метаноле при 20°С в течение 6 часов, выделяют целевой продукт из реакционной смеси кипячением в смеси хлороформа и метанола при их объемном соотношении 3:1 и очищают кристаллизацией из воды. Технический результат - получение 2-хлораденозина высокой степени чистоты с выходом 97%.

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения 2-хлораденозина, применяемого для производства фармацевтического препарата Кладрибин, предназначенного для лечения опухолевых заболеваний крови.

Известен способ получения 2-хлораденозина действием в течение 7 суток насыщенного раствора аммиака в метаноле при 5°С под давлением на 2,6-дихлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурин. Выход целевого продукта составляет 57%.

Недостатком способа является низкий выход целевого продукта в сочетании с применением специальной аппаратуры.

Известен двухстадийный способ получения 2-хлораденозина, включающий стадию аммонолиза, приводящую к получению O-ацетилзамещенного 2-хлораденозина, и стадию гидролиза ацетатных группировок с образованием целевого продукта. Стадию аммонолиза осуществляют действием осушенного аммиака в 20 мл безводного диметоксиэтана на 2.2 ммол 2,6-дихлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурина при 20°С в течение 8 ч, продукт реакции выделяют градиентной хроматографией и получают 2',3',5'-три-O-ацетил-2-хлораденозин с выходом 91%. Стадию гидролиза по этому способу осуществляют действием насыщенного аммиаком метанольного раствора при 5°С в течение 7 сут [M.J.Robins, B.Uznanski. Conver-sions of adenosine to 2,6-dichloro, 2-amino-6-chloro and derived purine nucleosides. Can. J. Chem., 59(17): 2601-2607 (1981)].

Недостаток способа состоит в сложности выделения 2',3',5'-три-O-ацетил-2-хлораденозина.

Известен наиболее близкий к заявленному способ гидролиза 10 ммол 2',3',5'-три-O-ацетил-6-хлоргуанозина действием 50 мл 20%-ного раствора аммиака в метаноле при 20°С в течение 6 ч и выделением целевого продукта из упаренной реакционной смеси обработкой диэтиловым эфиром. Выход 6-хлоргуанозина составляет 90% [J.F.Gerster, R.K.Robins. The synthesis of 2-fluoro- and 2-chloroinosine and certain derived purine nucleosides. J.Org.Chem., 31(10): 3258-3267 (1966)].

Недостаток способа заключается в сложности выделения целевого продукта.

Изобретение решает задачу упрощения процесса получения 2-хлораденозина чистотой не ниже 99%.

Поставленная задача решается за счет того, что способ получения 2-хлораденозина включает аммонолиз 2,6-дихлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурина в абсолютном этилацетате, насыщенном аммиаком, при 0°С в течение 3 суток, гидролиз образовавшегося 5'-O-ацетил-2-хлор-аденозина обработкой 20%-ным раствором аммиака в метаноле при 20°С в течение 6 часов, выделение целевого продукта из реакционной смеси кипячением в смеси хлороформа и метанола при их объемном соотношении 3:1 и очистку целевого продукта кристаллизацией из воды.

Сущность предлагаемого способа заключается в проведении аммонолиза в абсолютном этилацетате, насыщенном аммиаком, при 0°С в течение 3 суток, гидролизе образовавшегося 5'-O-ацетил-2-хлораденозина в 20%-ном растворе аммиака в метаноле при 20°С в течение 6 ч и выделении целевого продукта при кипячении продукта реакции в смеси хлороформа и метанола при их объемном соотношении 3:1.

Настоящий способ позволяет синтезировать 2-хлораденозин 100%-ной чистоты с выходом 97%.

Изобретение иллюстрирует пример.

Пример

Смесь 111.8 ммол 2,6-дихлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурина в 900 мл абс. этилацетата насыщают осушенным аммиаком при 0°С и выдерживают при этой температуре в атмосфере аммиака 3 суток, реакционную смесь упаривают, к остатку прибавляют 900 мл метанола и полученную суспензию при перемешивании вновь насыщают аммиаком при 20°С в течение 6 час, охлаждают до 0°С, раствор обесцвечивают активированным углем, фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток кипятят 30 мин в смеси хлороформа и метанола при их объемном соотношении 3:1, образовавшийся осадок отфильтровывают и кристаллизуют из 450 мл воды. Получают 95.25 ммол (85%) 2-хлораденозина 100%-ной чистоты, т.пл. 188-189°С. Маточный раствор упаривают, остаток растворяют в 120 мл 20% раствора аммиака в метаноле при 20°С, смесь перемешивают 4 ч и описанным выше способом получают 13.4 ммол целевого продукта, общий выход которого составляет 97%. Масс-спектр: m/z 301.05 (М)⁺, 323.40 (M-H+Na)⁺, 169.38 (B+H)⁺, 134.42 (Sug+H)⁺. Спектр ¹Н ЯМР (DMSO-d6): δ8.4 (s, 1H, 8-Н), 7.85 (s, 2Н, NH₂), 5.84 (d, 1H, 1'-Н), 4.51 (dd, 1H, 2'-Н), 4.16 (m, 1H, 3'-Н), 3.95 (m, 1H, 4'-H), 3.65, 3.55 (m, 2Н, 5'-H₂).

