Процессы приготовления производных дигидропиримидина и их промежуточных соединений

Изобретение относится к вариантам нового способа получения дигидропиримидинового производного формулы (I-2) или его таутомера формулы (Ia-2) и к новому промежуточному продукту для их получения формулы (Vа-2). Соединения формулы (I-2) и формулы (Ia-2) могут быть использованы для лечения или облегчения вирусной инфекции, в частности инфекции HBV, или заболеваний, вызванных инфекцией HBV. Процесс приготовления соединения дигидропиримидина формулы (I-2) или его таутомера формулы (Ia-2)

где каждый R1 представляет собой F или Cl; и R2 представляет собой Cl или Br; R3 представляет собой C1-4 алкил; Z представляет собой -S-; Y представляет собой -О-, -S-, -S(=O)t-, -(CH2)q- или -N(R5)-; каждый t и q независимо имеет значение 0, 1 или 2; R5 представляет собой Н или C1-4 алкил; каждый R6 независимо представляет собой Н, гало, C1-4 алкил, C1-4 галоалкил, амин, C1-4 алкиламин, C1-4 алкокси, нитро, триазолил, тетразол, -(CR7R7a)m-OH, -S(=O)qOR8a, -(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2, -(CR7R7a)t-N(R8a)2, -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)OR8, -(CR7R7a)m-OC(=O)-R8 или -(CR7R7a)m-C(=O)-N(R8R8a); каждый R7a и R7 независимо представляет собой Н, C1-4 алкил, C1-4 галоалкил, -(СН2)m-ОН или -(CH2)m-C(=O)OR8; каждый R8 и R8a независимо представляет собой Н, C1-4 алкил, амин-C1-4-алкил, C1-4 алкокси, C1-6 алкил-S(=O)q-, C6-10 арил, C1-9 гетероарил, C3-6 циклоалкил, C2-9 гетероциклил, C6-10 арил-C1-6-алкил, C1-9 гетероарил-C1-6-алкил, C3-6 циклоалкил-C1-4-алкил, C2-9 гетероциклил-C1-6-алкил, C2-9 гетероциклил-S(=O)q-, C1-9 гетероарил-S(=O)q-, C3-6 циклоалкил-S(=O)q-, C6-10 арил-S(=O)q-, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-H или -(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-H; n принимает значения 0, 1, 2, 3, 4 или 5; каждый m независимо принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4; заключается в том, что проводят шаг (А): взаимодействие соединения амидина с формулой (II-1) или его соли и альдегидного соединения с формулой (III-2) и соединения с формулой (IVa)

для получения соединения с формулой (Va-2)

где R3b представляет собой этокси; и R3a представляет собой Н; R1, R2 и Z имеют вышеуказанные значения; при этом реакцию на шаге (А) осуществляют при температуре от 25°С до 154°С, и шаг (А) дополнительно включает охлаждение получаемого на шаге (А) соединения формулы (Va-2) с целью получения твердого соединения формулы (Va-2) при температуре охлаждения в интервале от -40°С до 40°С. Затем проводят шаг (В): галогенирование соединения с формулой (Va-2) для образования галида и затем реагирование галида и соединения с формулой (VI) или его соли для получения соединения с формулой (VIIa-2)

и шаг (С): образование соединения с формулой (I-2) или с формулой (Ia-2) из соединения с формулой (VIIa-2) посредством переэтерификации, где стадия переэтерификации осуществляется в присутствии основания. Либо соединения формулы (I-2) или его таутомер формулы (Ia-2) получают способом, включающим шаг 1): реагирование соединения амидина (II-1) или его соли и альдегидного соединения с формулой (III-2) и соединения с формулой (IVa)

для получения соединения с формулой (Va-2)

где R3b представляет собой этокси; и

R3a представляет собой Н; при этом реакцию на шаге (1) осуществляют при температуре от 25°С до 154°С, при этом шаг (1) дополнительно включает охлаждение получаемого на шаге (1) соединения формулы (Va-2) с целью получения твердого соединения формулы (Va-2) при температуре охлаждения в интервале от -40°С до 40°С. Затем проводят шаг (2): для образования соединения с формулой (Х-2) из соединения с формулой (Va-2) посредством переэтерификации, где стадия переэтерификации осуществляется в присутствии основания,

,

и шаг (3): галогенирование соединения с формулой (Х-2) для образования галида; и затем реагирование галида и соединения с формулой (VI) или его соли для получения соединения с формулой (I-2) или с формулой (Ia-2). Способ позволяет получить продукты с высоким выходом и повышенной оптической чистотой до 98%, а также обеспечивает простое выделение готового продукта, что позволяет его использовать для промышленного производства. 3 н. и 17 з. п. ф-лы, 32 табл., 17 пр.

 

ССЫЛКА НА АНАЛОГИ

[0001] Настоящая заявка обладает приоритетом относительно китайской заявки на патент №201310636920.8, поданной в Государственное агентство интеллектуальной собственности Китая 27 ноября 2013 г; и китайской заявки на патент №201410121009.8, поданной в Государственное агентство интеллектуальной собственности Китая 27 марта 2014 г., на обе упомянутых заявки имеются полные ссылки в настоящей заявке для справочных целей, а также для любых целей, конкретно и полно изложенных далее.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0002] Изобретение относится к области медицинской химии. А именно, изобретение относится к процессу приготовления оптически чистых производных дигидропиримидина и их оптически чистых дигидропиримидиновых промежуточных соединений.

ИСТОРИЯ ВОПРОСА

[0003] Вирус гепатита В относится к семейству hepadnaviridae. Он способен стать причиной острых и/или хронических или прогрессирующих заболеваний. Множество других клинических проявлений в патологической морфологии также может быть вызвано HBV (вирусом гепатита В) - в частности, хронический гепатит, цирроз и гепатоцеллюлярная карцинома. Кроме того, коинфицирование с вирусом гепатита D может отрицательно сказаться на прогрессировании заболевания.

[0004] К общепринятым лекарственным средствам, утвержденным для лечения хронического гепатита, относятся интерферон и ламивудин. Однако интерферон, обладающий лишь умеренной активностью, отличается тяжелой побочной реакцией. Несмотря на хорошую активность ламивудина, невосприимчивость к этому лекарственному средству стремительно возрастает в ходе лечения, и рецидивные явления часто проявляются после завершения лечения. Значение IC50 для ламивудина (3-ТС) равняется 300 нм (Science, 2003, 299, 893-896).

[0005] В публикации РСТ № WO 2008154817 рассматривается ряд соединений, используемых для профилактики, регулирования, лечения или облегчения вирусной инфекции у пациента, в частности, инфекции HBV или заболевания, вызванного инфекцией HBV. Заявляется также процесс приготовления конкретных соединений, таких, как этил 4-(R,S)-этил 4-(2-бром-4-фторфенил)-6-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат, как показано в формуле (Ib).

[0006] В публикации РСТ № WO 2008009210 рассматривается ряд оптически чистых соединений, используемых для для профилактики, регулирования, лечения или облегчения острого или хронического вирусного заболевания пациента, а именно, острого или хронического заболевания HBV. Заявляется также процесс приготовления конкретных соединений, таких, как (R)-этил 4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-метил-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат.

[0007] Производные дигидропиримидина могут быть приготовлены несколькими способами, описанными ранее в специальной литературе, например, в патентах WO 1999054329, WO 2008154817, WO 2001068641 и WO 2010069147, и других. Однако описание заявляемого процесса приготовления оптически чистых соединений дигидропиримидина ранее не публиковалось.

РЕФЕРАТ

[0008] Заявляется процесс приготовления соединения дигидропиримидина с формулой (I) или его таутомера с формулой (Ia),

или ,

где каждый R1 и R2 независимо представляет собой F, Cl, или Br;

R3 представляет собой С1-4 алкил;

Z представляет собой -О-, -S-, -S(=O)t, или -N(R4)-;

Y представляет собой -О-, -S-, -S(=O)t, -(CH2)q-, или -N(R5)-;

каждый t и q независимо имеет значение 0, 1 или 2;

каждый из R4 и R5 независимо представляет собой Н или С1-4 алкил;

каждый R6 независимо представляет собой Н, дейтерий, гало, С1-4 алкил, С1-4 галоалкил, амин, С1-4 алкиламин, С1-4 алкокси, нитро, триазолил, тетразил, -(CR7R7a)m-OH, -S(=O)qOR8a, -(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2, -(CR7R7a)t-N(R8a)2, -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8,

-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8 или -(CR7R7a)m-C(=O)-N(R8R8a);

каждый R7a и R7 независимо представляет собой H, гало, С1-4 алкил, С1-4 галоалкил, -(СН2)m-ОН, или -(CH2)m-C(=O)O-R8; или R7a и R7, вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, образуют С3-6 циклоалкильную группу, С2-9 гетероцикличную группу, или -(С=O)-;

каждый R8 и R8a независимо представляет собой Н, С1-4 алкил, амин-С1-4-алкил, С1-4 алкокси, C1-6 алкил-S(=O)q-, С6-10 арил, С1-9 гетероарил, С3-6 циклоалкил, С2-9 гетероциклил, С6-10 арил-С1-6-алкил, С1-9 гетероарил-С1-6-алкил, С3-6 циклоалкил-С1-4-алкил, С2-9 гетероциклил-С1-6-алкил, С2-9 гетероциклил-S(=O)q-, С1-9 гетероарил-S(=O)q-, С3-6 циклоалкил-S(=O)q-, С6-10 арил-S(=O)q-, -(СН2)m-ОН, -(СН2)m-С(=О)O-(СН2)m-Н, или -(СН2)m-ОС(=O)-(СН2)m-Н;

каждый R9 независимо представляет собой Н, гало, C1-4 алкил, С1-4 галоалкил, С1-4 алкилтио, С3-6 циклоалкил, -(CR7R7a)m-C(=O)-N(R8R8a), или -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8;

R10 представляет собой Н или дейтерий;

n принимает значения 0, 1, 2, 3, 4 или 5; каждый m независимо принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4; f принимает значения 1, 2, 3 или 4; и j принимает значения 0, 1 или 2.

[0009] На следующих схемах приведены два способа приготовления соединения дигидропиримидина с формулой (I) или его таутомера с формулой (Ia),

Схема 1

[0010] Соединение дигидропиримидина с формулой (I) или его таутомер с формулой (Ia) можно приготовить процедурой общего синтеза, первый способ которой изображен на схеме 1, где R1, R2, Z, R9, j, f, R6, n, Y и R10 определены в настоящей заявке; где R3a представляет собой Н или C1-3 алкил; R3b представляет собой метокси или этокси. Первый способ состоит из следующих шагов: реагирование соединения (VIIIa) с соединением (IX) для получения соединения (IVa); шаг (А): реагирование соединения (II) или его соли с соединением (III) и соединением (IVa) для получения соединения (Va) (в соответствии с некоторыми реализациями заявляемого изобретения, реакция шага (А) может происходить в одном реакционном сосуде без выделения промежуточных соединений); шаг (В): галогенирование соединения (Va) для образования галида; и затем реагирование галида с соединением (VI) или его солью для получения соединения (VIIa); шаг (С): образование соединения (I), или соединения (Ia) из соединения (VIIa) в присутствии основания (в соответствии с некоторыми реализациями заявляемого изобретения, реакция шага (С) может представлять собой переэтерификацию).

