Композиции грапипранта и способы их применения

Группа изобретений относится к медицине и предназначена для лечения боли или воспаления у животного, отличного от человека. Предложена фармацевтическая композиция для лечения боли или воспаления у животного, которая при введении животному, отличному от человека, обеспечивает уровень дозы грапипранта от 1 до 10 мг на килограмм массы тела в сутки и содержит терапевтически эффективное количество грапипранта, от 0,1 до 5 мас.% сурфактанта от общей массы композиции и по меньшей мере один эксципиент. Также раскрыт способ лечения боли или воспаления у животного, отличного от человека. Группа изобретений обеспечивает эффективное обезболивание без седативного эффекта. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 19 табл., 19 пр., 20 ил.

 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

В соответствии с 119(e) раздела 35 Кодекса США (35 U.S.C.) по данной заявке испрашивается приоритет на основании предварительной патентной заявки США с порядковым № 61/948957, поданной 6 марта 2014 г. и озаглавленной «Композиции грапипранта и способы их применения», и предварительной патентной заявки США с порядковым № 62/089713, поданной 9 декабря 2014 г. и озаглавленной «Композиции грапипранта и способы их применения», полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение, в целом, относится к композициям грапипранта и способам их применения.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Грапипрант представляет собой антагонист рецептора простагландина E2 подтипа 4 (EP4), полезный для лечения боли и воспаления. Препараты грапипранта являются ценными, поскольку они изменяют фармакокинетические свойства лекарственного средства в организме, такие как пиковая концентрация в плазме, достигнутое время, период полувыведения и площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (Cmax, Tmax, t1/2 и AUC, соответственно). Еще одним соображением при формулировании фармацевтической композиции является вкусовая привлекательность лекарственной формы, которая способствует тому, что животное охотнее принимает препарат.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Таким образом, вкратце, один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения боли или воспаления у животного, отличного от человека, которое нуждается в этом. Способ включает введение животному, отличному от человека, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество грапипранта. Фармацевтическую композицию можно вводить перорально. При введении может быть достигнуто значение Cmax грапипранта от примерно 375 нг/мл до примерно 10000 нг/мл при Tmax, составляющем от примерно 0,4 до примерно 3,4 час, например, Cmax грапипранта от примерно 750 нг/мл до примерно 4000 нг/мл или от примерно 1300 нг/мл до примерно 4000 нг/мл. Cmax грапипранта также может быть достигнута при Tmax от примерно 0,7 до примерно 1,7 час, например, Tmax от примерно 0,5 до примерно 1,0 час. Грапипрант вводят с интенсивностью дозы от примерно 1 до примерно 10 мг на килограмм массы тела животного, отличного от человека, в сутки (мг/кг/сутки), более конкретно, с интенсивностью дозы от примерно 2 до примерно 4 мг/кг/сутки. Фармацевтическую композицию можно вводить по меньшей мере один раз в сутки или по меньшей мере два раза в сутки, например, по меньшей мере три раза в сутки. Фармацевтическую композицию можно вводить до исчезновения причины боли, например, в течение периода времени от примерно 6 дней до примерно 9 месяцев. Животное, отличное от человека, может быть животным-компаньоном, таким как собака, кошка или лошадь. В иллюстративных вариантах осуществления фармацевтический препарат можно вводить два раза в сутки в дозе от примерно 2 до примерно 4 мг/кг/сутки в течение периода времени от примерно 9 до примерно 21 дня, и при введении может быть достигнуто значение Cmax грапипранта от примерно 750 нг/мл до примерно 2200 нг/мл при Tmax от примерно 0,7 до примерно 1,7 час. В других вариантах осуществления фармацевтический препарат можно вводить животному, отличному от человека, примерно за 10-18 час до хирургической операции.

Другой аспект изобретения относится к фармацевтической композиции для лечения боли или воспаления у животного, отличного от человека, которое нуждается в этом. Фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество грапипранта и эксципиент. Эксципиент может включать одно или более, выбранное из группы, состоящей из лактозы, натриевой соли гликолята крахмала, микрокристаллической целлюлозы, коллоидного диоксида кремния, стеарата магния, коповидона и полоксамера. В конкретных вариантах осуществления фармацевтическая композиция может содержать от примерно 5% до примерно 15% грапипранта (по массе от общей массы композиции), от примерно 20% до примерно 80% лактозы (по массе от общей массы композиции), от примерно 15% до примерно 80% микрокристаллической целлюлозы (по массе от общей массы композиции), от примерно 1% до примерно 10% натриевой соли гликолята крахмала (по массе от общей массы композиции), от примерно 1% до примерно 10% коповидона (по массе от общей массы композиции), от примерно 0,5% до примерно 3% стеарата магния (по массе от общей массы композиции), от примерно 0,5% до примерно 4% полоксамера (по массе от общей массы композиции) и от примерно 0,1% до примерно 1% коллоидного диоксида кремния (по массе от общей массы композиции). Фармацевтический препарат может дополнительно содержать от примерно 1% до примерно 30% ароматизатора (по массе от общей массы композиции), например, от примерно 5% до примерно 15% ароматизатора (по массе от общей массы композиции).

Изобретение также относится к способу лечения боли или воспаления у животного, отличного от человека, которое нуждается в этом, включающему пероральное введение животному, отличному от человека, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество грапипранта; причем при введении достигается Cmax грапипранта от 675 нг/мл до 5000 нг/мл в течение 4 час после введения и период полувыведения составляет менее 14 час. Cmax может быть достигнута в течение 1 час после введения. Фармацевтический препарат можно вводить один раз в сутки с интенсивностью дозы от 3 мг/кг/сутки до 15 мг/кг/сутки в течение 28 дней, например, с интенсивностью дозы 3 мг/кг/сутки, 9 мг/кг/сутки или 15 мг/кг/сутки.

Дополнительные варианты осуществления и признаки изобретения частично изложены в описании изобретения, которое следует далее, и частично станут очевидны для специалистов в данной области при изучении спецификации или могут быть усвоены при применении на практике вариантов осуществления, описанных в настоящем документе. Более полное понимание природы и преимуществ конкретных вариантов осуществления может быть достигнуто при изучении остальной части спецификации, чертежей, химических структур и описаний, которые являются частью данного изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Помимо иллюстративных аспектов и вариантов осуществления, описанных выше, дополнительные аспекты и варианты осуществления станут понятны при изучении чертежей и следующих далее описаний.

На фиг. 1 представлены индивидуальные сывороточные концентрации грапипранта с течением времени для группы 1 собак в эксперименте, описанном в примере 3.

На фиг. 2 представлены индивидуальные сывороточные концентрации грапипранта с течением времени для группы 2 собак в эксперименте, описанном в примере 3.

На фиг. 3 представлены индивидуальные сывороточные концентрации грапипранта с течением времени для группы 3 собак в эксперименте, описанном в примере 3.

На фиг. 4 представлены индивидуальные сывороточные концентрации грапипранта с течением времени для группы 4 собак в эксперименте, описанном в примере 3.

На фиг. 5 представлены индивидуальные сывороточные концентрации грапипранта с течением времени для группы 5 собак в эксперименте, описанном в примере 3.

На фиг. 6 представлены индивидуальные сывороточные концентрации грапипранта с течением времени для группы 6 собак в эксперименте, описанном в примере 3.

На фиг. 7 представлены объединенные индивидуальные сывороточные концентрации грапипранта с течением времени для групп 1-6 собак в эксперименте, описанном в примере 3, которые отдельно представлены на фиг. 3-8.

На фиг. 8 представлены индивидуальные сывороточные концентрации грапипранта с течением времени для группы 1 самцов собак, получавших препарат A34, в эксперименте, описанном в примере 4.

На фиг. 9 представлены индивидуальные сывороточные концентрации грапипранта с течением времени для группы 1 самок собак, получавших препарат A34, в эксперименте, описанном в примере 4.

На фиг. 10 представлены индивидуальные сывороточные концентрации грапипранта с течением времени для группы 2 самцов собак, получавших препарат A27, в эксперименте, описанном в примере 4.

На фиг. 11 представлены индивидуальные сывороточные концентрации грапипранта с течением времени для группы 2 самок собак, получавших препарат A27, в эксперименте, описанном в примере 4.

На фиг. 12 представлены индивидуальные сывороточные концентрации грапипранта с течением времени для группы 3 самцов собак, получавших препарат A29, в эксперименте, описанном в примере 4.

На фиг. 13 представлены индивидуальные сывороточные концентрации грапипранта с течением времени для группы 3 самок собак, получавших препарат A29, в эксперименте, описанном в примере 4.

На фиг. 14 представлены индивидуальные сывороточные концентрации грапипранта с течением времени для группы 4 самцов собак, получавших препарат A31, в эксперименте, описанном в примере 4.

На фиг. 15 представлены индивидуальные сывороточные концентрации грапипранта с течением времени для группы 4 самок собак, получавших препарат A31, в эксперименте, описанном в примере 4.

На фиг. 16 представлены средние сывороточные концентрации грапипранта с течением времени для группы 1 собак, разделенной на самцов и самок, из эксперимента, описанного в примере 4, на основании концентраций, индивидуально представленных на фиг. 8 и 9.

На фиг. 17 представлены средние сывороточные концентрации грапипранта с течением времени для группы 2 собак, разделенной на самцов и самок, из эксперимента, описанного в примере 4, на основании концентраций, индивидуально представленных на фиг. 10 и 11.

На фиг. 18 представлены средние сывороточные концентрации грапипранта с течением времени для группы 3 собак, разделенной на самцов и самок, из эксперимента, описанного в примере 4, на основании концентраций, индивидуально представленных на фиг. 12 и 13.

На фиг. 19 представлены средние сывороточные концентрации грапипранта с течением времени для группы 4 собак, разделенной на самцов и самок, из эксперимента, описанного в примере 4, на основании концентраций, индивидуально представленных на фиг. 14 и 15.

На фиг. 20 представлены средние сывороточные концентрации грапипранта с течением времени для групп 1-4 собак из эксперимента, описанного в примере 4, на основании концентраций, индивидуально представленных на фиг. 8-19.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Грапипрант представляет собой антагонист рецептора простагландина E2 подтипа 4 (EP4). Грапипрант имеет регистрационный номер CAS 415903-37-6 и также имеет другие названия: AT-001, CJ-023,423, RQ-7, RQ-00000007, MR10A7, AAT-007, N-{2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил}-N'-[(4-метилфенил)сульфонил]мочевина, N-[[[2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил]амино]карбонил]-4-метилбензолсульфонамид или 2-этил-4,6-диметил-3-(4(2-(((((4-метилфенил)сульфонил)амино)карбонил)амино)этил)фенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин. Химическая структура и синтез грапипранта описаны в WO 2002/032900 и патентах США № 6710054, 7141580 и 7479564, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки. Грапипрант имеет следующую химическую структуру:

Без привязки к конкретной теории, простагландин E2 (PGE2) является мощным модулятором, вовлеченным в патогенез различных заболеваний, таких как воспаление, боль, артрит и рак. PGE2 связывается с рецепторами PGE по меньшей мере четырех типов, которые обозначены EP1, EP2, EP3 и EP4. Молекулярно-фармакологические исследования показали, что все подтипы представляют собой рецепторы с 7 трансмембранными доменами, принадлежащие к суперсемейству рецепторов, связанных с G-белками. Активация EP1 стимулирует высвобождение внутриклеточного кальция; стимуляция как EP2, так и EP4, активирует аденилатциклазу, однако существуют различия в их ответе на некоторые лиганды; и стимуляция EP3 ингибирует аденилатциклазу через ингибирующие G-белки.

In vivo грапипрант ингибирует связывание [3H]PGE с EP4 рецепторами человека, крысы и собаки с величинами Ki, составляющими 13 ± 4 нМ, 20 ± 1 нМ и 24,1 ± 2,7 нМ, соответственно. Грапипрант является высокоизбирательным в отношении EP4 рецептора в сравнении с другими подтипами простаноидных рецепторов человека и ингибирует вызванное PGE2 возрастание внутриклеточного цАМФ в случае человеческих и крысиных EP4 рецепторов с величинами pA2, составляющими 8,3 ± 0,03 и 8,2 ± 0,2 нМ, соответственно. Пероральное введение грапипранта приводит к значительному уменьшению термальной гипералгезии, вызванной внутриподошвенной инъекцией PGE2 (ED50=12,8 мг/кг). Грапипрант эффективен в моделях острой и хронической боли воспалительного генеза. Грапипрант значительно уменьшает модельную механическую гипералгезию, вызванную каррагинаном, и приводит к исчезновению вызванного полным адъювантом Фрейнда хронического воспалительного болевого ответа. Суммируя сказанное, грапипрант является мощным и избирательным антагонистом EP4 рецепторов человека и крысы, производит анти-гипералгезические эффекты в животных моделях боли воспалительного генеза.

Грапипрант может существовать в любой из нескольких полиморфных форм. Полиморфные формы отличаются друг от друга своими физическими свойствами, спектральными показателями, стабильностью и способами получения. Некоторые кристаллические формы уже были описаны, например, форма A, форма B, форма C, форма D и форма G, описанные в патенте США № 7960407, этилацетатная сольватная форма I и форма II, описанные в WO 2012/157288, и форма X, форма X2, форма X3 и форма B4, описанные в одновременно находящейся на рассмотрении заявке, озаглавленной «Кристаллические формы грапипранта», полное содержание указанных литературных источников включено в настоящий документ посредством ссылки.

(I) Фармацевтические композиции

Один аспект изобретения относится к фармацевтической композиции для лечения боли или воспаления у животного, отличного от человека, которое нуждается в этом, содержащей терапевтически эффективное количество грапипранта и эксципиент.

Грапипрант можно включать в композицию в одной или более концентрациях. Как правило, концентрация грапипранта может находиться в диапазоне от примерно 1% до примерно 30% (по массе) от общей массы композиции; то есть, количество грапипранта может составлять от примерно 1% до примерно 30% по массе относительно всех компонентов в фармацевтической композиции, включая грапипрант и эксципиенты. В различных вариантах осуществления концентрация грапипранта может составлять от примерно 1% до примерно 2%, от примерно 2% до примерно 3%, от примерно 3% до примерно 4%, от примерно 4% до примерно 5%, от примерно 5% до примерно 6%, от примерно 6% до примерно 7%, от примерно 7% до примерно 8%, от примерно 8% до примерно 9%, от примерно 9% до примерно 10%, от примерно 10% до примерно 11%, от примерно 11% до примерно 12%, от примерно 12% до примерно 13%, от примерно 13% до примерно 14%, от примерно 14% до примерно 15%, от примерно 15% до примерно 16%, от примерно 16% до примерно 17%, от примерно 17% до примерно 18%, от примерно 18% до примерно 19%, от примерно 19% до примерно 20%, от примерно 20% до примерно 21%, от примерно 21% до примерно 22%, от примерно 22% до примерно 23%, от примерно 23% до примерно 24%, от примерно 24% до примерно 25%, от примерно 25% до примерно 26%, от примерно 26% до примерно 27%, от примерно 27% до примерно 28%, от примерно 28% до примерно 29% или от примерно 29% до примерно 30% (по массе) от общей массы композиции.

В иллюстративных вариантах осуществления концентрация грапипранта может составлять от примерно 5% до примерно 15% (по массе) от общей массы композиции. В одном варианте осуществления концентрация грапипранта может составлять менее примерно 30% (по массе) от общей массы композиции. В другом варианте осуществления концентрация грапипранта может составлять более примерно 1% (по массе) от общей массы композиции.

В некоторых вариантах осуществления грапипрант может быть предоставлен в фармацевтической композиции в концентрации, подходящей для облегчения боли или воспаления у животного, отличного от человека. Грапипрант можно применять в концентрации, подходящей для облегчения боли или воспаления у животного, отличного от человека, которое нуждается в этом, в течение примерно 6 дней, в течение примерно 7 дней, в течение примерно 8 дней, в течение примерно 9 дней, в течение примерно 10 дней, в течение примерно 11 дней, в течение примерно 12 дней, в течение примерно 13 дней, в течение примерно 14 дней, в течение примерно 15 дней, в течение примерно 16 дней, в течение примерно 17 дней, в течение примерно 18 дней, в течение примерно 19 дней, в течение примерно 20 дней, в течение примерно 21 дня, в течение примерно 22 дней, в течение примерно 23 дней, в течение примерно 24 дней, в течение примерно 25 дней, в течение примерно 26 дней, в течение примерно 27 дней или в течение примерно 28 дней.

В иллюстративных вариантах осуществления грапипрант можно применять в концентрации, подходящей для облегчения боли или воспаления у животного, отличного от человека, которое нуждается в этом, в течение срока от примерно 9 дней до примерно 21 дня. В других иллюстративных вариантах осуществления грапипрант можно применять в концентрации, подходящей для облегчения боли или воспаления у животного, отличного от человека, которое нуждается в этом, в течение срока от примерно 12 дней до примерно 14 дней. В некоторых вариантах осуществления грапипрант можно применять в концентрации, подходящей для облегчения боли или воспаления у животного, отличного от человека, которое нуждается в этом, в течение примерно 1 месяца, примерно 2 месяцев, примерно 3 месяцев, примерно 4 месяцев, примерно 5 месяцев, примерно 6 месяцев, примерно 7 месяцев, примерно 8 месяцев или примерно 9 месяцев, или дольше. В одном варианте осуществления грапипрант можно применять в концентрации, подходящей для облегчения боли или воспаления у животного, отличного от человека, которое нуждается в этом, в течение срока менее примерно 28 дней. В другом варианте осуществления грапипрант можно применять в концентрации, подходящей для облегчения боли или воспаления у животного, отличного от человека, которое нуждается в этом, в течение по меньшей мере примерно 9 дней.

В других вариантах осуществления грапипрант может быть, по меньшей мере частично, растворен в водном растворителе (например, деионизированной и/или очищенной воде). В некоторых других вариантах осуществления грапипрант может быть сформулирован в виде суспензии. Концентрация грапипранта в композиции может, по меньшей мере частично, зависеть от пути введения и/или количества введений в заранее определенном периоде времени, когда композицию вводят животному, отличному от человека. Например, одну или более композиций можно разрабатывать для введения путем инъекции. В результате, грапипрант в составе композиции может быть доставлен непосредственно в кровеносную систему (например, путем внутривенного введения), таким образом, будет устранена необходимость абсорбции в желудочно-кишечном тракте. Соответственно, большие количества грапипранта могут достигать намеченных мишеней, по сравнению с пероральными препаратами, следствием чего являются более низкие необходимые концентрации грапипранта в стерильном инъекционном препарате.

В других вариантах осуществления фармацевтическую композицию можно перорально вводить один или более раз в сутки, например, по меньшей мере два раза в сутки или по меньшей мере три раза в сутки. Например, фармацевтическую композицию можно вводить в виде раствора, суспензии, твердого вещества или вязкого жидкого препарата. Соответственно, чем большее количество раз в сутки композицию вводят животному, отличному от человека, тем меньшее количество грапипранта может приводить к намеченному результату. В иллюстративных вариантах осуществления фармацевтическая композиция может быть сформулирована для перорального введения, например, в виде перорального раствора или пероральной суспензии, или перорального геля.

