Производные 5-фенилтиазола и их применение в качестве ингибиторов рi3 киназы

Изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям в качестве ингибиторов фосфатидилинозитол 3-киназы, к способу их получения, а также применению для производства фармацевтического средства, фармацевтической композиции на их основе и способу лечения с их применением. Соединения могут найти применение для лечения заболеваний, опосредованных фосфатидилинозитол 3-киназой, таких как аллергия, псориаз, диабет, атеросклероз, рак. В соединении формулы I

R¹ представляет собой аминокарбонил, необязательно замещенный нитрилом, или R¹ представляет собой C₁-C₈-алкилкарбонил, который необязательно замещен гидрокси, карбокси, C₁-C₈-алкоксикарбонилом, нитрилом, фенилом, С₁-С₈-галогеналкилом или C₁-C₈-алкилом, необязательно замещенным гидрокси, или R¹ представляет собой C₁-C₈-алкиламинокарбонил, который необязательно замещен галогеном, гидрокси, C₁-C₈-алкиламино, ди(С₁-С₈-алкил)амино, карбокси, C₁-C₈-алкоксикарбонилом, нитрилом, C₁-C₈-галогеналкилом или C₁-C₈-алкилом, необязательно замещенным гидрокси, или R¹ представляет собой C₁-C₈-алкиламинокарбонил, необязательно замещенный С₃-C₈-циклоалкилом, или R¹ представляет собой C₁-C₈-алкилкарбонил или C₁-C₈-алкиламинокарбонил, каждый из которых необязательно замещен C₁-C₈-алкокси, необязательно замещенным гидрокси, или R¹ представляет собой C₁-C₈-алкиламинокарбонил, замещенный фенилом, дополнительно замещенный гидрокси, или R¹ представляет собой C₁-C₈-алкилкарбонил, который необязательно замещен 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, имеющим от одного до четырех кольцевых гетероатомов азота, где кольцо необязательно замещено C₁-C₈-алкилом, при условии, что 6-членное гетероциклическое кольцо не является 1-пиперидилом, или R¹ представляет собой C₁-C₈-алкиламинокарбонил, который необязательно замещен 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, имеющим от одного до двух кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода и азота, где кольцо необязательно замещено C₁-C₈-алкилом, или R¹ представляет собой -(С=O)-(NH)_a-Het, где а обозначает 0 или 1 и Het обозначает 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от одного до двух кольцевых гетероатомов азота, где кольцо необязательно замещено гидрокси, C₁-C₈-алкилом, C₁-C₈-алкокси или 6-членным гетероциклическим кольцом, имеющим от одного до двух кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода и азота, или R¹ представляет собой -(C=O)-(NH)_b-T, где b обозначает О или 1 и Т обозначает С₃-С₈-циклоалкил, который необязательно замещен гидрокси или C₁-C₈-алкилом, замещенным гидрокси, или R¹ представляет собой -(C=O)-(NH)_b-T, где b обозначает 1 и Т обозначает фенил, который необязательно замещен С₁-С₈-алкилом или C₁-C₈-алкилом, замещенным гидрокси, R² представляет собой C₁-С₃-алкил; один из R³ и R⁴ представляет собой R⁶ и другой представляет собой R⁷; R⁵ представляет собой водород или галоген; R⁶ представляет собой водород, гидрокси, амино, -SOR⁸, -SO₂R⁸, -SO₂NH₂, -SO₂NR⁹R¹⁰, -COR⁸, -CONHR⁸, -NHSO₂R⁸, нитрил, карбокси, -OR⁸ или C₁-С₈-галогеналкил; R⁷ представляет собой водород, R¹¹, -OR¹¹, галоген, -SO₂R⁸, циано или C₁-C₈-галогеналкил или, когда R⁴ представляет собой R⁷, R⁷ также может представлять собой -NR¹²R¹³; R⁸ и R¹¹ независимо представляют собой C₁-C₈-алкил или С₃-С₈-циклоалкил, необязательно замещенные гидрокси, нитрилом, амино, C₁-C₈-алкиламино или ди(С₁-С₈-алкил)амино; любой R⁹ представляет собой C₁-C₈-алкил или С₃-С₈-циклоалкил, необязательно замещенные гидрокси, С₁-С₈-алкокси, нитрил, амино, C₁-C₈-алкиламино, ди(С₁-С₈-алкил)амино или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от одного до двух кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода и азота, где кольцо необязательно замещено C₁-C₈-алкилом, и R¹⁰ представляет собой водород или C₁-C₈-алкил; или R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от одного до двух дополнительных гетероатомов азота, где кольцо необязательно замещено C₁-C₈-алкилом; любой R¹² представляет собой C₁-C₈-алкил или С₃-C₈-циклоалкил, необязательно замещенные амино, C₁-C₈-алкиламино или ди(С₁-С₈-алкил)амино, и R¹³ представляет собой водород или С₁-С₈-алкил; или R¹² и R¹³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от одного до двух дополнительных гетероатомов азота, где кольцо необязательно замещено C₁-C₈-алкилом. 15 н. и 4 з.п. ф-лы, 3 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы I