Способ получения 2-хлораденозина, включающий аммонолиз 2,6-ди-хлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурина в абсолютном этилацетате, насыщенном аммиаком, при 0°С в течение 3 сут, гидролиз образовавшегося 5'-O-ацетил-2-хлор-аденозина обработкой 20%-ным раствором аммиака в метаноле при 20°С в течение 6 ч, выделение целевого продукта из реакционной смеси кипячением в смеси хлороформа и метанола при их объемном соотношении 3:1 и очистку кристаллизацией из воды.

Изобретение относится к соединению формулы (I), где каждый из R независимо представляет водород, C1-C6 алкил, С3-С7циклоалкил, фенил или фенил(C 1-C3)алкил; Х и X' представляют -CH 2OH, -CO2R2, -OC(O)R2 , -CH2OC(O)R2 или C(O)NR3R 4; R2, R3 и R4 независимо представляют Н, C1-6-алкил, необязательно замещенный одним-тремя C1-6-алкокси, C1-6-алкилтио, галогенами, гидрокси, амино, моно(C1-6-алкил)амино, ди(C1-6-алкил)амино; Z и Z' независимо представляют (C1-C6)алкил, необязательно прерванный одним-тремя атомами S или непероксидным О, либо отсутствуют; n=1-3, или его фармацевтически приемлемой соли.

Новые нуклеозидные и олигонуклеотидные аналоги // 2233844

Изобретение относится к нуклеозидным аналогам формулы (1), в которой R1 представляет собой Н или группу, защищающую гидроксил, R2 представляет собой Н, группу, защищающую гидроксил, группу фосфорной кислоты, защищенную группу фосфорной кислоты или группу формулы P(R3)R4, в которой R3 и R4 являются одинаковыми или разными и представляют собой гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, алкоксигруппу, алкилтиогруппу, цианоалкоксигруппу, аминогруппу, замещенную алкильной группой; А представляет собой алкиленовую группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, и В представляет собой замещенную пурин-9-ильную группу или замещенную 2-оксопиримидин-1-ильную группу, содержащие по крайней мере один заместитель, выбранный из гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, аминогруппы, защищенной аминогруппы, алкильной группы.

Природные противоопухолевые или противовирусные вещества и их применение // 2205010

Изобретение относится к медицине и обеспечивает вещества, которые обладают эффективностью против опухолей и вирусов, относительно которых обычные противоопухолевые агенты и противовирусные агенты демонстрируют лишь недостаточные эффекты, и оказывают канцеростатическое действие и противовирусное действие на различные невосприимчивые опухоли.

Способы лечения сепсиса и воспалений с помощью оксипуриновых нуклеозидов // 2203669

Изобретение относится к определенным оксипуриновым нуклеозидам, соединениям, родственным данным оксипуриновым нуклеозидам, ацильным производным и составам, которые содержат по крайней мере одно из данных соединений.

Пуриновые l-нуклеозиды, их аналоги и применение // 2183639

Изобретение относится к производному пуринового L-нуклеозида формулы (I), где R1, R2', R3' и R4 - Н; R2, R3 и R5 - ОН; Z1 - N; Z2 выбран из N и СН; Z3 - из -NR-, -С(R)2, -S-, где R, одинаковые или разные, выбраны из Н, Br, NH2, алкила и алкенила; Z4 выбран из -С=O, -NR-, -C(R)2-, где R, одинаковые или разные, выбраны из Н и Br; Z5 - N; Х выбран из Н, ОН, SH, -SNH2, -S(O)NH2, -S(O)2NH2; Y - из Н и NН2; W - О, и когда Y представляет собой NH2, тогда Z3 не представляет собой -S-.

Производные аденозина, фармацевтическая композиция и способ коррекции электрических нарушений в сердце млекопитающего // 2172320

Ацильные производные гуанозина, инозина, ксантозина, дезоксиинозина, дезоксигуанозина, инозин-2',3'- (ациклического)диалкоголя или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция, стимулирующая гемопоэз, способ лечения цитопении // 2158269

Изобретение относится к новым ацильным производным гуанозина формулы I, инозина формулы II, ксантозина формулы III, дезоксиинозина формулы IV, дезоксигуанозина формулы V, инозин- 2',3'-(ациклического)диалкоголя формулы VI или к их фармацевтически приемлемым солям.

Производные о6-алкилгуанина и фармацевтическая композиция // 2154646

Изобретение относится к O6-замещенным производным гуанина, способу их получения и к их применению для лечения опухолевых клеток. .

