Соединения для использования в фармацевтике

Изобретение относится к комбинации дополнительного (вспомогательного) средства и соединения формулы (IV), в которой радикалы и символы имеют значения, определенные в п.1 формулы изобретения, или солей, или таутомеров, или N-оксидов, или сольватов этого соединения; где указанное дополнительное средство выбирают из моноклонального антитела, алкилирующего агента, средства против злокачественных новообразований, другого ингибитора циклинзависимой киназы (CDK) и гормона, агониста гормона, антагониста гормона или гормонмодулирующего агента, указанных в п.1 формулы изобретения. Предложенная комбинация предназначена для ингибирования роста опухолевых клеток. Изобретение также относится к фармацевтической композиции на основе предложенной комбинации, применению комбинации и ее отдельных компонентов и способам лечения, профилактики и устранения симптомов рака у пациента. 17 н. и 60 з.п. ф-лы, 2 ил., 8 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Комбинация, предназначенная для ингибирования роста опухолевых клеток, содержащая дополнительное средство и соединение формулы (IV) в эффективном количестве

или его фармацевтически приемлемые соли, или таутомеры, или N-оксиды, или сольваты;
где R¹ представляет собой карбоциклическую или гетероциклическую группу; или С_1-8 насыщенную углеводородную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из фтора, гидроксигруппы, С_1-4 алкоксигруппы и карбоциклических или гетероциклических групп; где 1 или 2 атома углерода C_1-8 насыщенной углеводородной группы могут быть необязательно замещены атомом или группой, выбранными из О, S, NH, SO, SO₂;
где карбоциклические и гетероциклические группы выбраны из:
(i) замещенного или незамещенного фенила;
(ii) гетероарильной группы, выбранной из фуранила, индолила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила, пиразолила, пиразоло[1,5-а] пиридинила, оксазолила, изоксазолила, пиридила, хинолинила, пирролила, имидазолила и тиенила;
(iii) замещенных или незамещенных моноциклических циклоалкильных групп, выбранных из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила;
и
(iv) 5-, 6- или 7-членных моноциклических гетероциклических групп, выбранных из морфолина, пиперидина, пирролидина, пирролидона, пирана, дигидротиофена, дигидропирана, дигидрофурана, дигидротиазола, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена, диоксана, тетрагидропирана, имидазолина, имидазолидинона, оксазолина, тиазолина, 2-пиразолина, пиразолидина, пиперазина;
где карбоциклические и гетероциклические группы могут быть необязательно замещены 1, или 2, или 3, или 4 замещающими группами R¹⁰, выбранными из галогена, цианогруппы, нитрогруппы и моноциклических карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 7 членов, входящих в кольцо; группы R^a-R^b, где R^a представляет собой простую связь, О, СО, Х¹С(Х²), С(Х²)Х¹, Х¹С(Х²)Х¹, S, SO, SO₂, NR^c, SO₂NR^c или NR^cSO₂; и R^b выбран из водорода, моноциклических карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 7 членов, входящих в кольцо, и C_1-8 насыщенной углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из гидроксигруппы, оксогруппы, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, карбокси, аминогруппы, моно- или ди-С_1-4 аминозамещенных насыщенных углеводородных групп, моноциклических карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 7 членов, входящих в кольцо, и где один или более атомов углерода C_1-8 насыщенной углеводородной группы может быть необязательно замещен
О, S, SO, SO₂, NR^c, Х¹С(Х²), С(Х²)Х¹ или Х¹С(Х²)Х¹;
R^c выбран из водорода и С_1-4 насыщенной углеводородной группы;
X¹ представляет собой О, S или NR^c и X² представляет собой =O, =S или -NR^c;
при условии, что, когда замещающая группа R¹⁰ содержит или включает карбоциклическую или гетероциклическую группу, указанная карбоциклическая или гетероциклическая группа может быть незамещенной или замещенной одной или более дополнительными замещающими группами R¹⁰, где такие дополнительные замещающие группы R¹⁰ не включают моноциклические карбоциклические или гетероциклические группы, а выбраны из остальных групп, перечисленных выше в определении R¹⁰;
R² представляет собой водород или метил;
необязательная вторая связь может находиться между атомами углерода, пронумерованными 1 и 2;
один из U и Т выбран из СН₂, CHR¹³, CR¹¹R¹³, NR¹⁴, N(O)R¹⁵, О и S(O)_t; а другой из U и Т выбран из NR¹⁴, О, СН₂, CHR¹¹, C(R¹¹)₂ и С=O; r означает 0, 1, 2, 3 или 4; t означает 0, 1 или 2;
R¹¹ выбран из водорода, галогена, С_1-3алкила и С_1-3алкоксигруппы;
R¹³ выбран из водорода, NHR¹⁴, NOH, NOR¹⁴ и R^a-R^b;
R¹⁴ выбран из водорода и R^d-R^b;
R^d выбран из простой связи, СО, C(X²)X¹, SO₂ и SO₂NR^c и
R¹⁵ выбран из С_1-4 насыщенных углеводородных групп, необязательно замещенных гидроксигруппой, С_1-2алкоксигруппой, галогеном или моноциклической 5- или 6-членной карбоциклической или гетероциклической группой, при условии, что U и Т не могут одновременно означать О;
где дополнительное средство выбрано из:
(i) моноклонального антитела, которое представляет собой моноклональное антитело к антигенам клеточной поверхности или анти-CD-антитело;
(ii) алкилирующего агента, выбранного из соединения иприта, соединения нитрозомочевины и бусульфана;
(iii) противоракового средства, которое выбрано из ингибитора HDAC, ингибитора СОХ-2, ингибитора метилирования ДНК и ингибитора протеазомы;
(iv) другого ингибитора CDK и
(v) гормона, агониста гормона, антагониста гормона или гормонмодулирующего агента, которые выбраны из антиандрогена, антиэстрогена или аналога GnRH.

