Фармацевтические композиции

Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств, в частности к применению окскарбазепина, который имеет средний размер частиц от 2 до 12 мкм и у которого максимальное количество остатка при просеивании через сито с размером отверстий 40 мкм не превышает 5%, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для контроля, предупреждения или лечения припадков у пациента, который нуждается в этом. Кроме того, настоящее изобретение относится к оральной дозируемой форме, включающей окскарбазепин с указанными выше характеристиками, упакованный вместе с письменными инструкциями. Технический результат заключается в обеспечении независимого от приема пищи действия окскарбазепина. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим окскарбазепин.

Окскарбазепин (10,11-дигидро-10-оксо-5Н-дибенз(b,f)азепин-5-карбоксимид) является агентом, в первую очередь применяемым для лечения конвульсий.

Биологическая доступность и биологическая эквивалентность лекарственного вещества зависят от его физико-химических свойств, таких как растворимость, и от фармакокинетических свойств, например от места, где происходит абсорбция, скорости и степени адсорбции. Кроме того, известно, что присутствие пищи приводит к физиологическим изменениям в желудочно-кишечном (ЖК) тракте. Такие изменения могут приводить, среди прочего, к замедлению опорожнения желудка, стимуляции притока желчи и изменению значения рН. Пища может также изменять метаболизм в полостях желудочно-кишечного тракта и физически или химически взаимодействовать с лекарственным веществом. Поэтому не является неожиданным тот факт, что пища может влиять на биологическую доступность лекарственного вещества.

Воздействия пищи являются сложными и трудно предсказуемыми, они зависят, например, от состава пищи, например, от содержания питательных веществ, объема жидкости, калорийности и температуры. Из этого следует, что влияние присутствия пищи на эффективность конкретного лекарственного вещества можно оценить только на основе обширных исследований.

Нежелательно, если биологическая доступность лекарственного вещества изменяется в зависимости от того, находится ли пациент в сытом или голодном состоянии. Это является по меньшей мере неудобным для пациента, который должен располагать определенным промежутком времени от приема лекарственного средства до приема пищи. Однако это может иметь особое значение в случае применения антиконвульсивного лекарственного средства, такого как окскарбазепин, которое, если его доза оказывается неадекватной, например, в результате того, что пациент принял пищу, может привести к вредным воздействиям, например вызвать припадок.

В случае окскарбазепина, представляющего собой нейтральное соединение, малорастворимое в водных средах, например в искусственных желудочных соках, которое будучи растворенным практически полностью абсорбируется и которое вводят в относительно больших дозах (например, от 300 до 600 мг окскарбазепина), можно ожидать, что увеличение времени нахождения окскарбазепина в ЖК тракте и повышение концентрации солей желчной кислоты в ЖК тракте, обусловленные приемом пищи, будут способствовать повышению растворимости и, следовательно, влиять на биологическую доступность.

Изложенные выше соображения подтверждаются тем, что имеющиеся в настоящее время в продаже композиции, содержащие окскарбазепин, снабжены этикеткой, в которой обращается внимание на влияние приема пищи и даны конкретные инструкции, касающиеся времени приема лекарства относительно времени приема пищи, например этикеткой, в которой указано, что таблетки следует принимать во время или после еды, запивая жидкостью.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что пероральную дозируемую форму окскарбазепина можно вводить пациенту в любом его состоянии, т.е. как в сытом, так и в голодном состоянии.

Таким образом, одним из объектов изобретения является пероральная дозируемая форма, содержащая окскарбазепин, действие которой при введении пациенту не зависит от приема пищи.

Пероральные дозируемые формы по изобретению обладают значительным преимуществом по сравнению с имеющимися в продаже композициями, состоящим в том, что они являются более удобными и/или безопасными для применения пациентами.

Поэтому еще одним объектом изобретения является упаковка, включающая указанную выше пероральную дозируемую форму и инструкции для ее применения, причем в этих инструкциях указано, что пациенты могут принимать пероральную дозируемую форму как в сытом, так и в голодном состоянии.

Более конкретно, в настоящем изобретении предложена пероральная дозируемая форма, содержащая окскарбазепин в упаковке, к которой прилагаются письменные инструкции, причем в инструкциях указано, что дозируемую форму можно принимать как вместе с пищей, так и в голодном состоянии.

В контексте настоящего описания понятие «влияние пищи» означает, что биологическая доступность окскарбазепина при его введении пациенту в сытом состоянии отличается от его биологической доступности при введении пациенту в голодном состоянии. Наличие или отсутствие влияния пищи можно количественно оценивать путем измерений площади под кривой (AUC) и/или величины С_max с помощью методов, хорошо известных в данной области. Как правило, измерения AUC и измерения величины С_max осуществляют путем отбора через определенные промежутки времени образцов биологической жидкости и построения зависимости концентрации окскарбазепина (или его действующего вещества) в сыворотке от времени. В результате получают большое количество данных для различных индивидуумов, входящих в популяцию пациентов, после чего окончательные результаты выражают в виде средних значений для всей популяции пациентов. Путем сравнения средних величин AUC и/или С_max можно определить, влияет ли пища на действие окскабазепина.

