Пиримидопроизводные, характеризующиеся антипролиферативной активностью, и фармацевтическая композиция

Изобретение относится к новым пиримидопроизводным формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, которые являются селективными ингибиторами киназ KDR, FGFR и PDGFR и могут быть использованы для лечения онкологических заболеваний. Соединение формулы I соответствуют структурной формуле

где R¹ выбирают из группы, включающей H, COR⁴ и COOCHR⁵OCOR⁴; R² и R³ независимо выбирают из группы, включающей Н и OR⁵; R⁴ выбирают из группы, включающей C_1-6алкил, С_1-6алкил, замещенный не более 4 группами, которые независимо выбирают из группы, включающей -NR⁵R⁶, -R⁵, -OR⁵, -фенил, -фенил, замещенный не более 2 группами, которые независимо выбирают из группы, включающей OR⁵ и -С_1-4алкил и -гетероарил, представляющий собой ароматическую гетероциклическую кольцевую систему, содержащую не более двух колец и включающую от 1 до 3 атомов азота, и гетероциклил, представляющий собой насыщенный циклический радикал, включающий от 1 до 3 атомов азота; R⁵ и R⁶ независимо выбирают из группы Н и С_1-5алкил. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения формулы I, и промежуточным продуктам. 3 н. и 14 з.п. ф-лы, 2 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы

или его фармацевтически приемлемые соли,

где R¹ выбирают из группы, включающей

-Н,

-COR⁴ и

-COOCHR⁵OCOR⁴;

R² и R³ независимо выбирают из группы, включающей

-Н и

-OR⁵;

R⁴ выбирают из группы, включающей

-С_1-6алкил,

-С_1-6алкил, замещенный не более 4 группами, которые независимо выбирают из группы, включающей

-NR⁵R⁶,

-SR⁵,

-OR⁵,

-фенил,

-фенил, замещенный не более 2 группами, которые независимо выбирают из группы, включающей

-OR и -С_1-4алкил и

-гетероарил, представляющий собой ароматическую гетероциклическую кольцевую систему, содержащую не более двух колец и включающую от 1 до 3 атомов азота, и

-гетероциклил, представляющий собой насыщенный циклический радикал, включающий от 1 до 3 атомов азота;

R⁵ и R⁶ независимо выбирают из группы

-Н и

-С_1-5алкил.

2. Соединение формулы I по п.1,

где R¹ выбирают из группы, включающей

-Н,

-COR⁴ и

-COOCHR⁵OCOR⁴;

R² и R³ независимо выбирают из группы, включающей

-Н и

-OR⁵;

R⁴ выбирают из группы, включающей

-С_1-6алкил,

-С_1-6алкил, содержащий от 1 до 4 заместителей, которые независимо выбирают из группы, включающей

-NR⁵R⁶,

-SR⁵,

-OR⁵,

-фенил,

-фенил, содержащий от 1 до 2 заместителей, которые независимо выбирают из группы, включающей

-OR⁵ и -С_1-4алкил и

-индолил, -пирролил, -пиридинил, -пиразинил, -хинолинил, -пиримидинил, -имидазолил

и -пиперидинил, -пиперазинил, -пирролидинил;

R⁵ и R⁶ независимо выбирают из группы

-Н и

-С_1-5алкил.

3. Соединение формулы I по п.1 или 2, где R¹ означает -COR⁴.

4. Соединение формулы I по п.3, где R⁴ означает C_1-6алкил.

5. Соединение формулы I по п.4, которое выбирают из группы, включающей

N-[3-(4-метоксифенил)-2-оксо-1-фенил(1,3,4-тригидропиримидино[4,5-d]пиримидин-7-ил)]-N-фенилацетамид,

N-[3-(4-метоксифенил)-2-оксо-1-фенил(1,3,4-тригидропиримидино[4,5-d]пиримидин-7-ил)]-N-фенилпропанамид,

N-[3-(4-метоксифенил)-2-оксо-1-фенил(1,3,4-тригидропиримидино[4,5-d]пиримидин-7-ил)]-N-фенилпентанамид, и

N-[3-(4-метоксифенил)-2-оксо-1-фенил(1,3,4-тригидропиримидино[4,5-d]пиримидин-7-ил)]-N-фенилбутанамид.

6. Соединение формулы I по п.3, где R⁴ означает

-С_1-6алкил, замещенный группой -NR⁵R⁶, или

-С_1-6алкил, замещенный группой -NR⁵R⁶, и дополнительной группой, выбираемой из ряда:

-NR⁵R⁶,

-SR⁵,

-OR⁵,

-фенил,

-фенил, содержащий от 1 до 2 заместителей, которые независимо выбирают из группы, включающей

-OR⁵ и -С_1-4алкил, и

-индолил, -пирролил, -пиридинил, -пиразинил, -хинолинил, -пиримидинил, -имидазол,

a R⁵ и R⁶ независимо выбирают из групп -Н и -С_1-5алкил.

