Тригидрат 8-циано-1-циклопропил-7-(1s, 6s-2,8-диазабицикло-[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1, 4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты

Авторы патента:

ГРУНЕНБЕРГ Альфонс (DE)

ХАЛЛЕНБАХ Вернер (DE)

РАСТ Хуберт (DE)

ХЕЕП Ирис (DE)

БЕННЕТ-БУХХОЛЬЦ Хорди (ES)

C07D471/04 - орто-конденсированные системы (карбацефамы, например гомотиенамицины C07D463/00)

A61P31/04 - антибактериальные средства

A61K31/4709 - не конденсированные хинолины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца

Владельцы патента RU 2383543:

Байер Энимэл Хельс ГмбХ (DE)

Настоящее изобретение относится к тригидрату 8-циано-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло-[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-

хинолинкарбоновой кислоты формулы (I)

Технический результат - получено новое соединение, являющееся термодинамически стабильным и обладающее антибактериальной активностью. 2 ил., 3 табл.

Настоящее изобретение относится к антибактериальным средствам на основе хинолинкарбоновой кислоты, более конкретно к тригидрату 8-циано-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло-[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

8-циано-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло-[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота формулы (А)

далее будет называться прадофлоксацином, то есть будет носить международное тривиальное название, которое не подлежит регистрации (INN, International Nonproprietary Name).

Прадофлоксацин известен по заявке на международный патент №97/31001. В соответствии с заявкой его получают в результате взаимодействия 6-фтор-7-хлор-8-циано-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с (1S,6S-2,8-диазабицикло-[4.3.0]нонаном в смеси диметилформамида с ацетонитрилом в присутствии вспомогательного основания. После обработки водой прадофлоксацин экстрагируют из воды дихлорметаном и выделяют его после удаления экстракционного средства. При этом получают порошок, который не представлен какой-либо определенной кристаллической модификацией. Однако при получении лекарственных средств действует условие, в соответствии с которым для активного вещества, которое может существовать в различных кристаллических модификациях, должно быть однозначно указано, в какой из кристаллических модификаций оно используется для получения лекарственного средства.

Частично аморфный порошок, который получают по описанной вкратце методике, к тому же еще и гигроскопичен. Однако в галенофармацевтической практике трудно работать с аморфными твердыми веществами и тем более с гигроскопичными твердыми веществами, поскольку они, например, имеют небольшую насыпную плотность и недостаточно хорошую сыпучесть. Кроме того, для работы с гигроскопичными твердыми веществами нужно использовать специальные приемы работы и установки для того, чтобы можно было получать воспроизводимые результаты, например, в том, что касается содержания активного вещества или стабильности произведенных твердых лекарственных форм.

Определенные кристаллические формы прадофлоксацина уже известны: модификация А (заявка на международный патент №00/31075), модификация В (заявка на международный патент №00/31076), модификация С (заявка на международный патент №00/52009) и модификация D (заявка на международный патент №00/52010), а также полугидрохлорид (заявка на международный патент №00/31077).

Активные вещества для лекарственных средств должны быть представлены формами, которые стабильны даже в таких неблагоприятных условиях хранения, как повышенная температура и влажность воздуха. Изменения, например кристаллической структуры, нежелательны, поскольку при этом часто изменяются также такие важные свойства, как, например, растворимость в воде. Поэтому самое серьезное внимание уделяют поиску термодинамически стабильных кристаллических форм активного вещества.

В соответствии с изложенным в основу изобретения поставлена задача расширить ассортимент антибактериальных средств на основе термодинамически стабильных и высокоактивных производных хинолинкарбоновой кислоты.

Поставленная задача решается предлагаемым тригидратом 8-циано-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло-[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты формулы (I)

Тригидрат прадофлоксацина, т.е. производного хинолинкарбоновой кислоты формулы (I), имеет рентгеновскую дифрактограмму в порошке с приведенными в таблице 1 положениями пиков (2 тета) высокой и средней интенсивности (>30% относительной интенсивности).

Таблица 1
Положения пиков средней и высокой интенсивности (I_отн>30%) для тригидрата прадофлоксацина.
2 θ (2 тета)
10,6230
14,1386
18,4032
20,9422
22,5604
22,8420
24,5165
25,8426
26,4972
26,8759
27,1231

Картина рентгеновской дифрактограммы порошка тригидрата прадофлоксацина представлена на фиг.1.

Тригидрат прадофлоксацина был также охарактеризован рентгеноструктурным анализом его монокристалла. Характеристические данные представлены далее.