Исследования влияния пищи следует проводить на соответствующем количестве здоровых добровольцев, причем их количество должно быть достаточным для получения достоверных данных при проведении соответствующей статистической оценки. Предпочтительно количество пациентов должно быть не менее 12.

Для исследования влияния пищи на биологическую доступность композиций окскарбазепина можно использовать любой из обычно применяемых планов исследования, известных в данной области, например рандомизированный, сбалансированный для одной дозы, двух обработок, двух периодов обработки, «перевернутый» план эксперимента с рассмотрением двух противоположных гипотез. Анализ можно осуществлять с помощью, например, программного обеспечения SAS PROC GLM, разработанного в институте SAS, Cary North Carolina.

С количественной точки зрения можно считать, что пища не влияет на действие окскарбазепина, если 90%-ный доверительный интервал (ДИ) для отношения полученных при введении лекарства в сытом и голодном состоянии средних значений (средние геометрические значения для популяции, полученные путем логарифмического преобразования данных) AUC составляет от 0,8 до 1,25 или С_max от 0,7 до 1,43.

В соответствии с этим в настоящем изобретении предложено применение пероральной дозируемой формы по изобретению, где пероральная дозируемая форма, содержащая окскарбазепин, характеризуется величиной отношения AUC_{сыт./гол.} после введения однократной дозы, составляющей от 0,8 до 1,25 или величиной отношения C_{max сыт./гол.} после введения однократной дозы, составляющей от 0,7 до 1,43.

Согласно настоящему изобретению можно получать пероральные дозируемые формы, обладающие уменьшенной вариабельностью уровней резорбции/биологической доступности как для отдельных пациентов, подвергающихся лечению с помощью окскарбазепина, так и между индивидуами.

В соответствии с этим одним из объектов настоящего изобретения является способ уменьшения вариабельности уровней биологической доступности окскарбазепина между индивидуами среди пациентов, подвергающихся лечению путем перорального введения окскарбазепина, который заключается в том, что пациенту вводят пероральным путем пероральную дозируемую форму, содержащую окскарбазепин, действие которой не зависимо от того, вводят ли ее в сытом или голодном состоянии, например в любой момент времени, не зависит от приема пищи.

Под «сытым» индивидуумом обычно понимают индивидуума, который не принимал пищу в течение по меньшей мере 10 ч, после чего он получил стандартную пищу, которая согласно требованиям FDA (Департамент по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств) считается пищей с высоким содержанием жиров. Окскарбазепин можно принимать вместе с водой сразу после завершения приема пищи, например спустя 5 мин. Предпочтительно после введения окскарбазепина не следует принимать пищу в течение некоторого периода времени, например в течение 4 ч, хотя после приема окскарбазепина, например спустя 2 ч, можно выпить небольшое количество воды.

Под «голодным» индивидуумом обычно понимают индивидуума, который не принимал пищу по меньшей мере в течение 10 ч, после чего он может принимать окскарбазепин вместе с водой. После этого не следует принимать пищу в течение некоторого периода времени, например в течение 4 ч, хотя после приема окскарбазепина, например спустя 2 ч, можно выпить небольшое количество воды.

Указанная выше стандартная удовлетворяющая требованиям FDA пища с высоким содержанием жиров может представлять собой любую пищу, которая, как можно ожидать, вызывает максимальную реакцию в ЖК тракте, обусловленную присутствием пищи. Как правило, на долю жиров в такой пищи с высоким содержанием жиров может приходиться 50% калорийной ценности. В качестве репрезентативного примера может служить пища, включающая 2 яйца, зажаренные в масле, 2 ломтика бекона, 2 тоста с маслом, 4 унции жареного картофеля и 8 унций молока.

Пероральные дозируемые формы по изобретению быстро распадаются после поглощения, в результате чего окскарбазепин через короткий промежуток времени начинает растворяться. После этого окскарбазепин растворяется в течение определенного периода времени, так что при этом не наличие пищи не оказывает влияния. Отсутствие влияния пищи для пероральных дозируемых форм, содержащих окскарбазепин, может частично обуславливаться свойствами лекарственного вещества, однако частично оно может зависеть от свойств композиции, например, от качества лекарственного вещества, например, от размера частиц лекарственного вещества, распределения размеров частиц и т.п. и/или от природы и качества эксципиентов, и/или от процесса обработки, например от метода приготовления пероральной дозируемой формы. Для того, чтобы гарантировать, что каждая приготовляемая партия пероральной дозируемой формы по изобретению имеет требуемые характеристики, необходимо располагать легко измеряемым параметром. В этой связи при создании изобретения был установлен параметр С, характеризующий отношение скоростей растворения in vitro/in vivo пероральных дозируемых форм, содержащих окскарбазепин. Благодаря этому данные, характеризующие растворимость in vitro, могут использоваться в качестве важного параметра для контроля качества приготавливаемых пероральных дозируемых форм.

