Амиды сигма-амино-гамма-гидрокси-омега-арилалкановых кислот и их применение в качестве ингибиторов ренина

Изобретение относится к амидам δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановых кислот и их применению в качестве ингибиторов ренина. Амиды δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановых кислот представляют собой соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемую соль, где R¹ означает водород; R² означает С₁-С₄алкокси(С₁-С₄)алкокси; R³ означает С₁-С₄алкокси; R⁴ означает водород; X означает метилен; R⁵ означает С₁-С₄алкил; R⁶ означает амино; R⁷ означает С₁-С₄алкил; R⁸ означает аминокарбонил(С₁-С₄)алкил; R⁹ означает С₁-С₄алканоил или группу формулы-COCHR¹⁴NR¹¹R¹², которая может присутствовать в (D)-, (L)- или рацемической (D,L)-конфигурации; R¹¹ и R¹² означают водород; R¹⁴ означает С₁-С₄алкил или фенил(С₁-С₄)алкил. Технический результат - амиды δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановых кислот в качестве ингибиторов ренина. 2 н. и 4 з.п. ф-лы.

 

Изобретение относится к новым амидам δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановых кислот формулы (I)

или к их фармацевтически приемлемым солям, где

R¹, R², R³, R⁴ каждый независимо друг от друга означают водород, галоген, гидроксил, С₁-С₇алканоилокси, С₁-С₇алкил, или означает С₁-С₇-алкил, замещенный группами: галоген, циано, гидрокси, С₁-С₇алканоилокси, С₁-С₇алкокси, С₁-С₇алкокси, замещенный группой галоген или гидроксил, С₂-С₇алкенилокси, С₃-С₇циклоалкокси, С₁-С₇алкилтио, S-окисленный С₁-С₇алкилтио, амино, N-моно(С₁-С₇алкил)амино, N,N-ди(C₁-С₇алкил)амино, N-(С₁-С₇алканоил)амино, N-(С₁-С₇-алкансульфонил)амино, аминогруппа, N,N-дизамещенная С₂-С₇алкиленом, незамещенный или N'-(C₁-С₇)алкил- или N'-(С₁-С₇)алканоилаза(С₂-С₇)алкилен, окса(С₁-С₇)алкилен, тиа(С₁-С₇)алкилен или S-окисленный тиа(С₁-С₇)алкилен; свободная, или этерифицированная, или амидированная карбоксигруппа, С₃-С₇циклоалкил, арил, гетероарил, гидрированный гетероарил или оксо, или означает С₁-С₇алкокси(С₂-С₇)алкенил или С₁-С₇алкокси, или означает С₁-С₇алкокси, замещенный группами: галоген, циано, гидроксил, C₁-С₇алканоилокси, С₁-С₇алкокси, С₁-С₇алкокси, замещенный группой галоген или гидрокси, С₂-С₇алкенилокси, С₃-С₇циклоалкокси, С₁-С₇алкилтио, S-окисленный С₁-С₇алкилтио, амино, N-моно(С₁-С₇алкил)амино, N,N-ди(C₁-С₇алкил)амино, N-(C₁-С₇алканоил)амино, N-(C₁-С₇-алкансульфонил)амино, аминогруппа, N,N-дизамещенная С₂-С₇алкиленом, незамещенный или N'-(C₁-С₇)алкил- или N'-(С₁-С₇)алканоилаза(С₂-С₇)алкилен, окса(С₁-С₇)алкилен, тиа(С₁-С₇)алкилен или S-окисленный тиа(С₁-С₇)алкилен; свободная, или этерифицированная, или амидированная карбоксигрупа, С₃-С₇циклоалкил, арил, гетероарил, гидрированный гетероарил, или означает С₂-С₇алкенилокси, С₁-С₇алкокси(С₂-С₇)алкенилокси, С₃-С₇циклоалкокси, C₁-С₇алканоил, С₃-С₇циклоалкил, арил, гетероарил, или гидрированный гетероарил, или

R³ вместе с R⁴ образуют группу С₂-С₇алкилендиокси или конденсированный бензольный или циклогексеновый цикл,

Х означает метилен, гидроксиметилен, О, NH, S, SO или SO₂,

R⁵ означает С₁-С₇алкил, С₂-С₇алкенил, С₃-С₇циклоалкил, С₃-С₇циклоалкил(С₁-С₇)алкил, арил(С₁-С₇)алкил, гетерарил(С₁-С₇)алкил, арил или гетероарил,

R⁶ означает амино, N-моно(С₁-С₇алкил)амино, N,N-ди(С₁-С₇алкил)амино, N-(C₁-С₇алканоил)амино, N-(С₁-С₇)алкансульфонил или означает группу формулы -NR¹⁰COCHR¹¹R¹²R¹³, которая может присутствовать в (D)-, (L)- или рацемической (D,L)-конфигурации, но предпочтительно в L-форме,

R⁷ означает С₁-С₇алкил, С₂-С₇алкенил, С₃-С₇циклоалкил, С₃-С₇циклоалкил(С₁-С₇)алкил, арил(С₁-С₇)алкил, гетероарил(С₁-С₇)алкил, арил или гетероарил,

R⁸ означает водород, С₁-С₇алкил, или означает

С₁-С₇-алкил, замещенный следующими группами: галоген, циано, гидрокси, С₁-С₇алканоилокси, С₁-С₇алкокси, С₁-С₇алкокси, замещенный группой галоген или гидроксил, С₂-С₇алкенилокси, С₃-С₇циклоалкокси, С₁-С₇алкилтио, S-окисленный С₁-С₇алкилтио, амино, N-моно(С₁-С₇алкил)амино, N,N-ди(С₁-С₇алкил)амино, N-(С₁-С₇алканоил)амино, N-(С₁-С₇-алкансульфонил)амино, аминогруппа, N,N-дизамещенная С₂-С₇алкиленом, незамещенный или N'-(С₁-С₇)алкил- или N'-(C₁-С₇)алканоилаза(С₂-С₇)алкилен, окса(С₁-С₇)алкилен, тиа(С₁-С₇)алкилен или S-окисленный тиа(С₁-С₇)алкилен; свободная, или этерифицированная, или амидированная карбоксигрупа, или означает С₁-С₇алканоил, С₃-С₇циклоалкил, арил, гетероарил, гидрированный гетероарил, С₃-С₇циклоалкил, арил, гетероарил или гидрированный гетероарил,

R⁹ означает С₁-С₇алканоил, С₁-С₇алкансульфонил или группу формулы -COCHR¹⁴NR¹¹R¹², которая может присутствовать в (D)-, (L)- или рацемической (D,L)-конфигурации, но предпочтительно в L-форме, или группу формулы -CH₂O-COR¹⁵,

R¹⁰ означает водород, С₁-С₇алкил, С₃-С₇циклоалкил, С₃-С₇циклоалкил(С₁-С₇)алкил, арил(С₁-С₇)алкил, гетероарил(С₁-С₇)алкил, арил или гетероарил,

R¹¹ означает водород, С₁-С₇алкил, арил(С₁-С₇)алкил, гетероарил(С₁-С₇)алкил, арил или гетероарил,

R¹² и R¹³ независимо друг от друга означают водород, С₁-С₇-алкил, С₁-С₇-алкил, замещенный следующими группами: галоген, С₃-С₇циклоалкил, арил, гетероарил, С₁-С₇алкоксикарбонил, С₁-С₇алкилтио S-окисленный C₁-С₇алкилтио, аминокарбонил, N-(С₁-С₇алканоил)аминокарбонил, N-(C₁-С₇алкил)аминокарбонил, N,N-ди(С₁-С₇алкил)аминокарбонил или аминокарбонил, замещенный группой С₂-С₇алкилен, или означают С₃-С₇циклоалкил, арил или гетероарил,

R¹⁴ означает водород, С₁-С₇алкил, арил(С₁-С₇)алкил, гетероарил(С₁-С₇)алкил, арил или гетероарил, а

R¹⁵ означает С₁-С₇алкил, арил(С₁-С₇)алкил, гетероарил(С₁-С₇)алкил, арил или гетероарил.