Различные эксципиенты, обычно используемые в фармацевтических препаратах, можно выбирать на основании нескольких критериев, таких как, например, желательная лекарственная форма и профиль высвобождения лекарственной формы. Неограничивающие примеры подходящих эксципиентов включают средства, выбранные из группы, включающей связывающее вещество, наполнитель, нешипучий разрыхлитель, шипучий разрыхлитель, консервант, разбавитель, ароматизатор, подсластитель, смазывающее вещество, пероральное диспергирующее вещество, краситель, вещество, исправляющее вкус лекарственного средства, модификатор рН, стабилизатор, уплотняющее средство, а также сочетания любых из этих средств.

В одном варианте осуществления эксципиент может представлять собой связывающее вещество, которое скрепляет фармацевтическую композицию до введения. Подходящие связывающие вещества включают крахмалы, прежелатинизированные крахмалы, желатин, поливинилпирролидон, целлюлозу, метилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, полиакриламиды, поливинилоксоазолидон, поливиниловые спирты, C12-C18 спирты жирных кислот, полиэтиленгликоль, полиолы, сахариды, олигосахариды, полипептиды, пептиды, а также их сочетания.

В другом варианте осуществления эксципиент может представлять собой наполнитель, который добавляет объем фармацевтической композиции для упрощения обращения с ней и более точного дозирования. Подходящие наполнители включают углеводы, неорганические соединения и поливинилпирролидон. В качестве неограничивающего примера, наполнитель может представлять собой сульфат кальция, например, как двух-, так и трехосновный сульфат кальция; крахмал, карбонат кальция, карбонат магния, микрокристаллическую целлюлозу, двухосновный фосфат кальция, карбонат магния, оксид магния, силикат кальция, тальк, модифицированные крахмалы, лактозу, сахарозу, маннит и сорбит.

Эксципиент может представлять собой нешипучий разрыхлитель, который позволяет фармацевтической композиции с большей легкостью растворяться после введения без выделения газа. Подходящие примеры нешипучих разрыхлителей включают крахмалы (такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал и тому подобные), полученные из них прежелатинизированные и модифицированные крахмалы, подсластители, глины (такие как бентонит), микрокристаллическую целлюлозу, альгинаты, натриевую соль гликолята крахмала и камеди (такие как агар, гуаровая камедь, камедь рожкового дерева, камедь карайи, пектин и трагакантовая камедь).

В другом варианте осуществления эксципиент может представлять собой шипучий разрыхлитель, который позволяет фармацевтической композиции с большей легкостью растворяться во время введения с выделением газа. В качестве неограничивающего примера, подходящие шипучие разрыхлители включают бикарбонат натрия в сочетании с лимонной кислотой и бикарбонат натрия в сочетании с виннокаменной кислотой.

Эксципиент может включать консервант, который повышает стабильность и увеличивает срок хранения фармацевтической композиции, в частности, отсрочивая нежелательную деградацию активного ингредиента. Подходящие примеры консервантов включают антиоксиданты (такие как альфа-токоферол или аскорбат) и противомикробные средства (такие как парабены, хлорбутанол или фенол). В других вариантах осуществления можно использовать такой антиоксидант, как бутилированный гидрокситолуол (BHT) или бутилированный гидроксианизол (BHA).

Эксципиент может включать разбавитель, который уменьшает относительные концентрации других компонентов в составе фармацевтической композиции. Разбавители, подходящие для использования, включают фармацевтически приемлемые сахариды, такие как сахароза, декстроза, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, фруктоза, ксилит и сорбит; многоатомные спирты; крахмалы; предварительно изготовленные разбавители для прямого прессования; а также смеси любых из вышеперечисленных.

Эксципиент может включать сурфактант, который изменяет параметры растворимости других компонентов в составе фармацевтической композиции. В различных вариантах осуществления сурфактант может представлять собой алкиларильный полиэфирный спирт, такой как Triton™ X-100, Surfonic™ N-100 (ноноксинол-10) или Witconol™ NP-100; или полоксамер, такой как Pluronic™, Synperonic™ или Kolliphor™. Другие подходящие примеры сурфактантов включают, например, 2-акриламидо-2-метилпропансульфоновую кислоту, алкилполигликозид, аммония перфторнонаноат, бензалкония хлорид (BAC), бензэтония хлорид (BZT), 5-бром-5-нитро-1,3-диоксан, цетилтриметиламмоний бромид (CTAB, гексадецилтриметиламмоний бромид, цетилтриметиламмоний хлорид), цетилпиридиний хлорид (CPC), циклогексил-1-гексил-мальтопиранозид, децил-мальтопиранозид, децил-полиглюкозу, диметилдиоктадециламмоний хлорид, диоктадецилдиметиламмоний бромид (DODAB), дипальмитоилфосфатидилхолин, лаурилдиметиламин оксид, додецил-мальтопиранозид, магния лауретсульфат, полиэтоксилированный таловый амин (POEA), октенидин дигидрохлорид, октилфеноксиполиэтоксиэтанол (Igepal™ CA-630), октилтиоглюкопиранозид (OTG), бычью желчь, натрия нонаноилоксибензолсульфонат, сорбитан монолаурат, сурфактин и тонзония бромид. В иллюстративных вариантах осуществления сурфактант может представлять собой полоксамер или лаурилсульфат натрия.

Эксципиент может представлять собой смазывающее вещество, которое позволяет с большей легкостью извлекать фармацевтическую композицию из пресс-форм во время производства и может облегчать введение фармацевтической композиции. Подходящие неограничивающие примеры смазывающих веществ включают стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, гидрогенизированные растительные масла, стеротекс, полиоксиэтилен моностеарат, тальк, полиэтиленгликоль, бензоат натрия, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния и легкое минеральное масло.

Эксципиент может представлять собой стимулятор диспергирования, который способствует диспергированию компонентов фармацевтической композиции в организме субъекта после введения. Подходящие диспергаторы могут включать крахмал, альгиновую кислоту, поливинилпирролидоны, гуаровую камедь, каолин, бентонит, очищенную древесную целлюлозу, натриевую соль гликолята крахмала, изоморфный силикат и микрокристаллическую целлюлозу.

В зависимости от варианта осуществления может быть желательно вводить краситель, который улучшает внешний вид и облегчает идентификацию фармацевтической композиции. Подходящие красители включают пищевые, лекарственные и косметические красители (FD&C), лекарственные и косметические красители (D&C), или наружные лекарственные и косметические красители (Ext. D&C). Эти цветовые добавки или красители, наряду с соответствующими им лаками, а также некоторые естественные и искусственные красители могут подходить для использования по настоящему изобретению в зависимости от варианта осуществления.

В различных вариантах осуществления эксципиент может включать модификатор рН, который может изменять профиль растворимости и параметры биодоступности компонентов в составе фармацевтической композиции. В конкретных вариантах осуществления модификатор рН может включать карбонат натрия или бикарбонат натрия.

Массовая доля эксципиента или сочетания эксципиентов в фармацевтической композиции может составлять примерно 98% или менее, примерно 95% или менее, примерно 90% или менее, примерно 85% или менее, примерно 80% или менее, примерно 75% или менее, примерно 70% или менее, примерно 65% или менее, примерно 60% или менее, примерно 55% или менее, примерно 50% или менее, примерно 45% или менее, примерно 40% или менее, примерно 35% или менее, примерно 30% или менее, примерно 25% или менее, примерно 20% или менее, примерно 15% или менее, примерно 10% или менее, примерно 5% или менее, примерно 2% или примерно 1% или менее от общей массы фармацевтической композиции.

В конкретных вариантах осуществления эксципиент может включать одно или более из группы, состоящей из лактозы, натриевой соли гликолята крахмала, микрокристаллической целлюлозы, коллоидного диоксида кремния, стеарата магния, коповидона, сурфактанта, полоксамера и лаурилсульфата натрия.

Концентрация лактозы в фармацевтической композиции может варьироваться. Как правило, концентрация лактозы может находиться в диапазоне от примерно 10% до примерно 95% (по массе) от общей массы композиции. В различных вариантах осуществления концентрация лактозы может составлять от примерно 10% до примерно 15%, от примерно 15% до примерно 20%, от примерно 20% до примерно 25%, от примерно 25% до примерно 30%, от примерно 30% до примерно 35%, от примерно 35% до примерно 40%, от примерно 40% до примерно 45%, от примерно 45% до примерно 50%, от примерно 50% до примерно 55%, от примерно 55% до примерно 60%, от примерно 60% до примерно 65%, от примерно 65% до примерно 70%, от примерно 70% до примерно 75%, от примерно 75% до примерно 80%, от примерно 80% до примерно 85%, от примерно 85% до примерно 90% или от примерно 90% до примерно 95% (по массе) от общей массы композиции. В иллюстративных вариантах осуществления концентрация лактозы может составлять от примерно 20% до примерно 80% (по массе) от общей массы композиции.

Концентрация микрокристаллической целлюлозы в фармацевтической композиции может варьироваться. Как правило, концентрация микрокристаллической целлюлозы может находиться в диапазоне от примерно 5% до примерно 95% (по массе) от общей массы композиции. В различных вариантах осуществления концентрация микрокристаллической целлюлозы может составлять от примерно 5% до примерно 10%, от примерно 10% до примерно 15%, от примерно 15% до примерно 20%, от примерно 20% до примерно 25%, от примерно 25% до примерно 30%, от примерно 30% до примерно 35%, от примерно 35% до примерно 40%, от примерно 40% до примерно 45%, от примерно 45% до примерно 50%, от примерно 50% до примерно 55%, от примерно 55% до примерно 60%, от примерно 60% до примерно 65%, от примерно 65% до примерно 70%, от примерно 70% до примерно 75%, от примерно 75% до примерно 80%, от примерно 80% до примерно 85%, от примерно 85% до примерно 90% или от примерно 90% до примерно 95% (по массе) от общей массы композиции. В иллюстративных вариантах осуществления концентрация микрокристаллической целлюлозы может составлять от примерно 15% до примерно 80% (по массе) от общей массы композиции.

Концентрация натриевой соли гликолята крахмала в фармацевтической композиции может варьироваться. Как правило, концентрация натриевой соли гликолята крахмала может находиться в диапазоне от примерно 1% до примерно 20% (по массе) от общей массы композиции. В различных вариантах осуществления концентрация натриевой соли гликолята крахмала может составлять от примерно 1% до примерно 2%, от примерно 2% до примерно 3%, от примерно 3% до примерно 4%, от примерно 4% до примерно 5%, от примерно 5% до примерно 6%, от примерно 6% до примерно 7%, от примерно 7% до примерно 8%, от примерно 8% до примерно 9%, от примерно 9% до примерно 10%, от примерно 10% до примерно 11%, от примерно 11% до примерно 12%, от примерно 12% до примерно 13%, от примерно 13% до примерно 14%, от примерно 14% до примерно 15%, от примерно 15% до примерно 16%, от примерно 16% до примерно 17%, от примерно 17% до примерно 18%, от примерно 18% до примерно 19% или от примерно 19% до примерно 20% (по массе) от общей массы композиции. В иллюстративных вариантах осуществления концентрация натриевой соли гликолята крахмала может составлять от примерно 1% до примерно 10% (по массе) от общей массы композиции.

Концентрация коповидона в фармацевтической композиции может варьироваться. Как правило, концентрация коповидона может находиться в диапазоне от примерно 1% до примерно 20% (по массе) от общей массы композиции. В различных вариантах осуществления концентрация коповидона может составлять от примерно 1% до примерно 2%, от примерно 2% до примерно 3%, от примерно 3% до примерно 4%, от примерно 4% до примерно 5%, от примерно 5% до примерно 6%, от примерно 6% до примерно 7%, от примерно 7% до примерно 8%, от примерно 8% до примерно 9%, от примерно 9% до примерно 10%, от примерно 10% до примерно 11%, от примерно 11% до примерно 12%, от примерно 12% до примерно 13%, от примерно 13% до примерно 14%, от примерно 14% до примерно 15%, от примерно 15% до примерно 16%, от примерно 16% до примерно 17%, от примерно 17% до примерно 18%, от примерно 18% до примерно 19% или от примерно 19% до примерно 20% (по массе) от общей массы композиции. В иллюстративных вариантах осуществления концентрация коповидона может составлять от примерно 1% до примерно 10% (по массе) от общей массы композиции.

Концентрация стеарата магния в фармацевтической композиции может варьироваться. Как правило, концентрация стеарата магния может находиться в диапазоне от примерно 0,1% до примерно 5% (по массе) от общей массы композиции. В различных вариантах осуществления концентрация стеарата магния может составлять от примерно 0,1% до примерно 0,5%, от примерно 0,5% до примерно 1%, от примерно 1% до примерно 1,5%, от примерно 1,5% до примерно 2%, от примерно 2% до примерно 2,5%, от примерно 2,5% до примерно 3%, от примерно 3% до примерно 3,5%, от примерно 3,5% до примерно 4%, от примерно 4% до примерно 4,5% или от примерно 4,5% до примерно 5% (по массе) от общей массы композиции. В иллюстративных вариантах осуществления концентрация стеарата магния может составлять от примерно 0,5% до примерно 3% (по массе) от общей массы композиции.

Концентрация сурфактанта в фармацевтической композиции может варьироваться. Как правило, концентрация сурфактанта может находиться в диапазоне от примерно 0,1% до примерно 5% (по массе) от общей массы композиции. В различных вариантах осуществления концентрация сурфактанта может составлять от примерно 0,1% до примерно 0,5%, от примерно 0,5% до примерно 1%, от примерно 1% до примерно 1,5%, от примерно 1,5% до примерно 2%, от примерно 2% до примерно 2,5%, от примерно 2,5% до примерно 3%, от примерно 3% до примерно 3,5%, от примерно 3,5% до примерно 4%, от примерно 4% до примерно 4,5% или от примерно 4,5% до примерно 5% (по массе) от общей массы композиции. В иллюстративных вариантах осуществления концентрация сурфактанта может составлять от примерно 0,5% до примерно 4% (по массе) от общей массы композиции.

Концентрация коллоидного диоксида кремния в фармацевтической композиции может варьироваться. Как правило, концентрация коллоидного диоксида кремния может находиться в диапазоне от примерно 0,1% до примерно 2% (по массе) от общей массы композиции. В различных вариантах осуществления концентрация коллоидного диоксида кремния может составлять от примерно 0,1% до примерно 0,2%, от примерно 0,2% до примерно 0,3%, от примерно 0,3% до примерно 0,4%, от примерно 0,4% до примерно 0,5%, от примерно 0,5% до примерно 0,6%, от примерно 0,6% до примерно 0,7%, от примерно 0,7% до примерно 0,8%, от примерно 0,8% до примерно 0,9%, от примерно 0,9% до примерно 1,0%, от примерно 1,0% до примерно 1,1%, от примерно 1,1% до примерно 1,2%, от примерно 1,2% до примерно 1,3%, от примерно 1,3% до примерно 1,4%, от примерно 1,4% до примерно 1,5%, от примерно 1,5% до примерно 1,6%, от примерно 1,6% до примерно 1,7%, от примерно 1,7% до примерно 1,8%, от примерно 1,8% до примерно 1,9% или от примерно 1,9% до примерно 2,0% (по массе) от общей массы композиции. В иллюстративных вариантах осуществления концентрация коллоидного диоксида кремния может составлять от примерно 0,5% до примерно 1% (по массе) от общей массы композиции.

В иллюстративном варианте осуществления фармацевтическая композиция может содержать от примерно 5% до примерно 15% грапипранта (по массе), от примерно 20% до примерно 80% лактозы (по массе), от примерно 15% до примерно 80% микрокристаллической целлюлозы (по массе), от примерно 1% до примерно 10% натриевой соли гликолята крахмала (по массе), от примерно 1% до примерно 10% коповидона (по массе), от примерно 0,5% до примерно 3% стеарата магния (по массе), от примерно 0,5% до примерно 4% сурфактанта (по массе) и от примерно 0,1% до примерно 1% коллоидного диоксида кремния (по массе).

(i) Ароматизаторы

Может быть необходимо добавлять в фармацевтическую композицию одно или более дополнительных соединений для повышения вкусовой привлекательности. Эксципиент может включать ароматизатор, который может действовать как ароматизатор и/или как вещество, исправляющее вкус лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления ароматизатор может включать одно или более из подсластителя, пикантного вещества (то есть, вещества, которое придает фармацевтической композиции соленый вкус), горчащего вещества и подкисляющего вещества. Ароматизаторы можно выбирать из синтетических ароматических масел и вкусовых ароматизирующих веществ и/или природных масел, экстрактов из растений, листьев, цветов, плодов, а также их сочетаний. В качестве примера, сюда могут входить коричные масла, масло грушанки, масло перечной мяты, гвоздичное масло, сенное масло, анисовое масло, масла эвкалипта, ванили, цитрусовых (такие как лимонное масло, апельсиновое масло, масло виноградных косточек и грейпфрутовое масло), а также фруктовые эссенции (например, из яблока, груши, персика, клубники, малины, вишни, сливы, ананаса и абрикоса). В некоторых вариантах осуществления ароматизаторы и/или вещества, исправляющие вкус лекарственного средства, могут включать содержащую ваниль композицию, например, этилванилин, ванилин-RHD, ванилин-Merck, ваниль-TG-old, а также соответствующие растворители (например, этанол и/или воду). В других вариантах осуществления можно добавлять другие ароматизаторы, которые придают другой вкус композиции, например, вкус банана, свиной печени, говядины и так далее.

В некоторых вариантах осуществления ароматизаторы и/или вещества, исправляющие вкус лекарственного средства, могут включать содержащую ваниль композицию, такую как, но без ограничения, этилванилин, ванилин (ванилин-RHD), натуральная ванильная ароматизирующая добавка (ванилин-Merck), ванильная ароматизирующая добавка, идентичная натуральной (ваниль-TG-old), а также соответствующие растворители (например, этанол и/или воду).

В других вариантах осуществления ароматизаторы и/или вещества, исправляющие вкус лекарственного средства, могут включать ароматизаторы со вкусом, выбранным из вкуса цыпленка, бекона, говядины, свинины, печени, рыбы, меда, карамели и банана.