В соответствии с этим пероральные дозируемые формы по изобретению обладают такими скоростями растворения in vitro, при которых за 30 мин растворяется не менее 70%, а за 60 мин растворяется не менее 80% вещества по данным приведенных ниже тестов на растворимость.

Таким образом, еще одним объектом настоящего изобретения является применение пероральной дозируемой формы по изобретению, где пероральная дозируемая форма характеризуется такой скоростью растворения in vitro окскарбазепина, при которой в течение 30 мин растворяется не менее 70% действующего вещества.

Окскарбазепин быстро и практически полностью абсорбируется после растворения. Кроме того, растворение окскарбазепина in vivo происходит быстро по сравнению с процессами его абсорбции и метаболизма. Отсюда следует, что данные о растворимости in vitro могут служить не только в качестве надежной характеристики гарантии качества, но на их основе можно также предсказывать характеристики биологической доступности композиций, содержащих окскарбазепин, например можно прогнозировать, что действие композиций, обладающих определенными профилями растворения in vitro, не зависит от влияния пищи.

Наиболее предпочтительные композиции по изобретению обладают такой скоростью растворения in vitro, при которой в течение 30 мин растворяется по меньшей мере 90% действующего вещества.

Скорости растворения in vitro можно измерять согласно методу исследования растворимости, основанному на методологии с использованием мешалки, изложенной в US Pharmacopoeia, The National Formulary 18 (1995), стр. 1791-1792, в которую внесены соответствующие модификации, заключающиеся в том, что в качестве среды для растворения применяют водный раствор додецилсульфата натрия (ДСН), предпочтительно используют концентрацию додецилсульфата натрия от 0,3 до 1,0% в 900 мл воды. Концентрацию ДСН можно устанавливать на основе размера таблетки, используемой в тесте на растворимость, так для таблетки массой 150 мг можно применять 0,3%-ный раствор ДСН; для дозы 300 мг можно применять 0,6%-ный раствор ДСН; а для дозы 600 мг можно применять 1,0%-ный раствор ДСН. Скорость перемешивания предпочтительно устанавливают на уровне 60 об/мин, а температуру устанавливают на уровне 37°С.

Пероральные дозируемые формы по изобретению обладают антиконвульсивным действием, и их можно применять в рамках монотерапии или совместной терапии для устранения, предупреждения или лечения припадков, например первичных основных эпилептических припадков и припадков эпилептических парциальных, сопровождающихся или не сопровождающихся вторичной генерализацией, например, возникающих при начале эпилепсии, эпилептического статуса, нарушениях сосудов головного мозга, травмах головы и прекращении употребления алкоголя.

В соответствии с этим следующим объектом настоящего изобретения является применение окскарбазепина для приготовления лекарственного средства в виде пероральной дозируемой формы, предназначенной для введения пациенту в сытом или голодном состоянии для лечения первичных основных эпилептических припадков и припадков эпилептических парциальных, сопровождающихся или не сопровождающихся вторичной генерализацией.

Еще одним объектом настоящего изобретения является применение окскарбазепина для приготовления лекарственного средства в виде пероральной дозируемой формы, предназначенной для введения пациенту в сытом или голодном состоянии для лечения первичных основных эпилептических припадков и припадков эпилептических парциальных, сопровождающихся или не сопровождающихся вторичной генерализацией.

Точная доза окскарбазепина и конкретный состав композиции, предназначенной для введения, зависят от различных факторов, например, от состояния, подлежащего лечению, требуемой продолжительности лечения и скорости высвобождения окскарбазепина. Количество окскарбазепина и скорость его высвобождения можно устанавливать с помощью методов исследования in vitro или in vivo путем определения того, как долго концентрация конкретного действующего вещества в плазме сохраняется на уровне, достаточном для достижения терапевтического действия.

В случае монотерапии предпочтительные режимы доз составляют от 150 до 600 мг, например 300 мг дважды в день. Дозы от 1200 до 2400 мг/день являются переносимыми. В случае вспомогательной терапии предпочтительные режимы доз включают применение начальной дозы, составляющей 300 мг/день. Дозы от 600 до 2400 мг/день являются переносимыми.

