Водорастворимый комплекс цис-диаминодихлорплатины (2+) с изониазидом и способ его получения



Водорастворимый комплекс цис-диаминодихлорплатины (2+) с изониазидом и способ его получения
Водорастворимый комплекс цис-диаминодихлорплатины (2+) с изониазидом и способ его получения
Водорастворимый комплекс цис-диаминодихлорплатины (2+) с изониазидом и способ его получения
Водорастворимый комплекс цис-диаминодихлорплатины (2+) с изониазидом и способ его получения
Водорастворимый комплекс цис-диаминодихлорплатины (2+) с изониазидом и способ его получения
Водорастворимый комплекс цис-диаминодихлорплатины (2+) с изониазидом и способ его получения
Водорастворимый комплекс цис-диаминодихлорплатины (2+) с изониазидом и способ его получения
Водорастворимый комплекс цис-диаминодихлорплатины (2+) с изониазидом и способ его получения

Владельцы патента RU 2391334:

Общество с ограниченной ответственностью "ЦитоСтарт" (RU)

Изобретение относится к получению физиологически активных соединений, в частности к новому водорастворимому комплексу цис-диаминодихлорплатины (2+) с гидразидом изоникотиновой кислоты формулы Pt(NH3)2Cl2·2L, где L=INH - изониазид, гидразид изоникотиновой кислоты. Способ получения указанного комплекса заключается во взаимодействии цис-диаминодихлорплатины (2+) с гидразидом изоникотиновой кислоты с последующим выделением целевого продукта. Предложенное соединение может быть использовано в медицинской практике как аналог цисплатина по терапевтическому действию, но в более удобной для применения форме вследствие его повышенной растворимости и пониженной токсичности. Кроме того, предложенное соединение расширяет ассортимент водорастворимых противоопухолевых и антиметастатических препаратов. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 6 ил.

 

Изобретение относится к физиологически активным соединениям и может быть использовано в медицинской практике для лечения онкологических заболеваний как в качестве самостоятельного лекарственного средства, так и в композиции с известными препаратами.

Известно, что цисплатин (Цис-Диаминдихлорплатина (2+)) (коммерческие синонимы: Платидиам, Platidiam, Platinol) широко используется на практике для химиотерапии онкологических больных. Цисплатин представляет собой кристаллический порошок от желтого до желто-оранжевого цвета, который медленно и очень мало растворим в воде и изотоническом растворе хлорида натрия (Машковский М.Д. Лекарственные средства, изд. 12-е. - М.: Медицина, 1992, стр.523-524).

Несмотря на плохую растворимость соединения в воде и водных растворах, основной способ применения цисплатина при терапии - внутривенно. Для этого препарат растворяют из расчета 10 мг сухого вещества на 10 мл стерильной воды для инъекций, и этот раствор разводят в 1 л изотонического раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Для увеличения растворимости цисплатина перед введением раствор рекомендуется предварительно подогреть до температуры 30-36 градусов Цельсия. Раствор вводят струйно (медленно) или в виде длительных инфузий (в течение 6-48 ч).

Известен способ получения цис-диаминдихлордигидроксоплатины (4+) из цис-диаминдихлорплатины (2+) путем обработки суспензии цисплатина 30%-ной перекисью водорода при 60-80°С с последующим отделением твердого остатка (SU 1137698 А1, Желиговская Н.Н. и др., 17.10.1983). Показано, что при проведении химических превращений встраиваемые гидроксигруппы не затрагивают стерического размещения хлор- и аминогрупп.

Также известны производные цисплатина, где один из лигандов замещен на другой биогенный лиганд с целью понижения общей токсичности цисплатина (US6548541, Shaw, 15.04.2003; US7160908, Shaw, 09.01.2007) и создания его растворимой формы (RU2151740 С1, Желиговская Н.Н. и др., 27.06.2000).

Задачей настоящего изобретения является разработка ранее неизвестного комплексного соединения цисплатина (двухвалентной платины), а именно комплекса цис-диаминдихлорплатины (2+) с гидразидом изоникотиновой кислоты (изониазид), отличающегося более высокой растворимостью и пониженной токсичностью, что позволяет отказаться от стадии лиофилизации в процессе получения лекарственной формы и облегчает ее использование, и способа его получения.