Схема 2

[0011] Соединение дигидропиримидина с формулой (I) или его таутомер с формулой (Ia) можно приготовить вторым способом общего синтеза, изображенным на схеме 2, где R1, R2, Z, R9, j, f, R6, n, Y, R10, R3a и R3b определены в настоящей заявке. Второй способ состоит из следующих шагов: шаг (1): реагирование соединения (Va) в присутствии основания для получения соединения (X) (в соответствии с некоторыми реализациями заявляемого изобретения, реакция шага (1) может представлять собой переэтерификацию); шаг (2): галогенирование соединения (X) для образования галида; и затем реагирование галида с соединением (VI) или его солью для получения соединения (I) или соединения (Ia).

[0012] Первый способ по схеме 1 и второй способ по схеме 2 включают в себя введение нового хирального центра к исходной молекуле соединения и расщепление диастереомеров за счет различной растворимости диастереомеров, и последующее удаление нового хирального центра от исходной молекулы через переэтерификацию, после чего соединение может быть получено, и в некоторых реализациях настоящей заявки полученное соединение может быть оптически чистым. Заявляемые способы отличаются удобным выделением готового продукта, высокой оптической чистотой и высоким выходом готовой продукции. Кроме того, заявляемые процессы отличаются использованием недорогих исходных материалов, умеренными условиями протекания реакций, упрощенной технологической процедурой, регулируемой безопасностью и пригодны для промышленного производства.

[0013] Настоящая заявка также относится к промежуточному соединению, содержащему соединение дигидропиримидина с формулой (Va), или его таутомер с формулой (Va1), или его соль, или их сочетание.

или ,

где каждый R1, R2, f, Z, R9, j, R10, R3a и R3b определены в настоящей заявке.

[0014] Заявляется процесс приготовления соединения дигидропиримидина с формулой (I), или его таутомера с формулой (Ia) (такой, как первый способ, показанный на схеме 1),

или ,

где каждый R1 и R2 независимо представляет собой F, Cl, или Br;

R3 представляет собой С1-4 алкил;

Z представляет собой -О-, -S-, -S(=O)t-, или -N(R4)-;

Y представляет собой -O-, -S-, -S(=O)t-, -(CH2)q-, или -N(R5)-;

каждый t и q независимо имеет значение 0, 1 или 2;

каждый из R4 и R5 независимо представляет собой Н или С1-4 алкил;

каждый R6 независимо представляет собой Н, дейтерий, гало, С1-4 алкил, С1-4 галоалкил, амин, С1-4 алкиламин, С1-4 алкокси, нитро, триазолил, тетразил, -(CR7R7a)m-OH, -S(=O)qOR8a, -(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2, -(CR7R7a)t-N(R8a)2, -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, или -(CR7R7a)m-C(=O)-N(R8R8a);

каждый R7a и R7 независимо представляет собой H, гало, С1-4 алкил, С1-4 галоалкил, -(СН2)m-ОН, или -(CH2)m-C(=O)O-R8; или R7a и R7, вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, образуют С3-6 циклоалкильную группу, С2-9 гетероцикличную группу, или -(С=O)-;

каждый R8 и R8a независимо представляет собой Н, С1-4 алкил, амин-С1-4-алкил, C1-4 алкокси, C1-6 алкил-S(=O)q-, С6-10 арил, С1-9 гетероарил, С3-6 циклоалкил, С2-9 гетероциклил, С6-10 арил-С1-6-алкил, C1-9 гетероарил-С1-6-алкил, С3-6 циклоалкил-С1-4-алкил, С2-9 гетероциклил-С1-6-алкил, С2-9 гетероциклил-S(=O)q-, C1-9 гетероарил-S(=O)q-, С3-6 циклоалкил-S(=O)q-, С6-10 арил-S(=O)q-, -(СН2)m-ОН, -(СН2)m-С(=O)O-(СН2)m-Н, или -(СН2)m-ОС(=O)-(СН2)m-Н;

каждый R9 независимо представляет собой Н, гало, С1-4 алкил, C1-4 галоалкил, С1-4 алкилтио, С3-6 циклоалкил, -(CR7R7a)m-C(=O)-N(R8R8a), или -(CR7R7a)m-C(=O)OR8;

R10 представляет собой Н или дейтерий;

n принимает значения 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

каждый m независимо принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4;

f принимает значения 1, 2, 3 или 4;

j принимает значения 0, 1 или 2;

где процесс состоит из следующих шагов:

шаг (А): реагирование соединения амидина с формулой (II), или его соли и альдегидного соединения с формулой (III) и соединения с формулой (IVa) для получения соединения с формулой (Va) (в соответствии с некоторыми реализациями заявляемого изобретения, реакция шага (А) может происходить в одном реакционном сосуде без выделения промежуточных соединений),

, , , ,

где R3b представляет собой метокси или этокси; R3a представляет собой Н или С1-3 алкил;

шаг (В): галогенирование соединения с формулой (Va) для образования галида; и затем реагирование галида и соединения с формулой (VI), или его соли для получения соединения с формулой (VIIa),

, ; и

шаг (С): образование соединения с формулой (I) или с формулой (Ia) из соединения с формулой (VIIa) посредством переэтерификации, переэтерификация может происходить в присутствии основания.

[0015] В некоторых реализациях соединение дигидропиримидина с формулой (I-1) или его таутомер с формулой (Ia-1),

или ,

где каждый R6 независимо представляет собой Н, гало, C1-4 алкил, С1-4 галоалкил, амин, С1-4 алкиламин, С1-4 алкокси, нитро, триазолил, тетразил, -(CR7R7a)m-OH, -S(=O)qOR8a, -(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2, -(CR7R7a)t-N(R8a)2, -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)OR8, -(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, или -(CR7R7a)m-C(=O)-N(R8R8a);

каждый R7a и R7 независимо представляет собой H, С1-4 алкил, С1-4 галоалкил, -(СН2)m-ОН, или -(CH2)m-C(=O)O-R8; и

каждый R1, R2, R3, Z, n, Y, m, q, R8a, t и R8 определены в настоящей заявке.

[0016] В соответствии с реализациями настоящей заявки, первый способ приготовления соединения дигидропиримидина с формулой (I-1), или его таутомера с формулой (Ia-1) состоит из следующих шагов:

шаг (А) реагирование соединения амидина с формулой (II-1), или его соли и альдегидного соединения с формулой (III-1) и соединения с формулой (IVa) для получения соединения с формулой (Va-1) (в соответствии с некоторыми реализациями заявляемого изобретения, реакция шага (А) может происходить в одном реакционном сосуде без выделения промежуточных соединений).

, , , ,

где R3a и R3b определяются формулой (Va-1), раскрытой в настоящей заявке;

шаг (В): галогенирование соединения с формулой (Va-1) для образования галида; и затем реагирование галида и соединения с формулой (VI) или его соли для получения соединения с формулой (VIIa-1),

,

шаг (С): образование соединения с формулой (I-1) или с формулой (Ia-1) из соединения с формулой (VIIa-1) посредством переэтерификации, где переэтерификация может происходить в присутствии основания.

[0017] В некоторых реализациях соединение дигидропиримидина с формулой (I-2) или его таутомер с формулой (Ia-2),

или ,

где R1 представляет собой F или Cl; и R2 представляет собой Cl или Br; R3, Z, n, R6 и Y определены в настоящей заявке.

[0018] В соответствии с реализациями настоящей заявки, первый способ приготовления соединения дигидропиримидина с формулой (I-2), или его таутомера с формулой (Ia-2) состоит из следующих шагов:

шаг (А): реагирование соединения амидина с формулой (II-1), или его соли и альдегидного соединения с формулой (III-2) и соединения с формулой (IVa) для получения соединения с формулой (Va-2) (в соответствии с некоторыми реализациями заявляемого изобретения, реакция шага (А) может происходить в одном реакционном сосуде без выделения промежуточных соединений).

, , , ,

где R3a и R3b определяются формулой (Va-1), приведенной в настоящей заявке;

шаг (В): галогенирование соединения с формулой (Va-2) для образования галида; и затем реагирование галида и соединения с формулой (VI) или его соли для получения соединения с формулой (VIIa-2),

, ; и

шаг (С): образование соединения с формулой (I-2) или с формулой (Ia-2) из соединения с формулой (VIIa-2) посредством переэтерификации, где переэтерификация может происходить в присутствии основания.

[0019] В реализациях настоящего изобретения по первому способу, R3 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, терт-бутил, или бутил; Z представляет собой -О-, -S-, или -N(CH3)-; Y представляет собой -О-, -S-, -S(=O)2, или -(CH2)q-; каждый R6 независимо представляет собой Н, гало, алкил, С1-4 галоалкил, амин, С1-4 алкиламин, С1-4 алкокси, нитро, триазолил, тетразил, -(CR7R7a)m-OH, -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)t-N(R8a)2, -S(=O)qOR8a, -(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-OC(=O)-R8 или -(CR7R7a)m-C(=O)N(R8R8a); каждый R7a и R7 независимо представляет собой H, метил, этил, трифторметил, -(СН2)m-ОН, или -(СН2)m-C(=O)O-R8; каждый R8 и R8a независимо представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, аминометил, метокси, С1-4 алкил-S(=O)2-, фенил, пиридил, тиазолил, фуранил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пирролил, пиримидинил, пиридазинил, диазолил, триазолил, тетразолил, тиэнил, пиразолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, пиранил, триазинил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропил-S(=O)2-, циклобутил-S(=O)2-, циклопентил-S(=O)2-, циклогексил-S(=O)2-, нафтил-S(=O)2-, фенил-S(=O)2-, -(СН2)m-ОН, -(СН2)m-С(=O)O-(СН2)m-Н, или -(СН2)m-ОС(=O)-(СН2)m-Н; R3b представляет собой метокси или этокси; и R3a представляет собой Н, метил, этил, изопропил или пропил.

[0020] В соответствии с некоторыми реализациями настоящей заявки в изложенном первом способе реакция на шаге (А) производится при температуре от 25°С до 154°С. В некоторых других реализациях реакция на шаге (А) производится при температуре от 60°С до 100°С.