Таким образом, еще одним объектом изобретения является применение пероральной дозируемой формы по изобретению, где пероральная дозируемая форма содержит от 300 до 600 мг окскарбазепина.

Хотя пероральные дозируемые формы по изобретению могут представлять собой любые твердые пероральные дозируемые формы, например капсулы, порошки или суспензии, предпочтительными пероральными дозируемыми формами являются таблетки.

Как правило, таблетка может содержать ядро, включающее окскарбазепин, смешанный и спрессованный со стандартными эксципиентами, применяемыми для приготовления таблеток.

Окскарбазепин и метод его получения являются известными в данной области. Его получение и применение в терапевтических целях описаны в немецкой выложенной заявке на патент German Auslegeschrift 2011087, включенной в настоящее описание в качестве ссылки. Способ получения окскарбазепина, эффективный с экономической точки зрения, описан в европейской заявке на патент №0028028, включенной в настоящее описание в качестве ссылки.

Предпочтительно окскарбазепин применяют в тонкоизмельченной форме, которая характеризуется тем, что средний размер частиц составляет приблизительно от 2 до 12 микрон, более предпочтительно от 4 до 12 микрон, еще более предпочтительно от 4 до 10 микрон, и максимальное количество остатка при просеивании через сито с размером отверстий 40 микрон не превышает 5%, например составляет 2%.

Таким образом, в настоящем описании предложено применение пероральной дозируемой формы по изобретению, где пероральная дозируемая форма либо содержит окскарбазепин в тонкоизмельченной форме со средним размером частиц приблизительно от 4 до 10 микрон и для которой максимальное количество остатка при просеивании через сито с размером отверстий 40 микрон не превышает 5%, или где пероральная дозируемая форма отлична от пероральной дозируемой формы, которая содержит окскарбазепин в тонкоизмельченной форме со средним размером частиц приблизительно от 4 до 10 микрон и для которой максимальное количество остатка при просеивании через сито с размером отверстий 40 микрон не превышает 5%.

Для определения среднего размера частиц можно применять известные методы анализа размеров частиц, например можно проводить измерение размеров частиц с помощью света, например, методами на основе рассеивания света или турбидиметрическими методами, седиментационными методами, например методом анализа в пипетке с использованием пипетки Андреассена, с помощью седиментационных шкал, фотоседиментометров или с помощью седиментации в поле центробежных сил, на основе импульсных методов, например, с помощью счетчика Култера или путем сортировки с помощью гравитационной или центробежной силы. Такие методы описаны среди прочего у Voigt, в указанном месте, стр.64-79.

Для получения окскарбазепина, имеющего требуемый размер частиц, можно применять обычные методы измельчения и деагломерации, например размалывание в воздухоструйной мельнице или ударной мельнице, шаровой мельнице, вибромельнице, растворомешалке или корзиночном дезинтеграторе.

Пероральные дозируемые формы по изобретению могут содержать в дополнение к окскарбазепину обычные эксципиенты, состав которых зависит от природы композиции. В качестве эксципиентов можно применять связующие вещества, корригенты, разбавители, замасливатели, разрыхлители и вещества, улучшающие скольжение.

В случае композиции по изобретению в виде таблетки приемлемые эксципиенты можно использовать в составе ядра. Приемлемые эксципиенты включают тонкоизмельченные наполнители, обладающие свойствами, улучшающими текучесть, например тальк, диоксид кремния, например синтетическую аморфную безводную кремниевую кислоту типа Syloid® (фирма Grace), например SYLOID 244 FP, микрокристаллическую целлюлозу, например типа Avicel® (фирма FMC Corp.), например типа AVICEL PH101, 102, 105, RC581 или RC591, типа Emcocel® (фирма Mendel Corp.) или типа Eicema® (фирма Degussa), углеводы, такие как сахара, сахарные спирты, крахмалы или производные крахмалов, например лактозу, декстрозу, сахарозу, глюкозу, сорбит, манннт, ксилит, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, рисовый крахмал, пшеничный крахмал или амилопектин, трикальцийфосфат, вторичный кислый фосфат кальция или трисиликат магния, связующие вещества, такие как желатин, трагакант, агар, альгиновая кислота, простые эфиры целлюлозы, например, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоли или гомополимеры этиленоксида, прежде всего имеющие степень полимеризации приблизительно от 2,0×10³ до 1,0×10⁵ и молекулярную массу приблизительно от 1,0×10⁵ до 5,0×10⁶, например эксципиенты, известные под товарным знаком Polyox® (фирма Union Carbide), поливинилпирролидон или повидоны, прежде всего имеющие среднюю молекулярную массу приблизительно 1000 и степень полимеризации приблизительно от 500 до 2500, а также агар или желатин, поверхностно-активные вещества, например анионогенные поверхностно-активные вещества типа алкилсульфатов, например н-додецилсульфат, н-тетрадецилсульфат, н-гексадецилсульфат или н-октадецилсульфат натрия, калия или магния, типа сульфатов простого алкилового эфира, например н-додецилоксиэтилсульфат, н-тетрадецилоксиэтилсульфат, н-гексадецилоксиэтилсульфат или н-октадецилоксиэтилсульфат натрия, калия или магния, или типа алкансульфонатов, например н-додекансульфонат, н-тетрадекансульфонат, н-гексадекансульфонат или н-октадекансульфонат натрия, калия или магния, неионогенные поверхностно-активные вещества типа эфиров жирных кислот и полигидроксиспиртов, такие как сорбитанмонолаурат, -моноолеат, -моностеарат или -монопальмитат, сорбитантристеарат или -триолеат, аддукты полиоксиэтилена и эфиров жирных кислот и полигидрокспспиртов, такие как полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат, -моноолеат, -моностеарат, -монопальмитат, -тристеарат или -триолеат, эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот, такие как полиоксиэтилстеарат, полиэтиленгликоль(400)стеарат, полиэтиленгликоль(2000)стеарат, прежде всего блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида типа Pluronics® (фирма BWC) Synperonisc® (фирма ICI).