Новое комплексное соединение является производным цисплатина (цис-диаминдихлорплатина) формулы: Pt(NH3)2Cl2·2L, где L=INH (изониазид, гидразид изоникотиновой кислоты).

Для получения соединения (1) одну часть цисплатина смешивают с 2 частями изониазида, находящегося в растворе, при температуре раствора в диапазоне 50-80°С при постоянном перемешивании в течение 48 часов до образования гомогенного раствора. Полученное соединение фильтруют через стандартный микробиологический фильтр с размерами пор 0.22 мкм для очистки от нерастворимых фракций.

Патентуемое комплексное соединение является новым, в литературе не описано, не известен и способ его получения.

Ниже приводится детальное описание способа получения патентуемого соединения - комплексного соединения цис-диаминдихлорплатины (2+) с гидразидом изоникотиновой кислоты.

Приготовили раствор 0.274 г (0.002 моль) гидразида изоникотиновой кислоты в 5 мл воды. Полученный раствор нагревали до температуры 50°С и добавили к нему 0.300 г (0.001 моль) цис-диаминдихлороплатины (2+). После смешения реагентов реакционную смесь перемешивали 48 часов при 50°С. Полученный раствор фильтровали через стандартный микробиологический фильтр с размерами пор 0.22 мкм (фирмы Миллипоре). Полученный фильтрат концентрировали в вакууме. Получено 0.563 г (98%) вещества в виде стеклообразной пленки светло-желтого цвета. Комплекс растворим в воде, что значительно упрощает работу с ним на биообъектах, и это является техническим результатом группы изобретений.

Строение и состав полученного комплексного соединения были доказаны методами УФ- и ЯМР-спектроскопии и элементного анализа, а полученные спектры приведены на фиг.1-6:

на фиг.1 представлен спектр ЯМР 1Н исходного изониазида;

на фиг.2 - спектр ЯМР 1Н смеси изониазид + комплекс;

на фиг.3 - спектр ЯМР 1Н смеси изониазид + комплекс (через год);

на фиг.4 - спектр ЯМР 1Н смеси изониазид + комплекс (80°С);

на фиг.5 - спектр ЯМР 1Н смеси изониазид + комплекс (после пропускания через SiO2, элюент - МеОН:Н2O 3:1);

на фиг.6 - спектры поглощения раствора 10-2 М изониазида в воде (кривая 1), растворов комплекса в воде с концентрацией 5·10-2 М (кривая 2) и ≈10-2 М (кривая 3) (оптический путь 0,1 см).

Видно, что в спектре ЯМР 1Н полученного комплекса по сравнению со спектром исходного изониазида наблюдается смещение сигналов ароматических протонов в более слабое поле, что указывает на образование нового соединения. Величина константы спин-спинового взаимодействия составляет 6.3 Гц, что на 1 Гц больше, чем у исходного лиганда.

Стабильность комплекса была подтверждена сохранением ЯМР-спектра после выдерживания раствора комплекса в течение года, нагревания раствора с комплексом до 80°С и после пропускания раствора комплекса через колонку с селикагелем (SiO2), элюент - СН3OН:Н2O=3:1. Последнее показывает возможность дополнительной очистки получаемого комплекса.

Элементный анализ.

C12H20Cl2N8O2Pt

Найдено 1(%): С 25.48; Н 3.96; Сl 16.13; N 12.80; Pt 32.29;.

Найдено 2(%): С 25.18; Н 3.70; Сl 14.00; N 14.86; Pt 33.01;.

Вычислено (%): С 25.09; Н 3.48; Сl 12.37; N 19.51; Pt 33.97.

Таким образом, предлагаемый способ получения соединения формулы (1) позволяет достичь цели изобретения и получить ранее неизвестное водорастворимое комплексное соединение цисплатина, а именно комплекс цис-диаминдихлорплатины (2+) с гидразидом изоникотиновой кислоты. Полученное соединение может быть использовано в медицинской практике как в качестве самостоятельного противоопухолевого и антиметастатического лекарственного средства, так и в композиции с уже известными препаратами.

Испытания на острую токсичность проводили путем внутрибрюшинного введения раствора препарата мышам линии BDFi. В качестве препарата сравнения использовался исходный цисплатин. Испытания показали, что заявляемый комплекс при расчете на количество введенной платины обладает в несколько раз меньшей токсичностью по сравнению с исходным цисплатином, при этом активность в отношении всех видов испытанных опухолей, на которые действует цисплатин, сохраняется такой же или возрастает.

