Способ получения оптически активных 3-алкил-1-гидрокси-1's-метилциклопентанолов

Настоящее изобретение относится к способу получения оптически активных 3-алкил-1-гидрокси-1'S-метилциклопентанолов общей формулы (1), ,

где R=н-C₄H₉, н-C₅H₁₁, н-C₈H₁₇, которые могут быть использованы в тонком органическом синтезе. Предлагаемый способ заключается во взаимодействии α-олефинов общей формулы RCH=CH₂, где R=н-С₄Н₉, н-С₅Н₁₁, н-C₈H₁₇, с триэтилалюминием (AlEt₃) в присутствии катализатора цирконацендихлорида (Cp₂ZrCl₂) в атмосфере аргона при комнатной температуре и атмосферном давлении в гексане в течение 8 ч, с последующими переносом реакционной массы в автоклав и добавлением при температуре -15°С катализатора хлорида меди (CuCl) и (S)-метилового эфира молочной кислоты (СН₃СН(ОН)CO₂CH₃) при мольном соотношении α-олефин: AlEt_3: Cp₂ZrCl₂: CuCl: (СН₃СН(ОН)CO₂CH₃)=10:(20÷24):(0,3÷0,7):(0,8÷1,2):(10÷14), перемешиванием реакционной массы при температуре 60°С в течение 6-8 часов и гидролизом реакционной массы. Способ позволяет получить целевые продукты с выходом 36-57%. 1 табл.

 

Предлагаемое изобретение относится к органической химии, в частности к способу получения оптически активных 3-алкил-1-гидрокси-1'S-метилциклопентанолов формулы (I):

, где R=н-C₄H₉, н-С₅Н₁₁, н-C₈H₁₇

Оптически активные циклопентанолы могут найти применение в тонком органическом синтезе, в частности, в качестве промежуточных синтонов, как при получении уже известных соединений, так и новых неописанных ранее, так как вступают во все известные на сегодняшний день превращения, свойственные для α-гидроксициклопентанолов (Реутов О.А., Курц А.Л., Бутин К.П. "Органическая химия", т.2. С.216-293. М.: Бином, 1999; Кери Ф., Сандберг Р. Углубленный курс органической химии, кн.1. - М.: Химия, 1981). Кроме того, полученные оптически активные α-гидроксициклопентанолы могут быль использованы в синтезе замещенных циклогексанонов (A.A.Frimer, P.Gilinsky-Sharon, G.Aljadeff, H.E.Gottlieb, J.Hameiri-Buch, V.Marks, R.Phitosof, Z.Rosental Superoxide anion radical (O2.bul.-)-mediated base-catalyzed autoxidation of enones // J. Org. Chem. 1989, v.54, №, P.4853-4866), циклопентанонов (A.Cisneros; S.Fernández; J.E.Hernández. Cleavage of Vicinal Diols by Pyridinium Chlorochromate // Synt. Commun., 1982, v.12, P.833-838; H.Nemoto, M.Nagai. Y.Abe, M.Moizumi, K.Fukumoto, T.Kametani. A novel stereoselective access to des-A B-aromatic corticosteroids via intramolecular cycloaddition reaction-potential intermediates for the synthesis of corticosteroids // J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1987, v.1, P.1727-1733), 1,4-диоксанов и 1,3-диоксаланов спирановой структуры (Р.С.Лукьянова, В.И.Панасевич, Н.А.Глазков. Изв. АН БССР, Сер. хим. 1979, С.112-116), а также замещенных винилциклопентенов (М.Isabelle, L.Elaine, H.Darryl, R.H.Wightman. Tricyclic aromatic hydrocarbons. III. Isomerically pure meta-bis-annelated benzenes: a simple synthesis // Can. J. Chem., 1977, v.55, P.3268-3272).

Известен способ ([1] Swanson D.R., Rousset C.J., Negishi E.I., Takahashi Т., Seki Т., Saburi М., Ushida I. Regioselektive and Diastereoselective Alkyl-Alkene and Alkene-Alkene Coupling Promoted by Zirconocene and Hafnocene // J. Org. Chem. 1989, v.54, №15, P.3521-3523) получения транс-3,4-диалкилциклопентан-1-олов взаимодействием цирконацендихлорида (Cp₂ZrCl₂) с двукратным избытком алкильных производных лития с последующей последовательной обработкой реакционной массы α-олефинами, окисью углерода (СО) и водой по схеме:

R=Et, н-Нех

Известным способом не могут быть получены оптически активные 3-алкил-1-гидрокси-1'S-метилциклопентанолы формулы (1).