Предпочтительно таблетки имеют покрытие.

Таким образом, одним из объектов настоящего изобретения является применение пероральной дозируемой формы по изобретению, где пероральная дозируемая форма представляет собой таблетку, имеющую покрытие.

Окскарбазепин имеет тенденцию к изменению цвета в процессе хранения, поэтому покрытия, например, однослойное или двуслойное покрытие, можно применять для маскировки каких-либо изменений цвета. Поэтому еще одним объектом изобретения является описанная выше твердая пероральная дозируемая форма, устойчивая в отношении изменения цвета. Предпочтительно устойчивые в отношении изменения цвета пероральные дозируемые формы сохраняют эту способность при хранении в течение по меньшей мере 3 лет при температуре 25°С и относительной влажности 60%.

Для маскировки изменения цвета может оказаться целесообразным использовать в пероральных дозируемых формах красители, например пигменты. В случае таблетки красители можно смешивать с входящими в состав ядра окскарбазепином и эксципиентами, применяемыми для приготовления таблеток, или в альтернативном варианте их можно вносить только в состав покрытия, или и в состав ядра и в состав покрытия.

Однако, принимая во внимание требования контролирующих организаций, касающиеся применения высоких концентраций определенных красителей в фармацевтических композициях, предпочтительно применять как можно меньшую концентрацию красителя, которая в любом случае должна быть ниже уровня, разрешенного контролирующими организациями. Например, FDA установила предельное количество оксида железа (железного или железистого оксида), которое можно вводить с пищей пациенту, составляющее в настоящее время 5 мг/день в пересчете на элементарное железо.

Кроме того, изменение цвета представляет собой явление, зависящее от концентрации, это означает, что изменение цвета проявляется тем больше, чем выше концентрация окскарбазепина в пероральной дозируемой форме. Из этого следует, что количество пигмента, необходимое для маскировки изменения цвета, должно зависеть от концентрации действующего вещества в стандартной дозируемой форме. Поскольку пероральные дозируемые формы по изобретению могут содержать относительно высокие концентрации окскарбазепина, то не всегда оказывается возможным замаскировать изменение цвета только путем добавления пигмента в состав ядра таблетки, выдерживая при этом установленные ограничения для конкретного красителя.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что добавление относительно небольших количеств красителя в состав покрытия, окружающего ядро таблетки, позволяет создать необходимый маскирующий эффект с использованием уменьшенных концентраций красителя, которые находятся в допустимых пределах.

Согласно настоящему изобретению можно применять любой из красителей, используемых для приготовления фармацевтических композиций (см., например, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2-е изд. (1994) Wade и Weller (ред-ры), стр. 130-134). Приемлемые красители включают диоксид титана, оксид железа (как железный, так и железистый), предпочтительно Fe₂О₃, необязательно в гидратированной форме.

При использовании красителя его количества, вносимые в состав покрытия, должны зависеть от размера конкретной дозируемой формы и концентрации окскарбазепина. Предпочтительно краситель, например оксид железа, применяют в количестве, составляющем приблизительно от 0,1 до 1,6 мг на стандартную дозируемую форму, например таблетку, более предпочтительно от 0,3 до 0,9 мг на стандартную дозируемую форму. Краситель создает наибольший маскирующий эффект в том случае, когда он применяется только в составе покрытия.