[0021] В соответствии с некоторыми реализациями настоящей заявки в изложенном первом способе реакция на шаге (А) в одном реакционном сосуде производится при температуре, в некоторых реализациях, от 25°С до 154°С. В других реализациях температура реакции находится в диапазоне от 30°С до 154°С. В других реализациях температура реакции находится в диапазоне от 60°С до 100°С. В других реализациях температура реакции равна 25°С, 30°С, 40°С, 56°С, 60°С, 64°С, 65°С, 77°С, 78°С, 80°С, 82°С, 100°С, 110°С, 120°С, 130°С, 140°С или 154°С.

[0022] В соответствии с некоторыми реализациями настоящей заявки в изложенном первом способе шаг (А) дополнительно содержит шаг охлаждения полученного соединения с формулой (Va) шага (А) для получения соединения с формулой (Va) при температуре охлаждения от -40°С до 40°С. В некоторых других реализациях температура охлаждения находится в диапазоне от 25°С до 40°С. В других реализациях продолжительность охлаждения составляет от 0 часов до 24 часов. В других реализациях продолжительность охлаждения составляет от 1 минуты до 24 часов. В других реализациях продолжительность охлаждения составляет от 1 часа до 8 часов.

[0023] В соответствии с некоторыми реализациями настоящей заявки в изложенном первом способе охлаждение на шаге (А) в некоторых реализациях производится при температуре от -50°С до 60°С. В других реализациях температура охлаждения находится в диапазоне от -40°С до 40°С. В других реализациях температура охлаждения находится в диапазоне от -30°С до 40°С. В других реализациях температура охлаждения находится в диапазоне от -20°С до 40°С. В других реализациях температура охлаждения находится в диапазоне от -10°С до 40°С. В других реализациях температура охлаждения находится в диапазоне от 0°С до 40°С. В других реализациях температура охлаждения находится в диапазоне от 25°С до 40°С. В других реализациях охлаждение производится при температуре -50°С, -40°С, -30°С, -20°С, -15°С, -10°С, -5°С, 0°С, 5°С, 10°С, 15°С, 20°С, 25°С, 30°С, 35°С, 40°С, 50°С или 60°С.

[0024] В соответствии с некоторыми реализациями настоящей заявки в первом изложенном здесь способе температура охлаждения на шаге (А) поддерживается, в некоторых реализациях, на протяжении от 0 часов до 30 часов. В других реализациях продолжительность охлаждения составляет от 0 часов до 24 часов. В других реализациях продолжительность охлаждения составляет от 1 минуты до 24 часов. В других реализациях продолжительность охлаждения составляет от 1 часа до 12 часов. В других реализациях продолжительность охлаждения составляет от 1 часа до 10 часов. В других реализациях продолжительность охлаждения составляет от 1 часа до 8 часов. В других реализациях продолжительность составляет от 1 часов до 6 часов. В других реализациях охлаждение длится 0 часов, 1 минуту, 2 часа, 3 часа, 4 часа, 5 часов, 6 часов, 7 часов, 8 часов, 10 часов, 12 часов, 14 часов, 16 часов, 18 часов, 20 часов, 22 часа, 24 часа или 30 часов.

[0025] В соответствии с некоторыми реализациями настоящей заявки в первом изложенном здесь способе соединение амидина с формулой (II) реагирует с альдегидным соединением с формулой (III) и с соединением с формулой (IVa) в первом органическом растворителе. В некоторых реализациях первый органический растворитель применяется в эквивалентной весовой пропорции от 0 до 80 единиц на 1 эквивалентную единицу соединения амидина с формулой (II) или его соли. В некоторых реализациях первый органический растворитель применяется в эквивалентной весовой пропорции от 1 до 20 единиц на 1 эквивалентную единицу соединения амидина с формулой (II), или его соли.

[0026] В соответствии с некоторыми реализациями настоящей заявки в первом изложенном здесь способе, первый органический растворитель на шаге (А) применяется в некоторых реализациях, в эквивалентной весовой пропорции от 0 до 80 весовых единиц на 1 весовую эквивалентную единицу соединения амидина с формулой (II), или с формулой (II-1), или его соли. В других реализациях первый органический растворитель применяется в эквивалентной весовой пропорции от 1 до 80 весовых единиц на 1 эквивалентную весовую единиц соединения амидина с формулой (II), или с формулой (II-1), или его соли. В других реализациях первый органический растворитель применяется в эквивалентной весовой пропорции от 1 до 20 весовых единиц на 1 эквивалентную весовую единиц соединения амидина с формулой (II), или с формулой (II-1), или его соли. В других реализациях первый органический растворитель применяется в эквивалентной весовой пропорции от 2 до 20 весовых единиц на 1 эквивалентную весовую единиц соединения амидина с формулой (II), или с формулой (II-1), или его соли. В других реализациях первый органический растворитель применяется в эквивалентной весовой пропорции от 1 до 10 весовых единиц на 1 эквивалентную весовую единиц соединения амидина с формулой (II), или с формулой (II-1), или его соли. В других реализациях первый органический растворитель применяется в эквивалентной весовой пропорции от 3 до 10 весовых единиц на 1 эквивалентную весовую единиц соединения амидина с формулой (II), или с формулой (II-1), или его соли. В других реализациях эквивалентное количество равняется 0; 1; 2; 2,5; 3; 4; 4,5; 5; 6; 7; 8; 9; 10; 12; 15; 16; 18; 20; 30; 40; 50; 60; 70 или 80 эквивалентным весовым единицам на 1 эквивалентную весовую единицу соединения амидина с формулой (II), или с формулой (II-1), или его соли.

[0027] В соответствии с некоторыми реализациями настоящей заявки в первом изложенном здесь способе шаг (А) дополнительно содержит шаг очистки твердого соединения с формулой (Va). В некоторых реализациях твердое соединение с формулой (Va) подвергается очистке как минимум одним из перечисленных ниже способов: (1) растирание в порошок (или порошкование); (2) рекристаллизация; (3) промывание.

[0028] В соответствии с некоторыми реализациями настоящей заявки очистка производится во втором органическом растворителе. В некоторых реализациях второй органический растворитель применяется в эквивалентной весовой пропорции от 2 до 20 единиц на 1 эквивалентную единицу соединения амидина с формулой (II), или его соли.

[0029] В соответствии с некоторыми реализациями настоящей заявки в изложенном первом способе растирание в порошок производится при температуре от -20°С до 50°С. В некоторых реализациях растирание в порошок на шаге (А) производится при температуре от 0°С до 40°С.

[0030] В соответствии с некоторыми реализациями настоящей заявки в изложенном первом способе рекристаллизация включает в себя процесс кристаллизации при температуре от -30°С до 40°С. В некоторых реализациях процесс кристаллизации производится при температуре от 0°С до 40°С. В некоторых реализациях рекристаллизация включает в себя процесс кристаллизации продолжительностью от 1 часа до 20 часов. В других реализациях процесс рекристаллизации включает в себя процесс кристаллизации продолжительностью от 1 до 10 часов.

[0031] В соответствии с некоторыми реализациями настоящей заявки в изложенном первом способе промывание производится при температуре от 0°С до 30°С.

[0032] В соответствии с некоторыми реализациями настоящей заявки в изложенном первом способе соединение с формулой (Va), формулой (Va-1), или с формулой (Va-2), полученное на шаге (А), подвергается дополнительной очистке перед шагом (В). В некоторых реализациях соединение подвергается дополнительной очистке путем растирания в порошок со вторым органическим растворителем. В некоторых реализациях растирание в порошок производится при температуре от -20°С до 50°С. В других реализациях температура реакции находится в диапазоне от 0°С до 40°С. В других реализациях растирание в порошок производится при температуре от 5°С до 40°С. В некоторых других растирание в порошок производится при температуре от 25°С до 40°С. В других растирание в порошок производится при температуре - 20°С, -10°С, 0°С, 5°С, 10°С, 25°С, 30°С, 35°С, 40°С или 50°С.

[0033] В соответствии с некоторыми реализациями настоящей заявки в изложенном первом способе соединение с формулой (Va), формулой (Va-1), или с формулой (Va-2), полученное на шаге (А), подвергается дополнительной очистке перед шагом (В). В некоторых реализациях соединение подвергается дополнительной очистке путем рекристаллизации от второго органического растворителя. В некоторых реализациях рекристаллизация включает в себя процесс кристаллизации при температуре от -30°С до 50°С. В других реализациях температура кристаллизации находится в диапазоне от -30°С до 40°С. В других реализациях температура кристаллизации находится в диапазоне от -10°С до 40°С. В других реализациях температура кристаллизации находится в диапазоне от -10°С до 30°С. В других реализациях температура кристаллизации находится в диапазоне от 0°С до 40°С. В других реализациях температура кристаллизации находится в диапазоне от 0°С до 30°С. В других реализациях температура кристаллизации равна -30°С, -20°С, -10°С, 0°С, 5°С, 10°С, 15°С, 20°С, 25°С, 30°С, 35°С, 40°С или 50°С. В других реализациях рекристаллизация включает в себя процесс кристаллизации, продолжающийся от 1 часа до 20 часов. В других реализациях продолжительность составляет от 2 часов до 18 часов. В других реализациях продолжительность составляет от 1 часов до 10 часов. В других реализациях продолжительность составляет 1 час, 2 часа, 3 часа, 4 часа, 5 часов, 6 часов, 7 часов, 8 часов, 9 часов, 10 часов, 12 часов, 14 часов, 16 часов, 18 часов или 20 часов.

[0034] В соответствии с некоторыми реализациями настоящей заявки в изложенном первом способе соединение с формулой (Va), формулой (Va-1), или с формулой (Va-2), полученное на шаге (А), подвергается дополнительной очистке перед шагом (В). В некоторых реализациях соединение подвергается дополнительной очистке путем промывания вторым органическим растворителем. В некоторых реализациях промывание выполняется при температуре от 5°С до 40°С. В других реализациях промывание выполняется при температуре от 0°С до 30°С. В других реализациях промывание выполняется при температуре -20°С, -10°С, 0°С, 10°С, 20°С, 25°С, 30°С, 35°С, 40°С или 50°С.

[0035] В соответствии с некоторыми реализациями настоящей заявки в первом изложенном здесь способе второй органический растворитель, используемый для дополнительной очистки перед шагом (В), применяется в некоторых реализациях, в эквивалентной весовой пропорции от 0 до 20 весовых единиц на 1 весовую эквивалентную единицу соединения амидина с формулой (II), или с формулой (II-1), или его соли. В других реализациях второй органический растворитель применяется в эквивалентной весовой пропорции от 1 до 20 весовых единиц на 1 эквивалентную весовую единиц соединения амидина с формулой (II), или с формулой (II-1), или его соли. В других реализациях второй органический растворитель применяется в эквивалентной весовой пропорции от 2 до 20 весовых единиц на 1 эквивалентную весовую единиц соединения амидина с формулой (II), или с формулой (II-1), или его соли. В других реализациях второй органический растворитель применяется в эквивалентной весовой пропорции от 2 до 15 весовых единиц на 1 эквивалентную весовую единиц соединения амидина с формулой (II), или с формулой (II-1), или его соли. В других реализациях второй органический растворитель применяется в эквивалентной весовой пропорции от 2 до 10 весовых единиц на 1 эквивалентную весовую единицу соединения амидина с формулой (II), или с формулой (II-1), или его соли. В других реализациях эквивалентное количество равняется 0; 1; 2; 3; 3,5; 4; 4,5; 5; 6; 7; 7,5; 8; 9; 10; 12; 13; 15; 16; 18; 20; 30; 40; 50; 60; 70 или 80 эквивалентным весовым единицам на 1 эквивалентную весовую единицу соединения амидина с формулой (II), или с формулой (II-1), или его соли.