В другом варианте осуществления эксципиент может включать подсластитель. В качестве неограничивающего примера, подсластитель можно выбирать из глюкозы (кукурузный сироп), декстрозы, инвертного сахара, фруктозы, а также их смесей (если их не используют в качестве носителей); сахарина и различных его солей, таких как натриевая соль; дипептидных подсластителей, таких как аспартам; дигидрохальконовых соединений, глицирризина; подсластителей на основе стевии; хлорпроизводных сахарозы, таких как сукралоза; сахарных спиртов, таких как сорбит, маннит, ксилит и тому подобное. Также предусмотрено использование гидрогенизированных гидролизатов крахмала и синтетического подсластителя 3,6-дигидро-6-метил-1,2,3-оксатиазин-4-он-2,2-диоксида, в частности, его калиевой соли (ацесульфам-K), а также натриевой и кальциевой солей. В конкретных вариантах осуществления фармацевтическая композиция может быть сформулирована для перорального введения и содержать один или более из следующих ароматизаторов (например, подсластителей): сукралозу, MagnaSweet®, прессованный сахар Di-Pac® (то есть, 97:3 смесь сахарозы и мальтодекстрина), Thaumatin T200X, Talin-Pure, OptisweetSD, экстракт стевии ребаудиозид A и/или неотам.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, которая может быть сформулирована для перорального введения, может содержать один или более из следующих ароматизаторов и/или веществ, исправляющих вкус лекарственного средства (например, подсластителей): сукралозу; дисперсию из солодки, производные из солодки и экстракт солодки (глицирризиновую кислоту/моноаммония глицирризинат); MagnaSweet®; смесь сахарина натрия и неогесперидина дигидрохалькона (Optisweet™ SD), 97:3 (по массе) смесь сахарозы и мальтодекстрина (Di-Pac®), тауматин 7% (подсластитель) в смеси с неактивным мальтодекстрином (тауматин T200X), чистый тауматин (Talin-Pure), ребаудиозид A из экстракта стевии (стевиогликозиды), неотам и/или полиолы (сахарные спирты), такие как сорбит, мальтит, изомальт, ксилит и глицерин.

При использовании в настоящем документе «MagnaSweet®» означает композицию, состоящую в основном из одного или более подсластителей, выбранных из группы, состоящей из глицирризиновой кислоты (GA), моноаммония глицирризината (MAG), ребаудиозида A и глицерина. В некоторых вариантах осуществления MagnaSweet® состоит в основном из глицирризиновой кислоты (GA), моноаммония глицирризината (MAG), ребаудиозида A и глицерина. В других вариантах осуществления MagnaSweet® состоит в основном из глицирризиновой кислоты (GA), моноаммония глицирризината (MAG) и глицерина. В некоторых вариантах осуществления MagnaSweet® содержит от примерно 0,5% до примерно 25% GA/MAG, от примерно 0% до примерно 15% ребаудиозида A и от примерно 75% до примерно 99,5% глицерина. В других вариантах осуществления MagnaSweet® содержит от примерно 1,5% до примерно 17% GA/MAG, от примерно 0% до примерно 7,5% ребаудиозида A и от примерно 83% до примерно 91% глицерина. В иллюстративных вариантах осуществления MagnaSweet® содержит примерно 1,5% GA/MAG, примерно 7,5% ребаудиозида A и примерно 91% глицерина. В других иллюстративных вариантах осуществления MagnaSweet® содержит примерно 9% GA/MAG и примерно 91% глицерина. В другом иллюстративном варианте осуществления MagnaSweet® содержит примерно 17% GA/MAG и примерно 83% глицерина.

В частности, некоторые содержащие сахар подсластители, например, содержащие сахарозу материалы, сахароза, глюкоза, фруктоза и мальтодекстрин, могут, по меньшей мере частично, разрушать капроморелин в композиции. Соответственно, следует избегать высоких концентраций некоторых сахаросодержащих подсластителей.

В иллюстративных вариантах осуществления ароматизаторы или вещества, исправляющие вкус лекарственного средства, могут включать по меньшей мере одно из тауматина, сукралозы, неотама, сахарина натрия, неогесперидина дигидрохалькона, ребаудиозида A, стевиогликозида, солодки, глицирризиновой кислоты, моноаммония глицирризината, сахарозы, глюкозы, фруктозы, мальтодекстрина, сорбита, мальтита, изомальта, глицерина и содержащей ваниль композиции.

Эксципиент может включать вещество, исправляющее вкус лекарственного средства. Исправляющие вкус лекарственного средства материалы включают гидроксипропиловые эфиры целлюлозы (HPC); низкозамещенные гидроксипропиловые эфиры целлюлозы (L-HPC); гидроксипропиловые метиловые эфиры целлюлозы (HPMC); полимеры метилцеллюлозы и их смеси; поливиниловый спирт (PVA); гидроксиэтилцеллюлозы; карбоксиметилцеллюлозы и их соли; сополимеры поливинилового спирта и полиэтиленгликоля; моноглицериды или триглицериды; полиэтиленгликоли; акриловые полимеры; смеси акриловых полимеров с эфирами целлюлозы; ацетат фталат целлюлозы; а также их сочетания.

В некоторых вариантах осуществления ароматизатор может составлять в процентах по массе от конечного объема фармацевтической композиции от примерно 50% до примерно 0,001%, в зависимости от выбранного средства, например, от примерно 40% до примерно 0,01%, от примерно 30% до примерно 0,01%, от примерно 1% до примерно 30% или от примерно 5% до примерно 15%. Как упоминалось ранее, фармацевтическая композиция может содержать более одного ароматизатора.

(ii) Лекарственная форма

Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, могут быть изготовлены в одной или нескольких лекарственных формах. Подходящие лекарственные формы включают таблетки, в том числе суспензионные таблетки, жевательные таблетки, шипучие таблетки или каплеты; пилюли; порошки, например, стерильно упакованный порошок, диспергируемый порошок, и шипучий порошок; капсулы, включая мягкие или твердые желатиновые капсулы, такие как капсулы из HPMC; пастилки; саше; заполненные гранулами капсулы; восстанавливаемый порошок или коктейль; пастилки; драже, такие как подъязычные или защечные драже; гранулы; жидкости для перорального или парентерального введения; суспензии; эмульсии; полутвердые составы или гели. Другие подходящие лекарственные формы включают чрескожные системы или пластыри. Чрескожная система может представлять собой матриксную систему, резервуарную систему или систему без контролирующих скорость мембран.

Лекарственные формы могут быть изготовлены с использованием общепринятых фармакологических методов. Общепринятые фармакологические методы включают, например, один или сочетание методов: (1) сухого смешивания, (2) прямого прессования, (3) размалывания, (4) сухого или неводного гранулирования, (5) влажного гранулирования или (6) сплавления. Смотри, например, публикацию Lachman et al., The Theory и Practice of Industrial Pharmacy (1986). Другие методы включают, например, приллирование, сушку распылением, дражирование, гранулирование из расплава, гранулирование, нанесение покрытия методом Вюрстера, тангенциальное нанесение покрытия, поверхностное распыление, экструдирование, коацервацию и тому подобное.

Количество активного ингредиента, которое вводят субъекту, может и будет варьироваться в зависимости от различных факторов, таких как возраст и общее состояние здоровья субъекта, а также конкретный способ введения. Специалисты в данной области понимают, что дозы также могут быть определены при помощи руководства, приведенного в публикациях Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, десятое издание (2001), Appendix II, pp. 475-493, и Physicians' Desk Reference (PDR).

(II) Способы лечения с использованием композиции грапипранта

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения боли или воспаления у животного, отличного от человека, которое нуждается в этом. Способ включает введение животному, отличному от человека, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество грапипранта.

Доза грапипранта может находиться в диапазоне от примерно 0,01 миллиграмм грапипранта на килограмм массы тела животного, отличного от человека, («мг/кг») до примерно 75 мг/кг, например, от примерно 0,1 мг/кг до примерно 7,5 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления доза грапипранта может находиться в диапазоне от примерно 0,75 мг/кг до примерно 6 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления доза грапипранта может находиться в диапазоне от примерно 6 мг/кг до примерно 50 мг/кг. В других вариантах осуществления доза грапипранта может составлять по меньшей мере примерно 0,1 мг/кг, примерно 0,2 мг/кг, примерно 0,3 мг/кг, примерно 0,33 мг/кг, примерно 0,5 мг/кг, примерно 0,75 мг/кг, примерно 1,0 мг/кг, примерно 2,0 мг/кг, примерно 3,0 мг/кг, примерно 4,0 мг/кг, примерно 5,0 мг/кг, примерно 6,0 мг/кг, примерно 9,0 мг/кг или примерно 15 мг/кг.

В иллюстративных вариантах осуществления животное, отличное от человека, может получать дозу примерно 2 мг/кг грапипранта. В другом иллюстративном варианте осуществления животное, отличное от человека, может получать дозу примерно 3 мг/кг грапипранта. В одном иллюстративном варианте осуществления животное, отличное от человека, может получать дозу примерно 4 мг/кг грапипранта. В другом иллюстративном варианте осуществления животное, отличное от человека, может получать дозу более чем примерно 2 мг/кг грапипранта. В другом иллюстративном варианте осуществления животное, отличное от человека, может получать дозу менее чем примерно 50 мг/кг грапипранта. В одном иллюстративном варианте осуществления животное, отличное от человека, может получать дозу менее чем примерно 6 мг/кг грапипранта.

В одном варианте осуществления животное, отличное от человека, может получать дозу примерно 3 мг/кг грапипранта. В одном варианте осуществления животное, отличное от человека, может получать дозу примерно 6 мг/кг грапипранта. В одном варианте осуществления животное, отличное от человека, может получать дозу примерно 9 мг/кг грапипранта. В одном варианте осуществления животное, отличное от человека, может получать дозу примерно 15 мг/кг грапипранта. В одном варианте осуществления животное, отличное от человека, может получать дозу примерно 50 мг/кг грапипранта.

Дозирование можно выполнять с использованием множества схем дозирования в зависимости от степени тяжести симптомов у животного, отличного от человека. Например, в некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию можно вводить животному, отличному от человека, которое нуждается в этом, по меньшей мере один раз в сутки, например, по меньшей мере два раза в сутки, по меньшей мере три раза в сутки или несколько раз в сутки. В других вариантах осуществления фармацевтическую композицию можно вводить животному, отличному от человека, которое нуждается в этом, примерно за 10-18 час до хирургической операции, например, примерно за 11 час, примерно за 12 час, примерно за 13 час, примерно за 14 час, примерно за 15 час, примерно за 16 час, примерно за 17 час или примерно за 18 час до хирургической операции.

Дозу грапипранта также можно выражать в терминах интенсивности дозы; то есть, общее количество грапипранта вводимое животному, отличному от человека, на килограмм массы тела на протяжении 24-часового периода времени (мг/кг/сутки). В некоторых вариантах осуществления интенсивность дозы грапипранта может находиться в диапазоне от примерно 1,5 мг/кг/сутки до примерно 12 мг/кг/сутки. В других вариантах осуществления доза грапипранта может составлять по меньшей мере примерно 0,2 мг/кг/сутки, примерно 0,4 мг/кг/сутки, примерно 0,6 мг/кг/сутки, примерно 0,66 мг/кг/сутки, примерно 1,0 мг/кг/сутки, примерно 1,5 мг/кг/сутки, примерно 2,0 мг/кг/сутки, примерно 4,0 мг/кг/сутки, примерно 6,0 мг/кг/сутки, примерно 8,0 мг/кг/сутки, примерно 10,0 мг/кг/сутки, примерно 12,0 мг/кг/сутки или примерно 15,0 мг/кг/сутки. В иллюстративных вариантах осуществления животное, отличное от человека, может получать грапипрант с интенсивностью дозы от примерно 1 до примерно 8 мг/кг/сутки. В других иллюстративных вариантах осуществления животное, отличное от человека, может получать грапипрант с интенсивностью дозы от примерно 2 до примерно 4 мг/кг/сутки. В одном варианте осуществления животное, отличное от человека, может получать грапипрант с интенсивностью дозы от примерно 3 до примерно 15 мг/кг/сутки.

Вводимые дозы могут быть в форме твердых или жидких препаратов. Например, некоторые животные, отличные от человека, такие как собаки, могут получать один или более твердых пероральных препаратов, например, фармацевтическую композицию, сформулированную для введения в капсулах, желатиновых капсулах, гелеобразных жидкостях (то есть, вязких жидкостях), растворах, суспензиях, пилюлях, каплетах, таблетках или других твердых, жидких или распыляемых формах. Например, капсулы или другие формы могут содержать грапипрант в разных концентрациях, чтобы можно было вводить дозы животным, отличным от человека, с разной массой тела. Исключительно в качестве примера, капсулы можно изготавливать с концентрацией грапипранта 20 мг на капсулу, 35 мг на капсулу или 75 мг на капсулу. В результате, разные сочетания капсул можно вводить животным, отличным от человека, которые нуждаются в лечении. Исключительно в качестве примера, животное, отличное от человека, с массой тела примерно 15 кг и при назначенной схеме лечения 3 мг/кг может получать примерно 45 мг грапипранта на одну дозу. Соответственно, животное, отличное от человека, может получать две 20 мг капсулы, чтобы была достигнута доза грапипранта, близкая к 45 мг (то есть, в пределах 5 и 10 миллиграмм от желаемой дозы, основанной на массе тела, или в пределах диапазона дозирования). Животные, отличные от человека, имеющие другие размеры и при других назначенных схемах лечения могут получать аналогично рассчитанные дозы для получения эффективного количества грапипранта.

При введении может быть достигнута Cmax грапипранта, составляющая от примерно 375 нг/мл до примерно 10000 нг/мл при Tmax от примерно 0,4 до примерно 3,4 час, например, Cmax грапипранта от примерно 750 нг/мл до примерно 8000 нг/мл или от примерно 1300 нг/мл до примерно 4000 нг/мл. В других вариантах осуществления Cmax грапипранта также может быть достигнута при Tmax от примерно 0,7 до примерно 1,7 час, например, Tmax от примерно 0,5 до примерно 1,0 час.

В некоторых вариантах осуществления Cmax может варьироваться у разных животных, отличных от человека, таким образом, Cmax может быть даже выше. Например, Cmax может составлять примерно 375 нг/мл, примерно 400 нг/мл, примерно 500 нг/мл, примерно 600 нг/мл, примерно 700 нг/мл, примерно 800 нг/мл, примерно 900 нг/мл, примерно 1000 нг/мл, примерно 1500 нг/мл, примерно 2000 нг/мл, примерно 2500 нг/мл, примерно 3000 нг/мл, примерно 3500 нг/мл, примерно 4000 нг/мл, примерно 4500 нг/мл, примерно 5000 нг/мл, примерно 5500 нг/мл, примерно 6000 нг/мл, примерно 6500 нг/мл, примерно 7000 нг/мл, примерно 7500 нг/мл, примерно 8000 нг/мл, примерно 8500 нг/мл, примерно 9000 нг/мл, примерно 9500 нг/мл или примерно 10000 нг/мл. В иллюстративных вариантах осуществления Cmax грапипранта может составлять от 375 нг/мл до 10000 нг/мл. В других иллюстративных вариантах осуществления Cmax грапипранта может составлять от 750 нг/мл до 400 нг/мл. В других иллюстративных вариантах осуществления Cmax грапипранта может составлять от 1300 нг/мл до 400 нг/мл. В некоторых вариантах осуществления Cmax грапипранта может составлять более 375 нг/мл. В других вариантах осуществления Cmax грапипранта может составлять менее 10000 нг/мл.

В других вариантах осуществления Tmax может быть достигнуто у отдельного животного, отличного от человека, через 30-минутный, 1-часовой или 2-часовой интервал времени, с диапазоном от примерно 30 мин до 2 час для достижения Tmax. Tmax может составлять примерно 0,4 час, примерно 0,5 час, примерно 0,6 час, примерно 0,7 час, примерно 0,8 час, примерно 0,9 час, примерно 1,0 час, примерно 1,1 час, примерно 1,2 час, примерно 1,3 час, примерно 1,4 час, примерно 1,5 час, примерно 1,6 час, примерно 1,7 час, примерно 1,8 час, примерно 1,9 час, примерно 2,0 час, примерно 2,2 час, примерно 2,4 час, примерно 2,6 час, примерно 2,8 час, примерно 3,0 час, примерно 3,2 час или примерно 3,4 час. В одном варианте осуществления Tmax может составлять от 0,4 до 3,4 час. В иллюстративных вариантах осуществления Tmax может составлять от 0,7 до 1,7 час. В других иллюстративных вариантах осуществления Tmax может составлять от 0,5 до 1,0 час. В некоторых вариантах осуществления Tmax может составлять более 0,4 час. В других вариантах осуществления Tmax может составлять менее 3,4 час.

Величина AUC может находиться в диапазоне от примерно 1000 час*нг/мл до примерно 11000 час*нг/мл. В иллюстративных вариантах осуществления AUC может находиться в диапазоне от примерно 1000 час*нг/мл до примерно 1500 час*нг/мл, от примерно 1500 час*нг/мл до примерно 2000 час*нг/мл, от примерно 2000 час*нг/мл до примерно 2500 час*нг/мл, от примерно 2500 час*нг/мл до примерно 3000 час*нг/мл, от примерно 3000 час*нг/мл до примерно 3500 час*нг/мл, от примерно 3500 час*нг/мл до примерно 4000 час*нг/мл, от примерно 4000 час*нг/мл до примерно 4500 час*нг/мл, от примерно 4500 час*нг/мл до примерно 5000 час*нг/мл, от примерно 5000 час*нг/мл до примерно 5500 час*нг/мл, от примерно 5500 час*нг/мл до примерно 6000 час*нг/мл, от примерно 6000 час*нг/мл до примерно 6500 час*нг/мл, от примерно 6500 час*нг/мл до примерно 7000 час*нг/мл, от примерно 7000 час*нг/мл до примерно 7500 час*нг/мл, от примерно 7500 час*нг/мл до примерно 8000 час*нг/мл, от примерно 8000 час*нг/мл до примерно 8500 час*нг/мл, от примерно 8500 час*нг/мл до примерно 9000 час*нг/мл, от примерно 9000 час*нг/мл до примерно 9500 час*нг/мл, от примерно 9500 час*нг/мл до примерно 10000 час*нг/мл, от примерно 10000 час*нг/мл до примерно 10500 час*нг/мл или от примерно 10500 час*нг/мл до примерно 11000 час*нг/мл.

Период полувыведения (t1/2) может находиться в диапазоне от примерно 1,5 час до примерно 9 час. В некоторых вариантах осуществления t1/2 может находиться в диапазоне от примерно 3 час до примерно 14 час. В иллюстративных вариантах осуществления t1/2 может находиться в диапазоне от примерно 1,5 час до примерно 2 час, от примерно 2 час до примерно 2,5 час, от примерно 2,5 час до примерно 3 час, от примерно 3 час до примерно 3,5 час, от примерно 3,5 час до примерно 4 час, от примерно 4 час до примерно 4,5 час, от примерно 4,5 час до примерно 5 час, от примерно 5 час до примерно 5,5 час, от примерно 5,5 час до примерно 6 час, от примерно 6 час до примерно 6,5 час, от примерно 6,5 час до примерно 7 час, от примерно 7 час до примерно 7,5 час, от примерно 7,5 час до примерно 8 час, от примерно 8 час до примерно 8,5 час, от примерно 8,5 час до примерно 9 час, от примерно 9 час до примерно 9,5 час, от примерно 9,5 час до примерно 10 час, от примерно 10 час до примерно 10,5 час, от примерно 10,5 час до примерно 11 час, от примерно 11 час до примерно 11,5 час, от примерно 11,5 час до примерно 12 час, от примерно 12 час до примерно 12,5 час, от примерно 12,5 час до примерно 13 час, от примерно 13 час до примерно 13,5 час или от примерно 13,5 час до примерно 14 час.