Соли соединений, содержащих солеобразующие группы, представляют собой прежде всего кислотно-аддитивные соли, соли оснований или при наличии нескольких солеобразующих групп смешанные соли или внутренние соли. Соли являются прежде всего фармацевтически приемлемыми или нетоксичными солями соединений формулы I. В общем случае изобретение включает также соли, которые не пригодны для терапевтического применения, а могут применяться для выделения или очистки свободных соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей. Для терапевтических целей используются только фармацевтически приемлемые и нетоксичные соли, и, следовательно, такие соли являются предпочтительными.

В зависимости от выбора заместителей соединения по настоящему изобретению содержат два или более асимметрических центра. Однако настоящее изобретение включает любые возможные диастереоизомеры, энантиомеры и геометрические изомеры и их смеси, например рацематы.

Если не указано иное, термины, используемые в описании заявки, имеют следующие значения.

Галоген означает прежде всего галоген с атомным номером не выше 35, такой как фтор, хлор или бром, а также иод.

С₁-С₇Алканоил означает, например, формил или предпочтительно С₂-С₇алканоил, такой как ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил или пивалоил, предпочтителен С₂-С₅алканоил.

С₁-С₇Алкил означает прежде всего С₁-С₄алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил. Предпочтительны метил и этил.

С₁-С₇Алкокси означает прежде всего С₁-С₄алкокси, такой как метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси, н-бутилокси и трет-бутилокси. Предпочтительны метокси и этокси.

С₂-С₇-Алкенил означает прежде всего С₃-С₇алкенил, например 2-пропенил или 1-, 2- или 3-бутенил. Предпочтителен С₃-С₅алкенил.

С₃-С₇Циклоалкокси означает, например, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и циклогептилокси. Предпочтительны циклопропилокси, циклопентилокси и циклогексилокси.

S-Окисленный С₁-С₇алкилтио означает, например, С₁-С₇алкансульфинил или С₁-С₇алкансульфонил.

С₂-С₇Алкилен означает, например, радикал с прямой или разветвленной цепью, прежде всего метилен, этилен, пропилен и бутилен, а также 1,2-пропилен, 2-метил-1,3-пропилен и 2,2-диметил-1,3-пропилен, предпочтителен С₂-С₅алкилен.

Аза(С₂-С₇)алкилен означает, например, С₂-С₃алкиленаза(С₃-С₄)алкилен, такой как 3-азапентилен.

Окса(С₂-С₇)алкилен означает, например, С₂-С₃алкиленокса(С₃-С₄)алкилен, такой как 3-оксапентилен.

Тиа(С₂-С₇)алкилен означает, например, С₂-С₃алкилентиа(С₃-С₄)алкилен, такой как 3-тиапентилен.

Этерифицированная карбоксигруппа означает, например, C₁-С₇алкоксикарбонил, С₁-С₇алкокси(С₁-С₇)алкоксикарбонил, С₃-С₇циклоалкил(С₁-С₇)алкоксикарбонил, арил(С₁-С₇)алкоксикарбонил или гетероарил(С₁-С₇)алкоксикарбонил.

Амидированная карбоксигруппа означает, например, аминокарбонил, N-моно(С₁-С₇алкил)аминокарбонил, N,N-ди-(C₁-С₇алкил)аминокарбонил, N-(C₁-С₇алканоил)аминокарбонил, N-(C₁-С₇алкансульфонил)аминокарбонил, аминокарбонил, N,N-дизамещенный С₂-С₇алкиленом или незамещенный, или N'-(С₁-С₇)алкил- или N'-(С₁-С₇)алканоилаза(С₂-С₇)алкилен, окса(С₁-С₇)алкилен, тиа(С₁-С₇)алкилен или S-окисленный тиа(С₁-С₇)алкилен.

С₃-С₇Циклоалкил означает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Предпочтительны циклопропил, циклопентил и циклогексил.

Арил означает, например, фенил, бифенилил или нафтил. Арил является незамещенным или замещенным, например моно-, ди- или тризамещенным, заместителем, выбранным из группы, включающей С₁-С₇алкил, С₁-С₇алкокси, гидрокси, циано, нитро, С₁-С₇алканоилокси, С₁-С₇алканоил, галоген и трифторметил.

Гетероарил означает, например, необязательно бензо-конденсированный 5-членный радикал аза-, диаза-, триаза-, оксадиаза- или тетраазаарил или 6-членный радикал аза- или диазаарил. Соответствующими 5-членными гетероарильными радикалами являются, например, моноаза-, диаза-, триаза-, тетрааза-, моноокса- или монотиа-циклические арильные радикалы, такие как пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, фурил и тиенил, соответствующим пригодным 6-членным радикалом является, прежде всего пиридил. Гетероарил является незамещенным или замещенным, например моно-, ди- или тризамещенным, заместителем, выбранным из группы, включающей С₁-С₇алкил, С₁-С₇алкокси, гидрокси, циано, нитро, С₁-С₇алканоилокси, С₁-С₇алканоил, галоген и трифторметил. Пирролил означает, например, 2- или 3-пирролил. Пиразолил означает 3- или 4-пиразолил. Имидазолил означает 2- или 4-имидазолил. Триазолил означает, например, 1,3,5-1Н-триазол-2-ил или 1,3,4-триазол-2-ил. Тетразолил означает, например, 1,2,3,4-тетразол-5-ил, фурил означает 2- или 3-фурил, а тиенил означает 2- или 3-тиенил, пригодный пиридил означает 2-, 3- или 4-пиридил.

Гидрированный гетероарил означает, например, необязательно бензо-конденсированный 5-членный частично или полностью гидрированный радикал аза-, диаза-, триаза-, оксадиаза- или тетраазаарил или 6-членный радикал аза- или диазаарил. Соответствующими гидрированными 5-членными гетероарильными радикалами являются, например, моноаза-, диаза-, триаза-, тетрааза-, моноокса- или монотиа-циклические арильные радикалы, такие как пирролинил, пирролидинил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, триазолинил, триазолидинил, дигидро- или тетрагидрофурил и дигидро- или тетрагидротиенил, соответствующим пригодным 6-членным радикалом является, прежде всего, пиридинил или пиперидинил. Гидрированный гетероарил является незамещенным или замещенным, например моно-, ди- или тризамещенным, заместителем, выбранным из группы, включающей С₁-С₇алкил, С₁-С₇алкокси, гидрокси, циано, нитро, С₁-С₇алканоилокси, С₁-С₇алканоил, галоген и трифторметил.

С₂-С₇Алкилендиокси означает, например, окси(С₂-С₇)алкиленокси, такой как оксиметиленокси, оксиэтиленокси, оксипропиленокси или оксибутиленокси. Предпочтителен С₂-С₅алкилендиокси.

Соединения по настоящему изобретению обладают фермент-ингибирующими свойствами, блокируя ферментативную функцию непосредственно или высвобождая активное соединение из молекулы пролекарства, которое ингибирует функцию фермента-мишени. Более конкретно, соединения по изобретению ингибируют, непосредственно и/или опосредованно, действие природного фермента ренина. Ренин поступает из почек в кровь, где осуществляет расщепление ангиотензиногена, высвобождая декапептид ангиотензин I, который затем расщепляется в легких, почках и других органах с образованием октапептида ангиотензина II. Октапептид повышает кровяное давление как непосредственно за счет сокращения артериальных сосудов, так и опосредованно за счет высвобождения из коры надпочечников гормона альдостерона, который уменьшает выведение ионов натрия, способствуя тем самым увеличению объема межклеточной жидкости. Этот рост связывают с действием ангиотензина II. Ингибиторы ферментативной активности ренина приводят к снижению образования ангиотензина I. В результате образуется меньшее количество ангиотензина II. Снижение концентрации этого активного пептидного гормона является непосредственной причиной гипотензивного действия ингибиторов ренина.

Действие ингибиторов ренина определяют экспериментально в испытаниях in vitro, например, по снижению образования ангиотензина I из природного субстрата ангиотензиногена или по снижению расщепления соответствующих экзогенных субстратов, измеренного в различных системах (плазма крови человека, очищенный ренин человека в сочетании с синтетическим или природным субстратом ренина). Например, анализ in vitro проводят по следующим методикам.

