Производные хиназолина в качестве ингибиторов src тирозинкиназы
Изобретение относится к новому производному хиназолина или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, предназначенных для лечения опухолевых заболеваний у теплокровных животных или человека. Производное хиназолина имеет общую формулу (I):
где Z - NH; m - 2; первая R1 группа, расположенная в 5-ом положении, выбрана из изопропокси и тетрагидропиран-4-илокси; вторая R1 группа, расположенная в 7-ом положении, выбрана из этокси или пропокси, замещенных хлором или определенными замещенными или незамещенными гетероциклами, содержащих, по меньшей мере, один или два атома N и, по меньшей мере, один атом О совместно с атомом N; n - 0 или 1; R3 группа, расположенная в 5-ом или 6-ом положении 2,3-метилендиоксипиридин-4-ильной группы, выбрана из Cl или Br. Также описана фармацевтическая композиция, используемая в качестве антиинвазивного агента для сдерживания распространения и/или лечения солидного опухолевого заболевания, содержащая такие производные хиназолина в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Заявленные производные хиназолина обладают значительным противоопухолевым действием за счет эффективного ингибирования одной или нескольких нерецепторных белковых киназ, специфических к тирозину, относящихся к семейству Src киназ. 4 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 табл.
Текст описания приведен в факсимильном виде.
1. Производное хиназолина формулы I
где Z представляет собой NH;
m равно 2 и первая R1 группа расположена в 5-м положении и выбрана из изопропокси и тетрагидропиран-4-илокси, и вторая R1 группа расположена в 7-м положении и выбрана из 2-пирролидин-1-илэтокси, 3-пирролидин-1-илпропокси, 2-[(3RS,4SR)-3,4-метилендиоксипирролидин-1-ил]этокси, 3-[(3RS,4SR)-3,4-метилендиоксипирролидин-1-ил]пропокси, 2-морфолиноэтокси, 3-морфолинопропокси, 2-пиперидиноэтокси, 3-пиперидинопропокси, 2-пиперазин-1-илэтокси, 3-пиперазин-1-илпропокси, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси, 2-(4-аллилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-аллилпиперазин-1-ил)пропокси, 2-(4-проп-2-инилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-проп-2-инилпиперазин-1-ил)пропокси, 2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пропокси, 2-(4-изобутирилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-изобутирилпиперазин-1-ил)пропокси, 2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]этокси, 3-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]пропокси, 2-[4-(2-диметиламиноацетил)пиперазин-1-ил]этокси, 3-[4-(2-диметиламиноацетил)пиперазин-1-ил]пропокси, 2-хлорэтокси и 3-хлорпропокси;
n равно 0 или n равно 1 и группа R3 расположена в 5-м или 6-м положении 2,3-метилендиоксипиридин-4-ильной группы и выбрана из хлора и брома;
или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.
2. Производное хиназолина формулы I по п.1,
где Z представляет собой NH;
m равно 2 и первая R1 группа расположена в 5-м положении и выбрана из изопропокси и тетрагидропиран-4-илокси, и вторая группа R1 расположена в 7-м положении и выбрана из 2-пирролидин-1-илэтокси, 3-пирролидин-1-илпропокси, 2-[(3RS,4SR)-3,4-метилендиоксипирролидин-1-ил]этокси, 3-[(3RS,4SR)-3,4-метилендиоксипирролидин-1-ил]пропокси, 2-морфолиноэтокси, 3-морфолинопропокси, 2-пиперидиноэтокси, 3-пиперидинопропокси, 2-пиперазин-1-илэтокси, 3-пиперазин-1-илпропокси, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси, 2-(4-аллилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-аллилпиперазин-1-ил)пропокси, 2-(4-проп-2-инилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-проп-2-инилпиперазин-1-ил)пропокси, 2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пропокси, 2-(4-изобутирилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-изобутирилпиперазин-1-ил)пропокси, 2-хлорэтокси и 3-хлорпропокси;
n равно 0 или n равно 1 и группа R3 расположена в 5-м или 6-м положении 2,3-метилендиоксипиридин-4-ильной группы и выбрана из хлора и брома;
или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.