Продолжительность введения может и будет варьироваться. Как правило, фармацевтическую композицию можно вводить животному, отличному от человека, которое нуждается в этом, в течение периода времени от примерно 6 дней до примерно 9 месяцев. В конкретных вариантах осуществления фармацевтическую композицию можно вводить животному, отличному от человека, которое нуждается в этом, в течение примерно 6 дней, в течение примерно 7 дней, в течение примерно 8 дней, в течение примерно 9 дней, в течение примерно 10 дней, в течение примерно 11 дней, в течение примерно 12 дней, в течение примерно 13 дней, в течение примерно 14 дней, в течение примерно 15 дней, в течение примерно 16 дней, в течение примерно 17 дней, в течение примерно 18 дней, в течение примерно 19 дней, в течение примерно 20 дней, в течение примерно 21 дня, в течение примерно 22 дней, в течение примерно 23 дней, в течение примерно 24 дней, в течение примерно 25 дней, в течение примерно 26 дней, в течение примерно 27 дней или в течение примерно 28 дней.

В иллюстративных вариантах осуществления фармацевтическую композицию можно вводить животному, отличному от человека, которое нуждается в этом, в течение периода времени от примерно 9 дней до примерно 21 дня. В других иллюстративных вариантах осуществления фармацевтическую композицию можно вводить животному, отличному от человека, которое нуждается в этом, в течение периода времени от примерно 12 дней до примерно 14 дней. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию можно вводить животному, отличному от человека, которое нуждается в этом, в течение примерно 1 месяца, примерно 2 месяцев, примерно 3 месяцев, примерно 4 месяцев, примерно 5 месяцев, примерно 6 месяцев, примерно 7 месяцев, примерно 8 месяцев или примерно 9 месяцев. В одном варианте осуществления фармацевтическую композицию можно вводить животному, отличному от человека, которое нуждается в этом, в течение примерно 28 дней.

В некоторых иллюстративных вариантах осуществления фармацевтический препарат можно вводить два раза в сутки в дозе от примерно 2 мг/кг/сутки до примерно 4 мг/кг/сутки в течение периода времени от примерно 9 дней до примерно 21 дня, и при введении может быть достигнута Cmax грапипранта от примерно 750 нг/мл до примерно 2200 нг/мл при Tmax от примерно 0,7 до примерно 1,7 час.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может представлять собой жидкий пероральный препарат, который можно использовать таким же образом, как описанный выше твердый пероральный препарат. Кроме того, жидкие препараты можно вводить при помощи шприца или разбрызгивать на пищу животного, лакомства или жевательные лакомства. Если животное, отличное от человека, является домашним скотом, фармацевтическую композицию можно разбрызгивать на, или включать в корм. Например, можно изготавливать жидкий препарат, содержащий примерно 20 мг/мл, примерно 30 мг/мл, примерно 40 мг/мл или примерно 60 мг/мл грапипранта в жидком препарате.

Как и в случае твердых препаратов, описанных выше, можно использовать разные концентрации жидкого препарата для введения доз животным, отличным от человека, имеющим разную массу тела. В результате, разные объемы разных растворов можно вводить животным, отличным от человека, для достижения дозы грапипранта. Исключительно в качестве примера, животное, отличное от человека, с массой тела примерно 15 кг и при назначенной схеме лечения 3 мг/кг может получать примерно 45 мг грапипранта на одну дозу. Соответственно, животное, отличное от человека, может получать примерно 2,3 мл раствора с концентрацией 20 мг/мл или 1,1 мл раствора с концентрацией 40 мг/мл, чтобы была достигнута доза грапипранта, близкая к 45 мг. Аналогично, если для того же животного, отличного от человека, была назначена схема лечения 4,5 мг/кг, животное может получать 2,3 мл раствора с концентрацией 30 мг/мл или 1,1 мл раствора с концентрацией 60 мг/мл, чтобы была достигнута доза грапипранта, близкая к 67,5 мг (то есть, доза, которую животное массой 15 кг должно получать при такой схеме лечения). Другие животные, отличные от человека, имеющие другие размеры и при других назначенных схемах лечения могут получать аналогично рассчитанные дозы для получения эффективного количества грапипранта.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию можно вводить с использованием любого из множества путей введения. Фармацевтическую композицию можно вводить перорально, парентерально и/или топически. Например, фармацевтическая композиция может быть сформулирована для перорального введения в жидком и/или твердом препарате так, чтобы композицию можно было вводить с использованием по меньшей мере одного из: аэрозоля, шприца, пилюли, таблетки, каплета, желатиновой капсулы или других вариантов введения жидких препаратов.

В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция может быть сформулирована для введения подкожным, внутрикожным, внутривенным, внутримышечным, интракраниальным, внутрибрюшинным или интратекальным способом введения (например, путем инъекции или с помощью дозирующего композицию насоса). Фармацевтическую композицию можно формулировать в виде парентерально вводимого депо препарата, которое может быть сконфигурировано для длительного высвобождения грапипранта (например, высвобождения на протяжении периода времени от нескольких дней до нескольких месяцев). Кроме того, фармацевтическую композицию можно вводить в виде геля, который контактирует с кожей или другими тканями животного и соответственно абсорбируется через них. Альтернативно, фармацевтическую композицию можно вводить с использованием электрофоретической системы для направления композиции в кровеносную систему животного, отличного от человека. В других вариантах осуществления фармацевтическую композицию можно формулировать для чрескожного и/или трансмукозального введения (например, с помощью защечной пленки или пластыря, которые наносят на внутреннюю поверхность щеки животного, отличного от человека). Кроме того, в некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию можно вводить интраназально или в форме одного или более суппозиториев. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию можно формулировать в виде имплантата, который можно размещать в мягких тканях животных, отличных от человека. Например, содержащий композицию имплантат можно имплантировать в кожную, подкожную и/или мышечную ткань животного, отличного от человека, для длительного высвобождения препарата. Кроме того, фармацевтическую композицию также можно формулировать для нанесения на кожу животного, отличного от человека, непосредственно «в нужную точку». В других вариантах осуществления фармацевтическую композицию можно формулировать для любого другого подходящего пути введения, известного в данной области. В иллюстративных вариантах осуществления фармацевтический препарат можно вводить перорально и можно выбирать из любого фармацевтического препарата, описанного выше в разделе (I).

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию можно вводить животному, отличному от человека, как часть ежедневного режима кормления. Например, фармацевтическую композицию можно формулировать для смешивания с кормом или другим продуктом питания, предназначенным для животного, отличного от человека, так, что, когда животное, отличное от человека, потребляет свою ежедневную пищу (например, сухой корм или мягкий корм), животное, отличное от человека, также потребляет фармацевтическую композицию. В частности, фармацевтическую композицию можно формулировать в виде жидкости или порошка таким образом, что перед кормлением животного, отличного от человека, фармацевтическую композицию можно наносить (например, разбрызгивать) на корм. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления корм, предоставляемый животным, отличным от человека, можно предоставлять с уже добавленной фармацевтической композицией так, что человек, ухаживающий за животными, отличными от человека, должен лишь предоставлять корм, содержащий лекарственный препарат, животному, отличному от человека.

Другие продукты питания, предназначенные для животного, отличного от человека, также могут содержать в виде добавки композицию грапипранта. Например, мягкие или твердые лакомства, или жевательные лакомства (например, сыромятная кожа или другие продукты животного происхождения, даваемые животным, отличным от человека, для удовольствия и/или обогащения рациона) могут содержать в виде добавки композицию грапипранта, при этом композиция грапипранта может быть либо включена в лакомство или жевательное лакомство, либо разбрызгана на лакомство или жевательное лакомство. В некоторых аспектах лакомства или жевательные лакомства можно приобретать в форме, которая уже содержит композицию грапипранта. В других аспектах композицию грапипранта можно добавлять позже к лакомствам или жевательным лакомствам при индивидуальном кормлении животного.

Кроме того, в некоторых вариантах осуществления сухой корм, лакомства и/или жевательные лакомства можно смешивать с поддерживающей дозой композиции, содержащей грапипрант. Предпочтительно, животное, получающее поддерживающую дозу, способно сохранять определенный уровень потребления пищи. Например, как описано выше, поддерживающую дозу (например, 0,2 мг/кг) можно давать животному регулярно или нерегулярно для введения более низких доз активного ингредиента. В случае предоставления этих поддерживающих доз вместе с пищевыми продуктами (например, сухим кормом), лакомствами и/или жевательными лакомствами животное может без неприятных ощущений приобретать опыт приема поддерживающих доз, так что в процессе введения потеря активного ингредиента бывает небольшой или вовсе отсутствует.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Соединения, описанные в настоящем документе, имеют асимметричные центры. Соединения по настоящему изобретению, содержащие ассиметрично замещенный атом, можно выделять в оптически активной или рацемической форме. Все хиральные, диастереомерные, рацемические формы и все геометрические изомерные формы структуры предусмотрены по изобретению, если только специально не указано обратное для какой-либо конкретной стереохимической или изомерной формы.

Термин «животное» относится к животным, отличным от человека, таким как «домашний скот» и «животные-компаньоны». «Домашний скот» включает коров, овец, свиней, домашнюю птицу (например, кур, индеек, перепелок и так далее), коз, лам и других аналогичных животных. Термин «животное-компаньон» включает, но не ограничивается ими, собак, кошек, кроликов, хорьков, лошадей и хомяков. В иллюстративных вариантах осуществления животное-компаньон представляет собой собаку, кошку или лошадь.

Термин «композиция» относится к любой твердой, полутвердой или жидкой композиции, предназначенной для содержания конкретного заранее определенного количества (дозы) конкретного ингредиента, например, активного фармацевтического ингредиента, как упомянуто ранее и как обсуждается ниже. Соответствующие композиции могут представлять собой фармацевтические системы доставки лекарственного средства, включая те, которые предназначены для перорального введения, трансбуккального введения, ректального введения, топического или трансмукозального введения, или подкожные имплантаты, или другие имплантируемые системы доставки лекарственного средства; либо композиции для доставки минералов, витаминов и других биологически активных добавок, средств ухода за полостью рта, ароматизаторов, веществ, исправляющих вкус лекарственного средства, и тому подобного. В одном варианте осуществления композиции, как правило, являются жидкими, однако они могут содержать твердые или полутвердые компоненты. Как правило, лекарственная форма представляет собой перорально вводимую систему для доставки фармацевтически активного ингредиента в желудочно-кишечный тракт животного-компаньона.

Выражение «терапевтически эффективное количество» означает количество, эффективное, в необходимых дозах и в течение необходимого периода времени, для достижения желаемого терапевтического результата. Терапевтически эффективное количество грапипранта может быть определено специалистом в данной области (например, ветеринаром) и может варьироваться в зависимости от таких факторов, как клиническое состояние, возраст, пол и масса тела животного-компаньона, биодоступность грапипранта, а также способность активного средства(средств) взывать желаемую реакцию в организме животного-компаньона. Терапевтически эффективное количество также является количеством, в случае которого терапевтически полезные эффекты перевешивают любые токсические или вредные эффекты активного средства(средств). Терапевтически эффективное количество также включает количество, которое является эффективным, в необходимых дозах и в течение необходимого периода времени, для достижения желаемого результата (например, увеличения массы тела за счет добавления мышечной массы).

Термин «q.s.» означает добавление количества (например, объема или массы) ингредиента до достижения конечного количества (например, объема или массы).

Термин «масс/об» означает концентрацию вещества, измеренную как масса вещества на единицу объема раствора или композиции.

При описании элементов настоящего изобретения или его варианта(ов) осуществления, употребляемое единственное число, а также определение «указанный» должны означать, что речь идет об одном или более элементах. Термины «содержащие», «включающие» и «имеющие» являются инклюзивными и означают, что могут быть включены дополнительные элементы, кроме перечисленных элементов.

После подробного описания изобретения станет понятно, что возможны его модификации и вариации без отклонения от объема изобретения, определенного в прилагаемой формуле изобретения.

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры включены для демонстрации конкретных вариантов осуществления изобретения. Специалистам в данной области будет понятно, что методы, описанные в примерах, являются методами, которые, как установлено авторами изобретения, хорошо подходят для осуществления на практике данного изобретения. Однако специалисты в данной области в свете настоящего раскрытия должны признать, что множество изменений можно вносить в конкретные варианты осуществления, которые описаны, и все еще получать похожий или аналогичный результат без отклонения от сущности и объема изобретения, таким образом, весь изложенный материал следует интерпретировать как иллюстративный, но не ограничивающий.

Пример 1 - Исследование вкусовой привлекательности грапипранта на собаках

В исследовании были использованы пятьдесят принадлежащих частным лицам собак. Собаки были разных пород, разного пола (самцы и самки, все кастрированные) в возрасте от 1,5 лет до 13 лет и с массой тела от 14,5 до 113 фунтов. Препаратом являлась ароматизированная таблетка, содержащая 12,5 мг грапипранта. Четыре разные ароматизированные таблетки (A, B, C и D) использовали для каждой собаки, независимо от массы тела. Используемыми вкусоароматическими добавками были добавки со вкусом говядины, свиной печени и двумя другими вкусовыми сочетаниями. Все тестируемые препараты были изготовлены в компании Argenta Manufacturing, Manurewa, Auckland, New Zealand. Состав тестируемых препаратов приведен в таблице 1.

Таблица 1: Препараты грапипранта, использованные в изучении вкусовой привлекательности.

Название материала Формула (% по массе)
Таблетка A Таблетка B Таблетка C Таблетка D
Грапипрант 2,4 2,4 2,4 2,4
Микрокристаллическая целлюлоза 40,0 35,0 35,0 35,0
Лактоза Supertab, высушенная распылением 45,6 40,6 40,6 40,6
Натриевая соль гликолята крахмала 5,0 5,0 5,0 5,0
Ароматизатор Порошок ароматизатора
Protex 3496 «A»
5,0
Порошок ароматизатора
Высушенная распылением свиная печень
15,0
Порошок ароматизатора искусственный аромат говядины PC-0125
15,0
Порошок ароматизатора искусственный аромат PC-0335
15,0
Коллоидный диоксид кремния 0,5 0,5 0,5 0,5
Стеарат магния 1,5 1,5 1,5 1,5

Таблица 2: Оценка вкусовой привлекательности, результаты.

Реакция Таблетка A
N=12
Таблетка B
N=13
Таблетка C
N=12
Таблетка D
N=13
Собака съела все, сразу 1 (8,3%) 11 (84,6%) 8 (66,7%) 7 (53,8%)
Собака играла с таблеткой, но в конце концов съела 2 (16,7%) 1 (7,7%) 2 (16,7%) 3 (23,1%)
Собака взяла в рот, но выплюнула 3 (25,0%) 0 (0,0%) 1 (8,3%) 1 (7,7%)
Собака решительно отказалась есть 6 (50,0%) 1 (7,7%) 10 (83,3%) 10 (76,9%)
Приемлемость/Вкусовая привлекательность 3 (25,0%) 12 (92,3%) 10 (83,3%) 10 (76,9%)
Имеет привлекательный вкус для собаки, по мнению владельца 3 (25,0%) 11 (84,6%) 10 (83,3%) 9 (69,2%)
Непривлекательно на вкус для собаки, по мнению владельца 9 (75,0%) 2 (15,4%) 2 (16,7%) 4 (30,8%)

Данное исследование было рандомизированным, слепым, не-GCP категории клиническим испытанием. На основании этих данных животные в эксперименте предпочитали таблетку B, затем следовали таблетки C и D. Таблетка A была отвергнута большинством (75,0%) собак, участвующих в эксперименте. В экспериментальных группах A и C оценка владельцами вкусовой привлекательности для собак совпадала с результатами поедания таблеток собаками. В этих двух случаях собаки в конечном итоге съедали таблетку; однако владельцы сообщали, что их собакам, вероятно, не нравился вкус таблеток. В целом, было установлено, что таблетка B обладала наибольшей вкусовой привлекательностью по обеим оценкам. Эти данные не подвергали никакой статистической обработке.

Пример 2 - Другое исследование вкусовой привлекательности грапипранта на собаках.

В исследовании принимали участие в общей сложности 40 принадлежащих частным лицам собак, находящихся в двух ветеринарных клиниках. Собаки были разных пород, разного пола (самцы и самки, все кастрированные, за исключением двух самок) в возрасте от 15 месяцев до 13 лет 10 месяцев и с массой тела от 19,6 до 109 фунтов. Всего было четыре отклонения от протокола, связанных с критериями отбора.

Препаратом являлась ароматизированная таблетка, содержащая 20 мг грапипранта. Четыре разные ароматизированные таблетки (A27, A29, A31 и A34) использовали для всех собак, независимо от массы тела. Используемый ароматизатор был получен из свиной печени. Таблетки отличались по количеству (5%, 10% или 15%) добавленного ароматизатора. Два из оцениваемых препаратов (маркированные A27 и A34) содержали 15% ароматизатора из свиной печени; различие между этими двумя препаратами заключалось в компоненте сурфактанта: препарат A содержал полоксамер, в то время как препарат D содержал лаурилсульфат натрия. Все тестируемые препараты были изготовлены в компании Argenta Manufacturing (Manurewa, Auckland, New Zealand) и получены компанией Ricerca Laboratories (Concord, OH). Состав тестируемых препаратов приведен в таблице 3.

Таблица 3: Препараты грапипранта.

Материал* Препарат A27 Препарат A29 Препарат A31 Препарат A34
Грапипрант 8,0 8,0 8,0 8,0
Лактоза
(Super-Tab)
36,0 36,0 41,0 35,0
Натриевая соль гликолята крахмала 5,0 5,0 5,0 5,0
Микрокристаллическая целлюлоза 28,0 38,0 28,0 28,0
Коллоидный диоксид кремния 0,5 0,5 0,5 0,5
Стеарат магния 1,5 1,5 1,5 1,5
Порошок ароматизатора -
свиная печень
15,0 5,0 10,0 15,0
Коповидон
(Kollidon VA64)
5,0 5,0 5,0 5,0
Сурфактант 1,0 1,0 1,0 2,0

*Количества каждого перечисленного компонента приведены в виде массового процента от общей массы препарата.

После поедания собаками таблеток (если применимо) регистрировали мнение владельцев о том, обладала ли таблетка привлекательным вкусом для их собак. Собак наблюдали в течение 5 минут на предмет срыгивания/рвоты или побочных реакций на введение (например, вспенивание/образование пены в пасти, потирание лапами пасти, другое аномальное поведение). Регистрировали приятие или неприятие собаками исследуемого продукта.