Приемлемые материалы для изготовления покрытия, включают материалы, которые обычно применяют при изготовлении имеющих покрытие таблеток, гранул и т.д. Предпочтительно материалы для изготовления покрытия, должны быть гидрофильными и проницаемыми для воды и желудочных соков и/или по меньшей мере в определенной степени растворимыми в них. Для целей настоящего изобретения можно применять любые из материалов для изготовления покрытия, в частности эластичного покрытия, описанные в опубликованной заявке на европейский патент РСТ/ЕР 9800794, включенной в настоящее описание в качестве ссылки.

Указанные выше материалы для изготовления покрытия можно применять в смеси с другими эксципиентами, обычно используемыми в композициях для изготовления покрытий, например с тальком или диоксидом кремния, например с синтетической аморфной кремниевой кислотой типа Syloid® (фирма Grace), например, SYLOID 244 FP, или смачивающими агентами, например с вышеупомянутыми полиэтиленгликолями или сорбатами.

Материалы для изготовления покрытия могут включать дополнительные эксципиенты, например пластификаторы, например, триэтилцитрат, например, Citroflex® (фирма Pfizer), триацетин, различные фталаты, например диэтил- или дибутилфталат, смешанные моно- или диглицериды типа Myvacet® (фирма Eastman), например, MYVACET 9-40, упомянутые выше полиэтиленгликоли, например, имеющие молекулярную массу приблизительно от 6000 до 8000, а также блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида типа Pluronic® (фирма BASF) или Synperonic® (фирма ICI), тонкоизмельченные агенты, способствующие отделению от формы, например трисиликат магния, крахмал или синтетическую аморфную кремниевую кислоту типа SYLOID, например SYLOID 244 FP.

Пероральные дозируемые формы по изобретению в форме таблеток с покрытием имеют высокое содержание окскарбазепина для данной стандартной дозируемой формы. Предпочтительно имеющие покрытие таблетки по изобретению содержат до 75 мас.% окскарбазепина, более предпочтительно от 65 до 75 мас.%, например 65-73 мас.%.

Имеющиеся в продаже формы на основе окскарбазепина содержат до 75 мас.% окскарбазепина. Однако эти формы представляют собой таблетки, не имеющие покрытия. Кроме того, для достижения высокого содержания окскарбазепина в имеющихся в продаже формах применяется процесс грануляции в этанольном растворе с использованием малых сдвиговых усилий. Однако при промышленном производстве желательно не применять органические растворители. Кроме того, поскольку таблетки по настоящему изобретению должны подвергаться дополнительной стадии обработки, заключающейся в нанесении покрытия, то очевидно, что метод влажной грануляции обладает тем недостатком, что ядро таблетки должно быть высушено или практически высушено перед осуществлением последующей стадии нанесения покрытия, что существенно замедляет производственный процесс. В противном случае, если перед нанесением покрытия ядро таблетки не будет высушено в достаточной степени, то последующая сушка может нарушить целостность покрытия.

К сожалению, при создании изобретения было установлено, что практически очень трудно изготавливать таблетки с высокой концентрацией действующего вещества с помощью общепринятых методов сухой грануляции и уплотнения, поскольку спрессовывание композиции, входящей в состав таблетки, оказывается невозможным (частично вследствие свойств, присущих самому окскарбазепину, прежде всего когда он находится в виде измельченного вещества, и частично вследствие того, что для изготовления больших дозируемых форм требуется большое количество эксципиента) без использования больших сжимающих усилий, которые являются нерациональными с точки зрения промышленного производства.

После проведения широких исследований было установлено, что таблетки с покрытием, имеющие высокую концентрацию окскарбазепина, можно изготавливать с помощью метода влажной грануляции, причем таблетки можно изготавливать в течение времени, приемлемого с точки зрения производственного процесса, и на них можно наносить покрытие, целостность которого впоследствие не нарушается.

В соответствии с этим в изобретении предложена содержащая окскарбазепин пероральная дозируемая форма, представляющая собой таблетку с покрытием, которую можно изготавливать с помощью способа, являющегося еще одним объектом настоящего изобретения, который включает стадию водной грануляции окскарбазепина и обычных применяемых для изготовления таблеток эксципиентов с использованием высоких сдвиговых усилий.

Понятие «грануляция с высокими сдвиговыми усилиями» относится к любой стадии грануляции в присутствии воды и которую производят с помощью сдвиговых усилий, которые, как правило, создаются с помощью устройств для грануляции с высокими сдвиговыми усилиями, имеющимися в настоящее время в продаже, например с помощью любого из смесителей с высокими сдвиговыми усилиями, указанных ниже в примере 1.

Гранулы изготавливают хорошо известным методом, например, с помощью методов влажной грануляции, которые применяют для изготовления «получаемых наслаиванием» гранул или «составных» гранул.