Система кристалла	моноклинная
Пространственная группа	Р2₁
Размеры элементарной ячейки	а=12,4790 (18) Å α=90°.
	b=12,1275 (18) Å β=111,009(6)°.
	с=15,010 (2) Å γ=90°.
Объем	2120,6 (5) Å³

Структура кристаллической решетки представлена на фиг.2.

Тригидрат прадофлоксацина может быть получен описанными далее способами.

Раствор прадофлоксацина в полярном апротонном растворителе нагревают до температуры 50°С или выше и после этого прибавляют воду, содержащую затравочные кристаллы тригидрата прадофлоксацина.

В предпочтительном случае к раствору в полярном апротонном растворителе прибавляют не менее чем равный объем воды, в особо предпочтительном случае прибавляют от двух- до четырехкратного объема. В предпочтительном случае можно продолжать нагревание полученной смеси при температуре в пределах от 50°С до температуры кипения.

Используемый полярный растворитель должен достаточно хорошо смешиваться с водой; примерами, которым отдается предпочтение, служат диметилформамид, ацетонитрил, пропионитрил и, в частности, N-метилпирролидон. Могут быть также использованы смеси этих растворителей.

В альтернативном случае прадофлоксацин можно нагревать в воде с небольшим количеством тригидрата прадофлоксацина, в предпочтительном случае в температурном интервале от 50 до 100°С.

Кроме того, тригидрат прадофлоксацина можно также получить переосаждением из его солей, причем в целесообразном случае при нейтрализации прибавляют затравочные кристаллы тригидрата прадофлоксацина.

В предпочтительном случае при переосаждении растворяют прадофлоксацин в подходящей для этого кислоте в присутствии воды. После этого нейтрализуют прибавлением основания до рН 7 и прибавляют затравочные кристаллы.

Во всех случаях тригидрат прадофлоксацина выпадает - в соответствующих случаях после охлаждения (например до комнатной температуры) - в виде твердого вещества.

Затравочные кристаллы, если они нужны, получают при длительном выдерживании пробы прадофлоксацина в модификации В при влажности воздуха не менее 97%, обычно это превращение происходит при комнатной температуре.

Неожиданно оказалось, что тригидрат прадофлоксацина стабилен и не переходит в другие кристаллические формы даже при длительном хранении. Кроме того, тригидрат прадофлоксацина не проявляет тенденции к поглощению большего количества воды из воздуха. Его можно также легко очищать перекристаллизацией. На основании этого он прекрасно подходит для получения лекарственных форм из этого лекарственного средства, в частности таких лекарственных форм, в которых активное вещество находится в твердом виде. Благодаря его стабильности он обеспечивает таким лекарственным формам желательную стабильность при хранении в течение длительного времени. В соответствии с этим на основе тригидрата прадофлоксацина можно направленно получать составы с прадофлоксацином с определенной стабильностью.

Тригидрат прадофлоксацина проявляет очень высокую эффективность по отношению к патогенным бактериям в области медицины человека и в ветеринарной медицине. Действие тригидрата прадофлоксацина и вместе с тем его широкая область применения соответствует тому, что известно для прадофлоксацина.

Рентгеновская дифрактограмма порошка, характеризующая тригидрат прадофлоксацина, получена на трансмиссионном дифрактометре STADI-P (CuK_α-излучение) с детектором локальной чувствительности (PSD2) фирмы Stoe.

Рентгеноструктурный анализ монокристалла проведен на дифрактометре Siemens P4, снабженном плоскостным детектором SMART-CCD-1000, вращающимся анодом (MAC-Science Co) с MoK-излучением, графитным монохроматором и низкотемпературным устройством Siemens LT2 (Т=-120°С).

Следующие далее примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая объем притязаний. Особое предпочтение отдается условиям, которые используются в следующих далее примерах.

Примеры

Пример А

Перекристаллизация из N-метилпирролидона и воды

A.1. В 960 мл свободного от пероксидов N-метилпирролидона нагревают до 75°С 120 г прадофлоксацина. Этот раствор приливают через складчатый фильтр к 2880 мл воды, которая содержит затравки тригидрата прадофлоксацина. Без перемешивания дают температуре опуститься до комнатной и оставляют на один день при комнатной температуре. Твердое вещество отсасывают, два раза промывают 100 мл воды и сушат на воздухе.

Выход 115,73 г или 84,9% от теории.

А.2. В 90 мл свободного от пероксидов N-метилпирролидона нагревают до 75°С 20 г прадофлоксацина. После этого прибавляют 270 мл воды и нагревают далее до 100°С. Образовавшийся раствор выдерживают еще 15 минут при этой температуре, затем немного охлаждают и вносят затравки тригидрата прадофлоксацина. Оставляют на ночь для кристаллизации, твердое вещество отсасывают, два раза промывают небольшим количеством воды и сушат на воздухе.