2. Комбинация по п.1, где R² представляет собой водород.

3. Комбинация по п.1, где R¹ представляет собой незамещенную или замещенную карбоциклическую или гетероциклическую группу.

4. Комбинация по п.3, где карбоциклические и гетероциклические группы являются моноциклическими.

5. Комбинация по п.3, где необязательные заместители R¹⁰ для карбоциклических и гетероциклических групп выбраны из галогена, цианогруппы, нитрогруппы и группы R^a-R^b, где R^a представляет собой простую связь, О, СО, Х¹С(Х²), С(Х²)Х¹, Х¹С(Х²)Х¹, S, SO или SO₂ и R^b выбран из водорода и С_1-8 насыщенной углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из гидроксигруппы, оксогруппы, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, карбокси и моноциклических карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 6 членов, входящих в кольцо, и где один или более атомов углерода насыщенной С_1-8 углеводородной группы может быть необязательно замещен О, S, SO, SO₂, NR^c, Х¹С(Х²), С(Х²)Х¹ или Х¹С(Х²)Х¹; и X¹ представляет собой О, S или NR^c, и X² представляет собой =O, =S или -NR^c.

6. Комбинация по п.5, где указанные необязательные заместители R¹⁰ выбраны из галогена и группы R^a-R^b, где R^a представляет собой простую связь или О и R^b выбран из водорода и насыщенной C_1-4 углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из гидроксигруппы, галогена и 5- и 6-членных насыщенных карбоциклических и гетероциклических групп.

7. Комбинация по п.5, где R¹ представляет собой фенильное кольцо, содержащее 1, 2 или 3 заместителя, определенных в п.1, или п.5, или п.6, расположенных во 2-, 3-, 4-, 5- или 6-м положении кольца.

8. Комбинация по п.7, где фенильная группа является:
(i) монозамещенной во 2-м положении, или дизамещенной во 2- и 3-м положениях, или дизамещенной во 2- и 6-м положениях заместителями, выбранными из фтора, хлора и R^a-R^b, где R^a представляет собой О, и R^b представляет собой С_1-4алкил; или
(ii) монозамещенной во 2-м положении заместителем, выбранным из фтора; хлора; С_1-4алкокси, необязательно замещенного одним или более атомами фтора; или дизамещенного во 2- и 5-м положениях заместителями, выбранными из фтора, хлора и метоксигруппы.

