Комплексное соединение 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацила с фумаровой кислотой, проявляющее антигипоксическую активность, и способ его получения



Комплексное соединение 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацила с фумаровой кислотой, проявляющее антигипоксическую активность, и способ его получения
Комплексное соединение 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацила с фумаровой кислотой, проявляющее антигипоксическую активность, и способ его получения
Комплексное соединение 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацила с фумаровой кислотой, проявляющее антигипоксическую активность, и способ его получения
Комплексное соединение 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацила с фумаровой кислотой, проявляющее антигипоксическую активность, и способ его получения
Комплексное соединение 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацила с фумаровой кислотой, проявляющее антигипоксическую активность, и способ его получения

Владельцы патента RU 2330025:

Федеральное государственное учреждение науки Уфимский НИИ медицины труда и экологии человека Роспотребнадзора (RU)
Институт органической химии Уфимского научного центра РАН (RU)

Изобретение относится к новому комплексному соединению 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацила с фумаровой кислотой формулы

которое может быть использовано в медицине в качестве вещества, способного повышать выживаемость в условиях воздействия экстремальных факторов среды, в частности при гипоксии. Новое комплексное соединение 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацила с фумаровой кислотой получено с 94% выходом путем смешивания эквимолярных количеств 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацила и фумаровой кислоты в органическом растворителе с последующим нагреванием реакционной смеси в течение 2-3 часов, желательно при температуре 60-70°, удалением растворителя из реакционной смеси и выделением продукта. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 3 табл.

 

Изобретение относится к органической химии, конкретно к новому комплексному соединению 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацила с фумаровой кислотой (1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацил фумарат) формулы:

проявляющему антигипоксическую активность.

Указанное соединение и его свойства в литературе не описаны. Наиболее близкими аналогами по химической структуре являются 5-гидрокси-6-метилурацил и фумаровая кислота.

Известно, что 5-гидрокси-6-метилурацил избирательно оказывает антигипоксическое действие, т.е. на моделях острой гистотоксической гипоксии (ОГтГ) и острой гипоксии с гиперкапнией (ОГсГк) проявляет данный вид активности, а на модели острой гемической гипоксии (ОГеГ) неактивен, что недостаточно в условиях гипоксии [1].

Фумаровая кислота проявляет антигипоксическую активность только на модели ОГсГк.

Задача, на решение которой направлено заявленное техническое решение, заключается в расширении арсенала фармакологических препаратов, обладающих более высокой антигипоксической активностью, чем 5-гидрокси-6-метилурацил и фумаровая кислота, с низкой токсичностью и способностью повышать выживаемость в условиях воздействия экстремальных факторов среды - гипоксии.

В заявленном техническом решении синтезировано новое комплексное соединение 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацила с фумаровой кислотой (1), проявляющее антигипоксическую активность.

Комплексное соединение 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацила с фумаровой кислотой (1) получают путем смешивания эквимо-лярных количеств 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацила [2] с фумаровой кислотой в органическом растворителе с последующим нагреванием реакционной смеси в течение 2-3 часов при температуре 60-70°С, удалением растворителя из реакционной смеси и выделением продукта. Выход целевого продукта составляет 94%.

Токсичность соединения (1) при однократном введении в желудок определена на мышах. Соединение (1) в интервале доз от 5000 до 10000 мг/кг не вызывает видимых признаков интоксикации и гибели животных в течение 14 суток наблюдения. В соответствии с ГОСТ 12.1.007-76 соединение (1) при введении в желудок относится к малоопасным веществам [3].

При внутрибрюшинном введении мышам соединения (1) доза 2200 мг/кг вызывает 50% гибель животных, по классификации токсичности веществ соединение (1) практически нетоксично [4].

Антигипоксическая активность соединения (1) исследована на моделях острой гемической гипоксии (ОГеГ), острой гистотоксической гипоксии (ОГтГ) и острой гипоксии с гиперкапнией (ОГсГк) [5].

Модель ОГеГ создавали путем подкожного введения мышам 4% водного раствора нитрита натрия в дозе 400 мг/кг. Соединение (1) вводили опытным мышам в течение 5 дней ежедневно в брюшную полость в виде 0,25% водно-твиновых растворов в дозах 50 и 100 мг/кг, последнее введение проводили за 1 час до отравления нитритом натрия. Контрольным животным вводили растворитель в аналогичном объеме.