Методы получения получаемых наслаиванием гранул основаны на непрерывном процессе и предусматривают, например, одновременное распыление раствора для грануляции на гранулируемую массу и сушку, например, в барабанном грануляторе, в бегунковых грануляторах, в дисковых грануляторах, в псевдоожиженном слое, путем сушки распылением или отверждения с помощью распыления или на периодическом процессе, например, с использованием псевдоожиженного слоя, смесителя с периодической загрузкой или барабана, предназначенного для сушки распылением.

Для изготовления составных гранул предпочтительно применяют методы, которые могут быть основаны на непрерывном процессе и согласно которым сначала получают влажную смесь массы, предназначенной для грануляции, и раствора для грануляции, после чего смесь измельчают или из нее с помощью известных методов грануляции получают гранулы с требуемым размером частиц, которые затем сушат. В качестве гранулятора можно использовать, например, гранулятор Александера, указанный в примере 1.

Гранулируемая масса состоит из измельченного, предпочтительно размолотого, действующего вещества и указанных выше эксципиентов, например тонкоизмельченных наполнителей, таких как микрокристаллическая целлюлоза типа AVICEL. Наиболее предпочтительной является AVICEL РН 102. В зависимости от применяемого метода гранулируемая масса может находиться в форме премикса или ее можно получать путем смешения при добавлении действующего вещества к одному или нескольким эксципиентам, или путем смешения при добавлении эксципиентов к действующему веществу. Влажные гранулы предпочтительно подвергают сушке, например, указанным выше способом с помощью сушки распылением или сушки в псевдоожиженном слое.

Прессование с получением ядер таблеток можно осуществлять с помощью обычных таблетировочных машин, например с помощью таблетировочной машины типа ЕК-0 Korsch с эксцентриком. Ядра таблеток могут иметь различные формы, например, они могут быть круглыми, овальными, продолговатыми, цилиндрическими и т.д., а также различные размеры в зависимости от количества используемого действующего вещества.

Описанные выше способы наиболее пригодны для получения частиц окскарбазепина, имеющих размер приблизительно от 4 до 12 мкм, например от 6 до 8 мкм, для которых максимальное количество остатка на сите с размером отверстий 40 мкм составляет 2%.

На ядра таблеток, полученных согласно способу по изобретению, можно наносить покрытие.

Предпочтительно композицию для изготовления покрытия растворяют или суспендируют в воде в требуемом количественном соотношении. При необходимости можно добавлять эксципиенты, такие как полиэтиленгликоль. Раствор или суспензию в сочетании с другими эксципиентами, например тальком или диоксидом кремния, например, SYLOID 244 FP, можно распылять на ядра таблеток с применением известных методов, таких как нанесение покрытия распылением в псевдоожиженном слое, например, с помощью системы типа Aeromatic, Glatt, Wurster или Hüttlin (устройство шарового типа для нанесения покрытий), или также в поддоне для нанесения покрытий согласно методам, известным под названием Acella Cota, или с помощью нанесения покрытия методом погружения.

Предпочтительно водную дисперсию, содержащую гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМ-целлюлоза) и пигменты, распыляют на ядро таблетки с помощью обычных методов нанесения покрытий путем распыления.

Ниже изобретение поясняется на примерах.

Пример 1

Композиции

Ядро таблетки	(мг)	(мг)
TRILEPTAL AS, тонкоизмельченный	300,0	600,0
целлюлоза НРМ 603	8,4	16,8
микрокристаллическая целлюлоза	65,6	131,2
коллоидный безводный диоксид кремния	1,6	3,2
стеарат магния	4,4	8,8
кросповидон	20,0	40,0
Масса ядра	400,0	800,0
Покрытие
целлюлоза НРМ 603	7,351	11,946
оксид железа(II) (желтый) 17268	0,499	0,811
полиэтиленгликоль (ПЭГ) 8000	1,331	2,162
тальк	5,323	8,649
диоксид титана	1,497	2,432
Масса покрытия	16,000	26,000

TRILEPTAL, целлюлозу НРМ 603 (связующее вещество) и часть (приблизительно половину) микрокристаллической целлюлозы (эксципиент, выполняющий роль связующего вещества, наполнителя, разрыхлителя) смешивают в смесителе, предпочтительно в высокоскоростном смесителе, например в смесителе типа DIOSNA, LOEDIGE, FIELDER или GLATT. К смеси добавляют воду и перемешивают предпочтительно в высокоскоростном смесителе до получения необходимой консистенции. В альтернативном варианте перед этим НРМ 603 можно растворять в воде. Продукт гранулируют с помощью устройства типа ALEXANDER Reibschnitzler, QUADRO-COMILL, получая влажные гранулы, которые сушат в псевдоожиженном слое (AEROMATIC, GLATT). К сухим гранулам добавляют оставшуюся часть микрокристаллической целлюлозы, AEROSIL 200 (агент, улучшающий текучесть) и кросповидон (разрыхлитель) и смешивают в измельчителе (FREWITT, QUADRO-COMILL, FITZMILL). В завершение добавляют стеарат магния (замасливатель) и смешивают (смеситель контейнерного типа STOECKLIN, смеситель типа VRIECO). В альтернативном варианте замасливатель можно добавлять непосредственно к измельченному продукту. Конечную смесь прессуют, получая таблетки под названием TRILEPTAL (пресс с эксцентриком, роторный пресс: типа KILIAN, KORSCH, FETTE, MANESTY).