[0036] В некоторых реализациях настоящей заявки, в первом способе, первый и второй органический растворитель независимо представляет собой С1-4 спирт, С1-4 спирт в смеси с водой, ацетон, диэтиловый эфир, изопропиловый эфир, петролейный эфир, тетрагидрофуран, ацетонитрил, циклопентан, циклогексан, n-гексан, галоалкан, этилацетат, трифторэтанол, 2-метоксиэтанол, 1,2-диметоксиэтан, 2-метоксиэтиловый эфир, N,N-диметил формамид, N-метилпиролидон, или их сочетание. В других реализациях, первый и второй органический растворитель независимо представляет собой метанол, этанол, n-пропанол, i-пропанол, n-бутанол, терт-бутанол, смесь этанола с водой в объемной пропорции от 10:90 до 90:10, смесь этанола с водой в объемной пропорции 50:50, ацетон, тетрагидрофуран, N-метилпиролидон, трифторэтанол, 2-метоксиэтанол, 1,2-диметоксиэтан, 2-метоксиэтиловый эфир, этилацетат, гликоль N,N-диметил формамид, или их сочетание.

[0037] В соответствии с некоторыми реализациями настоящей заявки в первом изложенном здесь способе, галогенирование на шаге (В) производится в третьем органическом растворителе, и где третий органический растворитель представляет собой один или более С1-4 спирт, один или более С1-4 галоалкан, ацетонитрил, изопропиловый эфир, петролейный эфир, толуол, ксилен, тетрагидрофуран, этилацетат, ацетон, или их сочетание. В других реализациях третий органический растворитель представляет собой дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, ацетонитрил, изопропиловый эфир, петролейный эфир, тетрагидрофуран, метанол, этанол, пропанол, i-пропанол, n-бутанол, терт-бутанол, этилацетат, ацетон, или их сочетание.

В некоторых реализациях настоящей заявки, в первом способе, приведенном здесь, в некоторых реализациях реакция галогенирования на шаге (В) производится в присутствии галогенирующего агента, и где галогенирующий агент представляет собой N-бромсукцинимид, N-хлорсукцинимид, N-йодсукцинимид, 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, или 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоин, или их сочетание.

[0038] В некоторых реализациях настоящей заявки, в первом способе приведенном здесь, в некоторых реализациях, основание, использованное на шаге (С) образовано реакцией лития, натрия, или калия или их сочетания с C1-4 спиртом.

[0039] В некоторых реализациях настоящей заявки, в первом способе, приведенном здесь, в некоторых реализациях, С1-4 спирт для образования основания, используемого на шаге (С) путем реакции с литием, натрием или калием, или с их сочетанием, представляет собой метанол, этанол, пропанол, i-пропанол, n-бутанол, i-бутанол, или терт-бутанол.

[0040] В соответствии с некоторыми реализациями настоящей заявки в первом изложенном здесь способе, литий, натрий и калий или их сочетание для образования основания, используемого на шаге (С) путем реакции с С1-4 спиртом независимо применяются, в некоторых сочетаниях, в эквивалентной молярной пропорции от 0,1 до 10 единиц на 1 эквивалентную единицу соединения с формулой (VIIa), формулой (VIIa-1), или формулой (VIIa-2). В других реализациях эквивалентная молярная пропорция составляет от 2 до 6 единиц на 1 эквивалентную весовую единицу соединения с формулой (VIIa), формулой (VIIa-1), или формулой (VIIa-2). В других реализациях эквивалентная молярная пропорция составляет от 2,5 до 6 единиц на 1 эквивалентную весовую единицу соединения с формулой (VIIa), формулой (VIIa-1), или формулой (VIIa-2). В некоторых других реализациях эквивалентная молярная пропорция равняется 0,1; 0,5; 1; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 5; 6; 7; 8; 9 или 10 единиц на 1 эквивалентную весовую единицу соединения с формулой (VIIa), формулой (VIIa-1), или формулой (VIIa-2).

[0041] В некоторых реализациях настоящей заявки, в первом способе, соединение с формулой (IVa) на шаге (А) приготовляется посредством процесса, включающего в себя реагирование соединения с формулой (VIIIa) и соединения с формулой (IX),

, ,

где R3a и R3b определены в настоящей заявке.

[0042] Заявляется промежуточное соединение продукт, содержащий соединение дигидропиримидина с формулой (Va), или его таутомер с формулой (Va1), или его соль, или их сочетание,

или ,

где каждый R1 и R2 представляет собой F, Cl, или Br.

R3b представляет собой метокси или этокси;

R3a представляет собой Н или С1-3 алкил;

каждый R9 независимо представляет собой Н, гало, С1-4 алкил, С1-4 алкилтио, С1-4 галоалкил, С3-6 циклоалкил, -(CR7R7a)m-C(=O)-N(R8R8a), или -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8;

каждый R7a и R7 независимо представляет собой Н, гало, С1-4 алкил, С1-4 галоалкил, -(СН2)m-ОН или -(CH2)m-C(=O)O-R8; или R7a и R7, вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, образуют С3-6 циклоалкильную группу, С2-9 гетероцикличную группу, или -(С=O)-;

каждый R8 и R8a независимо представляет собой Н, С1-4 алкил, амин-С1-4-алкил, С1-4 алкокси, C1-6 алкил-S(=O)q-, С6-10 арил, С1-9 гетероарил, С3-6 циклоалкил, С2-9 гетероциклил, С6-10 арил-С1-6-алкил, С1-9 гетероарил-С1-6-алкил, С3-6 циклоалкил-С1-4-алкил, С2-9 гетероциклил-С1-6-алкил, С2-9гетероциклил-S(=O)q-, C1-9 гетероарил-S(=O)q-, С3-6 циклоалкил-S(=O)q-, С6-10 арил-S(=O)q-, -(СН2)m-ОН, -(СН2)m-С(=O)O-(СН2)m-Н, или -(СН2)m-ОС(=O)-(СН2)m-Н;

каждый m независимо принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4;

R10 представляет собой Н или дейтерий;

f принимает значения 1, 2, 3 или 4;

j принимает значения 0, 1 или 2;

Z представляет собой -О-, -S-, -S(=O)t, или -N(R4)-;

t принимает значения 0, 1 или 2; и

R4 представляет собой Н или С1-4 алкил;

[0043] В некоторых реализациях настоящей заявки присутствует промежуточное соединение с формулой (Va-1), или его таутомер с формулой (Va1-1), или его соль, или их сочетание,

или ,

где R3a, R3b, R1, R2 и Z определены в настоящей заявке.

[0044] В некоторых реализациях настоящей заявки присутствует промежуточное соединение с формулой (Va-2), или его таутомер с формулой (Va1-2), или его соль, или их сочетание,

или ,

где R1 представляет собой F или Cl; и R2 представляет собой Cl или Br.

Z представляет собой -O-, -S-, или -N(CH3)-;

где R3b представляет собой метокси или этокси; и

R3a представляет собой Н, метил, этил, изопропил, или пропил.

[0045] В некоторых случаях в настоящей заявке процесс приготовления соединения дигидропиримидина с формулой (I), или его таутомера с формулой (Ia), или их комбинации (такой, как второй способ, изображенный на схеме 2),

или ,

где каждый R1 и R2 независимо представляет собой F, Cl, или Br;

R3 представляет собой С1-4 алкил;

Z представляет собой -О-, -S-, -S(=O)t-, или -N(R4)-;

Y представляет собой -О-, -S-, -S(=O)t, -(CH2)q-, или -N(R5)-;

каждый t и q независимо имеет значение 0, 1 или 2;

каждый из R4 и R5 независимо представляет собой Н или С1-4 алкил;

каждый R6 независимо представляет собой Н, дейтерий, гало, С1-4 алкил, С1-4 галоалкил, амин, С1-4 алкил амин, C1-4 алкокси, нитро, триазолил, тетразил, -(CR7R7a)m-OH, -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)t-N(R8a)2, -S(=O)qOR8a, -(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, или -(CR7R7a)m-C(=O)N(R8R8a);

каждый R7a и R7 независимо представляет собой Н, гало, С1-4 алкил, С1-4 галоалкил, -(СН2)m-ОН, или -(CH2)m-C(=O)O-R8; или R7a и R7, вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, образуют С3-6 циклоалкильную группу, С2-9 гетероцикличную группу, или -(С=O)-;

каждый R8 и R8a независимо представляет собой Н, С1-4 алкил, амин-С1-4-алкил, С1-4 алкокси, C1-6 алкил-S(=O)q-, С6-10 арил, С1-9 гетероарил, С3-6 циклоалкил, С2-9 гетероциклил, С6-10 арил-С1-6-алкил, С1-9 гетероарил-С1-6-алкил, С3-6 циклоалкил-С1-4-алкил, С2-9 гетероциклил-С1-6-алкил, С2-9 гетероциклил-S(=O)q-, C1-9 гетероарил-S(=O)q-, С3-6 циклоалкил-S(=O)q-, С6-10 арил-S(=O)q-, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-H, или -(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-H;

каждый R9 независимо представляет собой Н, гало, С1-4 алкил, С1-4 алкилтио, С1-4 галоалкил, С3-6 циклоалкил, -(CR7R7a)m-C(=O)-N(R8R8a), или -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8;

R10 представляет собой Н или дейтерий;

n принимает значения 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

каждый m независимо принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4;

f принимает значения 1, 2, 3 или 4; и

j принимает значения 0, 1 или 2;

где процесс состоит из следующих шагов:

шаг (1): реагирование соединения амидина с формулой (II), или его соли с альдегидным соединением с формулой (III) и соединенем с формулой (IVa) для получения соединения с формулой (Va) (в соответствии с некоторыми реализациями заявляемого изобретения, реакция шага (А) может происходить, без ограничения сказанным далее, в одном реакционном сосуде без выделения промежуточных соединений),

, , , ,

шаг (2): образование соединения с формулой (X) из соединения с формулой (Va) посредством переэтерификации, и переэтерификация может происходить в присутствии основания.