Производные 2,6-диаминопурин--d-рибофурануронамида, способ их получения, фармсостав для подавления активности лейкоцитов, способ его получения, способ подавления активности лейкоцитов // 2129561

Производные аденозина, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения // 2129560

Изобретение относится к производным аденозина общей формулы I, где R1 - атом водорода, атом галогена, низший алкил, низший О-алкил, низший S-алкил или фенил, и может находиться во 2- или 5-положении индола; n = 0, 1 и 2, R2 - низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, С3-С7-циклоалкил или низший О-алкил, фенил, возможно замещенный 1-4 заместителями, выбранными из атома галогена, нитро, низшей алкильной или О-алкильной группы или группы -NR6R7, где R6 и R7 атом водорода, низший алкил; пиридил; тиенил, нафтил, и в случае, когда n = 2, R2 - группа -NR8R9, где R8 и R9 одновременно являются низшим алкилом или образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероцикл, выбранный из морфолина, пиперидина; R3 и R4 одинаковые или различные, - атом водорода или низший алкил, проявляющим анальгетическую и антигипертензивную активность.

Способ получения 2,6-дихлор-9-(2,3,5-три-o-ацетил- -d-рибофуранозил)пурина // 2324699

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения 2,6-дихлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил- -D-рибофуранозил)пурина, представляющему собой предшественник 2-хлораденозина, применяемый в производстве фармацевтического препарата Кладрибин (2-хлордезоксиаденозин)

Способ получения 2',3',5'-три-о-ацетил-2-фтораденозина // 2325395

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения синтетического предшественника 2-фтораденозина, используемого в производстве субстанции лекарственного препарата Флударабин [2-фтор-9-(арабинофуранозил)аденин-5-монофосфат], применяемого для лечения опухолевых заболеваний крови

Способ получения 2-амино-6-азидо-9-(2,3,5-три-o-ацетил-бета-d-рибофуранозил)пурина // 2326124

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения синтетического предшественника 2-фтораденозина, используемого в производстве субстанции лекарственного препарата Флударабин, применяемого для лечения опухолевых заболеваний крови

Частичные и полные агонисты аденозиновых рецепторов a 1 // 2340623

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), которые являются частичными и полными агонистами аденозинового рецептора А1 и обладают антилиполитическим эффектом, и их применению

Производное фосфорамидита и способ получения олиго-рнк // 2415862

Нуклеиновое основание, имеющее перфторалкильную группу и способ его получения // 2436777

Изобретение относится к способу получения нуклеинового основания, имеющего перфторалкильную группу

Способ получения агониста рецептора a2a-аденозина и его полиморфных модификаций // 2443708

Изобретение относится к способу получения моногидрата (1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)оксолан-2-ил]-6-аминопурин-2-ил}пиразол-4-ил)-N-метилкарбоксамида путем контактирования соединения формулы (4): с водным метиламином при температуре, равной приблизительно 2,5-7,5°С

Способ получения агониста a2a-аденозинового рецептора и его полиморфов // 2447081

Производные пурина, предназначенные для применения в качестве агонистов аденозинового рецептора а2а // 2457209

Изобретение относится к новым производным пурина формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами агонистов аденозинового рецептора A2A

Замещенные пуриновые и 7-деазапуриновые соединения // 2606514

Изобретение относится к соединению формулы (IV) или его N-оксиду, или фармацевтически приемлемой соли такого соединения, где А представляет собой О или СН2; Q представляет собой NH2, NHRb, NRbRc или ОН, где каждый из Rb и Rc независимо представляет собой C1-C6 алкил; X представляет собой N или группу CRx, в которой Rx представляет собой Н; Y представляет собой Н или Rd, где Rd представляет собой C1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил или С3-С8 циклоалкил, и Rd необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и С3-С8 циклоалкила; каждый из R1 и R2 представляет собой Н; каждый из Re, Rf, Rg и Rh независимо представляет собой группу -М2-Т2, в которой М2 представляет собой связь или О-С1-С4 алкильный линкер, и Т2 представляет собой Н, галоген или RS4, где RS4 представляет собой C1-C6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, С3-С8 циклоалкил или оксетанил, и каждый из О-С1-С4 алкильного линкера и RS4 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, C1-C6 алкила, С2-С6 алкенила, С2-С6 алкинила и C1-С6 алкоксила; и m имеет значение 0, 1 или 2. Изобретение относится к конкретным соединениям. Соединения по изобретению предназначены для изготовления фармацевтической композиции, обладающей антипролиферативной активностью, включающей терапевтически эффективное количество соединения и фармацевтически приемлемый носитель. Кроме того, соединения применяют для лечения лейкоза и ингибирования DOT1L-опосредованного метилирования белка. Технический результат – замещенное пуриновое или 7-деазапуриновое соединение эффективное для применения в лечении лейкоза и ингибирования DOT1L-опосредованного метилирования белка. 9 н. и 15 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 ил., 11 пр.