Определение ингибирования ренина человека методом переноса резонансной энергии флуоресценции (FRET)

Рекомбинантный ренин человека (экспрессированный в клетках яичника китайского хомячка и очищенный с использованием стандартных методов) инкубировали при концентрации 4 нМ в присутствии различных концентраций анализируемого соединения в течение 1 ч при комнатной температуре в 0,1 М буферном растворе трис-HCl, рН 7,4, содержащем 0,05 М NaCl, 0,5 мМ EDTA и 0,05% CHAPS. Затем в смесь добавляли синтетический пептидный субстрат Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-Lys(DABCYL)-Arg9 до конечной концентрации 2 мкМ и регистрировали увеличение флуоресцентного сигнала при длине волны возбуждения 340 нм и длине волны испускания 485 нм на спектрофлуориметре для микропланшетов. Величины IC₅₀ рассчитывали по графику зависимости ингибирования активности ренина (%) от концентрации анализируемого соединения.

Определение ингибирования ренина с использованием анализа продуктов ферментативного гидролиза методом количественной ЖХВР

Рекомбинантный ренин человека (экспрессированный в клетках яичника китайского хомячка и очищенный с использованием стандартных методов) инкубировали при концентрации 1 нМ в присутствии различных концентраций анализируемого соединения в течение 1,5 ч при 37°С в 0,1 М буферном растворе трис-HCl, рН 7,4, содержащем 0,05 М NaCl, 0,5 мМ EDTA и 0,025% (мас./об.) CHAPS. Затем в смесь добавляли синтетический пептидный субстрат Ac-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn-Lys-[DY-505-X5] до конечной концентрации 5 мкМ. Ферментативную реакцию останавливали добавлением 6 мкл 1,0% ТФУ. Продукты реакции разделяли методом ЖХВР и анализировали на спектрофлуориметре при 505 нм. Величины IC₅₀ рассчитывали по графику зависимости ингибирования активности ренина (%) от концентрации анализируемого соединения.

Определение ингибирования ренина человека с использованием сцинтилляционных гранул (SPA-методом)

Рекомбинантный ренин человека (экспрессированный в клетках яичника китайского хомячка и очищенный с использованием стандартных методов) при концентрации 3,3 нМ, 125I-NVP-AJI891-NX-1 (0,27 мкКи/мл) и гранулы стрептавидин-SPA (0,67 мг/мл) инкубировали в присутствии различных концентраций анализируемого соединения в течение 2,0 ч при комнатной температуре в 0,1 М буферном растворе трис-HCl, рН 7,4, содержащем 0,5 М NaCl и 0,5% (мас./об.) Brij35. После завершения инкубации планшеты центрифугировали (55 g, 60 с) и анализировали на планшет-ридере Wallac MicroBeta. Величины IC₅₀ рассчитывали по вытеснению связанного с ренином радиоактивного лиганда (в %) в зависимости от концентрации анализируемого соединения.

Системы анализа in vivo

У животных с дефицитом соли ингибиторы ренина вызывают понижение кровяного давления. Ренин человека отличается от ренина других видов. Для испытания ингибиторов ренина человека использовали приматов (мармозеток, Callithrix jacchus), поскольку ренин человека и ренин приматов характеризуются высокой гомологией в активном центре.

Испытания in vivo проводили по следующей методике.

Анализируемые соединения испытывали с использованием нормотензивных мармозеток обоих полов, имеющих массу тела приблизительно 350 г, которые находились в бодрствующем состоянии, свободно перемещались и находились в своих стандартных клетках. Кровяное давление и частоту сердечных сокращений измеряли через катетер в нисходящей аорте и регистрировали радиометрически. Эндогенное высвобождение ренина стимулировали комбинацией низкосолевой диеты в течение одной недели и однократной внутримышечной инъекции фуросемида (5-(аминосульфонил)-4-хлор-2-[(2-фуранилметил)амино]бензойная кислота) (5 мг/кг). Через 16 ч после инъекции фуросемида вводили анализируемые соединения либо непосредственно в бедренную артерию через инъекционную канюлю, либо в форме суспензии или раствора, которые вводили через желудочный зонд непосредственно в желудок, и оценивали их действие на кровяное давление и частоту сердечных сокращений. В описанных испытаниях in vivo соединения по настоящему изобретению обладали гипотензивным действием при введении в дозах от приблизительно 0,003 до приблизительно 0,3 мг/кг внутривенно и в дозах от приблизительно 0,31 до приблительно 30 мг/кг при введении перорально.

Соединения по настоящему изобретению также обладали способностью регулировать, прежде всего снижать, внутриглазное давление.

Степень снижения внутриглазного давления после введения фармацевтически активного ингредиента формулы (I) по настоящему изобретению определяли, например, при испытании на животных, например с использованием кроликов или обезьян. В настоящем изобретении ниже описаны две типичные методики испытаний, не ограничивающие объем изобретения.

Испытания in vivo с использованием кроликов "Fauve de Bourgogne" с целью определения активности в отношении снижения внутриглазного давления при местном введении композиций проводили, как описано ниже. Внутриглазное давление (IOP) измеряли с использованием апланационного тонометра до эксперимента и через определенные промежутки времени в ходе эксперимента. После местной анестезии соответствующий препарат анализируемого соединения вводили местным способом в точно определенной концентрации (например, 0,000001-5 мас.%) в один глаз подопытного животного. Другой глаз обрабатывали, например, физиологическим раствором. Затем проводили измерения и после статистической обработки оценивали полученные результаты.

Испытания in vivo на обезьянах вида Масаса Fascicularis с целью определения активности в отношении снижения внутриглазного давления при местном введении композиций проводили, как описано ниже. Препарат анализируемого соединения вводили местным способом в точно определенной концентрации (например, 0,000001-5 мас.%) в один глаз каждой обезьяне. Другой глаз обрабатывали, например, физиологическим раствором. Перед проведением испытаний животных анестезировали внутримышечной инъекцией, например, кетамина. Через определенные интервалы проводили измерение внутриглазного давления (IOP). Испытания проводили и оценивали в соответствии с правилами проведения лабораторных испытаний лекарственных средств (GLP).

Следовательно, соединения по настоящему изобретению можно использовать для профилактики, лечения или подавления прогрессии открытой гипертензии, атеросклероза, неустойчивого коронарного синдрома, застойной сердечной недостаточности, сердечной гипертрофии, сердечного фиброза, кардиомиопатии, постинфарктного состояния, (острой и хронической) почечной недостаточности, неустойчивого коронарного синдрома, диастолической дисфункции, хронического заболевания почек, печеночного фиброза, осложнений при диабете, таких как нефропатия, васкулопатия и нейропатия, заболевания коронарных сосудов, рестеноза с последующей ангиопластикой, повышенного внутриглазного давления, глаукомы, аномального роста сосудов, гиперальдостеронизма, болезни Альцгеймера, деменции, состояния тревоги и нарушения познавательных способностей.

Таким образом, соединения по настоящему изобретению можно использовать для профилактики, лечения или подавления прогрессии открытой гипертензии, застойной сердечной недостаточности, сердечной гипертрофии, сердечного фиброза, кардиомиопатии, постинфарктного состояния, (острой и хронической) почечной недостаточности, осложнений при диабете, таких как нефропатия, васкулопатия и нейропатия, заболевания коронарных сосудов, рестеноза с последующей ангиопластикой, повышенного внутриглазного давления, глаукомы, аномального роста сосудов, гиперальдостеронизма, состояния тревоги и нарушения познавательных способностей.

Подразумевается, что группы указанных ниже соединений не являются предпочтительными, а приводятся с целью заменить общее определение более конкретными значениями, причем часть таких групп соединений являются взаимозаменяемыми или их можно заменить определениями, приведенными выше, или вообще исключить.

Предпочтительно R¹ означает водород, С₁-С₇алкил или С₁-С₇алкокси.

Предпочтительно R² и R³ означают С₁-С₇алкокси или С₁-С₇алкокси(С₁-С₇)алкокси.

Предпочтительно R⁴ означает водород, С₁-С₇алкил или С₁-С₇алкокси.