,

где R3b представляет собой метокси или этокси; и

R3a представляет собой Н или C1-3 алкил;

шаг (3): галогенирование соединения с формулой (X) для образования галида; и затем реагирование галида и соединения с формулой (VI), или его соли для получения соединения с формулой (I) или с формулой (Ia),

[0046] В других реализациях присутствует соединение дигидропиримидина с формулой (I-1) или его таутомер с формулой (Ia-1),

или ,

где каждый R6 независимо представляет собой Н, гало, С1-4 алкил, С1-4 галоалкил, амин, С1-4 алкиламин, С1-4 алкокси, нитро, триазолил, тетразил, -(CR7R7a)m-OH, -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)t-N(R8a)2, -S(=O)qOR8a, -(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, или -(CR7R7a)m-C(=O)N(R8R8a); и

каждый R7a и R7 независимо представляет собой Н, С1-4 алкил, С1-4 галоалкил, -(СН2)m-ОН, или -(CH2)m-C(=O)O-R8;

каждый R1, R2, R3, Z, n, Y, m, q, R8a, t и R8 определен в настоящей заявке.

[0047] В соответствии с реализациями настоящей заявки, второй способ приготовления оптически чистого соединения дигидропиримидина с формулой (I-1), или его таутомера с формулой (Ia-1) состоит из следующих шагов:

шаг (1): реагирование соединения амидина с формулой (II-1), или его соли и альдегидного соединения с формулой (III-1) и соединения с формулой (IVa) для получения соединения с формулой (Va-1) (в соответствии с некоторыми реализациями заявляемого изобретения, реакция шага (А) может происходить в одном реакционном сосуде без выделения промежуточных соединений).

, , , ,

шаг (2): образование соединения с формулой (Х-1) из соединения с формулой (Va-1) посредством переэтерификации, где переэтерификация может происходить в присутствии основания,

, ,

где R3a и R3b определены в настоящей заявке.

шаг (3): галогенирование соединения с формулой (Х-1) для образования галида; и затем реагирование промежуточного соединения и соединения с формулой (VI), или его соли для получения соединения с формулой (I-1) или с формулой (Ia-1),

[0048] В других реализациях присутствует соединение дигидропиримидина с формулой (I-2) или его таутомер с формулой (Ia-2),

или ,

где R1 представляет собой F или Cl; и R2 представляет собой Cl или Br; R3, Z, n, R6 и Y определены в настоящей заявке.

[0049] В соответствии с некоторыми реализациями настоящей заявки, второй способ приготовления соединения дигидропиримидина с формулой (I-2), или его таутомера с формулой (Ia-2) состоит из следующих шагов:

шаг (1): реагирование соединения амидина с формулой (II-1), или его соли и альдегидного соединения с формулой (III-2) и соединения с формулой (IVa) для получения соединения с формулой (Va-2) (в соответствии с некоторыми реализациями заявляемого изобретения, реакция шага (А) может происходить в одном реакционном сосуде без выделения промежуточных соединений).

, , , ,

шаг (2): образование соединения с формулой (Х-2) из соединения с формулой (Va-2) посредством переэтерификации, где переэтерификация может происходить в присутствии основания,

; ,

где R3a и R3b определены в настоящей заявке.

шаг (3): галогенирование соединения с формулой (Х-2) для образования галида; и затем реагирование галида и соединения с формулой (VI), или его соли для получения соединения с формулой (I-2) или с формулой (Ia-2),

[0050] В некоторых реализациях настоящей заявки по второму способу, R3 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, терт-бутил, или бутил; Z представляет собой -О-, -S-, или -N(CH3)-; Y представляет собой -О-, -S-, -S(=O)2, или -(CH2)q-; каждый R6 независимо представляет собой Н, гало, С1-4 алкил, С1-4 галоалкил, амин, C1-4 алкиламин, С1-4 алкокси, нитро, триазолил, тетразил, -(CR7R7a)m-OH, -S(=O)qOR8a, -(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2, -(CR7Ra)t-N(R8a)2, -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-OC(=O)-R8 или -(CR7R7a)m-C(=O)N(R8R8a); каждый R7a и R7 независимо представляет собой H, метил, этил, трифторметил, -(СН2)m-ОН, или -(CH2)m-C(=O)O-R8; каждый R8 и R8a независимо представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, аминометил, метокси, С1-4 алкил-S(=O)2-, фенил, пиридил, тиазолил, фуранил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пирролил, пиримидинил, пиридазинил, диазолил, триазолил, тетразолил, тиэнил, пиразолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, пиранил, триазинил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропил-S(=O)2-, циклобутил-S(=O)2-, циклопентил-S(=O)2-, циклогексил-S(=O)2-, нафтил-S(=O)2-, фенил-S(=O)2-, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-H или -(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-Н; R3b представляет собой метокси или этокси; и R3a представляет собой Н, метил, этил, изопропил или пропил.

В соответствии с реализациями настоящей заявки в изложенном втором способе реакция на шаге (1) производится при температуре от 25°С до 154°С. В некоторых других реализациях реакция на шаге (1) производится при температуре от 60°С до 100°С.

В некоторых реализациях настоящей заявки во втором способе, изложенном выше, шаг (1) дополнительно содержит шаг охлаждения полученного соединения с формулой (Va) шага (1) для получения твердого соединения с формулой (Va) при температуре охлаждения от -40°С до 40°С. В некоторых других реализациях температура охлаждения находится в диапазоне от 25°С до 40°С. В других реализациях продолжительность охлаждения составляет от 0 часов до 24 часов. В других реализациях продолжительность охлаждения составляет от 1 минуты до 24 часов. В других реализациях продолжительность охлаждения составляет от 1 часа до 8 часов.

[0051] В некоторых реализациях настоящей заявки во втором способе, изложенном выше, соединение амидина с формулой (II) реагирует с альдегидным соединением с формулой (III) и с соединением с формулой (IVa) в первом органическом растворителе. В некоторых реализациях первый органический растворитель применяется в эквивалентной весовой пропорции от 0 до 80 единиц на 1 эквивалентную единицу соединения амидина с формулой (II), или его соли. В некоторых реализациях первый органический растворитель применяется в эквивалентной весовой пропорции от 1 до 20 единиц на 1 эквивалентную единицу соединения амидина с формулой (II), или его соли.

[0052] В некоторых реализациях настоящей заявки во втором способе, изложенном выше, шаг (1) дополнительно содержит шаг очистки твердого соединения с формулой (Va). В некоторых реализациях твердое соединение с формулой (Va) подвергается очистке как минимум одним из перечисленных ниже способов: (1) растирание в порошок (или порошкование); (2) рекристаллизация; (3) промывание.

[0053] В соответствии с некоторыми реализациями настоящей заявки очистка производится во втором органическом растворителе. В некоторых реализациях второй органический растворитель применяется в эквивалентной весовой пропорции от 2 до 20 единиц на 1 эквивалентную единицу соединения амидина с формулой (II), или его соли.

[0054] В соответствии с некоторыми реализациями настоящей заявки в изложенном втором способе растирание в порошок производится при температуре от -20°С до 50°С. В некоторых реализациях растирание в порошок производится при температуре от 0°С до 40°С.

[0055] В некоторых реализациях настоящей заявки во втором способе, изложенном выше, рекристаллизация включает в себя процесс кристаллизации при температуре от -30°С до 40°С. В некоторых реализациях процесс кристаллизации производится при температуре от 0°С до 40°С. В некоторых реализациях рекристаллизация включает в себя процесс кристаллизации продолжительностью от 1 часа до 20 часов. В других реализациях процесс рекристаллизации включает в себя процесс кристаллизации продолжительностью от 1 до 10 часов.

[0056] В соответствии с некоторыми реализациями настоящей заявки в изложенном вором способе промывание производится при температуре от 0°С до 30°С.

[0057] В некоторых реализациях настоящей заявки во втором способе, изложенном выше, первый и второй органический растворитель независимо представляет собой С1-4 спирт, С1-4 спирт в смеси с водой, ацетон, диэтиловый эфир, изопропиловый эфир, петролейный эфир, тетрагидрофуран, ацетонитрил, циклопентан, циклогексан, n-гексан, С1-4 галоидалкановый растворитель, этилацетат, трифторэтанол, 2-метоксиэтанол, 1,2-диметоксиэтан, 2-метоксиэтиловый эфир, N,N-диметил формамид, N-метилпиролидон, или их сочетание. В других реализациях, первый и второй органический растворитель независимо представляет собой метанол, этанол, n-пропанол, i-пропанол, n-бутанол, терт-бутанол, смесь этанола с водой в объемной пропорции от 10:90 до 90:10, смесь этанола с водой в объемной пропорции 50:50, ацетон, тетрагидрофуран, N-метилпиролидон, трифторэтанол, 2-метоксиэтанол, 1,2-диметоксиэтан, 2-метоксиэтиловый эфир, этилацетат, гликоль N,N-диметил формамид, или их сочетание.

[0058] В некоторых реализациях настоящей заявки во втором способе, изложенном выше, основание, используемое на шаге (2), образуется реакцией лития, натрия, или калия или их сочетания с С1-4 спиртом.

[0059] В некоторых реализациях настоящей заявки во втором способе, изложенном выше, С1-4 спирт для образования основания, используемый в переэтерификации на шаге (2) путем реакции с литием, натрием или калием, или с их сочетанием, представляет собой метанол, этанол, пропанол, i-пропанол, n-бутанол, i-бутанол, или терт-бутанол.

[0060] В соответствии с некоторыми реализациями настоящей заявки во втором изложенном здесь способе, литий, натрий и калий или их сочетание для образования основания, используемые в шаге (2) реакцией с С1-4 спиртом, независимо применяются, в некоторых сочетаниях, в эквивалентной молярной пропорции от 0,5 до 10 единиц на 1 эквивалентную единицу соединения с формулой (Va), формулой (Va-1), или формулой (Va-2). В других реализациях эквивалентная молярная пропорция составляет от 2 до 8 единиц на 1 эквивалентную весовую единицу соединения с формулой (Va), формулой (Va-1), или формулой (Va-2). В других реализациях эквивалентная молярная пропорция составляет от 2,5 до 8 единиц на 1 эквивалентную весовую единицу соединения с формулой (Va), формулой (Va-1), или формулой (Va-2). В других реализациях эквивалентная молярная пропорция равняется 0,5; 1; 2,5; 3; 3,5; 4; 5; 6; 7; 8; 9 или 10 единиц на 1 эквивалентную весовую единицу соединения с формулой (Va), формулой (Va-1), или формулой (Va-2).

[0061] В некоторых реализациях настоящей заявки во втором способе, изложенном выше, реакция галогенирования на шаге (3) производится в четвертом органическом растворителе, и где четвертый органический растворитель представляет собой один или более С1-4 спирт, один или более С1-4 галоалкан, этилацетат, ацетонитрил, изопропиловый эфир, петролейный эфир, толуол, ксилен, тетрагидрофуран, ацетон, или их сочетание. В других реализациях четвертый органический растворитель представляет собой дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, ацетонитрил, изопропиловый эфир, петролейный эфир, тетрагидрофуран, метанол, этанол, пропанол, i-пропанол, n-бутанол, терт-бутанол, этилацетат, ацетон, или их сочетание.