На таблетки наносят покрытие с помощью водной композиции, содержащей целлюлозу НРМ 603 (пленкообразующее вещество), желтый оксид железа 17268 (пигмент), ПЭГ 8000 (пластификатор для пленкообразующего вещества), тальк (антиадгезив, вещество, образующее покрытие) и диоксид титана (вещество, образующее покрытие), с использованием вращающегося поддона для нанесения покрытий (ACCELLA-COTA, GLATT, DRIACOATER, DUMOULIN). В альтернативном варианте можно применять, например, устройства для нанесения покрытий с помощью псевдоожиженного слоя или воздушной суспензии (AEROMATIC, GLATT, FREUND, HUFTTLIN).

Пример 2: Влияние пищи

20 здоровым мужчинам-добровольцам вводят по 1200 мг трилептала (2×600 мг) в каждом из двух вариантов обработки. В первом варианте добровольцам вводят указанные дозы после голодания в течение 12 ч, а во втором случае добровольцам вводят дозы через 15 мин после того, как они съедают завтрак с высоким содержанием жиров, включающий 2 небольших пакета продукта из хлебных злаков (50 г), 150 г наполовину обезжиренного молока, 200 мл апельсинового сока, 2 ломтика тостов из муки из цельного зерна, 10 г пасты с низким содержанием жиров и 20 г джема. Таблетки трилептала принимают, запивая 200 мл воды. Образцы крови отбирают перед введением лекарственного средства и с интервалами в 1 ч в стационарном состоянии, а также в следующие моменты времени после введения однократной дозы пероральным путем: 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24, 32, 48, 56, 72 ч. Концентрации действующего вещества в плазме определяют с помощью ЖХВР. Для каждого добровольца для каждого варианта обработки определяют площадь под кривой зависимости концентрации лекарственного средства в плазме от времени (AUC).

Вычисляют среднее значение AUC(сыт.)/AUC(гол.) после введения однократной дозы, которое для первого варианта оказалось равным 0,98, при этом нижний и верхний пределы были равны 0,94 и 1,02 соответственно при 90%-ном уровне достоверности. Вычисляют среднее значение AUC(сыт.)/AUC(гол.) после введения однократной дозы, которое для второго варианта оказалось равным 0,99, при этом нижний и верхний пределы были равны 0,96 и 1,03 соответственно при 90%-ном уровне достоверности.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что пища не оказывает влияния на биологическую доступность композиций трилептала.

1. Применение окскарбазепина, который имеет средний размер частиц от 2 до 12 мкм, и у которого максимальное количество остатка при просеивании через сито с размером отверстий 40 мкм не превышает 5%, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для контроля, предупреждения или лечения припадков у пациента, который нуждаются в этом.

2. Применение по п.1, отличающееся тем, что окскарбазепин имеет средний размер частиц от 4 до 12 мкм.

3. Применение по п.1, отличающееся тем, что окскарбазепин имеет средний размер частиц от 4 до 10 мкм.

4. Применение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что у окскарбазепина максимальное количество остатка при просеивании через сито с размером отверстий 40 мкм не превышает 2%.

5. Применение по п.1, отличающееся тем, что окскарбазепин имеет средний размер частиц приблизительно от 6 до 8 мкм и у которого максимальное количество остатка при просеивании через сито с размером отверстий 40 мкм не превышает 2%.

6. Применение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что лекарственное средство включает окскарбазепин в количестве от 300 до 600 мг.

7. Применение по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что лекарственное средство представляет собой таблетку с покрытием.

8. Применение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что лекарственное средство используется в монотерапии.

9. Применение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что лекарственное средство используется во вспомогательной терапии.

10. Оральная дозируемая форма, включающая окскарбазепин, упакованный вместе с письменными инструкциями, в которых отмечается, что дозируемая форма может приниматься в равной степени как с пищей, так и без нее, где окскарбазепин имеет средний размер частиц от 2 до 12 мкм, и у которого максимальное количество остатка при просеивании через сито с размером отверстий 40 мкм не превышает 5%.