Амфифильные трисульфонированные порфиразины для фотодинамического использования в медицине

Изобретение раскрывает новые трисульфонированные трибензо-мононафто-порфиразины, способы их получения и их использование в качестве фотосенсибилизирующих соединений для лечения различных заболеваний с использованием фотодинамической терапии. Эти водорастворимые амфифильные порфиразины замещены различными алкильными, аминоалкильными группами с или без карбоксильной группировки. 14 н. и 12 з.п. ф-лы, 2 табл., 10 ил.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Способ получения очищенного соединения формулы (I)

включающий стадии
а) смешивание КОН с сернокислым тетрабутиламмонием;
б) добавление индола к смеси, полученной на стадии а);
в) добавление к смеси, полученной на стадии б), 3,4-дицианофенил сульфонилхлорида для получения соединения формулы I;
г) удаление твердой субстанции КОН из смеси, полученной на стадии в);
д) промывание смеси стадии г) и
е) высушивание соединения формулы (I).

2. Интермедиат, содержащий 5- или 6-замещенный три-[4-(1-индолилсульфобензо)]-мононафтопорфиразин формулы (II)

где R₁ -

M - металл группы I, II или VIII и
R₃, R₄ и R₅ являются водородом, когда R₂ представляет собой -C≡CX или -NHX, где Х является алкилом или алкилкарбокси; или
R₂, R₄ и R₅ являются водородом, когда R₃ представляет собой -С≡СХ или -NHX, где Х является алкилом или алкилкарбокси.

3. Водорастворимое соединение формулы (III)

где М - металл группы I, II или VIII; и
R₂, R₃ и R₄ являются водородом, когда R₁ представляет собой -С≡СХ или -NHX, где Х является алкилом или алкилкарбокси, или
R₁, R₃ и R₄ являются водородом, когда R₂ представляет собой -С≡СХ или -NHX, где Х является алкилом или алкилкарбокси.

4. Интермедиат по п.2 или водорастворимое соединение по п.3, где М - это металл, выбранный из группы, включающей Zn, Co (II), Ni и Cu.

5. Способ получения соединения по п.2, включающий стадию конденсации иодо-2,3-дицианонафталина с индолзащищенным 3,4-дицианофенилсульфонилом в присутствии СН₃СООМ для получения соединения формулы (II)

где R₁ -

М - это металл, выбранный из группы, состоящей из Zn, Со (II), Ni и Cu; и
R₃, R₄ и R₅ являются атомами водорода, когда R₂ представляет собой -С≡СХ или -NHX, где Х является алкилом или алкилкарбокси, или
R₂, R₄ и R₅ являются атомами водорода, когда R₃ представляет собой -С≡СХ или -NHX, где Х является алкилом или алкилкарбокси.

6. Способ по п.5, дополнительно включающий стадию очистки соединения формулы (II).

7. Способ по п.6, в котором стадия очистки включает очистку методом хроматографии.

8. Способ по п.5, дополнительно включающий стадию отщепления индола в положении R₁ соединения формулы (II) для получения водорастворимого 5- или 6-замещенного три-(4-сульфобензо)-мононафтопорфиразина формулы (III)

где М - металл, выбранный из группы, состоящей из Zn, Co (II), Ni и Cu; и
R₂, R₃ и R₄ являются атомами водорода, когда R₁ представляет собой -С≡СХ или -NHX, где Х является алкилом или алкилкарбокси; или
R₁, R₃ и R₄ являются атомами водорода, когда R₂ представляет собой -С≡СХ или -NHX, где Х является алкилом или алкилкарбокси.

9. Способ по п.8, дополнительно включающий стадию очистки соединения формулы (III).

10. Способ по п.9, в котором стадия очистки включает очистку хроматографическим методом.

11. Промежуточное соединение формулы (6)

12. Промежуточное соединение по п.2, где указанное соединение имеет формулу, выбранную из группы, состоящей из

13. Водорастворимое соединение по п.3, где указанное соединение имеет формулу, выбранную из группы, состоящей из

14. Конъюгат, включающий соединение по любому из пп.2-4, 11-13, конъюгированное с белком-переносчиком.

