Производные дифенилазетидинона, способы их получения, содержащие их фармацевтические композиции и комбинация и их применение для ингибирования всасывания холестерина

Изобретение относится к соединению формулы (I), где кольцо А выбрано из фенила или тиенила; Х выбран из -CR²R³-, -О- и -S(O)_a-; где а равно 0-2; Y выбран из -CR⁴R⁵-, -О- и -S(O)_a-; где а равно 0-2; где присутствует по меньшей мере одна группа -CR²R³- или -CR⁴R⁵-; R¹ независимо выбран из галогено, C_1-6алкила и С_1-6алкокси; b равно 0-3; R² и R³, R⁴ и R⁵ независимо выбраны из водорода, гидрокси, С_1-6алкила и C_1-6алкокси; либо R² и R³, R⁴ и R⁵ вместе образуют оксогруппу; R⁶ независимо выбран из галогено, С_1-6алкила и С_1-6алкокси; с равно 0-5; R⁷ независимо выбран из галогено, трифторметила, трифторметокси, метила, этила, метокси и этокси; d равно 0-4; R⁹ представляет собой водород или С_1-6алкил; R¹⁰ представляет собой водород или С_1-4алкил; R¹¹ и R¹² независимо выбраны из водорода, С_1-4алкила или карбоциклила; где R¹¹ и R¹² могут быть независимо возможно замещены по атому углерода одним или более чем одним заместителем, выбранным из R²⁵; R¹³ представляет собой водород, С_1-4алкил или карбоциклил; где R¹³ может быть возможно замещен по атому углерода одним или более чем одним заместителем, выбранным из R²⁷; R¹⁴ представляет собой водород, гидрокси, амино, карбамоил, меркапто, сульфамоил, и т.д.; либо R¹⁴ представляет собой группу формулы (IA), где Z представляет собой -N(R³⁵)-; где R³⁵ представляет собой водород или C_1-4алкил; R¹⁵ представляет собой водород или С_1-4алкил; R¹⁶ и R¹⁷ независимо выбраны из водорода, гидрокси, амино, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, N-(С_1-6алкил)-амино, и т.д.; R¹⁸ выбран из гидрокси, амино, карбамоила, меркапто, сульфамоила, С_1-10алкила, C_1-10алкокси, N-(С_1-10алкил)амино, N,N-(С_1-10алкил)₂амино, и т.д.; р равно 1-3; q равно 0-1; r равно 0-3; m равно 0-2; n равно 1-2; где значения R¹, R⁶, R⁷, R¹⁶, R¹⁷, R¹³, R⁹ могут быть одинаковыми или разными; R²⁵, R²⁷ и R³³ независимо выбраны из гидрокси, амино, карбамоила, меркапто, сульфамоила, C_1-10алкила, C_1-10алкокси, C_1-10алкоксикарбонила, N-(С_1-10алкил)амино, и т.д.; где карбоциклил представляет собой насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное моноциклическое углеродное кольцо, содержащее 3-6 атомов; или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольват такой соли. Соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты или сольват такой соли получают взаимодействием кислоты формулы (IV) или ее активированного производного с амином формулы (V). Соединения формулы (I), где R¹⁴ представляет собой группу формулы (IA), получают взаимодействием соединения формулы (VI), где R¹⁴ представляет собой карбокси, или его активированного производного, с амином формулы (VI). Соединения формулы (I), где Х или Y представляет собой -S(O)_a-, и а равно 1 или 2, получают окислением соединения формулы (I), где Х или Y представляет собой -S(O)_a-, и а равно 0 (для соединений формулы (I), где а равно 1 или 2), или а равно 1 (для соединений формулы (I), где а равно 2). Изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении всасывания холестерина, содержащая в эффективном количестве соединение формулы (I) в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, и к комбинации соединения формулы (I) и ингибитора гидроксиметилглютарил-коэнзим A (HMG Со-А) редуктазы. Соединения формулы (I) применяют для продуцирования ингибирующего эффекта в отношении всасывания холестерина или для лечения гиперлипидемических состояний у теплокровного животного. Технический результат - производные дифенилазетидинона, обладающие ингибирующей активностью в отношении всасывания холестерина. 23 н. и 15 з.п. ф-лы.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы (I)