Выход 20,44 г или 89,9% от теории.

Во всех случаях по данным рентгеновской дифракции на порошке получен тригидрат прадофлоксацина.

Пример Б

Нагревание в чистой воде

К указанному количеству воды прибавляют 5 г прадофлоксацина и 100 мг тригидрата прадофлоксацина и три часа нагревают при указанной температуре.

Таблица 2
Изменение модификации при нагревании в воде
Опыт	Выход	Количество воды	Условия
Б.1	91%	25 мл	85°С
Б.2	93%	50 мл	85°С
Б.3	92%	100 мл	85°С

Во всех случаях по данным рентгеновской дифракции на порошке получен тригидрат прадофлоксацина.

Пример В

Переосаждение из соли

Таблица 3
Переосаждение прадофлоксацина
Опыт	Кислота	Количество (ммолей)	Выход в %	Примечание
B.1	Серная кислота	6	93,5	Осадок в кислой среде
В.2	Уксусная кислота	6	92
В.3	Муравьиная кислота	6	81,7
В.4	Серная кислота	3	94,2	Осадок в кислой среде
В.5	Уксусная кислота	6	89,8	Осаждают при 60°С и 2 часа выдерживают при этой температуре

Указанное в каждом отдельном случае количество кислоты растворяют в 12 мл воды, прибавляют 2,4 г (6 ммолей) прадофлоксацина, 15 минут перемешивают и после этого нейтрализуют раствором концентрированного аммиака до рН 7,0. При появлении мути сразу прибавляют затравочные кристаллы тригидрата прадофлоксацина. Оставляют при перемешивании при комнатной температуре на ночь, затем отсасывают и сушат на воздухе.

Во всех случаях по данным рентгеновской дифракции на порошке получен тригидрат прадофлоксацина.

Тригидрат 8-циано-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло-[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты формулы (I)

Производные тетрагидрокарбазолов, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их // 2382770

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и фармацевтически приемлемым сложным эфирам, обладающим активностью в отношении рецепторов LXR и/или LXR .

Новые соединения - стимуляторы секреции гормона роста // 2382042

Новые пиперидинзамещенные индолы или их гетеропроизводные // 2382037

Изобретение относится к соединениям формулы (1) и их фармацевтически приемлемым солям в качестве модулятора активности хемокинового рецептора CCR3, фармацевтической композиции на их основе, к способу их получения и их применению.

Производные амидов, несущие циклопропиламинокарбонильный заместитель, пригодные в качестве ингибиторов цитокинов // 2382028

Изобретение относится к новым соединениям формулы I где Qa представляет собой фенил или гетероарил, и Qa, возможно, может нести 1 или 2 заместителя, выбранных из гидрокси, галогено, амино, (1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино и ди-[(1-6С)алкил]амино; R1 и R2 каждый независимо выбран из водорода и (1-6С)алкила; Qb представляет собой фенил или гетероарил, и Qb, возможно, может нести 1 или 2 заместителя, выбранных из гидрокси, галогено, (1-6С)алкила, (3-6С)циклоалкила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкоксикарбонила, амино, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино, гидрокси-(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкила, амино-(1-6С)алкила, (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкила, (1-6С)алкилтио, (1-6С)алкилсульфинила и (1-6С)алкилсульфонила; где любой из заместителей на Qa или Qb, определенных выше, содержащих группу СН 2, которая присоединена к 2 атомам углерода, или группу СН3, которая присоединена к атому углерода, возможно, может нести на каждой указанной группе СН2 или СН 3 один или более чем один заместитель, выбранный из гидрокси, амино, (1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино и ди-[(1-6С)алкил]амино; где гетероарил представляет собой ароматическое 5- или 6-членное моноциклическое кольцо, которое может содержать вплоть до трех гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, и может быть конденсировано с бензольным кольцом или пятичленным азотсодержащим кольцом, содержащим 2 атома азота; а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Деазапурины и их применение // 2380368