Предпочтительно R⁵ и R⁷ означают С₁-С₇алкил.

Предпочтительно R⁶ означает амино.

Предпочтительно R⁸ означает аминокарбонил(С₁-С₇)алкил.

Предпочтительно R⁹ означает С₁-С₇алканоил, группу формулы -COCHR¹⁴NR¹¹R¹², которая может присутствовать в (D)-, (L)- или рацемической (D,L)-конфигурации, но предпочтительно в L-форме; или группу формулы -CH₂O-COR¹⁵, a R¹⁴ означает водород, С₁-С₇алкил или фенил(С₁-С₄)алкил; R¹¹ и R¹² независимо друг от друга означают водород, С₁-С₇алкил или фенил(С₁-С₄)алкил; а R¹⁵ означает С₁-С₇алкил или фенил(С₁-С₄)алкил.

Предпочтительно R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ и R¹⁴ означают водород, С₁-С₇алкил или фенил(С₁-С₄)алкил.

Предпочтительно R¹⁴ означает С₁-С₇алкил или фенил(С₁-С₄)алкил.

Предпочтительно Х означает метилен.

Изобретение прежде всего относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где

R¹ означает водород, С₁-С₇алкил или С₁-С₇алкокси; R² означает С₁-С₇алкокси или С₁-С₇алкокси(С₁-С₇)алкокси; R³ означает С₁-С₇алкокси или С₁-С₇алкокси(С₁-С₇)алкокси; R⁴ означает водород, С₁-С₇алкил или С₁-С₇алкокси; R⁵ означает С₁-С₇алкил; R⁶ означает амино; R⁷ означает С₁-С₇алкил; R⁸ означает аминокарбонил(С₁-С₇)алкил; R⁹ означает С₁-С₇алканоил, группу формулы -COCHR¹⁴NR¹¹R¹², которая может присутствовать в (D)-, (L)- или рацемической (D,L)-конфигурации, но предпочтительно в L-форме; или группу формулы -СН₂О-COR¹⁵; R¹⁴ означает водород, С₁-С₇алкил или фенил(С₁-С₄)алкил; R¹² и R¹³ независимо друг от друга означают водород, С₁-С₇алкил или фенил(С₁-С₄)алкил; R¹⁵ означает С₁-С₇алкил или фенил(С₁-С₄)алкил; а Х означает метилен.

Изобретение прежде всего относится к соединению формулы (IA)

,

где R¹-R¹⁵ и X имеют значения, указанные выше, или к его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение прежде всего относится к соединению формулы (IA) или к его фармацевтически приемлемой соли, где

R¹ и R⁴ означают водород; R² означает С₁-С₄алкокси(С₁-С₄)алкокси, такой, как 3-метоксипропилокси; R₃ означает С₁-С₄алкокси, такой как метокси; R⁵ и R⁷ независимо друг от друга означают С₁-С₇алкил, такой как изопропил; R⁶ означает амино; R⁸ означает аминокарбонил(С₁-С₄)алкил, такой как 2-амино-2,2-диметилэтил; R⁹ означает С₁-С₄алканоил или группу формулы -COCHR¹⁴NR¹²R¹³, где R¹⁴ означает С₁-С₄алкил, такой как изопропил или изобутил, или фенил(С₁-С₂)алкил, такой как бензил, R¹² и R¹³ означают водород, а Х означает метилен.

Изобретение прежде всего относится к соединению формулы (IB)

или к его фармацевтически приемлемой соли, где R⁶ и R⁹ в каждом случае имеют значения, указанные выше.

Изобретение прежде всего относится к соединению формулы (IC)

или к его фармацевтически приемлемой соли, где R⁹ означает С₁-С₄алканоил или группу формулы -COCHR¹⁴NH₂, где R¹⁴ означает С₁-С₄алкил, такой как изопропил или изобутил, или фенил(С₁-С₂)алкил, такой как бензил.

Ссылки на соединение формулы (I) выше и ниже по тексту заявки включают также соединение формулы (IA), (IB) и (IC).

Более конкретно изобретение относится к соединениям формулы I, указанным в примерах, и к их солям, прежде всего их фармацевтически приемлемым солям.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), или (IA), или (IB), или (IC) соответственно или его соли, где группы R¹-R⁵, R⁷-R¹⁵ и Х имеют значения, указанные выше, a R⁶ означает амино, причем указанный способ включает восстановление соединения формулы (IIa)

,

где Y означает азидо (N₃), или его соли и выделение соединения формулы (I) или его соли.

Восстановление проводят в присутствии катализатора гидрирования.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), или (IA), или (IB), или (IC) соответственно или его соли, где группы R¹-R⁸, R¹⁰-R¹⁵ и Х имеют значения, указанные выше, причем указанный способ включает взаимодействие соединения формулы (IIb)

,

где R^6' означает защищенную аминогруппу или N-моно(С₁-С₇алкил)амино, N,N-ди(С₁-С₇алкил)амино, N-(С₁-С₇алканоил)амино или означает группу формулы -NR¹⁰-COCHR¹¹NR¹²R¹³, которая может присутствовать в (D)-, (L)- или рацемической (D,L)-конфигурации, но предпочтительно в L-форме, R¹² означает водород, а R¹³ означает аминозащитную группу, или его соль с соединением формулы (IIc) R⁹-Y¹, где Y¹ означает гидрокси или реакционноспособную группу, или с его солью, удаление соответствующей защитной (защитных) группы и выделение соединения формулы (I) или его соли.

Описанные выше реакции проводят в известных условиях, например в отсутствие или обычно в присутствии соответствующего растворителя или разбавителя или их смеси, при необходимости при охлаждении, при комнатной температуре или при нагревании, например при температуре от приблизительно -80°С до температуры кипения реакционной смеси, прежде всего при температуре от приблизительно -10°С до приблизительно +200°С, и при необходимости в закрытом реакторе, под давлением, в атмосфере инертного газа и/или в безводных условиях.

Восстановление соединения формулы (IIa) проводят, например, гидрированием в присутствии катализатора гидрирования.

Пригодными катализаторами гидрирования являются металлы, например никель, железо, кобальт или рутений, или благородные металлы или их оксиды, такие как палладий или родий или их оксиды, необязательно на соответствующем носителе, таком как сульфат бария, оксид алюминия или активированный уголь, или в форме скелетного катализатора, например никеля Ренея, но прежде всего гомогенные или гетерогенные металл-лигандные комплексы обычных или благородных металлов. Предпочтительным катализатором является Pd/C.

Такими катализаторами являются прежде всего комплексы рутения или солей рутения, такие как Ru(II)галоиды, такие как RuCl₂, Ru₂Cl₂ или RuHCl, необязательно галоген(низш.)алканоаты Ru(II), такие как Ru(ОАс)₂ или Ru(ООС-CF₃)₂, в комплексе с (S)-бис(2,2'-дифенилфосфино)-1,1'-бинафтилом (S-BINAP) или его производными, которые содержат вместо фенильного радикала замещенные фенильные радикалы, такие как пара-толил или пара-метоксифенил, а также комплексы рутения с (S)-бис(2,2'-дифенилфосфино)-5,5'-диметилдифенилом и т.п. Гидрирование в присутствии комплексов этого типа проводят в инертных растворителях или в смесях растворителей, например в спиртах, таких как (низш.)алканолы (низшие спирты), или в галогеналкилах, таких как хлористый метилен, при давлении в интервале 1-100 бар, предпочтительно от 20 до 30 бар, и при температуре от приблизительно 10°С до 80°С, предпочтительно от 15°С до 25°С. Гидрирование проводят при температуре от 0°С до 250°С, предпочтительно от комнатной температуры до приблизительно 100°С, и при давлении водорода от 1 до 200 бар.

Реакцию соединения формулы (IIb) с соединением формулы (IIc) проводят, например, в известных условиях, например, как описано ниже.

Для получения соединения формулы (I), где R⁹ означает С₁-С₇алканоил, C₁-С₇алкансульфонил или группу формулы -COCHR¹⁴NR¹¹R¹², которая может присутствовать в (D)-, (L)- или рацемической (D,L)-конфигурации, но предпочтительно в L-форме, соединение формулы (IIb) ацилируют соединением формулы (IIc), а для получения соединения формулы (I), где R⁹ означает группу формулы -СН₂О-COR¹⁵, соединение формулы (IIb) этерифицируют соединением формулы (IIc).