Связь между каждым побочным эффектом и тестируемым препаратом классифицировали с точки зрения отношения к исследованию следующим образом:

1=Не связан: без сомнения, существовал ранее или вызван конкретным посторонним фактором.

2=Возможно связан: Возможна связь с лекарственным средством, на что указывает связь побочного эффекта с исследуемым препаратом и посторонними факторами.

3=Связан: Сильное подозрение о связи с лекарственным средством, учитывая фактор времени, а также связь побочного эффекта с исследуемым препаратом и посторонними факторами.

Анализ данных и результаты. После внесения результатов в базу данных выполняли категорийную статистическую обработку сводных данных для оценки вкусовой привлекательности четырех препаратов. Сводные результаты приведены в таблице 4, ниже. «Приемлемость/вкусовую привлекательность» определяют на основании процентной доли собак, которым предлагали каждый препарат, и которые съедали таблетку в пределах 5-минутного периода времени, независимо от того, съедали ли они ее охотно или играли с таблеткой прежде, чем съесть ее.

Таблица 4: Результаты оценки вкусовой привлекательности.

Поведение собаки Препарат
A27
N=9
Препарат A29
N=11
Препарат A31
N=10
Препарат A34
N=10
Собака съела все и сразу 4 3 4 2
Собака играла с таблеткой, но в конце концов съела 1 2 1 3
Собака взяла в рот, но выплюнула 1 1 1 1
Собака решительно отказалась есть 3 5 4 4
Приемлемость/Вкусовая привлекательность 55,6% 45,5% 50,0% 50,5%
Имеет привлекательный вкус для собаки, по мнению владельца 55,6% 36,4% 40,0% 50,0%
Непривлекательно на вкус для собаки, по мнению владельца 44,4% 63,6% 60,0% 50,0%

На основании этих данных препарат A27 был наиболее приемлемым для животных в эксперименте, при этом потребление таблетки без поощрения соответствовало 55,6%. Препараты A31 и A34 были приняты и отвергнуты равным количеством (50%) собак в эксперименте. Препарат A29 был отвергнут более чем половиной (55,4%) собак в эксперименте. Хотя оценки вкусовой привлекательности не различались заметно для четырех препаратов, могла иметь место тенденция для эффекта зависимости ответа от дозы, относящаяся к уровню ароматизирующего соединения: 5% порошка свиной печени < [10% порошка свиной печени=15% порошка свиной печени (лаурилсульфат натрия в качестве сурфактанта)] < 15% порошка свиной печени (полоксамер). Во всех случаях за исключением двух (препарат A31 и препарат A29) оценка владельцами вкусовой привлекательности для собак совпадала с результатами поедания таблеток собаками.

В этих случаях собака в конце концов съедала таблетку; однако владельцы сообщали, что собакам, вероятно, не нравился вкус таблеток. Эти данные не подвергали никакой статистической обработке. В этом однодозовом исследовании не было отмечено никаких побочных эффектов и отсутствовало необычное поведение (вспенивание/образование пены в пасти, потирание лапами пасти, другое аномальное поведение).

Пример 3 - Фармакокинетические исследования грапипранта на собаках.

Целью данного исследования было сравнение фармакокинетического профиля нескольких препаратов грапипранта в виде таблеток с 20 мг дозами препарата грапипранта в капсулах и в водной суспензии метилцеллюлозы. Соответствующие количества смеси тестируемого препарата/эксципиента помещали в желатиновые капсулы для введения каждому животному 20 мг грапипранта. Поскольку содержание грапипранта в смеси с эксципиентом составляло 45% от массы смеси, общая масса смеси в каждой капсуле составляла 0,0440 г. Допустимое отклонение массы было в пределах ± 0,005 г от номинальной массы содержимого капсулы.

Для водной суспензии (группа 2) средой была 0,5% метилцеллюлоза (400 сантипуаз) в воде. Готовили суспензию грапипранта в концентрации 0,3 мг/мл, добавляя грапипрант в калиброванный стакан и добавляя в стакан примерно 60-90% 0,5% водной суспензии метилцеллюлозы. Для смешивания материала использовали гомогенизатор. В стакан помещали якорь магнитной мешалки, и суспензию перемешивали в течение примерно 5 минут. Якорь магнитной мешалки на время извлекали для корректировки объема за счет добавления среды, и затем суспензию перемешивали еще в течение 5 минут перед перенесением в маркированный контейнер для дозирования. Во время введения дозы препарат постоянно перемешивали.

Собаки получали одну пероральную дозу в виде капсулы, суспензии или таблетки, как показано в таблице 5.

Таблица 5: Препараты, используемые в данном исследовании.

Группа Число животных Препарат Номинальный уровень дозы
(мг/кг)*
1 5 20 мг АФИ в капсуле 2
2 5 0,3 мг/мл суспензия в метилцеллюлозе
Объем дозы: 6,67 мл/кг
2
3 5 20 мг таблетка, препарат A29 2
4 5 20 мг таблетка, препарат A33 2
5 5 20 мг таблетка, препарат A31 2
6 5 20 мг таблетка, препарат 120314-1 2

*в расчете на 10-кг животное. Только целые таблетки использовали в группах 3-6.

Выполняли статистические анализы для определения различий в Cmax, Tmax и AUC. Значения нормировали по величине мг/кг, и для числовых данных рассчитывали средние значения для группы и стандартное отклонение. Фактические введенные дозы находились в диапазоне от 1,81 до 2,82 мг/кг, и в среднем 2,2 мг/кг. Ни одно животное не погибло и не было при смерти во время исследования. Состояние здоровья всех животных было нормальным во время запланированного обследования через 2 часа после введения дозы. Средние фармакокинетические параметры, в дополнение к нормированным на дозу значениям Cmax и AUC0-∞, приведены в таблице 6.

Таблица 6: Средние фармакокинетические параметры грапипранта у самцов собак в день 0.

Группа Доза (мг/кг) Cmax
(нг/мл)
Tmax
(час)
AUClast
(час*нг/мл)
AUC0-
(час*нг/мл)
t1/2
(час)
Cmax/Доза
нг/мл)/
(мг/кг)
AUC0-/Доза
(час*нг/мл)/
(мг/кг)
1 2,16 804 1,08 1580 1640 5,5 359 724
2 2,00 751 0,786 1650 1870 4,1 376 937
3 2,2 1200 0,891 2330 2340 2,17 546 1070
4 2,2 887 0,995 2050 2320 8,58 409 1160
5 2,29 697 1,4 1690 1860 5,87 311 757
6 2,14 816 1,09 2020 2560 7,52 377 1150

После введения одной пероральной дозы 20 мг грапипранта в капсуле собакам в группе 1 среднее Tmax составляло 1,08 час, средний конечный период полувыведения составлял 5,5 час, средняя Cmax составляла 804 нг/мл и средняя AUC0-∞ составляла 1640 час*нг/мл. После введения одной пероральной дозы 2 мг/кг суспензии грапипранта собакам в группе 2 среднее Tmax составляло 0,786 час, средний конечный период полувыведения составлял 4,1 час, средняя Cmax составляла 751 нг/мл и средняя AUC0-∞ составляла 1870 час*нг/мл.

После введения одной пероральной дозы 20 мг грапипранта в таблетке, препарата A29, собакам в группе 3 среднее Tmax составляло 0,891 час, средний конечный период полувыведения составлял 2,17 час, средняя Cmax составляла 1200 нг/мл и средняя AUC0-∞ составляла 2340 час*нг/мл. После введения одной пероральной дозы 20 мг грапипранта в таблетке, препарата A33, собакам в группе 4 среднее Tmax составляло 0,995 час, средний конечный период полувыведения составлял 8,58 час, средняя Cmax составляла 887 нг/мл и средняя AUC0-∞ составляла 2320 час*нг/мл. После введения одной пероральной дозы 20 мг грапипранта в таблетке, препарата A31, собакам в группе 5 среднее Tmax составляло 1,40 час, средний конечный период полувыведения составлял 5,87 час, средняя Cmax составляла 697 нг/мл и средняя AUC0-∞ составляла 1860 час*нг/мл. После введения одной пероральной дозы 20 мг грапипранта в таблетке, партии 120322-1, собакам в группе 6 среднее Tmax составляло 1,09 час, средний конечный период полувыведения составлял 7,52 час, средняя Cmax составляла 816 нг/мл и средняя AUC0-∞ составляла 2560 час*нг/мл.

Среднее значение Tmax было наименьшим после введения собакам суспензии грапипранта, и значение AUC0-∞ было наименьшим после введения капсулы с грапипрантом. Среднее значение t1/2 было наименьшим, однако значение Cmax было наивысшим после введения таблетки (препарат A29). Среднее значение t1/2 было наибольшим после введения таблетки (препарат A33). Среднее значение Tmax было наибольшим, однако значение Cmax было наименьшим после введения таблетки (препарат A31).

При нормировании на полученную дозу значения Cmax и AUC0-∞ были сходными среди групп, лишь с незначительно более низкой абсорбцией (Cmax и AUC0-∞) в группе приема препарата в капсуле (группа 1), суспензии (группа 2) и в группе 5 приема препарата в таблетке; тем не менее, дисперсионный анализ (ANOVA) показал, что не было значимой разницы между группами в отношении Cmax, Tmax и AUC0-∞. На фигурах 1-6 показаны индивидуальные сывороточные концентрации грапипранта с течением времени для групп 1-6 собак, соответственно. На фигуре 7 показаны объединенные индивидуальные сывороточные концентрации грапипранта с течением времени для групп 1-6 собак.

После приема одной номинальной пероральной дозы 2 мг/кг грапипранта с использованием либо капсулы, суспензии в метилцеллюлозе, либо одной из четырех таблеток с разными препаратами, фармакокинетические параметры варьировались в зависимости от формы дозы. При нормировании на полученную дозу значения Cmax и AUC0-∞ были сходными среди групп, лишь с незначительно более низкой абсорбцией (Cmax и AUC0-∞) в группе приема препарата в капсуле (группа 1), суспензии (группа 2) и в группе 5 приема препарата в таблетке; тем не менее, анализ ANOVA показал, что не было значимой разницы между группами в отношении Cmax, Tmax и AUC0-∞.

Пример 4 - Дополнительные фармакокинетические исследования грапипранта на собаках.

Целью данного исследования было определение фармакокинетического профиля нескольких препаратов грапипранта в таблетках, вводимых самцам и самкам собак породы бигль. Было протестировано четыре препарата: группа 1 (препарат A34), группа 2 (препарат A27), группа 3 (препарат A29) и группа 4 (препарат A31), как описано выше в таблице 4 примера 2. Каждая таблетка тестируемого препарата содержала 20 мг активного фармацевтического ингредиента в определенной смеси эксципиентов. Тестируемый препарат использовали без корректировки на чистоту или содержание соли. Собаки получали одну пероральную дозу в одной целой таблетке, как показано ниже в таблице 7.

Таблица 7: Препараты, используемые в данном исследовании.

Группа Число животных Препарат Номинальный уровень дозы
(мг/кг)*
1 4/4 20 мг таблетка, препарат A34 2
2 4/4 20 мг таблетка, препарат A27 2
3 4/4 20 мг таблетка, препарат A29 2
4 4/4 20 мг таблетка, препарат A31 2

*в расчете на массу тела животного 10 кг.

Для животных проводили подробный клинический осмотр перед включением в исследование/рандомизацией в день -6. Масса тела животных была в пределах нормы для биглей такого возраста и пола. После введения доз не наблюдали никаких признаков отрыжки или рвоты. Собаки получали номинальную пероральную дозу 2 мг/кг грапипранта с использованием четырех таблеток с разными препаратами.

Фактические уровни дозы для группы 1 находились в диапазоне от 2,05 до 3,23 мг/кг, для группы 2 находились в диапазоне от 1,82 до 3,15 мг/кг, для группы 3 находились в диапазоне от 1,69 до 3,23 мг/кг и для группы 4 находились в диапазоне от 2,05 до 3,15 мг/кг. После введения одной пероральной дозы 20 мг грапипранта в таблетке, препарата A34, собакам в группе 1 среднее Tmax составляло от 0,975 до 0,992 час. Средний конечный период полувыведения составлял от 5,71 до 6,88 час. Средняя Cmax составляла от 1750 до 2180 нг/мл и средняя AUC0-∞ составляла от 4420 до 4650 час*нг/мл. После введения одной пероральной дозы 20 мг грапипранта в таблетке, препарата A27, собакам в группе 2 среднее Tmax составляло от 0,704 до 0,709 час. Средний конечный период полувыведения составлял от 6,41 до 9,22 час. Средняя Cmax составляла от 1430 до 2460 нг/мл и средняя AUC0-∞ составляла от 3190 до 5160 час*нг/мл. После введения одной пероральной дозы 20 мг грапипранта в таблетке, препарата A29, собакам в группе 3 среднее Tmax составляло от 0,704 до 0,933 час. Средний конечный период полувыведения составлял от 3,11 до 6,83 час. Средняя Cmax составляла от 1270 до 1900 нг/мл и средняя AUC0-∞ составляла от 2840 до 3530 час*нг/мл. После введения одной пероральной дозы 20 мг грапипранта в таблетке, препарата A31, собакам в группе 4 среднее Tmax составляло от 0,817 до 0,933 час. Средний конечный период полувыведения составлял от 5,15 до 7,42 час. Средняя Cmax составляла от 1430 до 2160 нг/мл и средняя AUC0-∞ составляла от 2860 до 3410 час*нг/мл.

На фигурах 8 и 9 показаны индивидуальные сывороточные концентрации грапипранта с течением времени для группы 1 самцов и самок собак, соответственно, принимавших препарат A34. На фигурах 10 и 11 показаны индивидуальные сывороточные концентрации грапипранта с течением времени для группы 2 самцов и самок собак, соответственно, принимавших препарат A27. На фигурах 12 и 13 показаны индивидуальные сывороточные концентрации грапипранта с течением времени для группы 3 самцов и самок собак, соответственно, принимавших препарат A29. На фигурах 14 и 15 показаны индивидуальные сывороточные концентрации грапипранта с течением времени для группы 4 самцов и самок собак, соответственно, принимавших препарат A31.

На фигуре 18 представлены средние сывороточные концентрации грапипранта с течением времени для группы 1 собак, разделенной на самцов и самок, на основании концентраций, индивидуально представленных на фигурах 8 и 9. На фигуре 12 представлены средние сывороточные концентрации грапипранта с течением времени для группы 2 собак, разделенной на самцов и самок, на основании концентраций, индивидуально представленных на фигурах 10 и 11. На фигуре 18 представлены средние сывороточные концентрации грапипранта с течением времени для группы 3 собак, разделенной на самцов и самок, на основании концентраций, индивидуально представленных на фигурах 12 и 13. На фигуре 19 представлены средние сывороточные концентрации грапипранта с течением времени для группы 4 собак, разделенной на самцов и самок, на основании концентраций, индивидуально представленных на фигурах 16 и 17. На фигуре 20 представлены средние сывороточные концентрации грапипранта с течением времени для групп 1-4 собак на основании концентраций, индивидуально представленных на фигурах 8-19.

Никакого различия в зависимости от пола животных не наблюдалось ни для одной из таблеток препарата в данном исследовании. Среднее значение Tmax было наибольшим и вариабельность для AUC была наименьшей после введения одной пероральной дозы 20 мг таблетки грапипранта с препаратом A34. Среднее значение Tmax было наименьшим, значение t1/2 было наибольшим и вариабольность для Cmax была наименьшей после приема таблетки с препаратом A27. В случае таблетки с препаратом A29 имели место наименьшие средние значения Cmax и t1/2, однако наблюдалась наибольшая вариабельность для значений Cmax и AUC. В целом, все четыре препарата были очень схожими.

После введения одной номинальной пероральной дозы 2 мг/кг грапипранта с использованием четырех таблеток с разными препаратами, значения Cmax среди препаратов существенно не различались (p >0,05), однако значения Tmax существенно различались (p <0,05). Значение Tmax в случае таблетки препарата A34 было значительно больше, чем в случае таблеток препаратов A27, A29 и A31 (p <0,05), ни при каких других попарных сравнениях не были обнаружены существенные различия (p >0,05). AUClast таблетки любого препарата существенно не отличалась по значению от других при попарных сравнениях (p >0,05).

Пример 5 - Исследование эффективности грапипранта на кошках.

Целью данного пилотного исследования было подтверждение того, что данная модель/балльная система оценки боли позволяет отличать положительный результат от отрицательного результата контрольных животных в случае контроля боли и воспаления при онихэктомии, а также тестирование эффективности одной дозы грапипранта для контроля боли и воспаления, связанных с онихэктомией у кошек.

После периода акклиматизации в течение 7, 8 или 9 дней в общей сложности 30 взрослых кошек произвольно разделяли на три группы лечения, по десять животных любого пола в каждой группе. Для всех животных произвольно назначали конкретный день операции таким образом, что каждый день была проведена операция одинаковому количеству кошек из каждой группы лечения. Каждый день порядок проведения операций также был произвольным. В день 0 всем экспериментальным животным вводили подкожной инъекцией буторфанол в намеченной дозе 0,4 мг/кг массы тела непосредственно перед введением препарата, предваряющего хирургическую операцию.

Всем животным в группе 1 перорально вводили 6 мг таблетку положительного контроля (онсиор™, робенакоксиб), животным в группе 2 вводили пустую желатиновую капсулу в качестве отрицательного контроля и животным в группе 3 вводили 20 мг таблетку грапипранта (препарат A34, смотри таблицу 4 в примере 2, выше), все примерно за 30 минут до онихэктомии. После введения препараты не давали запивать водой. В дни 1 и 2 животным в группе 1 вводили 6 мг таблетку положительного контроля, при этом животным в группах 2 и 3 вводили пустую желатиновую капсулу. Подробный дизайн эксперимента приведен в таблице 8.

Таблица 8: Описание дизайна исследования.

Группа Число животных Доза Путь введения Доза
1 10 Положительный контроль (онсиор™) п/о Дни 0, 1 и 2:
6 мг/животное
(целая 6 мг таблетка)
2 10 Отрицательный контроль
(желатиновая капсула)
п/о Дни 0, 1 и 2:
0 мг (пустая капсула)
3 10 Грапипрант
(20 мг таблетка)
Препарат A34
п/о День 0: ~20 мг/животное
(целая 20 мг таблетка)
Дни 1 и 2:
0 мг (пустая капсула)

Оцениваемые переменные и интервалы, с которыми их определяли, приведены в таблице 9.

Таблица 9: Оцениваемые переменные и описание дизайна исследования.