Изобретение относится к новым дезапуринам формулы (I): и его фармацевтически приемлемым солям, где n=0-4; R1 означает Н, -NH2, -NНСН 3, -NH-Ac, -ОН, F, -ОСН3, -CN, -NН(С=O)ОС 2Н5; R2 означает Н, -NRA RB, -ОRA, С1-20алкил, С 1-20галогеналкил, С6-10арил, где RA и RB, каждый, независимо означают Н, С1-20 алкил, где С6-10арил может быть независимо незамещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-20алкила, С1-20алкокси и C1-20тиоалкила; каждый из R3 независимо означает Н, галоген, CN, С1-20алкил, С1-20 алкокси, С1-20тиоалкил, группу -G-RC, где G отсутствует или означает -СН2-, -(СН2 )2-, -СН=СН-СН2-, -СН=СН-, -С С-, -О- или (С=O) и где RC означает H, -NR F-RG, -ОRF, -SRF, -S(=O)R F, -S(=O)2RF, С1-20алкил, C1-20алкенил, С1-20алкинил, С3-10 циклоалкил, С3-10циклоалкенил, трет.бутилдиметилсилилокси, гетероцикл, С6-10арил, C5-14 гетероарил с одним атомом N в качестве гетероатома, где RF и RG, каждый, независимо означают Н, С1-20 алкил, С1-20алкенил, С1-20алкинил, С 3-10циклоалкил, С3-10циклоалкенил, С6-10 арил, 6-членный гетероцикл, с одним атомом О в качестве гетероатома, где RF и RG, взятые вместе, образуют 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членный циклоалкил, циклоалкенил, причем вышеупомянутый гетероцикл относится к неароматическому 5-, 6-, 7-членному кольцу или би- или трициклической группе, включающей конденстрованные 6-членные кольца, имеющие 1-2 гетероатома, независимо выбираемых из О, S, N; причем каждый из вышеупомянутых алкила, алкенила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероцикла, гетероарила может независимо быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из О, галогена, ОН, -CN, С1-20галогеналкила, -СН2СF 3, C1-20алкила, С1-20алкокси, С 3-6циклоалкила, С6-10арила, 5- или 6-членного гетероцикла с одним или двумя атомами N в качестве гетероатомов, NHRh, NRhRi, N-ORh , ORh, C(=O)Rh, S(=O)Rh, S(=O) 2Rh, =CR4R5, =NR4 , причем Rh и Ri представляет собой С 1-20алкил, С6-10арил, а каждый R4 , R5 независимо означает Н, ОН, ORx или С1-6алкил, где Rx означает C1-6 алкил, причем вышеупомянутый арил может независимо дополнительно быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-20 алкила или C1-20алокси.

Органические соединения // 2379309

6, 6-бициклические кольцевые замещенные гетеробициклические ингибиторы протеинкиназ // 2379308

Изобретение относится к соединениям общей формулы I или их фармацевтически приемлемым солям,где X1 - СН; X2 - N или СН; Q1 представляет собой ,где Х11 - СН или С-галоген; Х12 - СН, С-галоген или С-СF3; Х13 - СН; Х14 - С-Е11, и Е11 представляет собой С0-10алкил или С0-10алкокси; X 15 - СН или N; X16 - N или N+-O -; G1 - фенил или 5-6-членое ненасыщенное кольцо, содержащее один гетероатом N или S; R1 - С0-10 алкил, циклоС3-10алкил или пиперидинил, любой из которых необязательно замещен 1-2 независимыми заместителями G11 , или R1 представляет собой фенил; G11 выбирают из: OR21, где R21 представляет собой С0-10алкил; -оксо; -циклоС3-8алкила; -С0-10алкила, необязательно замещенного группой N(С 0-10алкил)(С0-10алкил), в которой С0-10 алкил необязательно замещен группой N(C0-10алкил)С(O)C 0-10алкил; группой OR2221, где R2221 - C0-10алкил; группой N(C0-10алкил)С(O)C 0-10алкил; группой N(C0-10алкил)SO2 (C0-10алкил); группой N(C0-10алкил)С(O)N(C 0-10алкил)(C0-10алкил); группой N(C0-10 алкил)С(=O)R3331, где R3331 - С1-10 алкоксиС1-10алкил или тетрагидрофуранил; -N(R 21)R31, где R21 и R31 независимо представляют собой C0-10алкил, необязательно замещенный тиофенилом, морфолинилом, фуранилом; циклоС3-8 алкил; С1-10алкоксиС1-10алкил; тетрагидропиранил; пиперидилC0-10алкил; или пиперидил, необязательно замещенный C0-10алкилом; или R21 и R 31, необязательно, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, необязательно замещенное одним или более независимыми заместителями G1111 и необязательно включающее один или более гетероатомов, отличных от азота, к которому присоединены R21 и R31 ; где G1111 - C0-10алкил, необязательно замещенный группой OR77, где R77 - C 0-10алкил, или G1111 представляет собой С 1-10алкоксиС1-10алкил, пиримидинил, пиразинил, имидазолилметил; -C(O)N(R21)R31, где R 21 и R31 независимо представляют собой C 0-10алкил; -С(O)O(C0-10алкил); -С(O)C0-10 алкила, необязательно замещенного N(C0-10алкил)(С 0-10алкил) или галогеном; -гетероциклилC0-10 алкила, где гетероциклил представляет собой 4-6-членное насыщенное кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, необязательно замещенный заместителем, выбранным из: 1) OR2221, где R2221 - пиримидинил или C0-10алкил; 2) C(O)OR2221, где R 2221 - C0-10алкил или фенил-C0-10 алкил; 3) С(O)C0-10алкила, необязательно замещенного N(C0-10алкил)(С0-10алкил) или С1-10 алкоксиС1-10алкил; 4) С(O)N(C0-10алкил)(C 0-10алкил); 5) S(O)2C0-10алкил; 6) SO2N(C0-10алкил)(C0-10алкил); 7) -NR222R3331, где R2221 и R3331, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил; или G11 представляет собой С, который взятый вместе с углеродом, к которому он присоединен, образует С=С двойную связь, которая замещена R5 и G111, где R5 и G111 - водороды.