где кольцо А выбрано из фенила или тиенила;

Х выбран из -CR²R³-, -О- и -S(O)_a-; где а равно 0-2;

Y выбран из -CR⁴R⁵-, -О- и -S(O)_a-; где а равно 0-2; где присутствует по меньшей мере одна группа -CR²R³- или -CR⁴R⁵-;

R¹ независимо выбран из галогено, C_1-6алкила и С_1-6алкокси;

b равно 0-3; где значения R¹ могут быть одинаковыми или разными;

R² и R³ независимо выбраны из водорода, гидрокси, C_1-6алкила и C_1-6алкокси; либо R² и R³ вместе образуют оксогруппу;

R⁴ и R⁵ независимо выбраны из водорода, гидрокси, С_1-6алкила и С_1-6алкокси; либо R⁴ и R⁵ вместе образуют оксогруппу;

R⁶ независимо выбран из галогено, C_1-6алкила и С_1-6алкокси;

с равно 0-5; где значения R⁶ могут быть одинаковыми или разными;

R⁷ независимо выбран из галогено, трифторметила, трифторметокси, метила, этила, метокси и этокси;

d равно 0-4; где значения R⁷ могут быть одинаковыми или разными;

R⁹ представляет собой водород или С_1-4алкил;

R¹⁰ представляет собой водород или С_1-4алкил;

R¹¹ и R¹² независимо выбраны из водорода, С_1-4алкила или карбоциклила; где

R¹¹ и R¹² могут быть независимо возможно замещены по атому углерода одним или более чем одним заместителем, выбранным из R²⁵;

R¹³ представляет собой водород, С_1-4алкил или карбоциклил; где R¹³ может быть возможно замещен по атому углерода одним или более чем одним заместителем, выбранным из R²⁷;

R¹⁴ представляет собой водород, гидрокси, амино, карбамоил, меркапто, сульфамоил, С_1-10алкил, С_1-10алкокси, С_1-10алкоксикарбонил, N-(С_1-10алкил)-амино, N,N-(C_1-10алкил)₂амино, N-(С_1-10алкил)карбамоил, N,N-(C_1-10алкил)₂-карбамоил, С_1-10алкилS(O)_а, где а равно от 0 до 2, N-(С_1-10алкил)сульфамоил, N,N-(С_1-10алкил)₂сульфамоил, карбокси или сульфо; где R¹⁴ может быть возможно замещен по атому углерода одним или более чем одним заместителем, выбранным из R³³; либо R¹⁴ представляет собой группу формулы (IA)

где Z представляет собой -N(R³⁵)-; где R³⁵ представляет собой водород или C_1-4алкил;

R¹⁵ представляет собой водород или С_1-4алкил;

R¹⁶ и R¹⁷ независимо выбраны из водорода, гидрокси, амино, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, N-(С_1-6алкил)-амино, N,N-(С_1-6алкил)₂амино, N-(С_1-6алкил)карбамоила, N,N-(С_1-6алкил)₂-карбамоила, С_1-6алкилS(O)_а, где а равно от 0 до 2, C_1-6алкоксикарбонила, N-(С_1-6алкил)сульфамоила, N,N-(С_1-6алкил)₂сульфамоила или сульфо;

R¹⁸ выбран из гидрокси, амино, карбамоила, меркапто, сульфамоила, С_1-10алкила, С_1-10алкокси, N-(С_1-10алкил)амино, N,N-(С_1-10алкил)₂амино, N-(С_1-10алкил)карбамоила, С_1-10алкоксикарбонила, N,N-(C_1-10алкил)₂карбамоила, С_1-10алкилS(O)_а, где а равно от 0 до 2, N-(C_1-10алкил)сульфамоила, N,N-(С_1-10алкил)₂сульфамоила, карбокси или сульфо;

р равно 1-3; где значения R¹⁶ могут быть одинаковыми или разными;

q равно 0-1;

r равно 0-3; где значения R¹⁷ могут быть одинаковыми или разными;

m равно 0-2; где значения R¹³ могут быть одинаковыми или разными;

n равно 1-2; где значения R⁹ могут быть одинаковыми или разными;