Эти данные доказывают, что физиологическая активность цисплатина, связанного в комплекс, в отношении опухолевых процессов практически не изменилась, острая токсичность снизилась, а удобство использования при терапии значительно возросло.

1. Водорастворимый комплекс цис-[диаминодихлорплатины (2+)] с гидразидом изоникотиновой кислоты формулы (1)

2. Способ получения водорастворимого комплекса общей формулы 1 по п.1, характеризующийся тем, что обработку цис-диаминодихлорплатины (2+) проводят при температуре 50-80°С раствором гидразида изоникотиновой кислоты при мольном соотношении цис-диаминодихлорплатина (2+) / гидразид изоникотиновой кислоты, равном 1:2, с последующим отделением нерастворимого остатка и выделением целевого продукта.

3. Способ по п.2, характеризующийся тем, что сначала готовят 0,4 молярный водный раствор гидразида изоникотиновой кислоты, нагревают его до температуры 50°С и добавляют 0,001 моля цис-диаминодихлорплатины (2+) с получением реакционной смеси, затем реакционную смесь перемешивают при температуре 50-80°С в течение 48 ч и фильтруют, а полученный фильтрат концентрируют в вакууме с выделением целевого продукта.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к катализаторам полного окисления метана и может применяться в отраслях, использующих дизельное топливо. .

Изобретение относится к области синтеза солей платиновых металлов, в частности солей палладия, а именно ацетата палладия. .

Изобретение относится к способу получения полиолефина, а именно к способу получения полиэтилена. .

Изобретение относится к способу получения полиолефина, а именно к способу получения полиэтилена. .

Изобретение относится к способу получения конъюгата блок-сополимера и комплекса платины, который может быть использован в качестве противоопухолевого средства. .

Изобретение относится к металлоорганической химии, в частности к способу получения катализатора метатезисной полимеризации дициклопентадиена -[1,3-бис-(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолидинилиден]дихлоро(о-N,N-диметиламинометилфенил метилен)рутения.
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения оксалата железа (II) путем прямого взаимодействия металла с кислотой в присутствии кислорода воздуха и жидкой фазы при перемешивании, в котором процесс проводят в бисерной мельнице, в качестве растворителя жидкой фазы используют воду при соотношении масс жидкой фазы и стеклянного бисера 1:1, содержание щавелевой кислоты в исходной загрузке 0,5-2,0 моль/кг, а стимулирующей добавки хлорида натрия 0,02-0,10 моль/кг, перемещаемый лопастной мешалкой раздробленный серый чугун берут в количестве 30% от массы остальной загрузки, процесс начинают и ведут при температуре в интервале (50±2)-(93±2)°С при барботаже воздуха в условиях стабилизации температуры с помощью нагретой жидкостной бани и контроля методом отбора проб и определения в них содержаний солей женлеза (II) и (III), а также остаточного количества кислоты вплоть до практически полного превращения последней в соль, после чего барботаж воздуха, подвод внешнего тепла для стабилизации температуры и перемешивание прекращают, суспензию реакционной смеси отделяют от стеклянного бисера и частиц непрореагировавшего сплава металла и фильтруют, осадок на фильтре промывают дистиллированной водой и направляют на дополнительную очистку путем перекристаллизации, а фильтрат и промывную воду возвращают на загрузку в повторный процесс.

Изобретение относится к области катализа и касается производства катализаторов метатезисной полимеризации циклических олефинов, в частности дициклопентадиена (ДЦПД).