Соответствующее ацилирование проводят, например, в присутствии пригодного основания. Пригодными основаниями являются, например, гидроксиды щелочных металлов, гидриды, амиды, алкоголяты, карбонаты, трифенилметилиды, ди(низш.)алкиламиды, аминоалкиламиды или (низш.)алкилсилиламиды, нафталинамины, (низш.)алкиламины, гетероциклические основания, гидроксиды аммония и карбоциклические амины. Более конкретно, такие основания включают гидроксид натрия, гидрид натрия, амид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия, карбонат калия, трифенилметиллитий, диизопропиламид лития, 3-(аминопропил)амид калия, бис(триметилсилил)амид калия, диметиламинонафталин, ди- или триэтиламин или этилдиизопропиламин, N-метилпиперидин, пиридин, гидроксид бензилтриметиламмония, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU).

Реакционноспособная группа Y¹ означает, например, галоген, такой как хлор, бром или иод, замещенный сульфонил или группу формулы R⁹-СО-O- или R⁹-SO₂-O-. Соответствующее ацилирование проводят, например, в присутствии одного из известных конденсирующих агентов. Такими конденсирующими агентами являются, например, карбодиимиды, например диэтил-, дипропил- или N-этил-N′-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, или прежде всего дициклогексилкарбодиимид, а также пригодные карбонильные соединения, например карбонилдиимидазол, соединения 1,2-оксазолия, например 3'-сульфонат 2-этил-5-фенил-1,2-оксазолия перхлорат 2-трет-бутил-5-метилизоксазолия, или пригодное ациламиносоединение, например 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин, а также активированные производные фосфорной кислоты, например дифенилфосфорилазид, диэтилфосфорилцианид, фенил-N-фенилфосфорамидохлоридаты, бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиноилихлорид или гексафторфосфат 1-бензотриазолилокси-трис(диметиламино)фосфония.

При необходимости реакцию проводят в присутствии оганического основания, например три(низш.)алкиламина, содержащего объемные радикалы, например этилдиизопропиламина, или гетероциклического основания, например пиридина, 4-диметиламинопиридина или предпочтительно N-метилморфолина.

Соответствующую этерификацию проводят известными методами. Этерификацию можно проводить, например, в присутствии основания, гидрида, гидроксида или карбоната щелочного металла или амина. И, наоборот, соответствующие простые эфиры, такие как (низш.)алкокси, гидролизуют, например, сильными кислотами, такими как неорганические кислоты, например галогенводородными кислотами, бромистоводородной или иодистоводородной кислотой, которые предпочтительно используются в форме солей пиридиния, или кислотами Льюиса, например галогенидами элементов основной группы III или соответствующих подгрупп. При необходимости эти реакции проводят при охлаждении или нагревании, например при температуре от приблизительно -20°С до приблизительно 100°С, в присутствии или в отсутствие растворителя или разбавителя, в атмосфере инертного газа и/или под давлением, при необходимости в герметично закрытом реакторе.

Удаление амино-защитных групп проводят известными методами, прежде всего методами, которые используются при получении пептидов или белков. Например, Вос-группу удаляют в присутствии кислоты, такой как соляная кислота, в инертном растворителе или в смеси растворителей, таком как эфир, например диоксан.

Выделение соединения формулы (I) проводят обычными методами, такими как кристаллизация полученного соединения формулы (I) из реакционной смеси или хроматография реакционной смеси.

Способ получения соединений формулы (I) и их солей иллюстрируется примерами и наряду с методами получения соединений формулы (I) также является еще одним объектом настоящего изобретения.

Исходный материал в виде соединений формул (IIa), (IIb) и (IIc) известен, или его можно получить известными методами. Например, получение соединений формулы (IIa) описано в примерах. Соединения формул (IIa) и (IIb) можно получить с использованием методов, описанных в ЕР 678503 А1; соответствующие объекты изобретения, относящиеся к получению указанных исходных материалов, включены в описание заявки в качестве ссылки.

Ввиду близких свойств нового соединения в свободной форме и в форме его солей подразумевается, что обозначение свободного соединения или его солей выше и ниже по тексту соответственно и предпочтительно означает соответствующие соли или соединение в свободной форме.

Соли соединений формулы (I) получают известными методами. Например, кислотно-аддитивные соли соединений формулы (I) получают обработкой кислотой или соответствующим ионообменником. Из кислотно-аддитивных солей можно получить свободные соединения известными методами, например обработкой соответствующим основанием.

Полученные кислотно-аддитивные соли можно превратить в другие соли известными методами, например обработкой соответствующей солью металла, такой как соль натрия, бария или серебра, или различными кислотами в присутствии растворителя, в котором неорганическая соль нерастворима и, следовательно, исключается из среды.

Соединения формулы (I), включая их соль, можно получать в форме гидрата или сольвата благодаря включению растворителя, который использовался при кристаллизации.

Ввиду близких свойств новых соединений в свободной форме и в форме их солей подразумевается, что любая ссылка на свободные соединения или его соли выше и ниже по тексту соответственно и предпочтительно включает также соответствующие соли и свободные соединения.

Изобретение прежде всего относится к комбинации, такой как комбинированный препарат или фармацевтическая композиция соответственно, включающая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один терапевтический агент, выбранный из группы, включающей:

(1) антагонист рецептора AT₁ или его фармацевтически приемлемую соль,

(2) ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ) или его фармацевтически приемлемую соль,

(3) бета-блокатор или его фармацевтически приемлемую соль,

(4) блокатор кальциевого канала или его фармацевтически приемлемую соль,

(5) ингибитор альдостерон-синтазы или его фармацевтически приемлемую соль,

(6) антагонист рецептора альдостерона или его фармацевтически приемлемую соль,

(7) двойной ингибитор ангиотензин-превращающего фермента/нейтральной эндопептидазы (ACE/NEP) или его фармацевтически приемлемую соль,

(8) антагонист рецептора эндотелина или его фармацевтически приемлемую соль,

(9) диуретик или его фармацевтически приемлемую соль,

(10) ингибитор нейтральной эндопептидазы (NEP) или его фармацевтически приемлемую соль,

(11) ингибиторы мембранного насоса Na/K-АТФазы или их фармацевтически приемлемые соли,

(12) антидиабетический агент или его фармацевтически приемлемую соль,

(13) гиполипидемический агент или его фармацевтически приемлемую соль,

(14) агент против ожирения или его фармацевтически приемлемую соль.

Изобретение прежде всего относится к комбинации, такой как комбинированный препарат или фармацевтическая композиция, соответственно, включающая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один терапевтический агент, выбранный из группы, включающей:

(1) антагонист рецептора AT₁ или его фармацевтически приемлемую соль,

(2) ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ) или его фармацевтически приемлемую соль,

(3) бета-блокатор или его фармацевтически приемлемую соль,

(4) блокатор кальциевого канала или его фармацевтически приемлемую соль,

(5) ингибитор альдостерон-синтазы или его фармацевтически приемлемую соль,

(6) антагонист рецептора альдостерона или его фармацевтически приемлемую соль,

(7) двойной ингибитор ангиотензин-превращающего фермента/нейтральной эндопептидазы (ACE/NEP) или его фармацевтически приемлемую соль,

(8) антагонист рецептора эндотелина или его фармацевтически приемлемую соль,

(9) диуретик или его фармацевтически приемлемую соль.

Комбинация по настоящему изобретению также включает по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

Термин "по меньшей мере один терапевтический агент" означает, что соединение формулы (I) можно комбинировать с одним или более, например двумя, а также тремя, активными ингредиентами, указанными в настоящем изобретении.

Подразумевается, что антагонистами рецептора AT₁ (также называемые антагонисты рецептора ангиотензина II) являются такие активные ингредиенты, которые связываются с рецептором AT₁, подвидом рецептора ангиотензина II, но не вызывают активацию рецептора. Благодаря ингибированию рецептора AT₁ эти антагонисты могут, например, использоваться в качестве гипотензивного средства или для лечения застойной сердечной недостаточности.