15. Конъюгат по п.14, где белок-переносчик представляет собой антитело.

16. Конъюгат по п.15, где белок-переносчик представляет собой моноклональное антитело.

17. Применение соединения по любому из пп.2-4, 11-13, или конъюгат по любому из п.14, 15 или 16, или их фармацевтически приемлемой соли в сочетании со светом подходящей волны для фотодинамической терапии (PDT).

18. Применение по п.17 для лечения состояний, выбранных из группы, состоящей из поддающихся лечению светом форм рака, глазных заболеваний, кровоизлияний и повышенной проницаемости кровеносных сосудов, в сочетании со светом подходящей длины волны.

19. Применение по п.17 в производстве медикаментов для лечения заболеваний, выбранных из группы, состоящей из поддающихся лечению светом форм рака, глазных заболеваний, кровоизлияний и повышенной проницаемости кровеносных сосудов, в сочетании со светом подходящей длины волны.

20. Способ лечения состояний, выбранных из группы, состоящей из поддающихся лечению светом форм рака, глазных заболеваний, кровоизлияний и повышенной проницаемости кровеносных сосудов, у индивидуумов, включающий:
а) введение эффективного количества соединения по любому из пп.2-4, 11 и 12, или эффективного количества конъюгата по любому из пп.14, 15 или 16, или их фармацевтически приемлемой соли и
б) облучение индивидуума светом с подходящей длиной волны в участке, пораженном заболеванием.

21. Применение цинк три-(4-сульфобензо)-5-моно-[(1-гексинил)нафто]-порфиразина или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболеваний, выбранных из группы, состоящей из поддающихся лечению светом форм рака, глазных заболеваний, кровоизлияний и повышенной проницаемости кровеносных сосудов, в сочетании с облучением светом подходящей волны.

22. Применение цинк три-(4-сульфобензо)-5-моно-[(1-гексинил)нафто]-порфиразина или его фармацевтически приемлемой соли в производстве медикамента для лечения заболеваний, выбранных из группы, состоящей из поддающихся лечению светом форм рака, глазных заболеваний, кровоизлияний и повышенной проницаемости кровеносных сосудов, в сочетании с облучением светом подходящей волны.

23. Способ лечения заболеваний, выбранных из группы, состоящей из поддающихся лечению светом форм рака, глазных заболеваний, кровоизлияний и повышенной проницаемости кровеносных сосудов, у индивидуума, включающий:
а) введение эффективного количества цинк три-(4-сульфобензо)-5-моно-[(1-гексинил)нафто]-порфиразина или его фармацевтически приемлемой соли и
б) облучение индивидуума светом с подходящей длиной волны в участке, пораженном заболеванием.

24. Применение цинк три-(4-сульфобензо)-5-моно-[(1-гексилкарбокси)нафто]-порфиразина для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из поддающихся лечению светом форм рака, глазных заболеваний, кровоизлияний и повышенной проницаемости кровеносных сосудов, в сочетании с облучением светом подходящей длины волны.

25. Применение цинк три-(4-сульфобензо)-5-моно-[(1-гексилкарбокси)нафто]-порфиразина или его фармацевтически приемлемой соли в производстве медикамента для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из поддающихся лечению светом форм рака, глазных заболеваний, кровоизлияний и повышенной проницаемости кровеносных сосудов, в сочетании со светом подходящей длины волны.

26. Способ лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из поддающихся лечению светом форм рака, глазных заболеваний, кровоизлияний и повышенной проницаемости кровеносных сосудов, у индивидуума, включающий:
а) введение эффективного количества цинк три-(4-сульфобензо)-5-моно-[(1-гексилкарбокси)нафто]-порфиразина или его фармацевтически приемлемой соли и
б) облучение индивидуума светом с подходящей длиной волны в участке, пораженном заболеванием.