[0062] В некоторых реализациях настоящей заявки во втором способе, изложенном выше, реакция галогенирования на шаге (2) производится в присутствии галогенирующего агента, и где галогенирующий агент представляет собой N-бромсукцинимид, N-хлорсукцинимид, N-йодсукцинимид, 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, или 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоин, или их сочетание.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ И ОБЩАЯ ТЕРМИНОЛОГИЯ

[0063] В настоящей заявке термины «алкил» или «алк-» или «алкильная группа» используются как взаимозаменяемые, например, алкил, аминоалкил, алкиламин, алкилтио или алкокси относится к линейному или разветвленному моновалентному углеводородному радикалу, в состав которого входят от 1 до 10 атомов углерода. При этом алкильная группа может быть дополнительно замещена одним или более заместителями, приведенными в настоящей заявке. В некоторых других реализациях алкильная группа содержит 1-10 атомов углерода. В других реализациях алкильная группа содержит 1-6 атома углерода. В других реализациях алкильная группа содержит 1-4 атома углерода. В других реализациях алкильная группа содержит 1-3 атома углерода.

[0064] К некоторым неограничительным примерам алкильной группы относятся метил (Me, -СН3), этил (Et, -СН2СН3), n-пропил (n-Pr, -СН2СН2СН3), изопропил (i-Pr, -СН(СН3)2), n-бутил (n-Bu, -СН2СН2СН2СН3), изобутил (i-Bu, -СН2СН(СН3)2), sec-бутил (s-Bu, -СН(СН3)СН2СН3), терт-бутил (t-Bu, -С(СН3)3), n-пентил (-СН2СН2СН2СН2СН3), 2-пентил (-СН(СН3)СН2СН2СН3), 3-пентил (-СН(СН2СН3)2), 2-метил-2-бутил (-С(СН3)2СН2СН3), 3-метил-2-бутил (-СН(СН3)СН(СН3)2), 3-метил-1-бутил (-СН2СН2СН(СН3)2), 2-метил-1-бутил (-СН2СН(СН3)СН2СН3), n-гексил (-СН2СН2СН2СН2СН2СН3), 2-гексил (-СН(СН3)СН2СН2СН2СН3), 3-гексил (-СН(СН2СН3)(СН2СН2СН3)), 2-метил-2-пентил(-С(СН3)2СН2СН2СН3), 3-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН(СН3)СН2СН3), 4-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН2СН(СН3)2), 3-метил-3-пентил (-С(СН3)(СН2СН3)2), 2-метил-3-пентил(-СН(СН2СН3)СН(СН3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СН3)2СН(СН3)2), 3,3-диметил-2-бутил (-СН(СН3)С(СН3)3, n-гептил и n-октил, и т.д.

[0065] Термин «аминоалкил» относится к С1-10 линейной или разветвленной алкильной группе, замещенной одной или более аминогруппами. В некоторых реализациях аминоалкильной группой считается C1-6 аминоалкильная группа, где алкильная группа определена в настоящей заявке. К некоторым неограничительным примерам аминоралкильной группы относится аминометил, 2-аминоэтил, 2-аминоизопропил, аминопропил, аминобутил и аминогексил, и т.д.

[0066] Термин «алкокси» относится к алкильной группе, прикрепленной к остаточной части молекулы посредством атома кислорода, где алкильная группа определена в настоящей заявке. В отсутствие иных указаний алкоксильная группа содержит 1-10 атомов углерода. В некоторых реализациях алкоксильная группа содержит 1-6 атомов углерода. В других реализациях алкоксильная группа содержит 1-4 атома углерода. В других реализациях алкоксильная группа содержит 1-3 атома углерода. К некоторым неограничительным примерам алкоксильной группы относятся метокси, (МеО, -ОСН3), этокси (EtO, -ОСН2СН3), пропокси (n-PrO, n-пропокси, -ОСН2СН2СН3), изопропокси (i-PrO, i-пропокси, -ОСН(СН3)2), n-бутокси (n-BuO, -ОСН2СН2СН2СН3), 1-метил-пропокси (s-BuO, s-бутокси, ОСН(СН3)СН2СН3), 2-метил-1-пропокси (i-BuO, i-бутокси, -ОСН2СН(СН3)2), терт-бутокси (t-BuO, t-бутокси, -ОС(СН3)3), n-пентокси (-ОСН2СН2СН2СН2СН3), 2-пентокси (-ОСН(СН3)СН2СН2СН3), 3-пентокси (-ОСН(СН2СН3)2), 2-метил-2-бутокси(-ОС(СН3)2СН2СН3), 3-метил-2-бутокси (-ОСН(СН3)СН(СН3)2), 3-метил-1-бутокси (-ОСН2СН2СН(СН3)2), 2-метил-1-бутокси (-ОСН2СН(СН3)СН2СН3) и n-гексилокси (-ОСН2СН2СН2СН2СН2СН3), и т.д.

[0067] Термин «галоалкил», «галоалкенил» и «галоалкокси» соответственно относится к алкилу, алкенилу или алкокси, в зависимости от ситуации, замещенному одним или более атомами галогена. Причем алкил, алкенил и алкокси определены в настоящей заявке. К некоторым неограничительным примерам этих групп относятся -CF3, -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCH2CHF2, -OCH2CHCl2 и -OCH(CH3)CHF2, и т.д..

[0068] Термин «алкиламино» охватывает «N-алкиламино» и «N,N-диалкиламино», где аминогруппы независимо замещены одним алкильным радикалом или, соответственно, двумя алкильными радикалами. Причем аминогруппа и алкильная группа определены в настоящей заявке. В некоторых реализациях алкиламино радикал представляет собой «нижний алкиламино» радикал с одной или двумя С1-6 алкильными группами, прикрепленными к атому азота. В других реализациях алкиламино радикалом называется C1-4 нижняя алкиламино группа. В других реализациях алкиламино радикалом называется C1-3 нижняя алкиламино группа. К некоторым неограничительным примерам подходящего алкиламино радикала относятся моно или диалкиламино. Некоторые примеры включают в себя, не ограничиваясь перечисленным далее, метиламино, этиламино, изопропиламино, пропиламино, терт-бутиламино, n-бутиламино, 1-метилпропиламино, n-пентиламино, n-гексиламино, N,N-диметиламино и N,N-диэтиламино, и т.д.

[0069] Термин «алкилтио» относится к радикалу, содержащему линейный или разветвленный алкильный радикал, включающий в себя от одного до десяти атомов углерода, прикрепленный к дивалентному атому серы. Причем алкильная группа определена в настоящей заявке. К некоторым неограничительным примерам алкилтиогруппы относятся метилтио (CH3S-) и этилтио, и т.д.

[0070] Термин «циклоалкил» относится к моновалентному или мультивалентному насыщенному кольцу с 3-12 атомами углерода как моноцикличной, бицикличной или трицикличной системе. При этом циклоалкильная группа может быть дополнительно замещена одним или более заместителями, приведенными в настоящей заявке. В некоторых реализациях циклоалкил содержит от 3 до 12 атомов углерода. В других реализациях циклоалкил содержит от 3 до 8 атомов углерода. В других реализациях циклоалкил содержит от 3 до 6 атомов углерода. Некоторые примеры включают в себя, не ограничиваясь перечисленным далее, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопентил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклогендецил и циклододецил, и т.д.

[0071] Термин «циклоалкилалкил» относится к алкильному радикалу, замещенному одним или более циклоалкильными радикалами, где циклоалкил и алкил определены в настоящей заявке. К некоторым неограничительным примерам циклоалкилалкил группы относятся циклопропилметил, циклопропилэтил, циклопропилпропил, циклобутилметил, циклобутилэтил, циклобутилпропил, циклопентилметил, циклопентилэтил, циклопентилпропил, циклогексилметил, цикелогексилэтил и циклогексилпропил, и т.д.

[0072] Термин «циклоалкилокси» или «циклоалкокси» относится к циклоалкильной группе, прикрепленной к остаточной части молекулы посредством атома кислорода. Причем циклоалкильная группа определена в настоящей заявке. К некоторым неограничительным примерам циклоалкилокси группы относятся циклопропокси, циклопентилокси и циклогексилокси, и т.д.

[0073] Термин «циклоалкиламино» относится к аминогруппе, замещенной одним или двумя циклоалкильными радикалами. К некоторым неограничительным примерам такого радикала относятся циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино и циклогексиламино, и т.д. В некоторых реализациях циклоалкил циклоалкиламино группы может быть дополнительно замещен одним или более заместителями, определенными в настоящей заявке.

[0074] Термин «гетероциклил» относится к насыщенной или ненасыщенной, неароматической, моноциклической, бициклической и трициклической системе, в которой как минимум одно кольцевое звено выбирается из азота, серы и кислорода. При этом гетероцикличная группа может быть дополнительно замещена одним или более заместителями, приведенными в настоящей заявке. В отсутствие иных указаний, гетероцикличная группа может представлять собой связанный углерод или азот, и -СН2- группа может быть дополнительно замещена -С(=O)- группой. Сера в этой группе может быть дополнительно окислена до S-оксида и азот может быть дополнительно окислен до N-оксида. В некоторых реализациях гетероцикличная группа может представлять собой С2-10 гетероцикличную группу, которая относится к гетероцикличной группе, содержащей от 2 до 10 атомов углерода и как минимум один гетероатом, выбранный из азота, серы и кислорода. В некоторых реализациях гетероцикличная группа может представлять собой С2-9 гетероцикличную группу, которая относится к гетероцикличной группе, содержащей от 2 до 9 атомов углерода и как минимум один гетероатом, выбранный из азота, серы и кислорода. В других реализациях гетероцикличная группа может представлять собой С2-7 гетероцикличную группу, которая относится к гетероцикличной группе, содержащей от 2 до 7 атомов углерода и как минимум один гетероатом, выбранный из азота, серы и кислорода. В некоторых других реализациях гетероцикличная группа может представлять собой С2-5 гетероцикличную группу, которая относится к гетероцикличной группе, содержащей от 2 до 5 атомов углерода и как минимум один гетероатом, выбранный из азота, серы и кислорода. К некоторым неограничительным примерам гетероцикличной группы относятся оксиранил, тиэтанил, пирролидинил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолидинил, тетрагидрофуранил, дигидротиэнил, дигидропиранил, пиперидинил, морфолинил, тетрагидропиримидинил, оксазинанил, тиоморфолинил и пиперазинил, и т.д. -СН2- группа гетероцикличной группы может быть замещена

-С(=O), к некоторым неограничительным примерам такой группы относятся 2-оксопирролидинил, 2пиперидинонил, 3-морфолинонил, 3-тиоморфолинонил и оксотетрагидропиримидинил и т.д.