в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где
R¹ представляет собой аминокарбонил, необязательно замещенный нитрилом,
или R¹ представляет собой C₁-C₈-алкилкарбонил, который необязательно замещен гидрокси, карбокси, C₁-C₈-алкоксикарбонилом, нитрилом, фенилом, C₁-C₈-галогеналкилом или C₁-C₈-алкилом, необязательно замещенным гидрокси,
или R¹ представляет собой С₁-С₈-алкиламинокарбонил, который необязательно замещен галогеном, гидрокси, С₁-С₈-алкиламино, ди(С₁-С₈-алкил)амино, карбокси, C₁-C₈-алкоксикарбонилом, нитрилом, C₁-Cs-галогеналкилом или C₁-C₈-алкилом, необязательно замещенным гидрокси,
или R¹ представляет собой C₁-C₈-алкиламинокарбонил, необязательно замещенный С₃-C₈-циклоалкилом,
или R¹ представляет собой С₁-С₈-алкилкарбонил или C₁-C₈-алкиламинокарбонил, каждый из которых необязательно замещен C₁-C₈-алкокси, необязательно замещенным гидрокси,
или R¹ представляет собой C₁-C₈-алкиламинокарбонил, замещенный фенилом, дополнительно замещенный гидрокси,
или R¹ представляет собой C₁-C₈-алкилкарбонил, который необязательно замещен 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, имеющим от одного до четырех кольцевых гетероатомов азота, где кольцо необязательно замещено C₁-C₈-алкилом, при условии, что 6-членное гетероциклическое кольцо не является 1-пиперидилом,
или R¹ представляет собой С₁-С₈-алкиламинокарбонил, который необязательно замещен 5-или 6-членным гетероциклическим кольцом, имеющим от одного до двух кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода и азота, где кольцо необязательно замещено C₁-C₈-алкилом,
или R¹ представляет собой -(C=O)-(NH)_a-Het, где а обозначает 0 или 1, и Het обозначает 4-, 5-или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от одного до двух кольцевых гетероатомов азота, где кольцо необязательно замещено гидрокси, C₁-C₈-алкилом, C₁-C₈-алкокси или 6-членным гетероциклическим кольцом, имеющим от одного до двух кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода и азота,
или R¹ представляет собой -(C=O)-(NH)_b-T, где b обозначает 0 или 1, и Т обозначает C₃-C₈-циклоалкил, который необязательно замещен гидрокси или C₁-C₈-алкилом, замещенным гидрокси,
или R¹ представляет собой -(C=O)-(NH)_b-T, где b обозначает 1, и Т обозначает фенил, который необязательно замещен C₃-C₈-алкилом или C₁-C₈-алкилом, замещенным гидрокси,
R² представляет собой C₁-С₃-алкил;
один из R³ и R⁴ представляет собой R⁶, и другой представляет собой R⁷;
R⁵ представляет собой водород или галоген;
R⁶ представляет собой водород, гидрокси, амино, -SOR⁸, -SO₂R⁸, -SO₂NH₂, -SO₂NR⁹R¹⁰, -COR⁸, -CONHR⁸, -NHSO₂R⁸, нитрил, карбокси, -OR⁸ или С₁-С₈-галогеналкил;
R⁷ представляет собой водород, R¹¹, -OR¹¹, галоген, -SO₂R⁸, циано или C₁-C₈-галогеналкил или, когда R⁴ представляет собой R⁷, R⁷ также может представлять собой -NR¹²R¹³;
R⁸ и R¹¹ независимо представляют собой C₁-C₈-алкил или С₃-С₈-циклоалкил, необязательно замещенные гидрокси, нитрилом, амино, C₁-C₈-алкиламино или ди(С₁-С₈-алкил)амино;
любой R⁹ представляет собой С₁-С₈-алкил или С₃-С₈-циклоалкил, необязательно замещенные гидрокси, С₁-С₈-алкокси, нитрил, амино, C₁-C₈-алкиламино, ди(С₁-С₈-алкил)амино или 5-или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от одного до двух кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода и азота, где кольцо необязательно замещено C₁-C₈-алкилом, и R¹⁰ представляет собой водород или C₁-C₈-алкил; или R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от одного до двух дополнительных гетероатомов азота, где кольцо необязательно замещено C₁-C₈-алкилом;
любой R¹² представляет собой C₁-C₈-алкил или С₃-С₈-циклоалкил, необязательно замещенные амино, C₁-C₈-алкиламино или ди(С₁-С₈-алкил)амино, и R¹³ представляет собой водород или C₁-C₈-алкил; или
R¹² и R¹³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от одного до двух дополнительных гетероатомов азота, где кольцо необязательно замещено C₁-C₈-алкилом.