Известен способ ([2] У.М.Джемилев, А.Г.Ибрагимов, Л.О.Хафизова, Р.Р.Гилязев, В.А.Дьяконов. Новый метод синтеза циклопентанолов на основе алюминациклопентанов. Изв. АН. Сер. хим., 2004, №1, с.130-133) получения 3-алкилзамещенных циклопентанолов взаимодействием α-олефинов с триэтилалюминием (AlEt₃) в присутствии катализатора Cp₂ZrCl₂ с последующим добавлением этилформиата и каталитических количеств фосфинового комплекса никеля или солей меди. Целевой продукт получают кислотным гидролизом реакционной массы по схеме:

Известным способом не могут быть синтезированы оптически активные 3-алкил-1-гидрокси-1'S-метилциклопентанолы (1):

Предлагается новый способ получения оптически активных 3-алкил-1-гидрокси-α-метилциклопентанолов (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии α-олефинов общей формулы RCH=CH₂, где R=н-С₄Н₉, н-С₅Н₁₁, н-C₈H₁₇, с триэтилалюминием (AlEt₃) в присутствии катализатора цирконацендихлорида (Cp₂ZrCl₂) в атмосфере аргона при комнатной температуре (20-21°С) и атмосферном давлении в алифатическом растворителе (гексан) в течение 8 ч с последующим переносом реакционной массы в автоклав и добавлением при температуре -15°С катализатора хлорида меди и (S)-метилового эфира молочной кислоты, взятыми в мольном соотношении RCH=CH₂: AlEt₃: Cp₂ZrCl₂: CuCl: СН₃СН(ОН)CO₂CH₃=10:(20÷24):(0.3÷0.7):(0.8÷1.2):(10÷14), предпочтительно 10:22:0.5:1:12 и перемешиванием реакционной массы при температуре 60°С в течение 6-8 часов, предпочтительно 7 ч. Общий выход оптически активных 3-алкил-1-гидрокси-1'S-метилциклопентанолов (1) составляет после гидролиза реакционной массы 36-57%. Реакция протекает по схеме:

Оптически активные 3-алкил-1-гидрокси-1'S-метилциклопентанолы (1) образуются только лишь с участием AlEt₃, α-олефинов, (S)-метилового эфира молочной кислоты и циркониевого катализатора Cp₂ZrCl₂. В присутствии других соединений алюминия (например, Bu₂ ⁱAlCl, Bu₃ ⁱAl, Bu₂ ⁱAlH, EtAlCl₂, Et₂AlCl), других непредельных соединений (диены, ацетилены) или других катализаторов (например, Zr(acac)₄, ZrCl₄, Cp₂TiCl₂, Pd(acac)₂, Ni(acac)₂, NiCl₂, Fe(acac)₂) целевой продукт (1) не образуется.

Проведение указанной реакции в присутствии катализатора Cp₂ZrCl₂ и CuCl больше соответственно 7 мол.% и 12 мол.% по отношению к α-олефину не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора Cp₂ZrCl₂ и CuCl меньше, соответственно 3 мол.% и 8 мол.% снижает выход оптически активных 3-алкил-1-гидрокси-1'S-метилциклопентанолов (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Изменение соотношения исходных реагентов в сторону увеличения их содержания по отношению к исходному α-олефину не приводит к существенному повышению выхода целевого продукта (1). Реакции проводили с использованием алифатических растворителей (гексан). В других растворителях (например, эфирных) реакция не идет.

Существенные отличия предлагаемого способа:

В известном способе для формирования циклопентанольного фрагмента в качестве исходного соединения используют этилформиат, который не приводит к образованию оптически активных 3-алкил-1-гидрокси-1'S-метилциклопентанолов (1). В предлагаемом способе в качестве исходного непредельного соединения используется оптически активный (S)-метиловый эфир молочной кислоты, с участием которого в условиях реакции образуются оптически активные 3-алкил-1-гидрокси-1'S-метилциклопентанолы (1).

Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами:

1. Предлагаемый способ позволяет получать оптически активные 3-алкил-1-гидрокси-1'S-метилциклопентанолы формулы (1).

Способ поясняется следующими примерами:

ПРИМЕР 1. В стеклянный реактор, установленный на магнитной мешалке, в атмосфере аргона помещают 2 мл гексана, 10 ммолей 1-гексена, 0.5 ммолей катализатора Cp₂ZrCl₂ и при температуре ~0°С 24 ммоля AlEt₃, перемешивают 8 ч при комнатной температуре (20-21°С), реакционную массу переносят в пальчиковый автоклав (V=17 мл) и при температуре -15°С добавляют 1 ммоль катализатора CuCl и 12 ммолей (S)-метилового эфира молочной кислоты, перемешивают 7 ч при температуре 60°С и гидролизуют водным раствором (8-10%) HCl. Из органического слоя выделяют с выходом 45% оптически активный 3-бутил-1-гидрокси-1'S-метилциклопентанол [α]_D ²⁰=-4.2°.