Модель ОГтГ создавали путем подкожного введения мышам нитропруссида натрия в дозе 20 мг/кг. Соединение (1) вводили опытным мышам аналогично вышеприведенной схеме. Контрольные мыши получали адекватное количество растворителя.

Модель ОГсГк создавали путем помещения мышей в герметически закрывающуюся емкость объемом 250 см3. Соединение (1) вводили опытным мышам аналогично вышеприведенной схеме. Контрольные мыши получали адекватное количество растворителя. После последнего введения через 1 час животных помещали в герметически закрывающиеся емкости. Продолжительность жизни мышей на моделях острой гипоксии (ОГеГ, ОГтГ, ОгсГк) фиксировали с помощью секундомера.

В качестве референтных препаратов для оценки антигипоксической активности на моделях ОгеГ, ОГтГ и ОГсГк использовали 5-гидрокси-6-метилурацил и фумаровую кислоту, которые применяли по схеме, аналогичной соединению (1) [5].

Антигипоксическую активность исследуемых препаратов оценивали по продолжительности жизни опытных и контрольных мышей. Оценку достоверности различия между ними проводили с помощью t-критерия Стьюдента. Результаты опытов представлены в таблицах 1-3.

Таблица 1
Продолжительность жизни мышей на модели острой гемической гипоксии (ОГеГ)
Препараты (группа животных) n=8Продолжительность жизни животных
в минв %
Контроль16,5±1,5100
Соединение (1)
5-Гидрокси-6-метилурацил
Фумаровая кислота
*Различие достоверно (Р<0,05) по сравнению с контролем;
- в числителе эффект от введения 50 мг/кг;
- в знаменателе эффект от введения 100 мг/кг.

Таблица 2
Продолжительность жизни мышей на модели острой гистотоксической гипоксии (ОГтГ)
Препараты (группа животных) n=8Продолжительность жизни животных
в минв %
Контроль25,0±2,1100
Соединение (1)
5-Гидрокси-6-метилурацил
Фумаровая кислота
*Различие достоверно (Р<0,05) по сравнению с контролем;
- в числителе эффект от введения 50 мг/кг;
- в знаменателе эффект от введения 100 мг/кг.

Таблица 3
Продолжительность жизни мышей на модели острой гипоксии с гиперкапнией (ОГсГк)
Препараты (группа животных) n=8Продолжительность жизни животных
в минв %
Контроль17,5±1,1100
Соединение (1)
5-Гидрокси-6-метилурацил
Фумаровая кислота
*Различие достоверно (Р<0,05) по сравнению с контролем;
- в числителе эффект от введения 50 мг/кг;
- в знаменателе эффект от введения 100 мг/кг.

Соединение (1) достоверно увеличивает продолжительность жизни мышей в дозе 50 и 100 мг/кг на моделях гипоксии - ОГеГ и ОГтГ в 1,7 раза и ОГсГк в 2,1 раза, по сравнению с контролем, что свидетельствует о высокой антигипоксической активности соединения (1). В то же время эффективность референтных препаратов: 5-гидрокси-6-метилурацила и фумаровой кислоты по абсолютным значениям с учетом использованных доз и моделей гипоксии была менее выраженной. Так, 5-гидрокси-6-метилурацил увеличивает продолжительность жизни мышей при гипоксии ОГеГ и ОГтГ по сравнению с контролем соответственно всего в 1,04 и 1,56 раза, а фумаровая кислота - в 1,08 и 1,04 раза.

Таким образом, соединение (1) обладает более высокой антигипоксической активностью по сравнению с референтными препаратами и низкой токсичностью при внутрибрюшинном введении.

Сущность технического решения поясняется следующими примерами.

Пример 1. Синтез соединения (1)

В 50 мл этилового спирта перемешивали 2,3 г (0,01 моль) 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацила и 1,16 г (0,01 моль) фумаровой кислоты при комнатной температуре, затем реакционную смесь нагревали при температуре 65°С в течение 2 часов на водяной бане. Далее растворитель упаривали при пониженном давлении и получали 3,25 г (94%) комплексного соединения 1,3-бис (2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацила с фумаровой кислотой (1) в виде густой жидкости.