2. Соединение по п.1, где
R¹ представляет собой -(C=O)-NH-T, где Т обозначает С₃-С₈-циклоалкил, необязательно замещенный гидрокси или С₁-С₈-алкилом, замещенным гидрокси, или Т обозначает фенил, необязательно замещенный C₁-C₈-алкилом, необязательно замещенным гидрокси;
или R¹ может иметь одно из других указанных в п.1 значений;
R⁶ представляет собой водород, гидрокси, амино, -SО₂R⁸, -SO₂NH₂, -SO₂NR⁹R¹⁰, -NHSO₂R⁸, циано, карбокси, -OR⁸ или С₁-С₄-галогеналкил;
а остальные заместители являются такими как они определены в п.1.

3. Соединение по п.1, где
R¹ представляет собой аминокарбонил,
или R¹ может иметь одно из других указанных в п.1 значений,
а остальные заместители являются такими как они определены в п.1.

4. Соединение по п.1, где
R¹ представляет собой C₁-C₈-алкилкарбонил или C₁-C₈-алкиламинокарбонил, необязательно замещенные карбокси, C₁-C₈-алкокси, С₁-С₈-алкоксикарбонилом или нитрилом;
R² представляет собой C₁-С₃-алкил;
один из R³ и R⁴ представляет собой R⁶, и другой представляет собой R⁷;
R⁵ представляет собой водород или галоген;
R⁶ представляет собой водород, гидрокси, амино, -SOR⁸, -SO₂R⁸, -SO₂NH₂,
-SO₂NR⁹R¹⁰, -COR⁸, -CONHR⁸, -NHSO₂R⁸, нитрил, карбокси, -OR⁸ или С₁-С₈-галогеналкил,
а остальные заместители являются такими как они определены в п.1.

5. Соединение по п.4, где
R¹ представляет собой C₁-C₈-алкилкарбонил, C₁-C₈-алкиламинокарбонил, необязательно замещенные карбокси или C₁-C₈-алкоксикарбонилом;
R² представляет собой C₁-С₃-алкил;
один из R³ и R⁴ представляет собой R⁶, и другой представляет собой R⁷;
R⁵ представляет собой водород или галоген;
R⁶ представляет собой водород, гидрокси, амино, -SOR⁸, -SO₂NH₂, -SO₂NR⁹R¹⁰, -NHSO₂R⁸, нитрил, карбокси, -OR⁸ или С₁-С₈-галогеналкил,
а остальные заместители являются такими как они определены в п.1.

6. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении фосфатидилинозитол 3-киназы, включающая соединение по любому из пп.1-5 и дополнительно фармацевтически приемлемые носители и разбавители.