9. Комбинация по п.1, где R¹ выбран из:
(а) фенила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из фтора; хлора; гидроксигруппы; С_1-3 оксизамещенной насыщенной углеводородной группы и С_1-3 насыщенной углеводородной группы; где С_1-3 насыщенная углеводородная группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из гидроксигруппы, фтора, C_1-2 алкоксигруппы, аминогруппы, моно и ди-С_1-4алкиламиногруппы, насыщенных карбоциклических групп, содержащих от 3 до 7 членов, входящих в кольцо, или насыщенных гетероциклических групп, содержащих 5 или 6 членов, входящих в кольцо, и содержащих до 2 гетероатомов, выбранных из О, S и N;
(b) R¹ представляет собой незамещенную фенильную группу или 2-монозамещенную, 3-монозамещенную, 2,3-дизамещенную, 2,5-дизамещенную или 2,6-дизамещенную фенильную группу или 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин, где заместители выбраны из галогена; гидроксигруппы; С_1-3алкоксигруппы и С_1-3 алкильных групп, где С_1-3 алкильная группа может быть необязательно замещена гидроксигруппой, фтором, С_1-2алкоксигруппой, аминогруппой, моно- или ди-С_1-4алкиламиногруппой или насыщенными карбоциклическими группами, содержащими от 3 до 6 членов, входящими в кольцо, и/или насыщенными гетероциклическими группами, содержащими 5 или 6 членов, входящими в кольцо и содержащими 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О;
или
(c) R¹ выбран из незамещенного фенила, 2-фторфенила, 2-гидроксифенила, 2-метоксифенила, 2-метилфенила, 2-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенила, 3-фторфенила, 3-метоксифенила, 2,6-дифторфенила, 2-фтор-6-гидроксифенила, 2-фтор-3-метоксифенила, 2-фтор-5-метоксифенила, 2-хлор-6-метоксифенила, 2-фтор-6-метоксифенила, 2,6-дихлорфенила и 2-хлор-6-фторфенила; и необязательно дополнительно выбран из 5-фтор-2-метоксифенила; или
(d) R¹ выбран из 2,6-дифторфенила, 2-фтор-6-метоксифенила, 2,6-дихлорфенила и 2-хлор-6-фторфенила.

10. Комбинация по п.1, где один из U и Т выбран из СН₂, CHR¹³, CR¹¹R¹³, NR¹⁴, N(O)R¹⁵, О и S(O)_t; а другой из U и Т выбран из СН₂, CHR¹¹, C(R¹¹)₂ и С=O; r означает 0, 1 или 2; t означает 0, 1 или 2;
R¹¹ выбран из водорода и C_1-3алкила;
R¹³ выбран из водорода и R^a-R^b;
R¹⁴ выбран из водорода и R^d-R^b;
R^d выбран из простой связи, СО, С(Х²)Х¹, SO₂ и SO₂NR^c;
R¹⁵ выбран из C_1-4 насыщенных углеводородных групп, необязательно замещенных гидроксигруппой, С_1-2алкоксигруппой, галогеном или моноциклической 5- или 6-членной карбоциклической или гетероциклической группой; и
значения R¹, R², R^a, R^b и R^c являются такими, как определено в п.1.

11. Комбинация по п.10, включающая дополнительное средство и соединение формулы (Va)

или его фармацевтически приемлемые соли, или таутомеры, или N-оксиды, или сольваты;
где дополнительное средство выбрано из моноклонального антитела, алкилирующего агента, противоракового средства, другого ингибитора CDK и гормона, агониста гормона, антагониста гормона или гормонмодулирующего агента;
где R^14a выбран из водорода, C_1-4алкила необязательно замещенного фтором, циклопропилметила, фенил-С_1-2алкила, С_1-4алкоксикарбонила, фенил-С_1-2алкоксикарбонила, C_1-2-алкокси-C_1-2алкила и С_1-4алкилсульфонила, где фенильные фрагменты, если они присутствуют, необязательно замещены от одного до трех заместителями, выбранными из фтора, хлора, С_1-4 алкоксигруппы необязательно замещенной фтором, или C_1-2-алкоксигруппы и С_1-4алкила, необязательно замещенных фтором или С_1-2-алкоксигруппой;
w означает 0, 1, 2 или 3;
R² представляет собой водород или метил;
значения R¹¹ и r являются такими, как определено в п.1; и
R¹⁹ выбран из фтора; хлора; С_1-4алкоксигруппы, необязательно замещенной фтором или С_1-2-алкоксигруппой; и С_1-4алкила, необязательно замещенного фтором или С_1-2-алкоксигруппой.

12. Комбинация по п.11, где фенильное кольцо является дизамещенным во 2- и 6-м положениях заместителями, выбранными из фтора, хлора и метоксигруппы.

13. Комбинация по п.1, где R¹¹ представляет собой водород.

14. Комбинация по п.1, где R^14a представляет собой водород или метил.