ИК-спектр (ν см-1): 646, 790 (=N-), 910, 922, 1012 (C=C), 1070 (=N-), 1090, 1228, 1276, 1318 (ν CN), 1378 (δS СН3), 1426, 1462 (СН3, СН3), 1600, 1650, 1690, 1710 (C=O, =N-C=O), 2536, 2854, 2938 (υ СН), 2950, 3082, 3560 (ОН).

УФ-спектр (C2H5OH), λ; λmin 246,1; λmax 1 209,4; λmax 2 275,3 нм.

Найдено, %: С 44,90; Н 6,00; N 8,60; С13Н18O9.

Вычислено, %: С 45,09; Н 5,24; N 8,09; О 41,58.

Пример 2. Изучение токсичности соединения (1)

а) Острую токсичность соединения (1) исследовали на беспородных белых мышах с массой 22±1,5 г. Группе животных однократно в желудок через зонд вводили соединение (1) в дозах 5000, 7500 и 10000 мг/кг. Контрольные животные получали дистиллированную воду. Наблюдения за животными вели в течение двух недель. Отсутствие гибели животных при вышеприведенных дозах свидетельствует о малой токсичности соединения (1) в соответствии ГОСТ 12.1.007-76. Доза, вызывающая 50% гибель мышей, для 5-гидрокси-6-метилурацила больше 10000 мг/кг и для фумаровой кислоты - 5000 мг/кг [1, 6].

б) Токсичность при однократном внутрибрюшинном введении соединения (1) в дозах 1500, 2000 и 3000 мг/кг изучали на мышах массой 21±2 г. Статистическая группа состояла из 8 животных. Влияние соединения (1) учитывали в течение 14 суток после введения, оценивали по смертельному эффекту. Данные обрабатывали с использованием пробит-анализа. В результате исследования определена доза соединения (1), вызывающая 50% гибель у мышей, равная 2200 мг/кг. У референтных препаратов - 5-гидрокси-6-метилурацила и фумаровой кислоты - доза, вызывающая 50% гибель мышей, находится на уровне 1950 и 720 мг/кг, соответственно [4].

Пример 3. Изучение антигипоксической активности соединения (1) на модели острой гемической гипоксии (ОГеГ)

Для изучения антигипоксической активности использованы мыши с массой 21±2 г. Группе из 8 животных в течение 5 дней вводили в брюшную полость соединение (1) в виде 0,25% водно-твиновых растворов в дозах 50 и 100 мг/кг, последнее введение проводили за 1 ч до отравления нитритом натрия, который вводили подкожно в виде 4% водного раствора в дозе 400 мг/кг. Контрольным животным вводили 0,25% водно-твиновый раствор. Антигипоксическую активность соединения (1) оценивали по продолжительности выживаемости (в минутах) животных (табл. 1).

Пример 4. Изучение антигипоксической активности соединения (1) на модели острой гистотоксической гипоксии (ОГтГ)

Для исследования антигипоксической активности использованы мыши с массой 22±1,5 г. Группе из 8 животных в течение 5 дней вводили в брюшную полость соединение (1) в виде 0,25% водно-твиновых растворов в дозах 50 и 100 мг/кг, последнее введение проводили за 1 ч до помещения животных в герметически закрывающуюся емкость объемом 250 см3. Контрольным животным вводили 0,25% водно-твиновый раствор в течение 5 дней, затем помещали в герметически закрывающуюся емкость. Антигипоксическую активность соединения (1) оценивали по продолжительности выживаемости (в минутах) животных (табл.3).

Таким образом, соединение (1) обладает более высокой антигипоксической активностью и низкой токсичностью при введении в желудок и внутрибрюшинно.

Литература

1. Мышкин В.А., Ибатуллина Р.Б., Савлуков А.И., Бакиров А.Б., Сергеева С.А. Антиоксидантные эффекты производных пиримидина и бензимидазола при острых отравлениях. Уфа, - 2003. - 189 с.

2. Кривоногов В.П., Мышкин В.А., Козлов Г.Г., Чернышенко Ю.Н., Спирихин Л.В., Абдрахманов И.Б. Алкилирование производных пиримидина этиленхлоргидрином. // ЖОрХ. - 2006. - Т.42. - Вып.8. - С.1723-1726.

3. ГОСТ 12.1.007-76. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности. Государственный комитет стандартов. М.: 1976.

4. Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии. Справочник. - М.: - Медицина, 1977. - 240 с.