7. Соединение по любому из пп.1-5, пригодное для производства фармацевтического средства, предназначенного для лечения заболеваний, опосредуемых фосфатидилинозитол 3-киназой.

8. Применение соединения по любому из пп.1-5 для производства фармацевтического средства, предназначенного для лечения респираторных заболеваний, аллергий, ревматоидного артрита, остеоартрита, ревматических заболеваний, псориаза, язвенного колита, болезни Крона, септического шока, пролиферативных заболеваний, такого как рак, атеросклероза, отторжения трансплантата, диабета, инсульта, ожирения или рестеноза.

9. Способ лечения заболеваний, опосредуемых фосфатидилинозитол 3-киназой, где заболевания могут представлять собой воспалительные или обструктивные заболевания легочных путей, включающий введение эффективного количества соединения по п.1 пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

10. Способ получения соединения формулы I по п.1, где R¹ представляет собой C₁-C₈-алкилкарбонил или C₁-C₈-алкиламинокарбонил, необязательно замещенные карбокси, C₁-C₈-алкокси, C₁-C₈-алкоксикарбонилом, нитрилом или 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом как определено в п.1,
включающий стадию взаимодействия соединения формулы II

где R¹ и R² определены выше, с соединением формулы III

где R³, R⁴ и R⁵ имеют значения, определенные в п.1, в присутствии катализатора переходного металла, такого как палладий.

11. Способ получения соединения формулы I по п.1, где R³ или R⁴ представляет собой SO₂NH₂ или -SO₂NR⁹R¹⁰, включающий стадию взаимодействия соединения формулы IV

где R¹, R², R⁵ и R⁷ имеют значения, определенные в п.1, и -SO₂Cl группа находится в мета- или пара-положении к кольцу тиазола, с аммиаком или соединением формулы R⁹R¹⁰NH, где их возможные значения определены в п.1.

12. Способ получения соединения формулы I по п.1, где R³ или R⁴ представляет собой NHSO₂R⁸, включающий стадию взаимодействия соединения формулы I, где один из R³ и R⁴ представляет собой NH₂, с сульфонилхлоридом формулы R⁸SO₂Cl.

13. Способ получения соединения формулы I по п.1, где R⁴ представляет собой NR¹²R¹³, включающий стадию взаимодействия соединения формулы I, где R⁴ представляет собой галоген, и R представляет собой SO₂R⁸ с соединением формулы V

где R¹² и R¹³ имеют значения, определенные в п.1.

14. Способ получения соединения формулы I по п.1, где R¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₈-алкиламинокарбонил, включающий стадию взаимодействия соединения формулы I, где R¹ представляет собой водород,
с соединением формулы VI

где R¹⁵ представляет собой C₁-C₈-алкил, необязательно замещенный карбокси или C₁-C₈-алкоксикарбонилом.

15. Способ получения соединения формулы I по п.1, где один из R³ и R⁴ представляет собой амино, и другой представляет собой водород или галоген, и по крайней мере один из R³, R⁴ и R⁵ представляет собой галоген, включающий стадию галогенирования соединения формулы I, где R³ или R⁴ представляет собой амино, а другой представляет собой водород.

16. Способ получения соединения формулы I по п.1, включающий стадию взаимодействия соединения формулы VII

где R², R³, R⁴ и R⁵ имеют значения, определенные в п.1, и X представляет собой галоген, с соединением формулы VIII

где R¹ имеет значения, определенные в п.1.

17. Способ получения соединения формулы I по п.1, где R³ или R⁴ представляет собой SO₂R⁸, и R⁸ представляет собой метил, включающий стадию взаимодействия соединения формулы IV как она определена в п.11, где R¹, R², R⁵ и R⁷ имеют значения, определенные в п.1, и -SO₂Cl группа находится в мета- или пара-положении к кольцу тиазолила, с сульфитом щелочного металла и бикарбонатом щелочного металла, с последующей реакцией с бромуксусной кислотой или алкилгалогенидом, например, йодометаном при повышенной температуре.