3. Производное хиназолина формулы I по п.1,
где Z представляет собой NH;
m равно 2 и первая R1 группа расположена в 5-м положении и выбрана из изопропокси и тетрагидропиран-4-илокси, и вторая R1 группа расположена в 7-м положении и выбрана из 2-пирролидин-1-илэтокси, 3-пирролидин-1-илпропокси, 2-[(3RS,4SR)-3,4-метилендиоксипирролидин-1-ил]этокси, 3-[(3RS,4SR)-3,4-метилендиоксипирролидин-1-ил]пропокси, 2-морфолиноэтокси, 3-морфолинопропокси, 2-пиперидиноэтокси, 3-пиперидинопропокси, 2-пиперазин-1-илэтокси, 3-пиперазин-1-илпропокси, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси, 2-(4-аллилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-аллилпиперазин-1-ил)пропокси, 2-(4-проп-2-инилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-проп-2-инилпиперазин-1-ил)пропокси, 2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пропокси, 2-(4-изобутирилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-изобутирилпиперазин-1-ил)пропокси, 2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]этокси, 3-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]пропокси, 2-[4-(2-диметиламиноацетил)пиперазин-1-ил]этокси и 3-[4-(2-диметиламиноацетил)пиперазин-1-ил]пропокси; и
n равно 1 и группа R3 расположена в 5-м положении 2,3-метилендиоксипиридин-4-ильной группы и выбрана из хлора и брома;
или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.
4. Производное хиназолина формулы I по п.1,
где Z представляет собой NH;
m равно 2 и первая R1 группа расположена в 5-м положении и выбрана из изопропокси и тетрагидропиран-4-илокси, и вторая R1 группа расположена в 7-м положении и выбрана из 2-пирролидин-1-илэтокси, 3-пирролидин-1-илпропокси, 2-[(3RS,4SR)-3,4-метилендиоксипирролидин-1-ил]этокси, 3-[(3RS,4SR)-3,4-метилендиоксипирролидин-1-ил]пропокси, 2-морфолиноэтокси, 3-морфолинопропокси, 2-пиперидиноэтокси, 3-пиперидинопропокси, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси, 2-(4-аллилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-аллилпиперазин-1-ил)пропокси, 2-(4-проп-2-инилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-проп-2-инилпиперазин-1-ил)пропокси, 2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пропокси, 2-(4-изобутирилпиперазин-1-ил)этокси и 3-(4-изобутирилпиперазин-1-ил)пропокси; и
n равно 1 и группа R3 расположена в 5-м положении 2,3-метилендиоксипиридин-4-ильной группы и выбрана из хлора и брома;
или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.
5. Производное хиназолина формулы I по п.1,
где Z представляет собой NH;
m равно 2 и первая R1 группа расположена в 5-м положении и выбрана из изопропокси и тетрагидропиран-4-илокси, и вторая R1 группа расположена в 7-м положении и выбрана из 2-пирролидин-1-илэтокси, 2-[(3RS,4SR)-3,4-метилендиоксипирролидин-1-ил]этокси, 2-морфолиноэтокси, 3-морфолинопропокси, 2-пиперидиноэтокси, 2-пиперазин-1-илэтокси, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси, 2-(4-проп-2-инилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-проп-2-инилпиперазин-1-ил)пропокси, 2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этокси, 2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]этокси и 2-[4-(2-диметиламиноацетил)пиперазин-1-ил]этокси; и
n равно 1 и группа R3 расположена в 5-м положении 2,3-метилендиоксипиридин-4-ильной группы и представляет собой группу хлора;
или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.