R²⁵, R²⁷ и R³³ независимо выбраны из гидрокси, амино, карбамоила, меркапто, сульфамоила, С_1-10алкила, С_1-10алкокси, С_1-10алкоксикарбонила, N-(C_1-10алкил)амино, N,N-(C_1-10алкил)₂амино, N-(C_1-10алкил)карбамоила, N,N-(С_1-10алкил)₂карбамоила, С_1-10алкилS(O)_а, где а равно от 0 до 2, N-(C_1-10алкил)сульфамоила, N,N-(C_1-10алкил)₂сульфамоила, С_1-10алкокси-карбониламино, циклогексила, карбокси или сульфо;

где карбоциклил представляет собой насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное моноциклическое углеродное кольцо, содержащее 3-6 атомов;

или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольват такой соли.

2. Соединение формулы (I) по п.1, где Х выбран из -CH₂-, -СН(ОН)-, -С(O)-, -O-, -S-, -S(O)- и -S(O)₂-; или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольват такой соли.

3. Соединение формулы (I) по п.1, где Y представляет собой -СН₂-, -S- или -S(O)-; или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольват такой соли.

4. Соединение формулы (I) по п.1, где R¹ представляет собой галогено; или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольват такой соли.

5. Соединение формулы (I) по п.1, где b равно 0-1; или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольват такой соли.

6. Соединение формулы (I) по п.1, где R⁶ представляет собой галогено; или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольват такой соли.

7. Соединение формулы (I) по п.1, где с равно 0-1; или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольват такой соли.

8. Соединение формулы (I) по п.1, где d равно 0; или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольват такой соли.

9. Соединение формулы (I) по п.1, где R⁹ представляет собой водород; или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольват такой соли.

10. Соединение формулы (I) по п.1, где R¹⁰ представляет собой водород; или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольват такой соли.

11. Соединение формулы (I) по п.1, где R¹¹ и R¹² независимо выбраны из водорода, С_1-4алкила или карбоциклила; где R¹¹ и R¹² могут быть независимо возможно замещены по атому углерода одним или более чем одним заместителем, выбранным из R²⁵; где R²⁵ выбран из гидрокси, амино, карбамоила, С_1-10алкоксикарбонила, С_1-10алкоксикарбониламино, циклогексила или карбокси; или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольват такой соли.

12. Соединение формулы (I) по п.1, где R¹³ представляет собой водород; или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольват такой соли.

13. Соединение формулы (I) по п.1, где R¹⁴ представляет собой гидрокси, C_1-10алкил, C_1-10алкокси, С_1-10алкоксикарбонил, карбокси или сульфо; где R¹⁴ может быть возможно замещен по атому углерода одним или более чем одним заместителем, выбранным из R³³; либо R¹⁴ представляет собой группу формулы (IA) (как изображено выше), где

R¹⁵ представляет собой водород;

R¹⁶ и R¹⁷ независимо выбраны из водорода, карбокси, C_1-6алкила и С_1-6алкоксикарбонила;

R¹⁸ выбран из гидрокси, С_1-10алкила, С_1-10алкокси, С_1-10алкоксикарбонила, карбокси и сульфо;

р равно 1;

q равно 0;

r равно 0 или 1;

m равно 0 или 1;

n равно 1; и

R³³ представляет собой гидрокси;

или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольват такой соли.

14. Соединение формулы (I) по п.1, где m равно 0 или 1; или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольват такой соли.

15. Соединение формулы (I) по п.1, где n равно 1; или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольват такой соли.