Класс антагонистов рецептора AT₁ включает соединения, обладающие различными структурными признаками, причем более предпочтительными являются непептидные соединения. Например, это соединения, которые выбирают из группы, включающей валсартан (см. ЕР 443983), лосартан (см. ЕР 253310), кандесартан (см. 459136), эпросартан (см. ЕР 403159), ирбесартан (см. ЕР 454511), олмесартан (см. ЕР 503785), тазосартан (см. ЕР 539086), телмисартан (см. ЕР 522314), соединение Е-1477 формулы

,

соединение SC-52458 формулы

,

и соединение ZD-8731 формулы

,

или в каждом случае их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительными антагонистами рецептора AT₁ являются коммерческие препараты, причем наиболее предпочтителен валсартан или его фармацевтически приемлемые соли.

Блокирование ферментативной деградации ангиотензина I с образованием ангиотензина II так называемыми ингибиторами АСЕ является надежным способом регуляции кровяного давления, а также терапевтическим способом лечения застойной сердечной недостаточности.

Класс ингибиторов АСЕ включает соединения, обладающие различными структурными признаками. Например, это соединения, которые выбирают из группы, включающей алацеприл, беназеприл, беназеприлат, каптоприл, церонаприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, эналаприлат, фозиноприл, имидаприл, лизиноприл, моэксиприл, мовелтоприл, периндоприл, хинаприл, хинаприлат, рамиприл, рамиприлат, спираприл, темокаприл, трандолаприл и зофеноприл, или в каждом случае их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительными ингибиторами АСЕ являются коммерческие препараты, причем более предпочтительны беназеприл, эналаприл, лизиноприл и прежде всего рамиприл.

Бета-блокатором в указанной комбинации предпочтительно являются соединения, выбранные из группы, включающей селективный β1-блокатор, такой как атенолол, бисопролол (прежде всего его фумарат), метопролол (прежде всего его полу(R,R)фумарат или фумарат), а также ацетутолол (прежде всего его гидрохлорид), эсмолол (прежде всего его гидрохлорид), целипролол (прежде всего его гидрохлорид), талипролол или ацебутолол (прежде всего его гидрохлорид), неселективный β-блокатор, такой как окспренолол (прежде всего его гидрохлорид), пиндолол, а также пропанолол (прежде всего его гидрохлорид), бупранолол (прежде всего его гидрохлорид), пенбутолол (прежде всего его сульфат), мепиндолол (прежде всего его сульфат), картеолол (прежде всего его гидрохлорид) или надолол, и β-блокатор с α-блокирующй активностью, такой как карведилол, или в каждом случае их фармацевтически приемлемая соль.

Класс блокаторов кальциевого канала (ССВ) включает главным образом дигидропиридины (ДГП) и не-ДГП, такие как ССВ типа дилтиазема и верапамила. ССВ, используемые в указанной комбинации, предпочтительно представляют собой ДГП, выбранные из группы, включающей амлодипин, фелодипин, риосидин, исрадипин, лацидипин, никардипин, нифедипин, нигулдипин, нилудипин, нимодипин, низолдипин, нитрендипин и нивалдипин, а также предпочтительно не-ДГП, выбранные из группы, включающей флунаризин, прениламин, дилтиазем, фендилин, галлопамил, мибефрадил, анипамил, тиапамил и верапамил, и в каждом случае их фармацевтически приемлемая соль. Все указанные ССВ используются для терапевтических целей, например, в качестве антигипертензивных или противоаритмических средств, а также для лечения стенокардии.

Предпочтительные ССВ включают амлодипин, дилтиазем, исрадипин, никардипин, нифедипин, нимодипин, низолдипин, нитрендипин и верапамил, или, например, в зависимости от конкретного ССВ его фармацевтически приемлемую соль. Более предпочтительным представителем ДГП является амлодипин или его фармацевтически приемлемая соль, прежде всего безилат, а также малеат.Более предпочтительным представителем не-ДГП является верапамил или его фармацевтически приемлемая соль, прежде всего гидрохлорид.

Альдостерон-синтаза представляет собой фермент, который превращает кортикостерон в альдостерон за счет гидроксилирования кортикостерона с образованием 18-ОН-кортикостерона и трансформации 18-ОН-кортикостерона в альдостерон. Как известно, ингибиторы альдостерон-синтазы, которые используются для лечения гипертензии и первичного альдостеронизма, включают как стероидные, так и нестероидные ингибиторы альдостерон-синтазы, причем предпочтительны нестероидные ингибиторы.

Предпочтительны коммерческие препараты ингибиторов альдостерон-синтазы или такие ингибиторы альдостерон-синтазы, которые одобрены органами здравоохранения.

Класс ингибиторов альдостерон-синтазы включает соединения, обладающие различными структурными признаками, например соединения, которые выбирают из группы, включающей анастрозол, фадрозол (включая его (+)-энантиомер), а также экземестан, или в каждом случае их фармацевтически приемлемую соль.

Наиболее предпочтительным нестероидным ингибитором альдостерон-синтазы является (+)-энантиомер фадрозола (US 4617307 и 4889861) формулы

или его фармацевтически приемлемая соль, например гидрохлорид.

Предпочтительным стероидным антагонистом рецептора альдостерона является эплеренон (см. ЕР 122232 А) формулы

или спиронолактон.

Соединения, обладающие ингибирующим действием в отношении ангиотензин-превращающего фермента и нейтральной эндопептидазы, так называемые двойные ингибиторы ACE/NEP, могут использоваться для лечения сердечно-сосудистых патологий.

Предпочтительным двойным ингибитором ангиотензин-превращающего фермента и нейтральной эндопептидазы (ACE/NEP) является, например, омапатрилат (см. ЕР 629627), фазидотрил или фазидотрилат (см. ЕР 419327), или соединение Z 13752A (см. WO 97/24342) или при необходимости его фармацевтически приемлемая соль.

Предпочтительным антагонистом эндотелина является, например, бозентан (см. ЕР 526708 А), энразентан (см. WO 94/25013), атразентан (см. WO 96/06095), прежде всего гидрохлорид атразентана, дарузентан (см. ЕР 785926 A), BMS 193884 (см. ЕР 702012 А), ситаксентан (см. US 5594021), прежде всего натриевая соль ситаксентана, YM 598 (см. ЕР 882719 A), S 0139 (см. WO 97/27314), J 104132 (см. ЕР 714897А или WO 97/37665), а также тезосентан (см. WO 96/19459), или в каждом случае его фармацевтически приемлемая соль.

Диуретик, например производное тиазида, выбирают из группы, включающей амилорид, хлортиазид, гидрохлоротиазид, метилхлоротиазид и хлороталидон. Наиболее предпочтителен гидрохлоротиазид.

Инигибитором мембранного насоса Na/K-АТФазы является, например, дигоксин.

Антидиабетическим агентом или его фармацевтически приемлемой солью является, например, инсулин, производные инсулин и миметики; стимуляторы секреции инсулина, такие как сульфонилмочевины, например, глипизид, глибурид и амарил; инсулинотропные лиганды рецептора сульфонилмочевины, такие как меглитиниды, например натеглинид и репаглинид; лиганды пролифератор-активируемого рецептора пероксисом (PPAR); ингибиторы протеинтирозинфосфатазы-1B (РТР-1В), такие как РТР-112; ингибиторы GSK3 (гликогенсинтаза-киназа-3), такие как SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 и NN-57-05445; лиганды RXR, такие как GW-0791 и AGN-194204; ингибиторы натрий-зависимого сотранспортера глюкозы, такие как Т-1095; ингибиторы гликогенфосфорилазы А, такие как BAY R3401; бигуаниды, такие как метформин; ингибиторы α-глюкозидазы, такие как акарбоза; GLP-1 (глюкагон-подобный пептид-1), аналоги GLP-1, такие как эксендин-4 и миметики GLP-1; и ингибиторы DPPIV (дипептидилпептидазы IV), такие как LAF237.

Другие конкретные антидиабетические соединения описаны в статье Patel Mona, Expert Opin Investig Drugs, 12(4), 623-633 (2003), фигуры 1-7, которая включена в описание заявки в качестве ссылки.