15. Комбинация по п.14, включающая дополнительное средство и соединение формулы (VIa)

или его фармацевтически приемлемые соли, или таутомеры, или N-оксиды, или сольваты;
где дополнительное средство выбрано из моноклонального антитела, алкилирующего агента, противоракового средства, другого ингибитора CDK и гормона, агониста гормона, антагониста гормона или гормонмодулирующего агента;
где R²⁰ выбран из водорода и метила;
R²¹ выбран из фтора и хлора и
R²² выбран из фтора, хлора и метоксигруппы; или
один из R²¹ и R²² представляет собой водород, а другой выбран из хлора, метоксигруппы, этоксигруппы, дифторметоксигруппы, трифторметоксигруппы и бензилоксигруппы.

16. Комбинация по п.15, включающая дополнительное средство и соединение формулы (VIb)

или его фармацевтически приемлемые соли, или таутомеры, или N-оксиды, или сольваты;
где дополнительное средство выбрано из моноклонального антитела, алкилирующего агента, противоракового средства, другого ингибитора CDK и гормона, агониста гормона, антагониста гормона или гормонмодулирующего агента;
где R²⁰ выбран из водорода и метила;
R^21a выбран из фтора и хлора и
R^22a выбран из фтора, хлора и метоксигруппы.

17. Комбинация по п.16 где соединение формулы (VIb) выбрано из:
пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дифторбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты;
(1-метилпиперидин-4-ил)амида 4-(2,6-дифторбензоиламино)-1 Н-пиразол-3-карбоновой кислоты;
пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты и
пиперидин-4-иламида 4-(2-фтор-6-метоксибензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты.

18. Комбинация по п.17, где соединение формулы (VIb) представляет собой пиперидин-4-иламид 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты.

19. Комбинация по п.1, где соединение формулы (IV) находится в форме фармацевтически приемлемой соли.

20. Комбинация по п.18, где пиперидин-4-иламид 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты находится в форме фармацевтически приемлемой соли.

21. Комбинация по п.20, где соль представляет собой аддитивную соль с кислотой.

22. Комбинация по п.21, где пиперидин-4-иламид 4-(2,6-дихлор-бензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты находится в виде соли, выбранной из аддитивной соли с кислотой, образованной с хлороводородной кислотой, метансульфоновой кислотой и уксусной кислотой.

23. Комбинация по п.22, где соль пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты представляет собой соль, образованную с хлороводородной кислотой.

24. Комбинация по п.22, где соль пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты представляет собой соль, образованную с метансульфоновой кислотой.

25. Комбинация по п.24, где указанная соль метансульфоновой кислоты и пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты находится в кристаллической форме.

26. Комбинация по п.22, где соль пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты представляет собой соль, образованную с уксусной кислотой.

27. Комбинация по любому пп.1-26, где дополнительное средство представляет собой антиандроген или антиэстроген.

28. Комбинация по п.27, где антиандроген представляет собой ингибитор ароматазы.

29. Комбинация по п.28, где ингибитор ароматазы выбран из летрозола, анастрозола, экземестана и аминоглутетимида.

30. Комбинация по п.27, где дополнительное средство представляет собой антиандроген, выбранный из тамоксифена, фульвестрана, ралоксифена, торемифена, дролоксифена, летразола, анастразола, экземестана, бикалутамида, леупролида, мегестрол ацетата, аминоглутетимида и бексаротена.

31. Комбинация по п.27, где дополнительное средство представляет собой аналог GnRH.

32. Комбинация по п.31, где аналог GnRH выбран из госерелина или леупролида.

33. Комбинация по любому пп.1-26, где дополнительное средство представляет собой моноклональное антитело к антигенам клеточной поверхности или анти-CD-антитело.

34. Комбинация по п.33, где моноклональное антитело к антигенам клеточной поверхности выбрано из CD20, CD22, CD33 и CD52.

35. Комбинация по п.33, где моноклональное антитело к антигенам клеточной поверхности выбрано из ритуксимаба, тоситумомаба и гемтузумаба.

36. Комбинация по п.33, где моноклональное антитело к антигенам клеточной поверхности включает полностью гуманизированные и химерные антитела.

37. Комбинация по любому из пп.1-26, где дополнительное средство представляет собой алкилирующий агент.

38. Комбинация по п.37, где алкилирующий агент выбран из соединения иприта, соединения нитрозомочевины и бусульфана.

39. Комбинация по п.38, где алкилирующий агент представляет собой соединение иприта.

40. Комбинация по п.37, где алкилирующий агент представляет собой мелфалан.

41. Комбинация по любому пп.1-26, где дополнительное средство представляет собой алкилирующий агент, выбранный из ифосфамида и хлорамбуцила.