[0075] Термин «гетероциклилалкил» относится к гетероцикличной группе, прикрепленной к остаточной части молекулы посредством алкильной группы, где гетероциклил и алкил определены в настоящей заявке. В некоторые неограничительные примеры такой группы включены пирролидинилметил, пиперидинилметил, пиперидинилэтил, морфолинилметил и морфолинилэтил, т.д.

[0076] Термин «галоген» относится к фторину (F), хлорину (Cl), бромину (Br), или йодину (I).

[0077] Термин «арил» относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим карбоциклическим кольцевым системам с общим количеством звеньев цепи от шести до четырнадцати, предпочтительно от шести до двенадцати звеньев цепи, и наиболее предпочтительно от шести до десяти звеньев цепи, где каждое кольцо системы содержит от 3 до 7 звеньев цепи и имеет одну или больше точек крепления к остальной части молекулы. При этом арил может быть дополнительно замещен заместителем, приведенным в настоящей заявке. В настоящей заявке термины «арил» и «ароматическое кольцо» допускается использовать как взаимозаменяемые. К некоторым неограничительным примерам арильной группы относятся фенил, 2,3-дигидро-1H-инденил, нафталенил и антраценил, и т.д.

[0078] Термин «арилалкил» и «аралкил» относится к арильной группе, прикрепленной к остаточной части молекулы посредством алкильной группы, причем арил и алкил определены в настоящей заявке. К некоторым неограничительным примерам такой группы относятся бензил, фенилэтил и нафталенилметил, и т.д.

[0079] Термин «ариламино» относится к аминогруппе, замещенной одним или двумя арильными группами. К некоторым неограничительным примерам такой группы относится N-фениламино. В некоторых реализациях допускается дополнительная замена арильной группы на ариламино.

[0080] Термин «гетероарил» относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим карбоциклическим кольцевым системам с общим количеством звеньев цепи от пяти до двенадцати, или от пяти до десяти звеньев цепи, или от пяти до шести звеньев цепи, и где как минимум одно звено кольца выбирается из азота, серы и кислорода, и где каждое кольцо системы содержит от 3 до 7 звеньев цепи и имеет единственную или несколько точек крепления к остальной части молекулы. В настоящей заявке термины «гетероарил» и «гетероароматическое кольцо» допускается использовать как взаимозаменяемые. В некоторых реализациях гетероарильная группа может представлять собой С1-9 гетероарильную группу, которая относится к гетероарильной группе, содержащей от 1 до 9 атомов углерода и как минимум один гетероатом, выбранный из азота, серы и кислорода. В некоторых реализациях гетероарильная группа может представлять собой С1-7 гетероарильную группу, которая относится к гетероарильной группе, содержащей от 1 до 7 атомов углерода и как минимум один гетероатом, выбранный из азота, серы и кислорода. В других реализациях гетероарильная группа может представлять собой C1-6 гетероарильную группу, которая относится к гетероарильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода и как минимум один гетероатом, выбранный из азота, серы и кислорода. В некоторых реализациях гетероарильная группа может представлять собой С1-5 гетероарильную группу, которая относится к гетероарильной группе, содержащей от 1 до 5 атомов углерода и как минимум один гетероатом, выбранный из азота, серы и кислорода. В других реализациях гетероарильная группа может представлять собой C1-4 гетероарильную группу, которая относится к гетероарильной группе, содержащей от 1 до 4 атомов углерода и как минимум один гетероатом, выбранный из азота, серы и кислорода. В других реализациях гетероарильная группа может представлять собой С1-3 гетероарильную группу, которая относится к гетероарильной группе, содержащей от 1 до 3 атомов углерода и как минимум один гетероатом, выбранный из азота, серы и кислорода. К некоторым неограничительным примерам такой группы относятся фуранил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пирролил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, тиэнил, диазолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, изотиазолил, охадиазолил, тиадиазолил, пиранил и триазинил, и т.д., сюда же относится следующее бицикличное кольцо, но не ограничиваясь перечисленным: бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофенил, индолил, оксоиндолил, индолинил, имидазопиридил, пиразоприридил, пиразопиримидинил, квинолил, изоквинолил и квиназолинил, и т.д. При этом гетероарильная группа может быть дополнительно замещена одним или более заместителями, приведенными в настоящей заявке.

[0081] Термин «гетероарилалкил» относится к гетероарильной группе, прикрепленной к остаточной части молекулы посредством алкильной группы, где гетероарил и алкил определены в настоящей заявке. «Гетероарилалкильная» группа может быть дополнительно замещена одним или более заместителями, приведенными в настоящей заявке. К некоторым неограничительным примерам такой группы пиридилметил, пирролилетил и квинолиметил, и т.д.

[0082] Термин «содержать» используется в качестве открытого выражения и означает наличие излагаемого здесь материала, не исключая при этом других материалов.

[0083] Помимо этого, в отсутствие иных указаний, фраза «каждый…независимо» используется взаимозаменяемо с фразой «каждый (из)…и…независимо». Следует широко понимать тот факт, что конкретные варианты, выражаемые одним и тем символом, являются взаимонезависимыми в разных радикалах; или то, что конкретные варианты, выражаемые одним и тем символом, взаимонезависимы в одинаковых радикалах. Например, в формуле (а), несколько n взаимонезависимы, несколько R6 также взаимонезависимы,

[0084] В настоящей заявке система, содержащая группу, сформированную двойной связью, соединенную волнистой связью, трактуется как (Z) или (Е) конфигурация, или как сочетание этих конфигураций.

[0085] На растворитель, используемый для реакций настоящей заявки, не накладывается особых ограничений; растворитель, используемый в настоящей заявке, допускается применять сколь угодно долго, чтобы растворить исходные материалы и не подавлять реакцию. Кроме того, многие сходные модификации в этой области, замены аналогичным объектом, или растворитель, смесь растворителей и смесь растворителей в других пропорциях, эквивалентные приведенным в настоящей заявке, одинаково пригодны для включения в настоящую заявку. При этом растворителем могут быть спирты, водно-спиртовые смеси, эфиры, галоуглеводороды, сложные эфиры, кетоны, ароматические углеводороды, алканы, ацетонитрил, трифторэтанол, N,N-диметил формамид (DMF), N-метилпиролидон (NMP), или их сочетание. Например, метанол, этанол, n-пропанол, i-пропанол, n-бутанол, i-бутанол, водно-этаноловая смесь в объемной пропорции 50:50, трифторэтанол, терт-бутанол, петролейный эфир, n-пентан, n-гексан, n-гептан, циклогексан, изопропиловый эфир, DMF, тетрагидрофуран, этиловый эфир, диоксан, метил третичный бутиловый эфир (МТВЕ), 1,2-диметоксилэтан, NMP, 2-метоксиэтанол, 1,2-диметоксиэтан, диэтиленгликоль диметиловый эфир, триэтиленгликоль диметиловый эфир, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, тетрахлорметан, этилацетат, изопропилацетат, ацетон, бутанон, бензол, толуол, ксилен или их сочетание.

[0086] На долю воды в растворителе особых ограничений не накладывается. Поскольку растворитель, содержащий определенную долю воды, допускается использовать в реакции настоящей заявки, он может быть полноправно включен в настоящую заявку. Доля воды в растворителе приблизительно меньше 0,05%; меньше 0,1%; меньше 0,2%; меньше 0,5%; меньше 5%, меньше 10%; меньше 25%; меньше 30%; или 0%.

[0087] На растворитель, используемый для рекристаллизации в настоящей заявке, не накладывается особых ограничений; растворитель, используемый в настоящей заявке, допускается применять сколь угодно долго, чтобы растворить исходные материалы и обеспечить выпадение в осадок кристаллизованного продукта при определенных условиях. Кроме того, многие сходные модификации в этой области, замены аналогичным объектом, или растворитель, смесь растворителей и смесь растворителей в других пропорциях, эквивалентные приведенным в настоящей заявке, одинаково пригодны для включения в настоящую заявку. При этом растворителем могут быть спирты, водно-спиртовые смеси, эфиры, галоуглеводороды, сложные эфиры, кетоны, ароматические углеводороды, алканы, ацетонитрил, трифторэтанол, N,N-диметил формамид (DMF), N-метилпиролидон (NMP), или их сочетание. Например, метанол, этанол, n-пропанол, i-пропанол, n-бутанол, i-бутанол, водно-этаноловая смесь в объемной пропорции 50:50, трифторэтанол, терт-бутанол, петролейный эфир, n-пентан, n-гексан, n-гептан, циклогексан, изопропиловый эфир, DMF, тетрагидрофуран, этиловый эфир диоксан, метил третичный бутиловый эфир (МТВЕ), 1,2-диметоксилэтан, NMP, 2-метоксиэтанол, 1,2-диметоксиэтан, диэтиленгликоль диметиловый эфир, триэтиленгликоль диметиловый эфир, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, тетрахлорметан, этилацетат, изопропилацетат, ацетон, бутанон, бензол, толуол, ксилен или их сочетание.

[0088] Температура, при которой происходят реакции настоящей заявки, должна обеспечивать реакцию в одном реакционном сосуде без выделения промежуточных соединений. Кроме того, многие сходные модификации в этой области, замены аналогичным объектом, или растворитель, смесь растворителей и смесь растворителей в других пропорциях, эквивалентные приведенным в настоящей заявке, одинаково пригодны для включения в настоящую заявку. В некоторых реализациях, температура, обеспечивающая реакцию в одном реакционном сосуде без выделения промежуточных соединений, находится приблизительно в диапазоне от комнатной температуры (обычно 25°С) до 154°С. Реакция производится при низкой температуре в начале или на раннем этапе, после возрастания температуры реакция происходит при повышенной температуре, которая может находиться в диапазоне приблизительно от 25°С до точки кипения растворителя, от приблизительно 30°С до точки кипения растворителя, от приблизительно 25°С до 154°С, или от приблизительно 30°С до 154°С.