Изобретение относится к способу получения фумарата железа (II), который может использоваться в различных областях химической практики, в аналитическом контроле и в научных исследованиях, непосредственным взаимодействием железа с фумаровой кислотой в присутствии катализатора, где в качестве катализатора используют молекулярный йод в количестве 0,025-0,1 моль/кг исходной загрузки, железо берут в большом избытке в виде обечайки по всей высоте реактора, ложного дна и лопастной мешалки, а также в виде раздробленного чугуна и(или) порошка восстановленного железа, в качестве растворителя жидкой фазы используют бутилацетат, в котором растворяют хотя бы частично йод и фумаровую кислоту, дозируемую в количестве 0,8-1,2 моль/кг исходной загрузки, загрузку ведут в последовательности стеклянный бисер, растворитель жидкой фазы, фумаровая кислота, йод, а затем раздробленный чугун и(или) порошок восстановленного железа; процесс начинают при комнатной температуре и ведут в бисерной мельнице вертикального типа при соотношении масс бисера и раздробленного чугуна и(или) порошка восстановленного железа 4:1 в диапазоне температур 18-45°С при барботаже воздуха с расходом 0,95 л/мин·кг жидкой фазы и использовании принудительного охлаждения и контроле методом отбора проб до практически полного израсходования загруженной кислоты на образование соли, после чего перемешивание и охлаждение прекращают, реакционную смесь отделяют от стеклянного бисера и непрореагировавшего раздробленного чугуна и(или) порошка восстановленного железа и фильтруют, осадок промывают бутилацетатом и направляют на перекристаллизацию, а фильтрат и промывной бутилацетат возвращают в повторный процесс.
Изобретение относится к способам получения чистых соединений платины(II), в частности цис-дихлородиметиламинплатины(II), которая обладает биологической активностью и проявляет противоопухолевые свойства.

Изобретение относится к химии азотсодержащих гетероциклов и фосфороорганических соединений, а именно к соли бис(оксиметил)-фосфиновой кислоты с гидразидом изоникотиновой кислоты формулы I (в дальнейшем обозначаемой «тубофен»), которая может быть использована в качестве противотуберкулезного средства в ветеринарной и медицинской практике для профилактики и лечения туберкулеза.

Изобретение относится к новым кислотно-аддитивным нитратным солям соединений, выбранных из сальбутамола, цетиризина, лоратадина терфенадина, эмедастина, кетотифена, недокромила, амброксола, декстрометорфана, декстрорфана, изониазида, эритромицина, пиразинамида, сальбутамола, цетиризина, лоратадина.
Изобретение относится к фармацевтической химии, в частности к способу идентификации изониазида, производного пиридина, используемому для контроля качества продукции, выпускаемой фармацевтическими производствами и изготавливаемой аптеками.

Изобретение относится к новым солям N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида формулы I, содержащим анион, выбранный из группы, состоящей из фосфата, сульфата, сукцината, малата, цитрата, фумарата, малеата и эдисилата.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) и их кислотно-аддитивным и основным солям в качестве ингибиторов фермента FAAH, способам их получения, фармацевтической композиции на их основе и их применению, а также к промежуточным соединениям формулы (IIа).