5. Воронина Т.А. Экспериментальная характеристика противогипоксических свойств ноотропных препаратов. // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. М.: 1989. - С.125-132.

6. Курляндский Б.А. и др. Фумаровая кислота. /Б.А.Курляндский, Л.А.Томилина, И.В.Первухина, И.В.Замкова, Н.Л.Щур. // Токсикологический вестник. - 1994. - №2. - С.27.

1. Комплексное соединение 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацила с фумаровой кислотой формулы

2. Способ получения комплексного соединения 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацила с фумаровой кислотой по п.1, заключающийся в том, что 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацил подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством фумаровой кислоты в органическом растворителе при нагревании реакционной смеси в течение 2-3 ч и удалении растворителя из реакционной смеси.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют этиловый спирт.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к улучшенному способу получения 4,6-диметокси-2-(метилсульфонил)-1,3-пиримидина реакцией 4,6-дихлор-2-(метилтио)-1,3-пиримидина в инертном органическом растворителе с метоксидом щелочного металла, переносом полученного 4,6-диметокси-2-(метилтио)-1,3-пиримидина в водную кислую среду и последующим окислением этого соединения в присутствии, если это уместно, катализатора, предпочтительно межфазного катализатора, такого как трикаприлметиламмонийхлорид.

Изобретение относится к области биологически активных веществ, в частности к 4,4'-сульфонилбис-(N,N'-диметиламмониометиленанилин)-хлорид, 6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-сульфонату, которые обладают антибактериальной, антимикобактериальной и иммунотропной активностью и могут быть использованы в качестве иммуномодулятора и антимикобактериальных средств, а также к фармацевтической композиции на их основе.

Изобретение относится к группе новых индивидуальных соединений общей формулы I где R обозначает циклопропил, циклобутил, циклогексил, фенил, незамещенный или моно- ди- или тризамещенный группой, выбранной из гидрокси, С1-С4 алкила, С1-С4 алкокси, галогена, трифторметила, цианогруппы и аминогруппы; 1-или 2-нафтил, 9-антраценил; 2-антрахинонил, пиризил, незамещенный или замещенный группой, выбранной из 1-C4 алкила, С1-С4 алкокси, цианогруппы и галогена; 2-, 3- или 4-хинолинил, оксиранил, 1-бензотриазолил, 2-бензоксазолил, фуранил, замещенный С1-С4 алкоксикарбонилом; С1-С4 алкилкарбонил или бензоил; R1 обозначает галоген или С1-С4 алкил, R2 и R3 независимо обозначают водород или С1-С4 алкил; Х обозначает атом кислорода и Y обозначает атом кислорода, атом серы или карбонил, или их фармацевтически приемлемым солям, способу их получения и фармацевтической композиции, обладающей антивирусной активностью, содержащей антивирусно-эффективное количество соединения общей формулы I.

Изобретение относится к новым производным пиримидинилоксиалканамидов общей формулы I и фунгицидам для сельского хозяйства или садоводства на их основе. .

Изобретение относится к новым производным карбоновой кислоты общей формулы I, содержащим гетероциклические кольца. .

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения несимметричного 4,6-бис(арилокси)пиримидина формулы I, которые находят применение в сельском хозяйстве в качестве пестицидов, и к новому промежуточному соединению формулы II для его получения.