День исследования Активность/Параметр
В течение всего исследования Оценка общего состояния здоровья (по меньшей мере один раз в сутки)
До дней с -9 по -1 Акклиматизация
День -4 Физический осмотр
День -1 Измерение массы тела
День -1 Рандомизация
День 0 (0,5 час, 1 час и через каждый час до получения животным двух последовательных оценок «единица») Оценка в баллах седации
Дни 0 (0,5, 1, 3, 5 и 8 час после экстубации),
1 (24 часа после дозирования в день 0, 12.00-14.00 и 17.00-19.00),
2 (48 час после дозирования в день 0, 12.00-14.00 и 17.00-19.00) и
3 (72 час после дозирования в день 0)
Оценка в баллах аналгезии

В день 0 кошкам перорально вводили дозу положительного контроля (группа 1), отрицательного контроля (группа 2) или грапипранта (группа 3) примерно за 30 минут до онихэктомии. В дни 1 и 2 животным в группе 1 перорально вводили дозу положительного контроля, в то время как животным в группах 2 и 3 вводили отрицательный контроль.

Хирургическая процедура. Хирургические операции для исследования проводили по скользящему графику в разные дни. Экспериментальных животных разделяли на группы по 9, 9 и 12 кошек, чтобы выполнять хирургические операции на протяжении трех дней. День операции считали днем 0 для такой группы. Всем животным вводили подкожной инъекцией буторфанол в намеченной дозе 0,4 мг/кг массы тела непосредственно перед введением препарата, предваряющего хирургическую операцию. Кошкам проводили премедикацию ацепромазином (целевая доза 0,05 мг/кг, подкожно) и обеспечивали анестезию с помощью пропофола (не более 8 мг/кг внутривенно, медленно до появления эффекта). Анестезию поддерживали с помощью изофлурана (0,5-5% в 100% кислороде). Животные были интубированы по усмотрению ветеринарного персонала. Во время хирургических процедур каждое животное контролировали по меньшей мере на частоту сердечных сокращений и на частоту дыхания. Онихэктомию передних лап у всех животных выполняли хирургическим скальпелем, и после завершения операции мягкие ткани и кожу закрывали наружным клеем для тканей GLUture™. После хирургической операции каждое животное периодически контролировали до полного восстановления. Каждую кошку экстубировали, когда было обнаружено восстановление глотательного рефлекса. Время экстубации (нулевое время=T0) регистрировали после окончания операции.

Седативный и анальгетический эффект у всех экспериментальных животных оценивали в баллах в соответствии со схемой, приведенной в таблице 10.

Таблица 10: Схема оценки в баллах седативного и анальгетического эффекта.

День Время Оценка Комментарии
0 0 Экстубация
30 ± 10 мин Седация, в баллах
Аналгезия, в баллах
Выполняет эксперт, не осведомленный о группах лечения
1 час ± 10 мин Седация, в баллах
Аналгезия, в баллах
Как указано выше
3 час ± 30 мин Седация, в баллах (или пока животное не получит две последовательные оценки 1)
Аналгезия, в баллах
Как указано выше
5 час ± 30 мин Седация, в баллах (или пока животное не получит две последовательные оценки 1) Как указано выше
8 час ± 30 мин Седация, в баллах (или пока животное не получит две последовательные оценки 1) Как указано выше
12 час ± 30 мин Аналгезия, в баллах Как указано выше
16 час ± 30 мин Аналгезия, в баллах Как указано выше
20 час ± 30 мин Аналгезия, в баллах Как указано выше
24 час ± 30 мин Аналгезия, в баллах Как указано выше
1 24 час ± 1 час
(после дня 0)
Аналгезия, в баллах Как указано выше
Середина дня
12.00-14.00 час
Аналгезия, в баллах Как указано выше
Ранний вечер
17.00-19.00 час
Аналгезия, в баллах Как указано выше
2 4 час ± 1 час
(после дня 0)
Аналгезия, в баллах Как указано выше
Середина дня
12.00-14.00 час
Аналгезия, в баллах Как указано выше
Ранний вечер
17.00-19.00 час
Аналгезия, в баллах Как указано выше
3 72 час ± 1 час
(после дня 0)
Аналгезия, в баллах Как указано выше

Каждое экспериментальное животное наблюдали и определяли седативный эффект в баллах в заданные моменты времени на протяжении исследования или до того, как животное два раза подряд получало оценку 1. Для оценки послеоперационного седативного эффекта использовали пятибалльную систему.

Анальгетический эффект в баллах определяли в заданные моменты времени на протяжении исследования. Неосведомленный о группах лечения эксперт наблюдал кошку в ее клетке и затем осторожно пальпировал прооперированное место для оценки боли. Анальгетический эффект в баллах оценивал один и тот же эксперт в течение первых 8 час исследования. Наблюдение после 8 час выполняли другие эксперты, по мере необходимости.

Результаты. Кошку оценивали как экспериментальную единицу. Различия между группами лечения оценивали при величине альфа, равной 0,05. Седативный и анальгетический эффекты в баллах оценивали с использованием методов, подходящих для оценки порядковых данных, измеряемых неоднократно в течение времени, таких как метод GLIMMIX (SAS Institute, Cary, NC, версия 9.3). Предполагалось мультиномиальное распределение и была использована кумулятивная логит-связь. Модель включала группу лечения, время и эффект взаимодействия «группа-время» в качестве фиксированных эффектов. С учетом неравномерного разноса временных интервалов, комплексную симметричную (CS) или гетерогенную CS структуру предполагали для ковариационной матрицы, в зависимости от информационного критерия Акаике. Если эффект взаимодействия «группа-время» был значимым, были выполнены сравнения в пределах времени, группы сравнивали попарно. Если эффект взаимодействия был не значимым, оценивали средний эффект для группы. Если основной эффект для группы был значимым, выполняли попарные сравнения среди групп. Если алгоритм, используемый в процессе подгонки модели, не сходился, оценивали альтернативные модели. Средние значения использовали для подведения итогов. Кроме того, каждую кошку относили к категории успеха или неудачи на основании необходимости вмешательства по поводу боли. Процент успешных случаев в группах лечения оценивали с использованием методов, подходящих для оценки бинарных результатов, предполагая биномиальное распределение и логит-связь. Модель включала группу лечения в качестве фиксированного эффекта. Если эффект лечения был значимым, выполняли попарные сравнения между группами. Представлены процентные доли неудачных случаев в пределах групп и 95% доверительные интервалы. Результаты вмешательства также оценивали с использованием методов, подходящих для оценки бинарных данных, измеренных неоднократно на протяжении времени. Предполагалось биномиальное распределение и была использована логит-связь.

Всем животным успешно вводили дозу определенного тестируемого препарата в день 0, используя положительный контроль, отрицательный контроль и препарат грапипранта. Начиная с момента времени один час после хирургического вмешательства и далее в течение всего периода наблюдения (72 часа) животные в группе отрицательного контроля неизменно имели более высокие баллы аналгезии, чем животные в группах положительного контроля и грапипранта. Однако эта тенденция достигала статистической значимости только в момент времени середины дня в день 1 (P <0,05). Эти результаты также были получены, когда трех животных с проблемами конечностей, не связанными с лечением (опухшие лапы и травма лапы) исключили из анализа, однако различия не достигали статистической значимости ни в один из моментов времени. Животным в группе плацебо более часто и в большем количестве требовалась «экстренная» аналгезия (буторфанол), чем животным в любой из двух других групп, хотя эти различия не были статистически значимыми.

В итоге, введение тестируемого препарата грапипранта было связано с уменьшением показателей аналгезии в баллах (уменьшением боли) без видимого эффекта на показатели седации в баллах, при сравнении с контрольной группой плацебо. Эти отношения были аналогичны тем, которые были установлены для группы положительного контроля.

Пример 6 - Пероральная таблетка грапипранта для лечения остеоартрита у собак.

В слепом многоцентровом полевом исследовании с диапазоном доз собак с естественным остеоартритом лечили грапипрантом в дозе 2 мг/кг один раз в сутки (SID), 5 мг/кг один раз в сутки, 4 мг/кг два раза в сутки (BID) или плацебо два раза в сутки для оценки контроля боли и воспаления. Собаки были произвольно распределены в одну из четырех групп лечения и получали перорально таблетки препарата A34, содержащие 20, 60 и 100 мг, или таблетки плацебо (соответствующие группе дозы 4 мг/кг). (Смотри выше в примере 2, таблица 4). Контроль боли и воспаления оценивал владелец с использованием в качестве инструмента оценки валидированного краткого опросника оценки боли у собак (CBPI), который состоит из балльной шкалы тяжести болевого синдрома (PSS), балльной шкалы интерференции боли (PIS) и оценки владельцем качества жизни собаки. Оценку с помощью CBPI, а также оценку ветеринаром остеоартрита выполняли в день исследования 0 (исходные значения) и дни 7, 14, 21 и 28.

Проводили скрининг в общей сложности 476 собак в исследовании, 108 не прошли скрининг, в результате популяция «по протоколу» составляла 336 собак. В таблице 11 приведено количество животных из каждой группы в популяции «по протоколу».

Таблица 11: Число животных в популяции исследования для каждой группы лечения.

Группа лечения Популяция «по протоколу»
Плацебо 83
2 мг/кг SID 86
5 мг/кг SID 82
4 мг/кг BID 85

В начале исследования отсутствовали различия в средних баллах PSS или PIS среди групп. Положительную реакцию (уменьшение баллов PSS и PIS) наблюдали во всех группах лечения со статистически значимыми различиями, наблюдаемыми в группах 2 и 5 мг/кг SID по сравнению с плацебо. В дни 14, 21 и 28 показатели PSS в баллах различались существенно (p ≤0,05) среди групп, со статистически значимыми серьезными улучшениями в группе 2 мг/кг SID при парном сравнении с группой плацебо в дни 14 и 28, и в дни 14, 21 и 28 в группе 5 мг/кг. В случае показателей PIS группы различались существенно (p ≤0,05) в день 28, со статистически значимыми серьезными улучшениями в группах 2 и 5 мг/кг SID при парном сравнении с группой плацебо. Описательная статистика для показателей PSS и PIS из опросника CBPI приведена в таблицах 12 и 13.

В группах с разными дозами наблюдали сходную эффективность, причем полезный эффект не возрастал при увеличении дозы, как видно из описательной статистики для показателей PSS и PIS из опросника CBPI (таблицы 12 и 13). Среднее уменьшение относительно исходных показателей PSS составляло 48, 48,53 и 44,44 для групп 2 мг/кг SID, 5 мг/кг SID и 4 мг/кг BID, соответственно, по сравнению всего лишь с 28 для группы плацебо. В случае показателей PIS среднее уменьшение относительно исходных показателей составляло 53,25, 55,27 и 52,27 для групп с дозами 2 мг/кг SID, 5 мг/кг SID и 4 мг/кг BID, соответственно, по сравнению всего лишь с 39,13 для группы плацебо. Эти данные свидетельствуют о том, что обе дозы 2 и 5 мг/кг SID были эффективны и что дозирование два раза в сутки не увеличивало полезный эффект.

Таблица 12: Описательная статистика показателей тяжести болевого синдрома (PSS).

День исследования Плацебо 2 мг/кг SID 4 мг/кг BID 5 мг/кг SID p-значение*
День 0 N 83 86 85 82 0,5217 (r)
Среднее 5,00 5,25 5,25 5,00
p-значение+ 0,9902 0,9999 0,5325
% Изменения**:
День 7
N 79 84 83 81 0,1024 (r)
Среднее -14,29 -24,26 -17,39 -22,22
p-значение+ 0,0719 0,9452 0,2785
% Изменения**:
День 14
N 81 85 80 81 0,0441 (r)
Среднее -22,22 -32,00 -28,29 -30,00
p-значение+ 0,0380 0,1739 0,0370
% Изменения**:
День 21
N 75 81 77 77 0,0478 (r)
Среднее -25,93 -35,00 -38,89 -44,44
p-значение+ 0,1260 0,1102 0,0207
% Изменения**:
День 28
N 77 84 75 78 0,0109 (r)
Среднее -28,00 -48,00 -44,44 -48,53
p-значение+ 0,0250 0,1028 0,0048

* Общие p-значения, полученные в дисперсионном анализе для варианта лечения, центра и эффекта взаимодействия «лечение-центр»;+попарное сравнение с плацебо; ** процентное изменение относительно дня 0.

Таблица 13: Описательная статистика показателей интерференции боли (PIS).

День исследования Плацебо 2 мг/кг SID 4 мг/кг BID 5 мг/кг SID p-значение*
День 0 N 83 86 85 82 0,5434 (r)
Среднее 5,67 6,00 5,83 5,50
p-значение+ 0,7963 0,9902 0,3876
% Изменения**:
День 7
N 79 84 83 81 0,3295 (r)
Среднее -15,91 -27,97 -28,57 -26,92
p-значение+ 0,3039 0,4652 0,1953
% Изменения**:
День 14
N 81 85 80 81 0,2033 (r)
Среднее -27,45 -33,33 -35,24 -40,00
p-значение+ 0,2817 0,3693 0,0836
% Изменения**:
День 21
N 75 81 77 77 0,1166 (r)
Среднее -35,71 -47,83 -42,11 -53,85
p-значение+ 0,1777 0,2755 0,0541
% Изменения**:
День 28
N 77 84 75 78 0,0321 (r)
Среднее -39,13 -53,25 -52,27 -55,27
p-значение+ 0,0416 0,1146 0,0195

* Общие p-значения, полученные в дисперсионном анализе для варианта лечения, центра и эффекта взаимодействия «лечение-центр»;+попарное сравнение с плацебо; ** процентное изменение относительно дня 0.

На основании результатов для показателей PSS и PIS из опросника CBPI дозы 2 мг/кг SID и 5 мг/кг SID были одинаково эффективны для контроля боли и воспаления при остеоартрите у собак. Предварительная примерная средняя эффективная доза для собак 2 мг/кг SID, полученная путем предварительной экстраполяции расчетов из исследований фармакокинетики/фармакодинамики в испытаниях фазы 1 и 2 с участием людей, изучения связывания белка, а также на основании сравнительной рецепторной аффинности грапипранта у людей и собак, была подтверждена в этом полевом исследовании с диапазоном доз. Доза была эффективной в полевых условиях применения без ограничений по пище. Таким образом, эти результаты свидетельствуют в пользу использования дозы 2 мг/кг SID, принимаемой с пищей или без нее, для контроля боли и воспаления, связанных с остеоартритом у собак.

Пример 7-9-месячное исследование на собаках токсичности при пероральном приеме грапипранта с 4-недельным периодом восстановления (06NG032).

Грапипрант вводили перорально один раз в сутки в течение девяти последовательных месяцев собакам породы бигль в дозах 0 (0,5% метилцеллюлозы), 1, 6 и 50 мг/кг/сутки в объеме дозы 5 мл/кг. По четыре животных каждого пола использовали в группе каждой дозы и по два дополнительных животных каждого пола использовали в группе дозы 50 мг/кг для изучения восстановления. Клинические признаки и потребление пищи оценивали ежедневно. Массу тела измеряли еженедельно. Офтальмологическое обследование проводили в недели 20 и 38 фазы дозирования и в неделю 4 фазы восстановления. Электрокардиограммы снимали в недели 13, 26 и 38 фазы дозирования и в неделю 4 фазы восстановления. Гематологические параметры, свертываемость крови и химические показатели сыворотки контролировали в недели 13, 26 и 39 фазы дозирования и в неделю 4 или 5 фазы восстановления. Анализ мочи выполняли в неделю 37 фазы дозирования и в неделю 3 или 4 фазы восстановления. Сывороточные концентрации грапипранта измеряли через 0,5, 1, 2, 4, 8 и 24 час после введения дозы в день Day 1 (только 50 мг/кг) и в неделю 38. В конце периода дозирования или восстановления собак подвергали эвтаназии и проводили аутопсию. После макроскопического обследования отдельные органы взвешивали, и полный набор тканей собирали и обрабатывали для микроскопического исследования.

В течение 9-месячного периода дозирования отсутствовали случаи смерти или связанные с лекарственным средством эффекты на массу тела, потребление пищи, офтальмологические параметры, электрокардиограммы, гематологические показатели, свертываемость крови, массу органов, а также серьезные случаи патологии при использовании дозы вплоть до 50 мг/кг. Желудочно-кишечные эффекты, такие как мягкий или слизистый стул, в котором иногда встречался слегка кровянистый или красный материал, наблюдали во всех группах, включая контроль. Частота этих явлений была выше у некоторых животных, получающих дозы 1-50 мг/кг, по сравнению с частотой у контрольных животных. Значительное снижение среднего уровня сывороточного альбумина наблюдали в недели 26 и 39 (вплоть до -14% против контрольного значения) при введении дозы 50 мг/кг, а также среднего соотношения альбумин/глобулин (A/G) в неделю 39 при введении дозы 6 мг/кг (-16%). Индивидуально, наблюдали зависимую от дозы тенденцию к увеличению частоты случаев и сокращению времени до возникновения явлений, со снижением уровня альбумина (до -41% против показателей до начала исследования), общего белка (до -30%) и/или кальция (до -18%). Эти показатели возвращались в нормальный диапазон через один месяц после отмены препарата. Изменившиеся параметры сыворотки восстанавливались к концу восстановительного периода. Не было никаких заслуживающих внимание отклонений на протяжении или в конце 4-недельного восстановительного периода.

После однократного или периодического перорального введения отсутствовали связанные с полом животных различия в системной экспозиции грапипранта, никакого накопления грапипранта не наблюдали после схем дозирования 1, 6 и 50 мг/кг/сутки. Комбинированная средняя системная экспозиция грапипранта возрастала с дозой пропорционально в диапазоне доз 1-6 мг/кг/сутки, более чем пропорционально в диапазоне доз 6-50 мг/кг/сутки. Из-за умеренной регенерации эпителия слизистой оболочки подвздошной кишки у одного самца в группе дозы 50 мг/кг уровень дозы без наблюдаемых неблагоприятных эффектов составлял 6 мг/кг. Комбинированная средняя Cmax составляла 3480 нг/мл и AUC0-24 составляла 10600 при дозе 6 мг/кг. Комбинированная средняя Cmax составляла 49283 нг/мл и AUC0-24 составляла 138667 нг⋅ч/мл.

В течение 9-месячного периода дозирования отсутствовали связанные с лекарственным средством эффекты на смертность, массу тела, потребление пищи, офтальмологические параметры, электрокардиограммы, гематологические показатели, свертываемость крови, массу органов, а также серьезные случаи патологии при использовании дозы вплоть до 50 мг/кг. Хотя функциональные эффекты, такие как мягкий или слизистый стул и снижение уровня общего белка, альбумина и кальция в химических показателях сыворотки наблюдали при дозах выше 1 мг/кг, они являлись вторичными желудочно-кишечными эффектами, вызванными антагонизмом EP4, и, следовательно, не являлись неблагоприятными эффектами лекарственного средства. В то же время, гистологические изменения эпителия слизистой оболочки в подвздошной кишке, наблюдаемые в случае дозы 50 мг/кг, считали неблагоприятным эффектом лекарственного средства.

Пример 8 - Эффект грапипранта на хромоту и боль у собак (CL-001).