18. Способ получения соединения формулы I по п.1, где R¹ представляет собой C₁-C₈-алкиламинокарбонил, необязательно замещенный 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом как определено в п.1,
или где R¹ представляет собой -(C=O)-(NH)_a-Het, как определено в п.1,
или где R¹ представляет собой -(C=O)-(NH)_b-T, как определено в п.1,
включающий стадию взаимодействия соединения формулы I, где R¹ представляет собой водород, с соединением формулы IX

где R¹⁶ представляет собой C₁-C₈-алкил, замещенный 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, имеющим от одного до четырех кольцевых гетероатомов азота, где кольцо необязательно замещено С₁-С₈-алкилом,
или R¹⁶ представляет собой 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от одного до двух кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода и азота, где кольцо необязательно замещено гидрокси, C₁-C₈-алкилом, C₁-C₈-алкокси или 5-или 6-членным гетероциклическим кольцом, имеющим от одного до двух кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода и азота,
или R¹⁶ представляет собой С₃-С₈-циклоалкил или фенил, каждый из которых необязательно замещен C₁-C₈-алкилом или C₁-C₈-алкилом, замещенным гидрокси.

19. Способ получения соединения формулы I по п.1, где R¹ представляет собой C₁-C₈-алкиламинокарбонил, необязательно замещенный галогеном, гидрокси, С₁-С₈-алкиламино, ди(С₁-С₈-алкил)амино, карбокси, C₁-C₈-алкоксикарбонилом, нитрилом, C₁-C₈-галогеналкилом или C₁-C₈-алкилом, необязательно замещенным гидрокси,
или R¹ представляет собой C₁-C₈-алкиламинокарбонил, необязательно замещенный С₃-C₈-циклоалкилом,
или R¹ представляет собой C₁-C₈-алкиламинокарбонил, необязательно замещенный C₁-C₈-алкокси, необязательно замещенным гидрокси,
или R¹ представляет собой С₁-С₈-алкиламинокарбонил, необязательно замещенный фенилом, дополнительно замещенным гидрокси,
или R¹ представляет собой C₁-C₈-алкиламинокарбонил, необязательно замещенный 5-или 6-членным гетероциклическим кольцом, имеющим от одного до двух кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода и азота, где кольцо необязательно замещено C₁-C₈-алкилом,
или R¹ представляет собой -(C=O)-(NH)_a-Het, где а обозначает 0 или 1, и Het обозначает 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от одного до двух кольцевых гетероатомов азота, где кольцо необязательно замещено гидрокси, С₁-С₈-алкилом, C₁-C₈-алкокси или 6-членным гетероциклическим кольцом, имеющим от одного до двух кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода и азота,
или R¹ представляет собой -(C=O)-(NH)_b-T, где b обозначает 0 или 1, и Т обозначает С₃-С₈-циклоалкил, который необязательно замещен гидрокси или C₁-C₈-алкилом, замещенным гидрокси,
включающий стадию взаимодействия соединения формулы Х

где R², R³, R⁴ и R⁵ имеют значения, определенные в п.1, с соединением формулы XI

где R¹⁷ обозначает водород, и R¹⁸ обозначает C₁-C₈-алкил, необязательно замещенный гидрокси, галоген, С₃-С₈-циклоалкил, необязательно замещенный гидрокси, C₁-C₈-алкокси, необязательно замещенным гидрокси, C₁-C₈-алкоксикарбонил, нитрил, галоген, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от одного до двух кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода и азота, где кольцо необязательно замещено С₁-С₈-алкилом,
или когда R¹ представляет собой -(C=O)-(NH)_a-Het, R¹⁷ представляет собой водород, и R¹⁸ представляет собой 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от одного до двух кольцевых гетероатомов азота, где кольцо необязательно замещено гидрокси, C₁-C₈-алкилом, C₁-C₈-алкокси или 6-членным гетероциклическим кольцом, имеющим от одного до двух кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода и азота,
или когда R¹ представляет собой -(C=O)-(NH)_b-T, R¹⁷ представляет собой водород, и R¹⁸ представляет собой С₃-С₈-циклоалкил или фенил, любой из которых необязательно замещен гидрокси или C₁-C₈-алкилом, замещенным гидрокси.