Гиполипидемическими агентами или их фармацевтически приемлемой солью являются, например, ингибиторы редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима A (HMG-CoA), например ловастатин, питавастатин, симвастатин, правастатин, церивастатин, мевастатин, велостатин, флувастатин, далвастатин, аторвастатин, розувастатин и ривастатин; ингибиторы скваленсинтазы; лиганды FXR (X рецептора фарнезоидов) и LXR (X рецептора печени); холестирамин; фибраты; никотиновая кислота и аспирин.

Агентом для борьбы с ожирением является, например, орлистат.

Соединение по настоящему изобретению можно вводить или одновременно, до или после введения другого активного ингредиента, или отдельно, аналогичным или иным способом введения, или в смеси в составе одного фармацевтического препарата.

В соответствии с вышеизложенным в настоящем изобретении предлагается также терапевтическая комбинация, например набор, набор из компонентов, для применения по любому способу, указанному в тексте заявки, включащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, предназначенный для применения одновременно или последовательно по меньшей мере с одной фармацевтической композицией, включающей по меньшей мере один другой терапевтический агент, предпочтительно выбранный из противодиабетических агентов, гиполипидемических агентов, агентов против ожирения или антигипертензивных агентов. Набор может включать инструкцию по его применению.

Аналогичным образом в настоящем изобретении предлагается набор компонентов, включающий: (1) фармацевтическую композицию по изобретению и (2) фармацевтическую композицию, включающую по меньшей мере один терапевтический агент, прежде всего соединение, выбранное из вышеуказанных компонентов комбинации, таких как противодиабетический, гиполипидемический агент, агент против ожирения, антигипертензивный агент, или его фармацевтически приемлемая соль, в форме двух отдельных упаковок компонентов (1) и (2).

Кроме того, в настоящем изобретении предлагается способ, указанный выше, включающий совместное введение, например одновременно или последовательно, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного терапевтического агента, прежде всего лекарственного средства, выбранного из вышеуказанных компонентов комбинации, таких как противодиабетический, гиполипидемический агент, агент против ожирения или антигипертензивный агент, например, указанных выше.

Предпочтительно соединение по изобретению вводят млекопитающему, которое нуждается в таком лечении.

Предпочтительно соединение по изобретению используют для лечения заболевания, которое чувствительно к модуляции активности ренина.

Таким образом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) для применения в качестве лекарственного средства.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу ингибирования активности ренина в организме млекопитающих или к способу профилактики, лечения или подавления прогрессии с целью предупредить заболевание или состояние, указанное выше, причем указанный способ включает введение млекопитающему, которое нуждается в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли отдельно или совместно и в смеси по меньшей мере с одним другим терапевтическим агентом.

Строение активных соединений, которые обозначаются общими и коммерческими названиями, можно найти в стандартном каталоге "The Merck Index" или в базах данных, например LifeCycle Patents International (например, IMS World Publications). Их соответствующее содержание включено в описание в качестве ссылки. Любой специалист в данной области может легко идентифицировать активное соединение и на основе литературных данных получить его и провести испытания его фармацевтических свойств на стандартных моделях in vitro и in vivo.

Новые соединения формулы (I) можно получить, например, в форме фармацевтических препаратов, которые включают терапевтически эффективное количество активного соединения при необходимости в смеси с неорганическими или органическими, твердыми или жидкими фармацевтически приемлемыми носителями и которые пригодны для энтерального, например перорального или парентерального введения, и прежде всего для профилактики и лечения состояния или заболевания, указанного выше и ниже по тексту. Указанные фармацевтические препараты, которые при необходимости могут содержать другие фармакологически активные соединения, получают известными способами, например, с использованием обычных процессов смешивания, гранулирования, нанесения покрытия, растворения или лиофилизации; обычно такие препараты содержат от приблизительно 0,1% до 100%, прежде всего от приблизительно 1% до приблизительно 50%, а в лиофилизатах до приблизительно 100% активного соединения.

Кроме того, изобретение относится к применению соединений формулы (I) предпочтительно для получения фармацевтических композиций, предназначенных прежде всего для профилактики и лечения состояния или заболевания, указанного выше и ниже по тексту.

Кроме того, изобретение относится к способу профилактики и лечения состояния или заболевания, указанного выше и ниже по тексту, включающему введение пациенту (включая человека), который нуждается в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Кроме того, в настоящем изобретении предлагаются фармацевтические композиции, включающие терапевтически эффективное количество фармакологически активного соединения по настоящему изобретению отдельно или в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемых носителей.

Дозы могут изменяться в широких пределах в зависимости от способа введения, вида (типа соединения), возраста и/или состояния пациента. При пероральном введении суточная доза обычно составляет от приблизительно 0,25 до приблизительно 10 мг/кг. Соответственно для теплокровного животного массой 70 кг суточная доза составляет предпочтительно от 20 мг до приблизительно 500 мг.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами, не ограничивающими его объем.

Способ получения соединения формулы (I) и его солей иллюстрируется, например, следующей схемой реакций.

Гидрирование азидной группы с образованием первичной аминогруппы

Пример 1

Пример 2

Пример 1

(1S,2S,4S)-2-Амино-1-[(S)-2-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-3-метилбутил]-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-5-метилгексиловый эфир уксусной кислоты

В раствор (1S,2S,4S)-2-азидо-1-[(S)-2-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-3-метилбутил]-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-5-метилгексилового эфира уксусной кислоты (55 мг, 0,09 ммоля) в МеОН (3 мл) и 1 н. HCl (1 мл) в атмосфере аргона добавляли 10% Pd/C (20 мг, фирма Engelhard 4505) и полученную суспензию перемешивали в атмосфере H₂ в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и выпаривали растворитель. К остатку добавляли диэтиловый эфир, при этом получали гидрохлорид (1S,2S,4S)-2-амино-1-[(S)-2-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-3-метилбутил]-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-5-метилгексилового эфира уксусной кислоты в виде бесцветного твердого вещества. МС (ЖХ/МС): 594,3 [М+Н]⁺. R_f (элюент: CH₂Cl₂/MeOH, 9:1):0,09.

Исходный материал получали, например, как описано ниже.

(1S,2S,4S)-2-Азидо-1-[(S)-2-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-3-метилбутил]-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-5-метилгексиловый эфир уксусной кислоты

В раствор (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (2S,4S,5S,7S)-5-азидо-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-8-метилнонановой кислоты (100 мг, 0,17 ммоля) в ТГФ (2 мл) в атмосфере аргона добавляли триэтиламин (37 мкл, 0,26 ммоля, 1,5 экв.), уксусный ангидрид (25 мкл, 0,26 ммоля, 1,5 экв.) и DMAP (0,3 мг, 0,002 ммоля, 0,01 экв.) и смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Затем в смесь добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили (Na₂SO₄), растворитель выпаривали, неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией (10 г SiO₂, элюент: CH₂Cl₂/МеОН, 95:5), при этом получали требуемый продукт в виде бесцветного масла. МС (ЖХ/МС): 620,1 [М+Н]⁺. R_f (элюент: CH₂Cl₂/MeOH, 9:1):0,36.

Следующие соединения получали по методикам, описанным выше.

(1S,2S,4S)-2-Амино-1-[(S)-2-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-3-метилбутил]-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-5-метилгексиловый эфир пропионовой кислоты

МС (ЖХ/МС): 608,1 [M+H]⁺. R_f (элюент: CH₂Cl₂/MeOH, 9:1): 0.20.

(1S,2S,4S)-2-Амино-1-[(S)-2-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-3-метилбутил]-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-5-метилгексиловый эфир пропионовой кислоты

МС (ЖХ/МС): 622,2 [М+Н]⁺. R_f (элюент: CH₂Cl₂/МеОН, 9:1): 0,19.

(1S,2S,4S)-2-Амино-1-[(S)-2-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-3-метилбутил]-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-5-метилгексиловый эфир масляной кислоты

МС (ЖХ/МС): 636,3 [М+Н]⁺. R_f (элюент: CH₂Cl₂/MeOH, 9:1): 0,19.