Соединение циклического амина // 2379307

Изобретение относится к новым соединениям циклического амина формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли: где Х означает О, S, NR2 (где R2 означает Н, C1-C12 алкил); когда Х означает О, S, то R1 означает Н, CN, СООН, С2-С13 алкоксикарбонил, карбамоильную группу; а когда Х означает NR2 (где значение R2 указано выше), то R1 означает CN; Ar1 и Ar2 одинаковы или различны и каждый означает арил, который может быть замещен 1-3 галогенами; или же Ar1 и Ar2 вместе с соседними атомами углерода, к которым они присоединены, образуют группу, представленную формулой (b): (где цикл S и цикл Т одинаковы и каждый означает бензольный цикл; Y означает О); цикл В означает бензольный цикл, который может быть замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, С1-С 12 алкил, C1-C8 галогеналкил, C 1-C12 алкокси, C1-C8 галогеналкоксигруппы; n означает целое число от 1 до 10; p, q одинаковы или различны и каждый означает целое число 1 или 2.

Производные пирроло[3,2-c]пиридина и способ их получения // 2378275

Способ лечения больных с гнойно-воспалительными заболеваниями нижних конечностей на фоне сахарного диабета // 2382640

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и касается лечения больных с гнойно-вопалительными заболеваниями нижних конечностей на фоне диабета. .

Препарат для лечения и профилактики инфекционного кератоконъюнктивита крупного рогатого скота и способ его применения // 2381802

Изобретение относится к области ветеринарии, в частности к средствам и способам лечения кератоконъюнктивита крупного рогатого скота. .

Сывороточный иммунобиологический препарат для экстренной профилактики и лечения сибирской язвы // 2381037

Изобретение относится к области медицины и касается сывороточного иммунобиологического препарата для экстренной профилактики и лечения сибирской язвы. .

Новые производные пиридонкарбоновой кислоты или их соли // 2379304

Рекомбинантная днк, обеспечивающая получение рекомбинантного белка pb1, обладающего протективными свойствами в отношении streptococcus pyogenes и streptococcus agalactiae // 2378374

Изобретение относится к области микробиологии и молекулярной генетики и может быть использовано при производстве вакцин против Streptococcus pyogenes - стрептококков группы А (СГА) и Streptococcus agalactiae - стрептококков группы В (СГВ).

Жидкие вакцины для множественных серогрупп менингококков // 2378010

Изобретение относится к минеральным солям, таким как гидроксиды (например, гидроокиси), фосфаты (например, гидроксифосфаты, ортофосфаты), сульфаты и т.д. .

Иммунизация против менингококков серогруппы y с помощью белков // 2378009

Средство для лечения инфекционных болезней, вызванных множественно-устойчивыми бактериями // 2377985

Изобретение относится к медицине, в частности к антибактериальной терапии, а именно к средствам для лечения инфекционных болезней, вызванных множественно-устойчивыми бактериями.

Трифторацетат 2,4,6-три-(п-метоксифенил)селенопирилия, проявляющий антимикробную активность // 2377240

Фармацевтические составы с улучшенными фармацевтическими свойствами, содержащие вкусовые вещества // 2377018

Модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты // 2382779

Изобретение относится к новому соединению, представляющего собой N-(5-гидрокси-2,4-ди-трет-бутилфенил)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид, или к его фармацевтически приемлемым солям.