6. Производное хиназолина формулы I по п.1,
где Z представляет собой NH;
m равно 2 и первая R1 группа представляет собой 5-изопропокси группу и вторая R1 группа расположена в 7-м положении и выбрана из 2-[(3RS,4SR)-3,4-метилендиоксипирролидин-1-ил]этокси, 2-пиперазин-1-илэтокси, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси, 2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этокси и 2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]этокси; и
n равно 1 и группа R3 расположена в 5-м положении 2,3-метилендиоксипиридин-4-ильной группы и представляет собой группу хлора;
или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.
7. Производное хиназолина формулы I по п.1, выбранное из:
7-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этокси]-4-(5-хлор-2,3-метилендиоксипирид-4-иламино)-5-тетрагидропиран-4-илоксихиназолина,
4-(5-хлор-2,3-метилендиоксипирид-4-иламино)-7-{2-[(3RS,4SR)-3,4-метилендиоксипирролидин-1-ил]этокси}-5-тетрагидропиран-4-илоксихиназолина,
4-(5-хлор-2,3-метилендиоксипирид-4-иламино)-7-[2-(4-проп-2-инилпиперазин-1-ил)этокси]-5-тетрагидропиран-4-илоксихиназолина,
4-(5-хлор-2,3-метилендиоксипирид-4-иламино)-7-[3-(4-проп-2-инилпиперазин-1-ил)пропокси]-5-тетрагидропиран-4-илоксихиназолина,
4-(5-хлор-2,3-метилендиоксипирид-4-иламино)-7-(2-морфолиноэтокси)-5-тетрагидропиран-4-илоксихиназолина; и
4-(5-хлор-2,3-метилендиоксипирид-4-иламино)-7-(3-морфолинопропокси)-5-тетрагидропиран-4-илоксихиназолина,
или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
8. Производное хиназолина формулы I по п.1, выбранное из:
7-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этокси]-4-(5-хлор-2,3-метилендиоксипирид-4-иламино)-5-изопропоксихиназолина,
4-(5-хлор-2,3-метилендиоксипирид-4-иламино)-5-изопропокси-7-(2-пиперазин-1-илэтокси)хиназолина,
4-(5-хлор-2,3-метилендиоксипирид-4-иламино)-7-{2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]этокси}-5-изопропоксихиназолина,
4-(5-хлор-2,3-метилендиоксипирид-4-иламино)-5-изопропокси-7-(2-пирролидин-1-илэтокси)хиназолина,
4-(5-хлор-2,3-метилендиоксипирид-4-иламино)-5-изопропокси-7-(2-пиперидиноэтокси)хиназолина,
4-(5-хлор-2,3-метилендиоксипирид-4-иламино)-5-изопропокси-7-(2-морфолиноэтокси)хиназолина,
4-(5-хлор-2,3-метилендиоксипирид-4-иламино)-5-изопропокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолина,
4-(5-хлор-2,3-метилендиоксипирид-4-иламино)-5-изопропокси-7-[2-(4-проп-2-инилпиперазин-1-ил)этокси]хиназолина,
4-(5-хлор-2,3-метилендиоксипирид-4-иламино)-5-изопропокси-7-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]хиназолина; и
4-(5-хлор-2,3-метилендиоксипирид-4-иламино)-7-{2-[4-(2-диметиламиноацетил)пиперазин-1-ил]этокси}-5-изопропоксихиназолина,
или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
9. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении Src нерецепторных тирозинкиназ, предназначенная для использования в качестве антиинвазивного агента для сдерживания распространения и/или лечения солидного опухолевого заболевания, которая содержит производное хиназолина формулы I или его фармацевтически приемлемую соль по п.1 в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
10. Производное хиназолина формулы I или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, обладающее ингибирующим действием в отношении Src нерецепторных тирозинкиназ, предназначенное для использования в качестве антиинвазивного агента для сдерживания распространения и/или лечения солидного опухолевого заболевания.
11. Применение производного хиназолина формулы I или его фармацевтически приемлемой соли по п.1, обладающего ингибирующим действием в отношении Src нерецепторных тирозинкиназ, для приготовления лекарственного средства для применения в качестве антиинвазивного средства для сдерживания распространения и/или лечения солидного опухолевого заболевания.