Изобретение относится к новым производным сульфонилмочевины формулы I, где R1 - группа CO-Q-R5; R2 - водород, алкил с 1-4 атомами углерода, алкоксил с 1-4 атомами углерода; R3 - алкилсульфонил с 1-4 атомами углерода, моноалкиламиносульфонил с 1-4 атомами углерода или диалкиламиносульфонил с 1-4 атомами углерода в каждой алкильной части, алкилкарбонил с 1-6 атомами углерода в алкильной части, при этом алкильные части могут одно- или многократно замещены галогеном, алкоксигруппой с 1-4 атомами углерода, фенилкарбонил, фенилсульфонил, фенильный остаток которого может быть замещен алкилом с 1 -4 атомами углерода, формил, группа формулы -CO-CO-R1, где R1 означает алкоксил с 1-4 атомами углерода, циклоалкилкарбонил с 3-6 атомами углерода в циклоалкильной части, группа формулы причем, если группа -CH2-NR2R3 находится в пара-положении по отношению к группе SO2 остатка сульфонилмочевины, то R3 не означает незамещенный алкилкарбонил с 1-6 атомами углерода в алкильной части, R2 и R3 вместе означают группу формулы (-СН2)mВ- или -B1-(CH2)m1-B-, где В и В1 независимо друг от друга означают сульфонил или карбонил, m = 3,4, a m1 = 2,3, W - атом кислорода или серы, Q - атом кислорода или группа -NR9-, Т - атом кислорода или серы, R4 - водород или метил, R5 - водород, алкил с 1-4 атомами углерода, R6 - алкил с 1-4 атомами углерода, R7 и R8 независимо друг от друга - водород или алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или многократно замещенный галогеном, R9 - алкил с 1-4 атомами углерода, А - группа формулы, указанной ниже, где Z - СН= или -N=, один из радикалов Х и Y означает водород, галоген, алкил или алкоксил с 1-3 атомами углерода, незамещенные или замещенные атомами галогена, а другой радикал Х или Y означает водород, алкил или алкоксил с 1-3 атомами углерода, незамещенные или замещенные атомами галогена, моно- или диалкиламино с 1-3 атомами углерода в каждой алкильной группе, или их соли.

Изобретение относится к новым производным пиримидина, которые проявляют пестицидную активность, в частности фунгицидную и инсекто-акарицидную активность. .

Изобретение относится к производному карбоновой кислоты. .

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается применения 3-гидрокси-7-гидроксистероидов для защиты против ишемического поражения периферических органов и для лечения поражения спинного мозга, индуцированного повреждением спинного мозга, где стероид представляет собой соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.
Изобретение относится к медицине, неврологии. .
Изобретение относится к медицине, неврологии. .

Изобретение относится к кристаллическим формам метансульфоната (формы А, В и С), гидрата метансульфоната (форма F), сольвата с уксусной кислотой метансульфоната (форма I), этансульфоната (форма и ), гидрохлорида, гидробромида, п-толуолсульфоната или сульфата 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида, к способам их получения, к фармацевтическим композициям на их основе, обладающим активностью в отношении ангиогенеза, к способу предотвращения или лечения заболевания, при котором является эффективным ингибирование ангиогенеза, и к применению кристаллических форм для приготовления агента для профилактики или лечения заболевания, при котором является эффективным ингибирование ангиогенеза.

Изобретение относится к области фармакологии и медицины и касается средства, снижающего содержание холестерина в сыворотке крови, или средства для предотвращения или терапии атеросклероза, состоящего из сочетания соединения общей формулы 1 и ингибиторов биосинтеза холестерина, набора, включающего это средство, и способа снижения содержания холестерина в сыворотке крови или предотвращения или терапии атеросклероза.

Изобретение относится к медицине, а именно к сосудистой хирургии и экстракорпоральным методам лечения, и может быть использовано при лечении трофических язв нижних конечностей, возникших вследствие посттромботической болезни.
Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и может быть использовано при лечении больных с ишемическими цереброваскулярными заболеваниями различной степени тяжести.

Изобретение относится к медицине, а именно кардиологии и сердечнососудистой хирургии, и может быть использовано для профилактики иммунозависимых осложнений у кардиохирургических больных в послеоперационном периоде.

Изобретение относится к применению в качестве лигандов 5-НТ 6 рецептора азагетероциклических соединений общей формулы 1 или их рацематов, или их оптических изомеров, или их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов где R2 и R 3 независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода; замещенного карбонила; замещенного аминокарбонила; замещенного аминотиокарбонила; замещенного сульфонила; C1-C5-алкила, необязательно замещенного С6-С10 -арилом, необязательно замещенного гетероциклилом, С 6-С10-ариламинокарбонилом, С 6-С10-ариламинотиокарбонилом, С 5-С10-азагетероарилом, необязательно замещенным карбоксилом, нитрильной группой; необязательно замещенным арилом; R1 k представляет собой от 1 до 3 заместителей циклической системы, не зависящих друг от друга и выбранных из водорода, необязательно замещенного С1-С5-алкила, С 1-С5-алкилокси, С 1-С5-алкенила, С1 -С5-алкинила, галогена, трифторметила, нитрила, карбоксила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклила, замещенного сульфонила, необязательно замещенного карбоксила; пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией ( ) представляет одинарную или двойную связь; n=1, 2 или 3.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2006-05-10 2013-03-19T11:32:12
Наверх