42. Комбинация по любому пп.1-26, где дополнительное средство представляет собой алкилирующий агент, выбраный из кармустина и ломустина.

43. Комбинация по любому пп.1-26, где дополнительное средство представляет собой алкилирующий агент, который представляет собой бусульфан.

44. Комбинация по любому пп.1-26, где дополнительное средство представляет собой ингибитор HDAC, выбранный из TSA, SAHA, JNJ-16241199, LAQ-824, MGCD-0103 и PXD-101.

45. Комбинация по любому пп.1-26, где дополнительное средство представляет собой ингибитор СОХ-2, выбранный из целекоксиба.

46. Комбинация по любому пп.1-26, где дополнительное средство представляет собой ингибитор метилирования ДНК, который представляет собой темозоломид.

47. Комбинация по любому пп.1-26, где дополнительное средство представляет собой ингибитор протеазомы.

48. Комбинация по п.47, где ингибитор протеазомы представляет собой бортезимиб.

49. Комбинация по любому пп.1-26, где дополнительное средство представляет собой другое соединение, проявляющее активность в отношении CDK, которое является одним или более соединением формулы (IV), (Va) и (VIa) или (VIb) и соответствующих подгрупп.

50. Комбинация по любому пп.1-26, где дополнительное средство представляет собой дополнительное соединение, проявляющее активность в отношении CDK, выбранное из селициклиба, алвоцидиба, 7-гидроксистауроспорина, JNJ-7706621, BMS-387032, Pha533533, PD332991, ZK-304709 и AZD-5438.

51. Комбинация по п.50, где другое соединение, проявляющее активность в отношении CDK, выбрано из JNJ-7706621, BMS-387032, Pha533533, PD332991, ZK-304709 и AZD-5438.

52. Комбинация по п.51, где другой ингибитор CDK представляет собой JNJ-7706621.

53. Комбинация по п.1, где дополнительное средство и соединение формулы (IV) являются физически ассоциированными.

54. Комбинация по п.53, где дополнительное средство и соединение формулы (IV): (а) представлены в виде смеси; (б) являются химически/ физико-химически связанными; (в) являются химически/физико-химически совместно упакованными или (г) являются несмешанными, но совместно упакованными или совместно представленными.

55. Комбинация по п.1, где дополнительное средство и соединение формулы (IV) не являются физически ассоциированными.

56. Комбинация по п.55, где комбинация включает: (а) по меньшей мере, один из двух или более компонентов комбинации вместе с инструкцией для экстемпоральной ассоциации по меньшей мере одного компонента с образованием физической ассоциации с двумя или более компонентами; или (б) по меньшей мере один из двух или более компонентов вместе с инструкцией для комбинационной терапии с использованием двух или более компонентов; или (в) по меньшей мере, один из двух или более компонентов вместе с инструкцией для введения пациенту, где другие компоненты уже были введены или вводятся пациенту; или (г) по меньшей мере, один из двух или более компонентов в количестве или в форме, специально приспособленной для применения в комбинации с другим (другими) из двух или более компонентов.

57. Комбинация по любому пп.1-52 в виде фармацевтической упаковки, набора или индивидуальной упаковки.

58. Комбинация по любому из пп.1-57, предназначенная для применения для облегчения состояния или уменьшения проявлений заболевания или состояния, включающего аномальный рост клеток или являющего следствием аномального роста клеток у млекопитающего.

59. Способ облегчения состояния или уменьшения проявлений заболевания или состояния, включающего аномальный рост клеток или являющего следствием аномального роста клеток у млекопитающего, включающий введение млекопитающему комбинации по любому из пп.1-57 в количестве, эффективном для ингибирования аномального роста клеток.

60. Способ лечения заболевания или состояния, включающего аномальный рост клеток или являющего следствием аномального роста клеток у млекопитающего, включающий введение млекопитающему комбинации по любому из пп.1-44 в количестве, эффективном для ингибирования аномального роста клеток.

61. Комбинация по любому из пп.1-57, предназначенная для применения ингибирования роста опухоли у млекопитающего.

62. Способ ингибирования роста опухоли у млекопитающего, включающий введение млекопитающему комбинации по любому из пп.1-57 в количестве, эффективном для ингибирования роста опухоли.

63. Способ ингибирования роста опухолевых клеток, включающий контактирование опухолевых клеток с комбинацией по любому из пп.1-57, введенной млекопитающему в количестве, эффективном для ингибирования роста опухолевых клеток.