Двадцать ранее не получавших препараты взрослых самок гончих подвергали хирургической операции по удалению мениска правого коленного сустава и оставляли по меньшей мере на 8 недель для развития остеоартрита. Признаки остеоартрита были подтверждены рентгенологически у всех собак примерно через 8 недель после операции. Животных произвольно распределяли в три группы: группу отрицательного контроля (n=6), группу положительного контроля (n=7), получающую 5 мг/кг фирококсиба в сутки, и группу, получающую грапипрант (n=7), вводимый один раз в сутки в дозе 30 мг/кг. Дозирование было основано на массе тела в начале исследования.

Исходный физический осмотр, определение массы тела, гематологических параметров, химических показателей сыворотки и анализ мочи выполняли в день -1 исследования и повторяли в день 13. Ортопедическую оценку проводили в день -1, день 2, день 6 и день 13, включая оценку кинетики с использованием системы GAITRite для определения соотношения левая задняя конечность: правая задняя конечность для пикового давления, расстояния между двумя последовательными шагами одной и той же ноги, длины шага, и времени фазы опоры при ходьбе, оценку хромоты по 5-балльной шкале, оценки по шкале VAS функции правой задней конечности, боль и суставной выпот в правом коленном суставе, а также измерения комфортабельного диапазона движения для обоих коленных суставов с использованием гониометра.

Группы существенно не различались ни по одному ортопедическому параметру, за исключением более низкого балльного показателя хромоты в группе животных, получавших грапипрант, в день 2 по сравнению с группами отрицательного и положительного контроля, а также более высокого показателя функции (меньше хромоты) в группе отрицательного контроля в начале исследования по сравнению с группами положительного контроля и приема грапипранта. Как группа животных, получавших грапипрант, так и группа отрицательного контроля имели статистически значимые более низкие балльные показатели боли в дни 2 и 6 относительно исходного уровня. В группе положительного контроля было статистически значимое улучшение коэффициентов среднего пикового давления в день 13, а также средних показателей хромоты и средних показателей функции в дни 6 и 13 относительно исходного уровня. У животных, получавших грапипрант, наблюдали снижение среднего уровня общего белка, альбумина и глобулина.

Грапипрант, вводимый в дозе 30 мг/кг в течение 14 дней, был эффективен в день 2 для ослабления хромоты и боли в модели остеоартрита, вызванного удалением мениска. Грапипрант, вводимый в дозе 30 мг/кг, был признан безопасным в течение по меньшей мере 14-дневного периода лечения; однако имело место незначительное снижение уровней сывороточных белков.

Пример 9 - Эффективность грапипранта для контроля боли и воспаления при онихэктомии кошек (FCL-12-002).

В этом контролируемом, не-GLP категории лабораторном исследовании использовали три группы лечения: животные в группе 1 получали содержащие 20 мг грапипранта таблетки препарата A34 в ночь перед (примерно за 12 час) и за 30 минут до хирургической операции; группа 2 являлась группой отрицательного контроля, в которой животные получали пустые желатиновые капсулы, и животные в группе 3 получали две содержащие 20 мг грапипранта таблетки препарата A34 за 30 минут до операции.

В каждой группе было по десять взрослых кошек. Акклиматизация кошек продолжалась в течение 7 дней. Кошек делили на две группы по 15 кошек в каждой с тем, чтобы операции были проведены в течение двух дней. День проведения операции считали днем 0 для каждой группы. Одну кошку из каждой группы, получавшей грапипрант, удаляли до проведения хирургических процедур. В день -1/0 для данной группы всем животным перед онихэктомией вводили соответствующий тестируемый препарат. Все животные получали дозу буторфанола перед операцией. После процедур дня 2 всех животных переводили в свободную кошачью колонию. Интересующие параметры в исследовании включали статистический анализ результатов восстановления, балльные показатели седации, аналгезии, а также случаи клинической патологии.

В итоге, введение тестируемого препарата грапипранта было связано с уменьшением показателей аналгезии в баллах (уменьшением боли) без видимого эффекта на показатели седации в баллах, при сравнении с контрольной группой плацебо. В обеих группах приема грапипранта животным требовалось меньше вмешательств по поводу боли, чем в контрольной группе плацебо. Схема лечения в группе 1 была связана с меньшим количеством вмешательств по поводу боли по сравнению с группой 3. Таким образом, введение кошкам дозы грапипранта в ночь перед операцией было более эффективным, чем введение того же общего количества грапипранта кошкам всего лишь за 30 минут до операции.

Пример 10 - Оценка линейности дозы и эффекта кормления в эксперименте на кошках (FPK-11-001).

Грапипрант смешивали с эксципиентами, как указано в таблице 14, и вводили перорально в капсулах самцам и самкам кошек. Животных распределяли по группам, как указано в таблице 15.

Таблица 14: Препарат грапипранта, используемый в данном исследовании.

Ингредиент Компонент, % (по массе)
Грапипрант 45
Лактоза 200 mesh 23
Дикальций фосфат дигидрат 15
Прежелатинизированный крахмал 5
Микрокристаллическая целлюлоза 6
Повидон 5
Полаксамер 188 1

Таблица 15: Группы в исследовании.

Группа Число животных (самцы/самки) Уровень дозы (мг/кг) Кормление/Голодание
1 3/3 2 кормление
2 3/3 2 голодание
3 3/3 6 голодание
4 3/3 10 голодание

День введения доз считали днем 0. После дозирования животных оценивали на клинические признаки. Образцы крови собирали перед дозированием и через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 и 24 час после введения дозы. Из образцов крови получали сыворотку и анализировали на концентрацию грапипранта. Клинические признаки, связанные с тестируемым препаратом, отсутствовали. Средние показатели фармакокинетики грапипранта приведены в таблице 16.

Таблица 16.

Группа Доза (мг/кг) Пища Пол Cmax
(нг/мл)
Tmax (час) AUClast (час*нг/мл) AUC0-
(час*нг/мл)
t1/2
(час)
1 2 кормление самцы 407 1,65 1030 1220 3,12
1 2 кормление самки 327 1,33 990 1070 2,4
2 2 голодание самцы 1100 1,01 2290 1970 2,16
2 2 голодание самки 1630 1,01 2780 2850 1,47
3 6 голодание самцы 2970 0,99 3650 3750 2,79
3 6 голодание самки 3110 1,17 6130 6350 4,98
4 10 голодание самцы 4280 1,33 7430 7580 4,03
4 10 голодание самки 7130 0,73 10700 10900 4,19

Различия, связанные с полом животных, отсутствовали, хотя значения Cmax и AUC у самок были выше, чем у самцов, в случае голодающих кошек, Cmax и AUC были ниже у самок в случае получавших корм кошек. После одной пероральной дозы 2 мг/кг грапипранта в капсуле в группе 1 получавших корм кошек среднее значение Tmax составляло от 1,33 до 1,65 час. Средний конечный период полувыведения составлял от 2,40 до 3,12 час. Средняя Cmax составляла от 327 до 407 нг/мл и средняя AUC0-∞ составляла от 1070 до 1220 час*нг/мл.

После одной пероральной дозы 2 мг/кг грапипранта в капсуле в группе 2 голодающих кошек среднее значение Tmax составляло 1,01 час. Средний конечный период полувыведения составлял от 1,47 до 2,16 час. Средняя Cmax составляла от 1100 до 1630 нг/мл и средняя AUC0-∞ составляла от 1970 до 2850 час*нг/мл. После пероральной дозы 2 мг/кг грапипранта в капсуле значения Cmax и AUC были значительно выше (p <0,05) у голодающих кошек, чем у получавших корм кошек, как у самцов, так и у самок. Однако значения Tmax и t1/2 существенно не различались.

После одной пероральной дозы 6 мг/кг грапипранта в капсуле в группе 3 голодающих кошек среднее значение Tmax составляло от 0,99 до 1,17 час. Средний конечный период полувыведения составлял от 2,79 до 4,98 час. Средняя Cmax составляла от 2970 до 3110 нг/мл и средняя AUC0-∞ составляла от 3750 до 6350 час*нг/мл.

После одной пероральной дозы 10 мг/кг грапипранта в капсуле в группе 4 голодающих кошек среднее значение Tmax составляло от 0,728 до 1,33 час. Средний конечный период полувыведения составлял от 4,03 до 4,19 час. Средняя Cmax составляла от 4280 до 7130 нг/мл и средняя AUC0-∞ составляла от 7580 до 10900 час*нг/мл. Большая экспозиция имела место, когда животные получали дозы в голодном состоянии, чем в сытом состоянии, о чем свидетельствовали большие величины AUC и Cmax в группе 2 (голодающих), чем в группе 1 (получавших корм) животных.

Экспозиция (AUC0-∞) в группах голодающих животных (группы 2-4) была примерно линейным образом зависимой от дозы, но была менее, чем пропорциональна дозе. Однократное введение грапипранта (перорально, в капсуле) самцам и самкам кошек в уровнях доз 2 (получавшие корм и голодающие), 6 и 10 мг/кг хорошо переносилось без каких-либо связанных с тестируемым препаратом клинических признаков. Значительно большая (p <0,05) экспозиция имела место, когда дозы вводили животным в голодном состоянии, чем в сытом состоянии, о чем свидетельствовали большие значения AUC и Cmax в группе 2 (голодающих), чем вы группе 1 (получавших корм) животных. Экспозиция (AUC0-∞) в группах голодающих животных (группы 2-4) была примерно линейным образом зависимой от дозы, но была менее, чем пропорциональна дозе.

Пример 11 - Оценка связывания грапипранта с сывороточными белками кошки методом равновесного диализа (FPK-12-002).

Грапипрант в концентрациях 200 и 1000 нг/мл в сыворотке крови кошки подвергали равновесному диализу с использованием устройства для быстрого равновесного диализа (Rapid Equilibrium Dialysis (RED)). После диализа связывания белков с грапипрантом было высоким в сыворотке кошки. Процент связывания грапипранта в сыворотке кошки при концентрациях 200 и 1000 нг/мл составлял 95% и 92%, соответственно. В этих условиях изменение концентрации грапипранта не оказывало существенного эффекта на связывание белков сыворотки крови кошки. Положительный контроль, соединение варфарин (10 мкМ), было на 99,2% связанным с белками плазмы крови человека.

Пример 12 - Фармакокинетика грапипранта у кошек (FPK-12-003).

В этом контролируемом, не-GLP категории лабораторном исследовании использовали две группы лечения по шесть взрослых кошек (три каждого пола), что составляло в общей сложности 12 экспериментальных животных. Все кошки проходили 8-дневную фазу акклиматизации. В день 0 голодающим животным в группе 1 перорально вводили содержащую 20 мг грапипранта таблетку (препарат A34), в то время как голодающим животным в группе 2 перорально вводили содержащую 20 мг грапипранта таблетку (препарат A29). Образцы крови собирали и получали сыворотку для фармакокинетического (ФК) анализа. Через четыре часа после введения дозы всем кошкам был предложен корм. После сбора образцов для ФК анализа в день 1 всех животных выпускали в свободную кошачью колонию. Интересующей переменной величиной в данном исследовании был ФК профиль в сыворотке. Всем животным были успешно введены дозы назначенного тестируемого препарата грапипранта. Никаких аномалий в общем состоянии здоровья не было отмечено в течение исследования. Сывороточные концентрации грапипранта были успешно измерены для определения ФК профиля, представленного в таблице 17.

Таблица 17.

Препарат Пол Статистика Cmax (нг/мл) Tmax (час) AUClast (час*нг/мл) AUClast/Доза
(час*мг/мл)
t1/2
(час)
A29 самцы среднее 1029 1,3 4760 1182 1,7
ст. откл. 818 0,3 3564 832 0,4
CV% 79,5 43,3 74,9 - 25,3
самки среднее 4413 1,2 17089 2905 1,7
ст. откл. 1535 0,8 4189 1253 0,3
CV% 34,8 65,5 24,5 - 19,3
A34 самцы среднее 1664 0,8 5785 1419 5,0
ст. откл. 1090 0,3 2534 638 2,9
CV% 65,5 34,6 43,8 - 57,9
самки среднее 9630 1,2 29691 4606 2,5
ст. откл. 4901 0,8 8780 968 0,7
CV% 50,9 65,5 29,6 - 27,7

Как правило, никаких аномалий в общем состоянии здоровья не было отмечено в течение исследования. У самок кошек наблюдали большую системную экспозицию, чем у самцов, как в случае препарата A29, так и A34. У самцов кошек наблюдали сходную системную экспозицию для препаратов A29 и A34. У самок кошек, получавших грапипрант в препарате A34, имела место большая системная экспозиция грапипранта, чем у самок кошек, которым вводили препарат A29. Все самки кошек получали большую дозу (мг/кг), чем доза самцов кошек; однако после корректировки на введенную дозу (мг/кг), у самок кошек по-прежнему имела место большая экспозиция грапипранта, чем у самцов кошек.

Пример 13 - Фармакокинетика грапипранта у кошек (FPK-13-004).

В этом контролируемом, не-GLP категории лабораторном исследовании использовали три группы лечения: животным группы 1 вводили грапипрант в дозе 2,5 мг/животное; животным группы 2 вводили грапипрант в дозе 5 мг/животное и животным группы 3 вводили грапипрант в дозе 10 мг/животное. Каждую дозу вводили один раз в день 0. Образцы крови собирали и получали сыворотку для фармакокинетического (ФК) анализа. Через четыре часа после введения дозы всем кошкам был предложен корм. После сбора образцов для ФК анализа в день 1 всех животных выпускали в свободную кошачью колонию.

Средние фармакокинетические параметры грапипранта представлены в таблице 18, ниже. Фармакокинетические параметры были сходными у самцов и самок внутри каждой группы дозирования и, таким образом, средние значения определяли, объединяя данные, полученные для всех животных.

Таблица 18 - Фармакокинетические данные.

Доза (мг) Доза (мг/кг) Tmax (ч) Cmax (нг/мл) Cmax/Доза (кг*нг/мл/мг) AUClast (ч*нг/мл) AUClast/Доза (ч*нг/мл) t1/2 (ч)
2,5 0,5 1,50 1060 2120 4190 8380 1,58
5 1 1,13 2690 2500 10300 9450 1,13
10 2 1,25 4430 2150 21200 10300 3,44

Средние значения Tmax были сходными у групп, находясь в диапазоне от 1,13 до 1,50 час. Значения периода полувыведения были сходными для доз 0,5 и 1 мг/кг (1,58 и 1,13 час, соответственно) и слегка возрастали в случае дозы 2 мг/кг (3,44 час). Возрастание Cmax было примерно пропорционально дозе, и возрастание значений AUClast было немного больше, чем пропорциональным дозе. При 4-кратном увеличении дозы от 0,5 до 2 мг/кг Cmax возрастала в 4,18 раз и значения AUClast увеличивались в 5,06 раз. В целом, данные свидетельствуют о том, что при введении кошкам грапипранта доза 2 мг/кг была наиболее эффективной.

Пример 14 - Безопасность и токсикокинетические профили грапипранта у кошек.

Целью данного исследования была оценка безопасности и токсикокинетических профилей грапипранта для кошек. Двадцать четыре домашние короткошерстные кошки были произвольно распределены для получения плацебо, либо доз 3, 9 или 15 мг/кг препарата грапипранта в капсуле (3 самца и 3 самки на группу) один раз в сутки в течение 28 дней. Все кошки получали предписанные им препараты в соответствии с протоколом. Потребление пищи и поведение контролировали ежедневно, массу тела определяли еженедельно, клинические анализы крови выполняли в дни -7, 14 и 25 и анализ мочи выполняли в дни -7 и 25. Серийные образцы крови для токсикокинетических анализов собирали после введения доз в день 0 и день 27. Полную аутопсию и гистопатологический анализ проводили после гуманной эвтаназии в день 28.

Грапипрант хорошо переносился, и никаких неблагоприятных эффектов не было отмечено при суточных дозах вплоть до 15 мг/кг в течение 28 дней. Все животные имели нормальный внешний вид на протяжении всего исследования. Грапипрант не вызывал гибель или связанные с лекарственным средством эффекты на массу тела, потребление пищи, клинические показатели, массу органов, результаты макропатологического или гистопатологического исследования.

Грапипрант быстро достигал пиковой концентрации в сыворотке и сохранялся на значительных уровнях на протяжении исследования. Экспозиция грапипранта варьировалась в зависимости от дозы, однако в группах 9 мг/кг и 15 мг/кг наблюдали сходные средние значения AUClast. Ко дню 27 максимальные сывороточные концентрации грапипранта находились в диапазоне от 683 нг/мл до 4950 нг/мл, и они достигались через 1-4 часа после введения. Средние значения периода полувыведения в день 27 составляли от примерно 3 до примерно 14 час, со средним значением от примерно 5 до примерно 6 час.

Препарат грапипранта в капсуле хорошо переносился при введении в течение 28 дней с экспозицией в сыворотке 4950 нг/мл.

Пример 15 - Дополнительное фармакокинетическое исследование грапипранта на собаках.

Целью данного исследования было определение и сравнение фармакокинетических параметров грапипранта у собак породы бигль после однократного перорального введения препарата в форме ароматизированной таблетки и препарата в форме суспензии в метилцеллюлозе в номинальных дозах 6 мг/кг и 50 мг/кг. Для данного исследования шестнадцать биглей, по два каждого пола на каждую дозу, разделяли на две группы, исходя из номинальных доз грапипранта, либо 6 мг/кг в группах 3A/B, либо 50 мг/кг в группах 4A/B. Животным каждой группы вводили соответствующую пероральную дозу в таблетке или в препарате с метилцеллюлозой, используя перекрестное исследование, как показано ниже в таблице 19, в дни 0 и 15 исследования. Собирали образцы крови, получали сыворотку, замораживали ее и анализировали на концентрацию грапипранта.

Средой была 0,5% метилцеллюлоза (400 сантипуаз) в воде. Примерно половину объема дистиллированной воды нагревали до температуры примерно 40-50°C. Взвешивали метилцеллюлозу для получения конечной концентрации 0,5% (масс/об) и растворяли в нагретой дистиллированной воде при перемешивании. Колбу с раствором метилцеллюлозы сразу же охлаждали. Оставшуюся дистиллированную воду добавляли в колбу для корректировки объема. Конечный раствор перемешивали в течение по меньшей мере 30 минут.

Для приготовления суспензий грапипранта с концентрацией 1,2 мг/мл и 10 мг/мл в среде, соответствующее количество грапипранта добавляли в калиброванный стакан, содержащий 0,5% водную метилцеллюлозу, и смешивали при помощи вихревой мешалки. Суспензию гомогенизировали, используя смеситель Polytron™, оборудованный насадкой, препятствующей вспениванию. В стакан помещали якорь магнитной мешалки, и суспензию перемешивали в течение примерно 5 минут. Якорь магнитной мешалки на время извлекали для корректировки объема, и затем суспензию перемешивали еще в течение 5 минут перед перенесением в маркированный контейнер для дозирования янтарного цвета или в стеклянный стакан, обернутый фольгой.