Изобретение относится к новому соединению N-(1-{(3R)-3-(3,5-дифторфенил)-3-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-N-этил-2-[4-(метилсульфонил)фенил]ацетамиду или к его фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I): в которой Ra и Ra' , одинаковые или разные, обозначают атом водорода или алкил, R1 обозначает атом водорода или алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или арил, R2 обозначает группу формулы -(CH2)x-(CO)y-Y или -(CO) y-(CH2)x-Y, в которой х=0, 1, 2, 3 или 4,.y=0 или 1,.Y обозначает атом водорода или следующую группу: гидроксил, алкил, циклоалкил, алкилоксил, арил, гетероарил или -NR11R12, причем Y не является атомом водорода, когда х=у=0, R11 и R12, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или следующую группу: алкил, циклоалкил, алкилоксил или -NR13R14, или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моно- или бициклическую структуру, содержащую 4-10 звеньев и необязательно содержат дополнительно 1-3 гетероатома и/или 1-3 этиленовые ненасыщенные связи, причем этот цикл необязательно замещен в каком-либо из положений 1-3 группами, выбираемыми из атомов галогена и гидроксильных, алкильных, циклоалкильных и алкилоксигрупп; R13 и R14 , одинаковые или разные, обозначают атом водорода или алкил, R3 обозначает 1-3 группы, одинаковые или разные, находящиеся в любом положении циклической структуры, к которой они присоединены, и выбранные из атомов галогена; R5 обозначает атом водорода, R4 выбирают из групп формул (а), (b), (с), необязательно замещенных арильной группой, описанных ниже: в которых р=0, 1, 2 или 3; m=0, 1 или 2, и либо а) Х обозначает звено -N(R10)-, в котором R10 выбирают из -CO-алкила, -CO-циклоалкила, -CO-гетероциклоалкила, -CO-арила, -CO-гетероарила, - или R10 с атомом азота, с которым он соединен, и с атомом углерода, находящимся в любом положении циклической структуры формулы (а), но не с соседним к указанному атому азота, образует мостик, содержащий 3-5 звеньев, либо b) X обозначает звено -С(R6)(R7)-, где R6 выбирают из атома водорода, атома галогена, группы -(CH2)x-OR8, -(CH 2)x-NR8R9, -(CH2 )x-CO-NR8R9 или -(CH2 )x-NR8-COR9, в которых х=0, 1, 2, 3 или 4, алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероциклоалкила, сконденсированного с арилом, причем алкильные, циклоалкильные или арильные группы необязательно замещенные 1 или несколькими группами, выбирают из групп: R, R', -OR, -NRR', -COR; R7 выбирают из атомов водорода и галогена и следующих групп: алкилы, -OR, -NRR', -NR-CO-R', -NR-COOR', - R8 и R9 выбирают, независимо друг от друга, из атома водорода и следующих групп: алкилы, циклоалкилы, арилы, -CO-алкилы, причем алкилы и арилы необязательно замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из групп: R, R', -OR, или R8 и R9 вместе образуют гетероциклоалкил, -R и R' обозначают, независимо друг от друга, атом водорода или алкил, циклоалкил, причем указанные гетероарильные группы представляют собой ароматические группы, включающие от 5 до 10 звеньев и включающие от 1 до 4 гетероатомов, таких как атом азота, кислорода и/или серы; причем указанные гетероциклоалкильные группы представляют собой циклоалкильные группы, включающие от 5 до 6 звеньев и включающие от 1 до 4 гетероатомов, таких как атом азота, кислорода или серы; в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата.

Изобретение относится к новым соединениям, представленным формулой (I): где R1 представляет собой SO2NR102R103, -NR101 SO2R104 или -COOR105, где R 101 представляет собой атом водорода, R102 и R103 каждый независимо представляет собой атом водорода или С1-4 алкил, R104 представляет собой С1-4 алкил и R105 представляет собой атом водорода или С1-4 алкил; Х представляет собой связь, -CH2- или -O-; Y представляет собой -СН2-; кольцо А и кольцо В, которые являются одинаковыми или различными, каждое независимо представляет собой бензол, пиридин, пиразол или пиперидин, который может иметь в качестве заместителя С1-4 алкил или галоген; кольцо D представляет собой пиперидин; R2 представляет собой где стрелка показывает положение связи с кольцом D; R51 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-6алкил, который может иметь в качестве заместителя (а) гидрокси, (b) метокси, (с) циано, (d) карбокси, (е) галоген, (f) метилсульфониламино, (g) С3-8циклоалкил или фенил, который может иметь в качестве заместителя метил, галоген, гидрокси или метокси, (h) тиенил, пиразолил, тетрагидропиранил, тиазолил, изоксазолил, имидазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, который может иметь в качестве заместителя метил, трифторметил или гидрокси, (3) С2-10алкенил, (4) С2-10алкинил, (5) фенил, который может иметь в качестве заместителя С1-4алкил или галоген, или (6) пиридин или тетрагидропиран; R52 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-6алкил, который может иметь в качестве заместителя (а) гидрокси, (b) метокси, (с) карбокси, (d) С3-8циклоалкил, (е) фенил или (f) оксо, (3) С3-8циклоалкил или фенил, который может иметь в качестве заместителя С1-4алкил, гидрокси, циано, оксо, карбамоил, N-метиламинокарбонил, карбокси, галоген, метокси, трифторметокси, метилтио, метилсульфонил, ацетиламино, диметиламино, ацетил, тетразолил, трифторметил или метилсульфониламино, (4) С3-10циклоалкенил, (5) адамантил, (6) тиенил, пиразолил, тетрагидропиранил, изоксазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиперидинил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, хинолил, индолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, диоксаинданил, бензодиоксаинданил, который может иметь в качестве заместителя С1-4алкил, гидрокси, оксо, галоген, азидо или трифторметил, или (7) бензилоксигруппу; и R53 представляет собой атом водорода или C1-6алкил, к его солям или к его сольватам.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2010-06-10 2013-03-20T20:47:49
Наверх