7. Соединение формулы I по п.6, которое выбирают из группы, включающей

(2S)-2-амино-N-[3-(4-метоксифенил)-2-оксо-1-фенил(1,3,4-тригидропиримидино[4,5-d]пиримидин-7-ил)]-4-метилтио-N-фенилбутанамид,

(2S)-2-амино-N-[3-(4-метоксифенил)-2-оксо-1-фенил(1,3,4-тригидропиримидино[4,5-d]пиримидин-7-ил)]-3-фенил-N-фенилпропанамид,

ацетат (2S)-2-амино-N-[3-(4-метоксифенил)-2-оксо-1-фенил(1,3,4-тригидропиримидино[4,5-d]пиримидин-7-ил)]-4-метил-N-фенилпентанамида и

гидрохлорид (2S)-2-амино-3-индол-3-ил-N-[3-(4-метоксифенил)-2-оксо-1-фенил(1,3,4-тригидропиримидино[4,5-d]пиримидин-7-ил)]-N-фенилпропанамида.

8. Соединение формулы I по п.3, где R³ означает -OR⁵, a R⁵ означает -Н или -C_1-5алкил.

9. Соединение формулы I по п.8, которое выбирают из группы, включающей N-(4-гидроксифенил)-N-[3-(4-метоксифенил)-2-оксо-1-фенил(1,3,4-тригидропиримидино[4,5-d]пиримидин-7-ил)]ацетамид, и

N-(4-метоксифенил)-N-[3-(4-метоксифенил)-2-оксо-1-фенил(1,3,4-тригидропиримидино[4,5-4]пиримидин-7-ил)]ацетамид.

10. Соединение формулы I по п.1 или 2, где R¹ означает -COOCHR⁵OCOR⁴.

11. Соединение формулы I по п.10, которое выбирают из группы, включающей

{N-[3-(4-метоксифенил)-2-оксо-1-фенил(1,3,4-тригидропиримидино[4,5-d]пиримидин-7-ил)]-N-фенилкарбамоилокси}метиловый эфир уксусной кислоты,

{N-[3-(4-метоксифенил)-2-оксо-1-фенил(1,3,4-тригидропиримидино[4,5-d]пиримидин-7-ил)]-N-фенилкарбамоилокси}метиловый эфир 2-(диметиламино)уксусной кислоты,

гидрохлорид {N-[3-(4-метоксифенил)-2-оксо-1-фенил(1,3,4-тригидропиримидино[4,5-d]пиримидин-7-ил)]-N-фенилкарбамоилокси}метилового эфира 2-(диметиламино)уксусной кислоты и

трифторацетат {N-[3-(4-метоксифенил)-2-оксо-1-фенил(1,3,4-тригидропиримидино[4,5-d]пиримидин-7-ил)]-N-фенилкарбамоилокси}метилового эфира пиперидин-4-карбоновой кислоты.

12. Соединение формулы I по п.1 или 2, где R означает Н.

13. Соединение формулы I по п.12, которое выбирают из группы, включающей

3-(4-метоксифенил)-1-фенил-7-(фениламино)-1,3,4-тригидропиримидино[4,5-d]пиримидин-2-он,

метансульфонат 3-(4-метоксифенил)-1-фенил-7-(фениламино)-1,3,4-тригидропиримидино[4,5-d]пиримидин-2-она,

7-[(4-гидроксифенил)амино]-3-(4-метоксифенил)-1-фенил-1,3,4-тригидропиримидино[4,5-d]пиримидин-2-он и 3-(4-метоксифенил)-7-[(4-метоксифенил)амино]-1-фенил-1,3,4-тригидропиримидино[4,5-d]пиримидин-2-он.

14. Соединения по любому из пп.1-13, обладающие антипролиферативной активностью.

15. Фармацевтическая композиция, обладающая антипролиферативной активностью, включающая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-13 и фармацевтический пригодный носитель или эксипиент.

16. Фармацевтическая композиция по п.15, предназначенная для введения пациенту с онкологическим заболеванием.

17. Соединение, которое выбирают из группы, включающей

(хлорметокси)-N-[3-(4-метоксифенил)-2-оксо-1-фенил(1,3,4-тригидропиримидино[4,5-d]пиримидин-7-ил)]-N-бензамид (пример 4а),

3-(4-метоксифенил)-1-фенил-7-{[4-(1,1,2,2-тетраметил-1-силапропокси)фенил]амино}-1,3,4-тригидропиримидино[4,5-d]пиримидин-2-он (пример 19в) и

N-[3-(4-метоксифенил)-2-оксо-1-фенил(1,3,4-тригидропиримидино[4,5-d]пиримидин-7-ил)]-N-[4-(1,1,2,2-тетраметил-1-силапропокси)фенил]ацетамид (пример 19 г).