Суспензию для дозирования заново готовили в каждый день введения доз. В оба дня введения доз глубина образующейся при перемешивании воронки составляла от 75% до 100% глубины контейнера, содержащего 500 мг суспензии. Перемешивание, достаточно интенсивное для достижения воронки такой глубины, приводит к образованию гомогенной смеси, как было продемонстрировано для всех образцов препарата, имеющих от 93% до 100% номинальной концентрации. Образцы доз препарата до их отбора переносили в комнату содержания животных и отбирали (во время перемешивания препаратов) непосредственно перед введением дозы первому животному каждой группы и непосредственно перед введением дозы последнему животному каждой группы. Эти меры предотвращали оседание 500 мг суспензии во время транспортировки из лаборатории, где готовили препараты, до комнаты содержания животных.

Таблица 19 - Экспериментальные группы и уровни доз.

Группа Число животных Вид дозирования День 0 День 15
3A 2 самца/2 самки Таблетка/Суспензия 60 мг таблетка 60 мг суспензии
3B 2 самца/2 самки Суспензия/Таблетка 60 мг суспензии 60 мг таблетка
4A 2 самца/2 самки Таблетка/Суспензия Пять 100 мг таблеток 500 мг суспензии
4B 2 самца/2 самки Суспензия/Таблетка 500 мг суспензии Пять 100 мг таблеток

Желудочный зонд тщательно осматривали после введения доз всем животным в оба дня. Никаких заметных количеств тестируемого препарата не наблюдали ни в одном из желудочных зондов. Случаев гибели животных не было. Было отмечено небольшое возрастание частоты случаев аномалий фекалий, и их сочли связанными с экспозицией грапипранта.

Значение Tmax в день 0 при дозе 60 мг составляло 1,0 или 2,0 час в случае таблеток и 1,0 час в случае суспензии. Среднее значение Cmax для собак обоего пола в совокупности составляло 5330 нг/мл в случае 60 мг таблеток и 4050 нг/мл в случае 60 мг суспензии. Среднее значение AUClast для собак обоего пола в совокупности составляло 19600 час*нг/мл в случае 60 мг таблеток и 14500 час*нг/мл в случае 60 мг суспензии.

Значение Tmax в день 0 при дозе 500 мг составляло 1,0, 2,0 или 4,0 час в случае таблеток и 0,5, 1,0 или 2,0 час в случае суспензии. Среднее значение Cmax для собак обоего пола в совокупности составляло 96100 нг/мл в случае 500 мг таблеток и 76800 нг/мл в случае 500 мг суспензии. Среднее значение AUClast для собак обоего пола в совокупности составляло 455000 час*нг/мл в случае 500 мг таблеток и 293000 час*нг/мл в случае 500 мг суспензии.

Значение Tmax в день 15 при дозе 60 мг составляло 1,0 или 2,0 час в случае таблеток и 1,0 час в случае суспензии. Среднее значение Cmax для собак обоего пола в совокупности составляло 6110 нг/мл в случае 60 мг таблеток и 3810 нг/мл в случае 60 мг суспензии. Среднее значение AUClast для собак обоего пола в совокупности составляло 17400 час*нг/мл в случае 60 мг таблеток и 12500 час*нг/мл в случае 60 мг суспензии.

Значение Tmax в день 15 при дозе 500 мг составляло 1,0 или 2,0 час в случае таблеток и 1,0 час в случае суспензии. Среднее значение Cmax для собак обоего пола в совокупности составляло 101000 нг/мл в случае 500 мг таблеток и 74200 нг/мл в случае 500 мг суспензии. Среднее значение AUClast для собак обоего пола в совокупности составляло 430000 час*нг/мл в случае 500 мг таблеток и 209000 час*нг/мл в случае 500 мг суспензии.

Значения Tmax, Cmax и AUClast были выше при дозе 500 мг, чем при дозе 60 мг. Значения Cmax и AUClast были сходными для конкретной дозы в дни 0 и 15. Существовали различия в фармакокинетических параметрах между таблетками и суспензией в обеих дозах, при этом экспозиция (AUClast) была больше в случае препарата в форме таблеток по сравнению с препаратом в форме суспензии. Результаты анализа ANOVA указывают на то, что при сравнении препаратов в форме таблеток и суспензии имело место значимое различие (p ≤0,05) в значениях Cmax и AUClast при дозе 60 мг и значимое различие (p ≤0,05 или p ≤0,01) в значениях Tmax и AUClast при дозе 500 мг. Статистические различия имели место с учетом и без учета данных от животного, которого вырвало в первые 11 минут после дозирования. В целом, коэффициенты вариации AUClast для 500 мг суспензии составляли 53,7% (фармакокинетические данные от животного со рвотой были исключены) в день 0 и 28,7% в день 15.

Таким образом, результаты показали большую экспозицию (AUC) в случае препарата в форме таблеток по сравнению с суспензией. Различие между значениями AUC для таблеток и суспензии были статистически значимыми для обеих доз, 60 мг и 500 мг, как при включении данных от животного со рвотой в анализ, так и при исключении их. Соотношение показателей относительной биодоступности (таблетка/суспензия) для обоих уровней доз в обоих испытаниях неизменно превышало 100, это свидетельствовало о том, что биодоступность таблеток была выше, чем биодоступность суспензии. Соотношение показателей относительной биодоступности, превышающее 100, сохранялось независимо от того, были ли данные от животного со рвотой включены в анализ.

1. Пероральная фармацевтическая композиция для лечения боли или воспаления у животного, отличного от человека, которое нуждается в этом, содержащая:

терапевтически эффективное количество грапипранта, которое при введении животному, отличному от человека, обеспечивает уровень дозы грапипранта от 1 до 10 мг на киллограмм массы тела животного, отличного от человека, в сутки;

от 0,1 до 5 мас.% сурфактанта от общей массы композиции;

по меньшей мере один эксципиент, где указанный эксципиент содержит одно или более, выбранное из группы, состоящей из лактозы, натриевой соли гликолята крахмала, микрокристаллической целлюлозы, коллоидного диоксида кремния, стеарата магния и коповидона.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая:

5-15 мас.% грапипранта от общей массы композиции;

10-80 мас.% лактозы от общей массы композиции;

5-75 мас.% микрокристаллической целлюлозы от общей массы композиции;

1-10 мас.% натриевой соли гликолята крахмала от общей массы композиции;

1-10 мас.% коповидона от общей массы композиции;

0,5-3 мас.% стеарата магния от общей массы композиции;

0,5-4 мас.% сурфактанта от общей массы композиции и

0,1-1 мас.% коллоидного диоксида кремния от общей массы композиции.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1, дополнительно содержащая от 1 до 30 мас.% ароматизатора от общей массы композиции.

4. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая от 5 до 15 мас.% ароматизатора от общей массы композиции.

5. Фармацевтическая композиция по п. 1, при введении которой животному, отличному от человека, достигается Cmax грапипранта от 375 до 10000 нг/мл при Tmax от 0,4 до 3,4 ч.

6. Фармацевтическая композиция по п. 5, при введении которой животному, отличному от человека, достигается Cmax грапипранта от 750 до 4000 нг/мл.

7. Фармацевтическая композиция по п. 6, при введении которой животному, отличному от человека, достигается Cmax грапипранта от 1300 до 4000 нг/мл.

8. Фармацевтическая композиция по п. 5, при введении которой животному, отличному от человека, достигается Cmax грапипранта при Tmax от 0,7 до 1,7 ч.

9. Фармацевтическая композиция по п. 5, при введении которой животному, отличному от человека, достигается Cmax грапипранта при Tmax от 0,5 до 1,0 ч.

10. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая при введении животному, отличному от человека, обеспечивает уровень дозы грапипранта от 2 до 4 мг на килограмм массы тела животного, отличного от человека, в сутки.

11. Фармацевтическая композиция по п. 1 в случае, когда животное, отличное от человека, является животным-компаньоном.

12. Фармацевтическая композиция по п. 11 в случае, когда животное-компаньон является собакой, кошкой или лошадью.

13. Способ лечения боли или воспаления у животного, отличного от человека, которое нуждается в этом, включающий пероральное введение животному, отличному от человека, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество грапипранта;

при этом при введении достигается Cmax грапипранта от 675 до 5000 нг/мл в пределах 4 ч после введения и период полувыведения составляет менее 14 ч.

14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что Cmax достигается в пределах 1 ч после введения.

15. Способ по п. 13, отличающийся тем, что фармацевтическую композицию вводят один раз в сутки с уровень дозы от 3 до 15 мг на килограмм массы тела животного, отличного от человека, в сутки в течение 28 дней.



 

Похожие патенты:

Объектом изобретения являются замещенные производные имидазо[1,2-b]пиридазина формулы IIB или его фармацевтически приемлемые соли. В формуле IIB Е обозначает -О-, -СН2- или -С(О)-; Q обозначает -СН2-; Z обозначает водород или метил; V обозначает N; R12 обозначает водород; R15 обозначает дифторметоксигруппу; R16 обозначает водород или галоген; R21 обозначает гидрокси(С1-С6)алкил; или R21 обозначает азетидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или 3-азабицикло[3.2.1]октанил, любая из этих групп необязательно может содержать 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей трифторметил, гидроксигруппу, C1-С6-алкилсульфонил, оксогруппу, карбоксигруппу и С2-С6-алкоксикарбонил; и R23 обозначает водород.

Изобретение относится к новому соединению формулы (1) и его энантиомеру. Соединение обладает свойствами аффинного связывания с субъединицами α2δ потенциально-зависимых кальциевых каналов и может быть использовано при лечении нейропатической боли, в частности головной боли и мигрени, в лечении заболеваний центральной нервной системы и/или периферической нервной системы, например, выбранных из эпилепсии, ишемического цереброваскулярного заболевания, инсульта, церебральных новообразований, болезни Альцгеймера, болезни Пика, болезни Хантингтона, деменции, болезни Паркинсона и других.В формуле (1) R1 представляет собой С1-4 алкильную группу,R2 представляет собой или иR3 представляет собой водород или С1-4 алкильную группу.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения средства, обладающего гастропротективной, противовоспалительной, антиоксидантной активностью.

Изобретение относится к новому соединению формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойствами ингибиторов протеинкиназы Брутона (Btk), ингибиторов киназ Tec-Btk, активируемых киназой Src.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине, а именно к способу профилактики длительного болевого синдрома в отдаленном послеоперационном периоде у пациентов с дисплазией соединительной ткани.

Изобретение относится к области ветеринарии, а именно к стоматологии, и предназначено для профилактики и лечения воспалительных заболеваний тканей пародонта и слизистой оболочки ротовой полости.

Настоящее изобретение относится к новому семейству ингибиторов протеинкиназ. В частности, настоящее изобретение относится к ингибиторам представителей семейств протеинкиназ Тес и Src общей формулы 1 и к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к применению физиологически активных водорастворимых производных тирозина общей формулы (I) для приготовления лекарственного средства, обладающего анальгетическим, противовоспалительным и противоотечным действием.

Группа изобретений касается фармакологии и медицины. Предложены: способ лечения или предупреждения по меньшей мере одного воспалительного состояния у пациента, включающий введение пациенту от 0,3 до 8 мг/сутки тазаротена, где указанное количество введенного тазаротена ингибирует активацию NKT-клеток I типа пациента, где воспалительное состояние выбрано из группы, состоящей из жировой болезни печени, индуцированного алкоголем гепатита, неалкогольного стеатозного гепатита, цирроза, острого цирроза, идиопатического гепатита, вирусного гепатита (А, В, С и других), воспалительного гепатита, ассоциированного с гепатобилиарной карциномой, индуцированного алкоголем поражения печени, связанного с алкоголем заболевания печени, стеатоза печени и алкогольного цирроза и способ ингибирования активации NKT-клеток I типа.

Изобретение относится к аналогам кортистатина. Соединения по настоящему изобретению представляют собой пептидные лиганды с потенциалом применения в диагностике, предупреждении или лечении таких патологий, при которых экспрессируются рецепторы, способные к связыванию с кортистатином, специфичные в отношении других молекул или общие для них, таких как соматостатин и/или грелин (GHSR), дополнительно являющиеся более стабильными в сыворотке, чем кортистатин.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы I, где кольцо A представляет собой фенил; X представляет собой CH или N; Y представляет собой CH, N или N-R4, где R4 представляет собой метил; L представляет собой связь; каждый из R1-R3 независимо представляет собой галоген, метил, метокси, оксо, CF3 или незамещенный морфолин; m равен 0-2; n равен 4; p равен 0-2; и головная часть представляет собой , где каждый из Ra, Rb и Rc независимо представляет собой H или метил.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (IIB) или к его фармацевтически приемлемой соли, где Е обозначает -СН2- или -СН(СН3)-; Q обозначает -СН2-; Z обозначает водород; V обозначает C-R22 или N; R12 обозначает водород; R15 обозначает дифторметоксигруппу; R16 обозначает водород, галоген или С1-С6-алкил; R21 обозначает гидрокси(С1-С6)алкил или (С1-С6)алкилсульфоксиминил; или R21 обозначает циклобутил, который необязательно может содержать 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из C1-С6-алкила и гидроксигруппы; R22 обозначает водород; и R23 обозначает водород.

Изобретение относится к соединению формулы (IIB) или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (IIB) Е обозначает -СН2-; V обозначает N; R12 обозначает водород; R15 обозначает дифторметоксигруппу; R16 обозначает водород; R21 обозначает пиперидинил, пиперазинил или морфолинил, любая из этих групп необязательно может содержать 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из С1-С6-алкилсульфонила, оксогруппы и карбоксигруппы; и R23 обозначает водород.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к комбинации для лечения и/или профилактики бактериальных инфекций. Предложены комбинация для лечения и/или профилактики бактериальных инфекций, включающая по меньшей мере одно гибридное соединение оксазолидинон-хинолона или его фармакологически приемлемую соль, сольват или гидрат и по меньшей мере одно дополнительное антибактериальное соединение, выбранное из следующих соединений: цефтриаксон, ампициллин, фосфомицин, полипептиды, линезолид и моксифлоксацин; фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики бактериальных инфекций; набор компонентов для лечения и/или профилактики бактериальных инфекций; способ лечения субъекта, страдающего от бактериальной инфекции или подверженного бактериальной инфекции.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы I, где R1a: H или галоген; R1b: галоген, C1-4-алкил (необязательно замещенный тремя галогенами), C1-4-алкоксигруппа (необязательно замещенная тремя галогенами); X: -S-, -O- или -N=CH-; W: N или CR3, когда W представляет собой N, R2 представляет собой H или -CN, когда W представляет собой CR3, один из R2 или R3 представляет собой H, -CN, галоген, C1-4-алкил (необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из OH или CN), -C(=O)CH3, -C(=O)CF3, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -NHC(=O)CH3, и другой представляет собой H или C1-4-алкил; R4: C1-4-алкил; R5: C1-4-алкил, необязательно замещенный одним или тремя заместителями, выбранными из CN, галогена или -C(=O)NH2; один из R6a или R6b выбран из H, -CH3 и галогена, и другой представляет собой H; Cy: 4-6-членный моноциклический гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из O, N и S, или 5-6-членный гетероциклоалкенил, содержащий 1 двойную связь, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S; R7: OH, оксогруппа, галоген и C1-4-алкил; нижний индекс a означает 0, 1 или 2; R8: -(L1-W1)m-L2-G1, где L1 отсутствует или представляет собой -C(=O)-, -NRi, -NRhC(=O)- или -SO2-; W1: C1-4-алкилен; нижний индекс m означает 0 или 1; L2 отсутствует или представляет собой -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O) -, -C(=O)-C(=O)-, -C(=O)-C(=O)NRa-, -NRb-, -C(=O)NRc-, -SO2- или -SO2NRe-; G1: H, -CN, C1-4-алкил (необязательно замещенный одним или тремя заместителями, выбранными из -CN, OH, галогена или фенила), C3-6-циклоалкил (необязательно замещенный -NH2), 5-членный гетероциклоалкенил, содержащий 1 двойную связь, содержащий 2 гетероатома, независимо выбранных из O и N (необязательно замещен одним заместителем, выбранным из групп R9), 4-6-членный моноциклический гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из O и N (необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из групп R9), или 5-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S (необязательно замещенный одним заместителем, независимо выбранным из групп R10), R9: оксогруппа или R10; R10: -OH, галоген, -CN, C1-4-алкил (необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из OH или фенила), C3-циклоалкила, -SO2CH3, -C(=O)C1-4-алкоксигруппы, -C(=O)C1-4-алкила или -NRgC(=O)C1-4-алкила; и каждый Ra, Rb, Rc, Re, Rg, Rh и Ri независимо выбран из H и C1-4-алкила.

Изобретение относится к гетероциклическому соединению указанной ниже структуры. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на его основе, способу лечения аутоиммунного или воспалительного заболеваний, способу ингибирования киназной активности PI3K-гамма.

Изобретение относится к местному гемостатическому средству для остановки массивных кровотечений. Средство содержит соль хитозана, а именно сукцинат хитозана или хлоргидрат хитозана или аскорбат хитозана, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ-Na) и антибиотик, выбранный из группы фторхинолонов, а именно ципрофлоксацин или пефлоксацин или лофмефлоксацин при следующем соотношении компонентов, мас.%: соль хитозана 56,00-74,92%, КМЦ-Na 25-43,9% и антибиотик 0,08-0,1%.

Изобретение относится к кристаллической форме N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида, где кристаллическая форма имеет профиль порошковой рентгеновской дифракции, содержащий три или более значения пика 2θ±0,2, выбранных из группы, состоящей из: 6,2°, 9,0°, 12,3°, 12,6°, 15,6°, 22,1°, 25,6°, 26,3°, 27,0° и 27,3°.

Изобретение относится к новому трициклическому соединению (вариантам), соответствующему общей формуле I, II или III, или его фармацевтически приемлемой соли, которое обладает ингибирующей активностью в отношении JAK.

Изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (I), или к его фармакологически приемлемой соли, в которой радикалы и символы имеют значения, приведенные в формуле изобретения.

Настоящее изобретение относится к новому конденсированному трициклическому производному имидазола формулы (IIA) или к его фармацевтически приемлемой соли, к фармацевтической композиции, содержащей данные соединения, к применению данных соединений и к способу лечения и/или предупреждения болезни Крона или ревматоидного артрита. В формуле (IIA) значения R1, R2, R5a, R5b, Y, Z такие, как определены в формуле изобретения. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 271 пр.

Группа изобретений относится к медицине и предназначена для лечения боли или воспаления у животного, отличного от человека. Предложена фармацевтическая композиция для лечения боли или воспаления у животного, которая при введении животному, отличному от человека, обеспечивает уровень дозы грапипранта от 1 до 10 мг на килограмм массы тела в сутки и содержит терапевтически эффективное количество грапипранта, от 0,1 до 5 мас. сурфактанта от общей массы композиции и по меньшей мере один эксципиент. Также раскрыт способ лечения боли или воспаления у животного, отличного от человека. Группа изобретений обеспечивает эффективное обезболивание без седативного эффекта. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 19 табл., 19 пр., 20 ил.

Наверх