(1S,2S,4S)-2-Амино-1-[(S)-2-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-3-метилбутил]-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-5-метилгексиловый эфир изомасляной кислоты

МС (ЖХ/МС): 622,2 [M+H]⁺. R_f (элюент: CH₂Cl₂/МеОН, 9:1): 0,21.

(1S,2S,4S)-2-Амино-1-[(S)-2-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-3-метилбутил]-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-5-метилгексиловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты

МС (ЖХ/МС): 636,3 [M+H]⁺. R_f (элюент: CH₂Cl₂/MeOH, 9:1): 0.28.

Пример 2

(1S,2S,4S)-2-Амино-1-[(S)-2-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-3-метилбутил]-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-5-метилгексиловый эфир (S)-2-амино-3-метилмасляной кислоты

В раствор (1S,2S,4S)-2-азидо-1-[(S)-2-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-3-метилбутил]-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-5-метилгексилового эфира (S)-2-амино-3-метилмасляной кислоты (32 мг, 0,05 ммоля) в МеОН (2 мл) и 1 н. НСl (1 мл) в атмосфере аргона добавляли 10% Pd/C (9 мг, фирма Engelhard 4505) и полученную суспензию перемешивали в атмосфере Н₂ в течение 14 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и выпаривали растворитель. К остатку добавляли диэтиловый эфир, при этом получали указанный продукт в виде твердого бесцветного вещества. МС (ЖХ/МС): 651,3 [М+Н]⁺. t_R (ЖХВР, колонка: С18, элюент: градиент CH₃CN/H₂O, от 20% до 100%): 3,27 мин.

Исходный материал получали, например, как описано ниже.

(1S,2S,4S)-2-Азидо-1-[(S)-2-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-3-метилбутил]-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-5-метилгексиловый эфир (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-метилмасляной кислоты

В смесь N-Boc-валина (38 мг, 0,17 ммоля), (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (2S,4S,5S,7S)-5-азидо-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-8-метилнонановой кислоты (100 мг, 0,17 ммоля) и 4-диметиламинопиридина (21 мг, 0,17 ммоля) в CH₂Cl₂ (2 мл) при 0°С в атмосфере Ar добавляли дициклогексилакарбодиимид (39 мг, 0,19 ммоля, 1,1 экв.) и смесь перемешивали в течение 14 ч. Затем в смесь добавляли насыщенный раствор NaHCO₃ и экстрагировали CH₂Cl₂. Объединенные экстракты сушили (Na₂SO₄), растворитель выпаривали, остаток очищали экспресс-хроматографией (10 г SiO₂, элюент: градиент от CH₂Cl₂ до CH₂Cl₂/МеОН, 95:5), при этом получали требуемое соединение в виде бесцветного масла. t_R (ЖХВР, колонка: С18, элюент: градиент CH₃CN/Н₂О, от 20% до 100%): 6,70 мин. R_f (элюент: CH₂Cl₂/MeOH, 9:1): 0,55.

(1S,2S,4S)-2-Азидо-1-[(S)-2-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-3-метилбутил]-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-5-метилгексиловый эфир (S)-2-амино-3-метилмасляной кислоты

В раствор (1S,2S,4S)-2-азидо-1-[(S)-2-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-3-метилбутил]-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-5-метилгексилового эфира (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-метилмасляной кислоты (60 мг, 0,077 ммоля) в МеОН (2 мл) при 0°С добавляли 2 М НCl (0,47 мл, 0,93 ммоля, 12 экв.) и смесь перемешивали при КТ в течение 14 ч. Затем в смесь добавляли насыщенный раствор NaHCO₃ и экстрагировали CH₂Cl₂. Объединенные экстракты сушили (Na₂SO₄), растворитель выпаривали, неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией (10 г SiO₂, элюент: CH₂Cl₂/МеОН, 9:1), при этом получали требуемое соединение в виде бесцветного масла. МС (ЖХ/МС): 677,4 [М+Н]⁺. t_R (ЖХВР, колонка: С18, элюент: градиент СН₃СN/Н₂О, от 20% до 100%): 4,67 мин.

Следующие соединения получали по методикам, описанным выше.

(1S,2S,4S)-2-Амино-1-[(S)-2-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-3-метилбутил]-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-5-метилгексиловый эфир (S)-2-амино-4-метилпентановой кислоты

МС (ЖХ/МС): 665,3 [М+Н]⁺. t_R (ЖХВР, колонка: С18, элюент: градиент CH₃CN/Н₂О, от 20% до 100%): 3,47 мин.

(1S,2S,4S)-2-Амино-1-[(S)-2-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-3-метилбутил]-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-5-метилгексиловый эфир (S)-2-амино-3-фенилпропионовой кислоты

МС (ЖХ/МС): 699,3 [M+H]⁺. t_R (ЖХВР, колонка: С18, элюент: градиент CH₃CN/H₂O, от 20% до 100%): 3,51 мин.

1. Соединение формулы (IA)
,
или его фармацевтически приемлемая соль,
где R¹ означает водород;
R² означает С₁-С₄алкокси(С₁-С₄)алкокси;
R³ означает С₁-С₄алкокси;
R⁴ означает водород;
X означает метилен;
R⁵ означает С₁-С₄алкил;
R⁶ означает амино;
R⁷ означает С₁-С₄алкил;
R⁸ означает аминокарбонил(С₁-С₄)алкил;
R⁹ означает С₁-С₄алканоил или группу формулы -COCHR¹⁴NR¹¹R¹², которая может присутствовать в (D)-, (L)- или рацемической (D,L)-конфигурации;
R¹¹ и R¹² означают водород;
R¹⁴ означает С₁-С₄алкил или фенил(С₁-С₄)алкил.

2. Соединение формулы (IA) по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ и R⁴ означают водород; R² означает С₁-С₄алкокси(С₁-С₄)алкокси, такой как 3-метоксипропилокси; R³ означает С₁-С₄алкокси, такой как метокси; R⁵ и R⁷ независимо друг от друга означают С₁-С₄алкил, такой как изопропил; R⁶ означает амино; R⁸ означает аминокарбонил(С₁-С₄)алкил; R⁹ означает С₁-С₄алканоил или группу формулы - COCHR¹⁴NR¹¹R¹², где R¹⁴ означает С₁-С₄алкил, такой как изопропил или изобутил, или фенил(С₁-С₂)алкил, такой как бензил, R¹¹ и R¹² означают водород, а X означает метилен.

3. Соединение по п.2 формулы (IC)
,
или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁹ означает С₁-С₄алканоил или группу формулы -COCHR¹⁴NH₂, где R¹⁴ означает С₁-С₄алкил, такой как изопропил или изобутил, или фенил(С₁-С₂)алкил, такой как бензил.

4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, включающей
(1S,2S,4S)-2-амино-1-[(S)-2-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-3-метилбутил]-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-5-метилгексиловый эфир уксусной кислоты,
(1S,2S,4S)-2-амино-1-[(S)-2-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-3-метилбутил]-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-5-метилгексиловый эфир пропионовой кислоты,
(1S,2S,4S)-2-амино-1-[(S)-2-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-3-метилбутил]-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-5-метилгексиловый эфир масляной кислоты,
(1S,2S,4S)-2-амино-1-[(S)-2-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-3-метилбутил]-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-5-метилгексиловый эфир изомасляной кислоты,
(1S,2S,4S)-2-амино-1-[(S)-2-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-3-метилбутил]-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-5-метилгексиловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты,
(1S,2S,4S)-2-амино-1-[(S)-2-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-3-метилбутил]-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-5-метилгексиловый эфир (S)-2-амино-3-метилмасляной кислоты,
(1S,2S,4S)-2-амино-1-[(S)-2-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-3-метилбутил]-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-5-метилгексиловый эфир (S)-2-амино-4-метилпентановой кислоты и
(1S,2S,4S)-2-амино-1-[(S)-2-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-3-метилбутил]-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-5-метилгексиловый эфир (S)-2-амино-3-фенилпропионовой кислоты.

5. Соединение по любому из пп.1-4, обладающее ингибирующей активностью в отношении ренина.

6. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении ренина, включающая соединение по любому из пп.1-4 в терапевтически активном количестве и носитель.