64. Фармацевтическая композиция, предназначенная для ингибирования роста опухолевых клеток, включающая комбинацию по любому из пп.1-57 и фармацевтически приемлемый носитель.

65. Комбинация по любому из пп.1-57 для применения в медицине.

66. Способ диагностики и лечения рака у пациента-млекопитающего, включающий (i) скрининг пациента для определения того, относится ли рак, которому подвержен или может быть подвержен пациент, к числу таких, которые восприимчивы к лечению с использованием соединения, обладающего активностью в отношении циклинзависимой киназы, и дополнительного средства; и (ii) в том случае, когда показано, что заболевание или состояние пациента восприимчиво к указанному лечению, осуществляют введение пациенту комбинации по любому из пп.1-57, причем дополнительное средство выбрано из моноклонального антитела, алкилирующего агента, противоракового средства, другого ингибитора CDK и гормона, агониста гормона, антагониста гормона или гормонмодулирующего агента.

67. Применение комбинации по любому из пп.1-57 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики рака у пациента, у которого в результате скрининга обнаружено, что пациент подвержен или находится в группе риска возникновения злокачественного новообразования, которое восприимчиво к лечению с использованием комбинации, как определено в любом из пп.1-57.

68. Способ лечения рака у пациента, включающий введение пациенту комбинации по любому из пп.1-57 в количестве и в соответствии со схемой введения, которые терапевтически эффективны для лечения указанного рака.

69. Способ профилактики, лечения или устранения симптомов рака у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту комбинации по любому из пп.1-57 в профилактически или терапевтически эффективном количестве.

70. Применение комбинации по любому из пп.1-57 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для получения противоракового действия у теплокровного животного, такого как человек.

71. Комбинация по любому из пп.1-57 в форме фармацевтической упаковки, набора или индивидуальной упаковки.

72. Фармацевтическая упаковка, набор или индивидуальная упаковка, предназначенные для противоопухолевой терапии, включающие дополнительное средство в дозированной форме и соединение формулы (IV), (Va), (VIa) или (VIb) по любому из пп.1-57, также в дозированной форме, причем дополнительное средство выбрано из моноклонального антитела, алкилирующего агента, противоракового средства, другого ингибитора CDK и гормона, агониста гормона, антагониста гормона или гормонмодулирующего агента.

73. Способ лечения рака у теплокровного животного, такого как человек, включающий введение указанному животному дополнительного средства в эффективном количестве последовательно или одновременно с соединением формулы (IV), (Va), (VIa) или (VIb) в эффективном количестве, как определено в любом из пп.1-57, причем дополнительное средство выбрано из моноклонального антитела, алкилирующего агента, противоракового средства, другого ингибитора CDK и гормона, агониста гормона, антагониста гормона или гормонмодулирующего агента.

74. Способ комбинационной терапии рака у млекопитающего, включающий введение дополнительного средства в терапевтически эффективном количестве и соединения формулы (IV), (Va), (VIa) или (VIb) в терапевтически эффективном количестве, как определено в любом из пп.1-57, причем дополнительное средство выбрано из моноклонального антитела, алкилирующего агента, противоракового средства, другого ингибитора CDK и гормона, агониста гормона, антагониста гормона или гормонмодулирующего агента.

75. Способ ускорения отклика или усиления реакции у пациента, страдающего от рака, где пациент получает лечение с использованием дополнительного средства, выбранного из моноклонального антитела, алкилирующего агента, противоракового средства, другого ингибитора CDK и гормона, агониста гормона, антагониста гормона или гормонмодулирующего агента, включающий введение пациенту в комбинации с дополнительным средством соединения формулы (IV), (Va), (VIa) или (VIb), как определено в любом из пп.1-26.

76. Применение дополнительного средства, выбранного из моноклонального антитела, алкилирующего агента, противоракового средства, другого ингибитора CDK и гормона, агониста гормона, антагониста гормона или гормонмодулирующего агента, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для применения для лечения или профилактики пациента, проходящего лечение соединением формулы (IV), (Va), (VIa) или (VIb), как определено в любом из пп.1-26.

77. Применение соединения формулы (IV), (Va), (VIa) или (VIb), как определено в любом из пп.1-26, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для применения для лечения или профилактики пациента, проходящего лечение дополнительным средством, выбранным из моноклонального антитела, алкилирующего агента, противоракового средства, другого ингибитора CDK и гормона, агониста гормона, антагониста гормона или гормонмодулирующего агента.