16. Соединение формулы (I) (как изображено в п.1),

где кольцо А выбрано из фенила или тиенила;

Х выбран из -CH₂-, -СН(ОН)-, -С(O)-, -O-, -S-, -S(O)- и -S(O)₂-;

Y представляет собой -СН₂-, -S- или -S(O)-;

R¹ представляет собой фторо;

b равно 0-1;

R⁶ представляет собой фторо;

с равно 0-1;

d равно 0;

R⁹ представляет собой водород;

R¹⁰ представляет собой водород;

один из R¹¹ и R¹² представляет собой водород, а другой выбран из водорода, метила, гидроксиметила, 2-карбамоилэтила, 2-(этоксикарбонил)этила, 2-карбоксиэтила, циклогексилметила, 4-(трет-бутоксикарбониламино)бутила, 4-аминобутила, изобутила, фенила, 4-гидроксифенила и 4-гидроксибензила;

R¹³ представляет собой водород;

R¹⁴ представляет собой гидрокси, пентил, метокси, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, карбокси или сульфо; где R¹⁴ может быть возможно замещен по атому углерода одним или более чем одним заместителем, выбранным из R³³; либо R¹⁴ представляет собой группу формулы (IA) (как изображено выше),

где R¹⁵ представляет собой водород;

R¹⁶ и R¹⁷ независимо выбраны из водорода, карбокси, C_1-6алкила и трет-бутоксикарбонила;

R¹⁸ выбран из гидрокси, метила, трет-бутокси, этоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила, карбокси и сульфо;

р равно 1;

q равно 0;

r равно 0 или 1;

m равно 0 или 1;

n равно 1; и

R³³ представляет собой гидрокси;

или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольват такой соли.

17. Соединение формулы (I) (как изображено в п.1), выбранное из:

1-(4-фторфенил)-3-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-{4-[N-((R)-α-{N-(S)-[1-(карбокси)-2-(гидрокси)этил]карбамоил}бензил)карбамоилметокси]-фенил}азетидин-2-она;

1-(4-фторфенил)-3-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(4-{N-[(R)-α-(карбокси)бензил]карбамоилметокси}фенил)азетидин-2-она;

1-(4-фторфенил)-3-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-{4-[N-(карбоксиметил)карбамоилметокси]фенил}азетидин-2-она;

1-(4-фторфенил)-3-[3-(4-фторфенил)-3-гидросипропил]-4-(4-{N-[N-(карбоксиметил)карбамоилметил]карбамоилметокси}фенил)азетидин-2-она;

1-(4-фторфенил)-3-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-{4-[N-(2-гидроксиэтил)карбамоилметокси]фенил}азетидин-2-она;

1-(4-фторфенил)-3-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-{4-[N-(2-метоксиэтил)карбамоилметокси]фенил}азетидин-2-она;

3-(R)-4-(R)-1-(фенил)-3-(4-фторбензоилметилсульфанил)-4-{4-[N-(карбоксиметил)карбамоилметокси]фенил}азетидин-2-она;

3-(R)-4-(R)-1-(фенил)-3-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтилсульфанил]-4-{4-[N-(карбоксиметил)карбамоилметокси]фенил}азетидин-2-она;

3-(R)-4-(R)-1-(фенил)-3-[2-(тиен-3-ил)-2-гидроксиэтилсульфанил]-4-{4-[N-(карбоксиметил)карбамоилметокси]фенил}азетидин-2-она;

3-(R)-4-(R)-1-(фенил)-3-[2-(тиен-3-ил)-2-гидроксиэтилсульфанил]-4-{4-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(карбокси)-2-(гидрокси)этил]карбамоил}бензил)-карбамоилметокси]фенил}азетидин-2-она;

3-(R)-4-(R)-1-(фенил)-3-фторбензоилметилсульфанил)-4-(4-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(карбокси)-2-(гидрокси)этил]карбамоил}бензил)карбамоилметокси]-фенил}азетидин-2-она; и

3-(R)-4-(R)-1-(фенил)-3-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтилсульфанил]-4-{4-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(карбокси)-2-(гидрокси)этил]карбамоил}бензил)-карбамоилметокси]фенил}азетидин-2-она;

или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольват такой соли.

18. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или сольвата такой соли, который (где переменные группы являются, если не указано иное, такими, как определено в п.1) включает взаимодействие кислоты формулы (IV)

или ее активированного производного с амином формулы (V)

а затем, если необходимо или желательно:

1) превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I);

2) удаление каких-либо защитных групп;

3) образование фармацевтически приемлемых соли, сольвата или сольвата такой соли; или

4) разделение двух или более чем двух энантиомеров.

19. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или сольвата такой соли, который (где переменные группы являются, если не указано иное, такими, как определено в п.1) включает: для соединений формулы (I), где R¹⁴ представляет собой группу формулы (IA), взаимодействие соединения формулы (VI), где R¹⁴ представляет собой карбокси, или его активированного производного, с амином формулы (VI)

а затем, если необходимо или желательно:

1) превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I);

2) удаление каких-либо защитных групп;

3) образование фармацевтически приемлемых соли, сольвата или сольвата такой соли; или

4) разделение двух или более чем двух энантиомеров.

20. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или сольвата такой соли, который (где переменные группы являются, если не указано иное, такими, как определено в п.1) включает: для соединений формулы (I), где Х или Y представляет собой -S(O)_a-, и а равно 1 или 2, окисление соединения формулы (I), где Х или Y представляет собой -S(O)_a-, и а равно 0 (для соединений формулы (I), где а равно 1 или 2), или а равно 1 (для соединений формулы (I), где а равно 2);

а затем, если необходимо или желательно:

1) превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I);

2) удаление каких-либо защитных групп;

3) образование фармацевтически приемлемых соли, сольвата или сольвата такой соли; или

4) разделение двух или более чем двух энантиомеров.

21. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении всасывания холестерина, содержащая в эффективном количестве соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольват такой соли по любому из пп.1-16 в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

22. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольват такой соли по любому из пп.1-16, для применения в способе профилактического или терапевтического лечения гиперлипидемических состояний у теплокровного животного.

23. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольват такой соли по любому из пп.1-16, для применения в качестве лекарственного средства, обладающего ингибирующей активностью в отношении всасывания холестерина.

24. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или сольвата такой соли по любому из пп.1-16 в продуцировании ингибирующего эффекта в отношении всасывания холестерина у теплокровного животного.

25. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или сольвата такой соли по любому из пп.1-16 в лечении гиперлипидемических состояний у теплокровного животного.

26. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или сольвата такой соли по любому из пп.1-16 в производстве лекарственного средства для применения в продуцировании ингибирующего эффекта в отношении всасывания холестерина у теплокровного животного.

27. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или сольвата такой соли по любому из пп.1-16 в производстве лекарственного средства для применения в лечении гиперлипидемических состояний у теплокровного животного.

28. Способ продуцирования ингибирующего эффекта в отношении всасывания холестерина у теплокровного животного, включающий введение указанному животному эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или сольвата такой соли по любому из пп.1-16.

29. Способ лечения гиперлипидемических состояний у теплокровного животного, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному животному эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или сольвата такой соли по любому из пп.1-16.

30. Комбинация соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или сольвата такой соли по любому из пп.1-16 и ингибитора гидроксиметилглютарил-коэнзим A (HMG Со-А) редуктазы или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или сольвата такой соли.

31. Комбинация по п.30, где ингибиторы HMG Со-А редуктазы выбраны из флувастатина, ловастатина, правастатина, симвастатина, аторвастатина, церивастатина, бервастатина, далвастатина, питвастатина, мевастатина и розувастатина или их фармацевтически приемлемых соли, сольвата или сольвата такой соли.

32. Фармацевтическая композиция, которая содержит комбинацию по любому из пп.30 или 31 в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

33. Применение комбинации по любому из пп.30 или 31 в продуцировании эффекта снижения холестерина у теплокровного животного.

34. Применение комбинации по любому из пп.30 или 31 в лечении гиперлипидемических состояний у теплокровного животного.

35. Применение комбинации по любому из пп.30 или 31 в производстве лекарственного средства для применения в продуцировании эффекта снижения холестерина.

36. Применение комбинации по любому из пп.30 или 31 в производстве лекарственного средства для применения в лечении гиперлипидемических состояний.

37. Способ продуцирования ингибирующего эффекта в отношении всасывания холестерина у теплокровного животного, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному животному эффективного количества комбинации по любому из пп.30 или 31.

38. Способ лечения гиперлипидемических состояний у теплокровного животного, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному животному эффективного количества комбинации по любому из пп.30 или 31.