Спектральные характеристики оптически активного 3-бутил-1-гидрокси-1'S-метилциклопентанола (I):

Спектр ЯМР¹Н (δ, м.д.): 0.73-0.89 (м, 6Н, СН₃); 1.14-1.39 (м, 6Н, СН₂); 1.51-2.45 (м, 7Н, СН, СН₂ - в цикле), 3.89 (к, J=7.0 Гц, Н, СН).

Спектр ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 84.62(84.99) С(1); 45.30(45.80) С(2); 39.76(39.80) С(3); 31.58(31.79) С(4); 42.11 С(5); 73.68(73.81) С(6); 17.90 (17.96) С(7); 35.71(36.46) С(8); 30.83(30.90) С(9); 22.90(22.94) С(10); 14.16 C(11). M⁺ 186.

Спектральные характеристики оптически активного 3-пентил-1-гидрокси-1'S-метилциклопентанола (1):

Спектр ЯМР¹Н (δ, м.д.): 0.75-0.90 (м, 6Н, СН₃); 1.12-1.32 (м, 8Н, СН₂); 1.54-2.48 (м, 7Н, СН, СН₂-в цикле); 3.87 (к, J=7.0 Гц, Н, СН).

Спектр ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 84.77(85.12) С(1); 45.19(45.69) С(2); 38.31(38.35) С(3); 31.47(31.68) С(4); 41.88 С(5); 72.53(72.78) С(6); 17.85 (17.92) С(7); 35.76(36.42) С(8); 29.92(29.98) С(9); 32.70(32.78) С(10); 22.97(23.05) С(11); 13.58 (13.97) C(12). M⁺200.

Спектральные характеристики оптически активного 3-октил-1-гидрокси-1'S-метилциклопентанола (1):

Спектр ЯМР¹Н (δ, м.д.): 0.73-0.92 (м, 6Н, СН₃); 1.10-1.34 (м, 14Н, СН₂); 1.92-2.50 (м, 7Н, СН, СН₂ - в цикле); 3.88 (к, J=7.0 Гц, Н, СН).

Спектр ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 84.57(84.99) С(1); 44.96(45.46) С(2); 38.94(38.98) С(3); 31.24(31.45) С(4); 41.68 С(5); 73.61(73.84) С(6); 17.82 (17.89) С(7); 35.17(35.92) С(8); 27.96(28.12) С(9); 28.62(28.95) С(10); 28.41(28.49) C(11); 28.61(28.98) С(12); 32.15(32.28) С(13); 22.95(23.15) С(14); 14.05 С(15). M ⁺242.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл.1.

№№ п/п	Исходный α-олефин	Мольное соотношение α-олефин: AlEt3: Cp2ZrCl2: СН3СН(ОН)СО2СН3: CuCl, ммоль	Общее время реакции, час	Выход 3-алкил-1-гидрокси-α-метилциклопент анолов, %
1	2	3	4	5
1.	1-гексен	10:22:0.5:12:1.0	15	45
2.	-«-	10:22:0.5:14:1.0	15	47
3.	-«-	10:20:0.5:10:1.0	15	41
4.	-«-	10:24:0.7:12:1.0	15	53
5.	-«-	10:22:0.3:12:1.0	15	40
6.	-«-	10:22:0.5:12:1.2	15	57
7.	-«-	10:22:0.5:12:0.8	15	36
8.	-«-	10:22:0.5:12:1.0	16	48
9.	-«-	10:22:0.5:12:1.0	14	43
10.	1-гептен	10:22:0.5:12:1.0	15	44
11.	1-децен	10:22:0.5:12:1.0	15	39

Способ получения оптически активных 3-алкил-1-гидрокси-1'S-метилциклопентанолов общей формулы (1),
,
где R=н-С₄Н₉, н-С₅Н₁₁, н-C₈H₁₇,
отличающийся тем, что α-олефины общей формулы RCH=CH₂, где R=н-C₄H₉, н-С₅Н₁₁, н-C₈H₁₇, подвергают взаимодействию с триэтилалюминием (AlEt₃) в присутствии катализатора цирконацендихлорида (Cp₂ZrCl₂) в атмосфере аргона при комнатной температуре и атмосферном давлении в гексане в течение 8 ч, с последующим переносом реакционной массы в автоклав и добавлением при температуре -15°С катализатора хлорида меди (CuCl) и (S)-метилового эфира молочной кислоты (СН₃СН(ОН)CO₂CH₃) при мольном соотношении α-олефин: AlEt₃: Cp₂ZrCl₂: CuCl: (СН₃СН(ОН)CO₂CH₃)=10:(20÷24):(0,3÷0,7):(0,8÷1,2):(10÷14), и перемешиванием реакционной массы при температуре 60°С в течение 6-8 ч с последующим гидролизом реакционной массы.