[0089] Любая температура включается в настоящую заявку, если она пригодна для охлаждения после реакции в одном реакционном сосуде.. Кроме того, многие сходные модификации в этой области, замены аналогичным объектом, или растворитель, смесь растворителей и смесь растворителей в других пропорциях, эквивалентные приведенным в настоящей заявке, одинаково пригодны для включения в настоящую заявку. В некоторых реализациях температура охлаждения находится в диапазоне приблизительно от -80°С до 60°С. После завершения реакции в одном реакционном сосуде производится охлаждение реагирующей смеси при повышенной температуре, вполне возможно, от точки кипения растворителя до 60°С, от точки кипения растворителя до 40°С, от точки кипения растворителя до 30°С, от точки кипения растворителя до 25°С, от точки кипения растворителя до 0°С, от точки кипения растворителя до - 10°С, от точки кипения растворителя до -15°С, от точки кипения растворителя до -20°С, от точки кипения растворителя до -40°С, от точки кипения растворителя до -50°С, или точки кипения растворителя до -80°С, возможно, от примерно 60°С до -20°С, от примерно 50°С до -20°С, от примерно 40°С до 10°С, от примерно 30°С до 10°С, или от примерно комнатной температуры (обычно 25°С) до 10°С. Охлаждение реагирующей смеси на последующем этапе производится при пониженной температуре, возможно, от примерно -80°С до примерно 10°С, от примерно -60°С до примерно 10°С, от примерно - 40°С до примерно 10°С, от примерно -20°С до примерно 10°С, или от примерно - 10°С до примерно 10°С, от примерно 0°С до примерно 10°С.

[0090] Температура включается в настоящую заявку, если она пригодна для обеспечения процесса кристаллизации, составной части рекристаллизации. Кроме того, многие сходные модификации в этой области, замены аналогичным объектом, или растворитель, смесь растворителей и смесь растворителей в других пропорциях, эквивалентные приведенным в настоящей заявке, одинаково пригодны для включения в настоящую заявку. В некоторых реализациях температура кристаллизации находится в диапазоне приблизительно от -80 С до 60°С. После полного растворения исходного продукта кристаллизация производится при повышенной температуре, вполне возможно, от точки кипения растворителя до 60°С, от точки кипения растворителя до 50°С, от точки кипения растворителя до 40°С, от точки кипения растворителя до 30°С, от точки кипения растворителя до 25°С, от точки кипения растворителя до 0°С, от точки кипения растворителя до - 10°С, от точки кипения растворителя до - при повышенной температуре, может быть, от точки кипения растворителя до -30°С, от точки кипения растворителя до -40°С, от точки кипения растворителя до -50°С, или от точки кипения растворителя до -80°С, и может находиться в диапазоне примерно от 60°С до -20°С, примерно от 50°С до -20°С, примерно от 40°С до 10°С, примерно от 30°С до 10°С, или примерно от комнатной температуры (обычно 25°С) до 10°С. Кристаллизация на последующем этапе производится при пониженной температуре, возможно, от примерно -80°С до примерно 10°С, от примерно -60°С до примерно 10°С, от примерно -40°С до примерно 10°С, от примерно -20°С до примерно 10°С, от примерно -10°С до примерно 10°С, или от примерно 0°С до примерно 10°С.

[0091] Любой галогенирующий агент включается в настоящую заявку, если он пригоден для реакции галогенирования. Например, N-бромсукцинимид (NBS), N-хлорсукцинимид (NCS), N-йодсукцинимид (NIS), 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоин, йодметан, и т.д., или их сочетание.

[0092] В качестве основания в настоящей заявке допускается применять органическое или неорганическое основание. Органическим основанием может быть триэтиламин, триметиламин, N,N-диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, N-метилпиперидин или их сочетание; допускается также использовать основание, образованное реакцией органического растворителя и щелочного металла. Щелочным металлом может быть литий, натрий и калий, или их сочетание. Органическим растворителем может быть один или более спиртов, или их сочетание. К спиртам относятся, не ограничиваясь перечисленным далее, метанол, этанол, пропанол, i-пропанол, n-бутанол, i-бутанол, терт-бутанол и их сочетание. К неорганическим основаниям относятся, не ограничиваясь перечисленным далее, гидроксид щелочного металла, гидроксид щелочноземельного металла, алкоксид щелочного металла, алкоксид щелочноземельного металла, карбонат щелочного металла, карбонат щелочноземельного металла и аммиака. В некоторых реализациях неорганическим основанием является аммиак, гидроксид натрия, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид калия, гидроксид лития, углекислый натрий, углекислый калий, углекислый литий, терт-бутоксид натрия, изопропоксид натрия или терт-бутоксид калия.

[0093] В течение реакции настоящей заявки исходный материал расходуется более чем на 20%, более чем на 30%, более чем на 40%, более чем на 50%, более чем на 70%, более чем на 80%, более чем на 90%, более чем на 95%, или полностью, что регистрируется наблюдением, реагирующая смесь подвергается завершающим операциям, то есть охлаждается, собирается, перемещается, фильтруется, сепарируется, очищается, или их сочетанию. Ход реакции можно контролировать общепринятым способом, например, тонкослойной хроматографией (TLC), высокоэффективной жидкостной хроматографией (HPLC, ВЭЖХ), газовой хроматографией (GC), и аналогичным. Реагирующая смесь может быть окончательно обработана общепринятым способом, например, необработанный продукт можно собрать концентрированием реагирующей смеси путем испарения в вакууме или общепринятой дистилляцией, и которая используется непосредственно в последующей операции; или необработанный продукт можно получить фильтрацией реагирующей смеси, и которая используется непосредственно в последующей операции; или необработанный продукт можно получить сливанием осветленного слоя реагирующего раствора спустя некоторое время и использовать непосредственно в последующей операции. И реагирующая смесь может быть очищена подходящими способами, такими, как эскстракция, дистилляция, кристаллизация, колоночная хроматография, промывка, растирание в порошок с подходящими органическими растворителями, или их сочетание.

[0094] В отсутствие иных указаний, изображенные в настоящей заявке структуры также означают включение всех изомерных форм (т.е. энантиомерной, диастереомерной, и геометрической или конформной) структуры; например, R и S конфигурации для каждого асимметричного центра, (Z) и (Е) изомеры с двойной связью, и (Z) и (Е) конформационные изомеры. Поэтому одиночные стереохимические изомеры, а также энантиомерические, диастереомерические, геометрические (или конформационные) сочетания данных соединений входят в область настоящей заявки.

[0095] Определения и условия стереохимии, используемые в настоящей заявке, в основном заимствованы из следующих источников: Паркер и соавторы, Издательство McGraw-Hill «Словарь химических терминов» (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; и Элиэл Э. и Уилен С., «Стереохимия органических соединений», John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Заявляемые соединения могут содержать асимметричные или хиральные центры, и поэтому существуют в различных стереоизомерических формах. По замыслу авторов заявляемого изобретения, все стереоизомерические формы заявляемых соединений, включая, но не ограничиваясь диастереомерами, энантиомерами, атропоизомерами, а также их смеси, такие, как рацемические смеси, являются частью заявляемого изобретения. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е. обладают способностью вращать плоскость поляризации линейно поляризованного света. В описании оптически активных соединений используются префиксы D и L, или R и S для описания абсолютной конфигурации молекулы вокруг ее хирального центра (центров). Префиксы d и l или (+) и (-) используются для обозначения направления вращения плоскополяризованного света соединением, а именно (-) или l означает, что плоскость поляризации света поворачивается в соединении влево (левовращающее соединение). Соединение с префиксом (+) или d является правовращающим, плоскость поляризации света поворачивается в таком соединении вправо. С точки зрения конкретной химической структуры эти стереоизомеры идентичны, за исключением того, что представляют собой зеркальные отображения друг друга. Конкретный стереоизомер можно назвать энантиомером, а смесь таких изомеров часто называют энантиомерической смесью. Смесь энантиомеров в пропорции 50:50 называется рацемической смесью или рацематом, такая смесь может образоваться в отсутствие стереоселекции или стереоспецифичности в химической реакции или процессе. Термин «рацемическая смесь» или «рацемат» относится к эквимолярной смеси двух энантиомерических экземпляров, лишенных оптической активности.

[0096] Термин «таутомер» или «таутомерическая форма» относится к структурным изомерам различной энергетики, взаимопревращаемым через низкоэнергетический барьер. При возможности таутомеризации (например, в растворителе) может быть достигнут химический баланс между таутомерами. Например, протонные таутомеры (известные также как протототропные таутомеры) включают взаимопревращение посредством миграции протона, такое, как кето-энольная и имин-энаминная изомеризация. Валентные таутомеры включают взаимопревращение посредством реорганизации некоторых связующих электронов. Специфичным примером кето-энол таутомеризации является взаимопревращение гексан-2,4-диона и 4-гидроксигекс-3-эн-2-один таутомеров. Другим примером таутомеризации является фенол-кето таутомеризация. Специфичным примером фенол-кето таутомеризации является взаимопревращение пиридин-4-ол и пиридин-4(3H)-один таутомеров. В отсутствии иных указаний все таутомеры настоящей заявки относятся к области заявляемого изобретения.

ПРОЦЕДУРЫ ОБЩЕГО СИНТЕЗА

[0097] Если химическое название соединения в настоящей заявке не совпадает с соответствующей структурой, соединение характеризуется соответствующей структурой.

[0098] Как правило, соединения с формулой (I), формулой (Ia), формулой (I-1), формулой (Ia-1), формулой (I-2) или формулой (Ia-2) из настоящей заявки могут быть приготовлены изложенными здесь способами, причем заместители определены в формуле (I), формуле (Ia), формуле (I-1), формуле (Ia-1), формуле (I-2) или формуле (Ia-2), за исключением дополнительных примечаний. Для дополнительного иллюстрирования заявляемого изобретения ниже приводятся примеры.

[0099] Специалистам будет очевидно, что приведенными химическими реакциями несложно воспользоваться для приготовления некоторого количества других заявляемых соединений, и альтернативные способы приготовления заявляемых соединений находятся в области заявляемого изобретения. Например, синтез соединений по заявляемому изобретению, не вошедших в приведенные примеры, может быть успешно осуществлен модификацией известных специалистам способов, скажем, соответствующей защитой реагирующих групп, использованием других подходящих реагентов, известных специалистам, но отличающихся от приведенных в настоящей заявке, и/или внесением общепринятых изменений в условия реакции. В качестве альтернативного варианта, как пригодные для приготовления других заявляемых соединений, будут установлены другие реакции, изложенные в настоящей заявке или известные специалистам.

[00100] В отсутствие иных указаний все температуры приведенных ниже примеров указываются в градусах Цельсия (°С). Реагенты были приобретены у коммерческих поставщиков, таких, как Aldrich Chemical Company, Arco Chemical Company и Alfa Chemical Company, и применялись без дополнительной очистки, если не имеется других указаний. Общераспространенные растворители были приобретены у коммерческих поставщиков, таких, как Shantou XiLong Chemical Factory, Guangdong Guanghua Reagent Chemical Factory Co. Ltd., Guangzhou Reagent Chemical Factory, Tainjin YuYu Fine Chemical Ltd., Qingdao Tenglong Reagent Chemical Ltd., и Qingdao Ocean Chemical Factory.

[00101] Колонная хроматография производилась с помощью силикагельной колонны. Силикагель (200-300 меш) был приобретен у поставщика Qingdao Ocean Chemical Factory. Регистрация спектра 1Н NMR производилась спектрометром Bruker Avance 400 МГц или Bruker Avance III HD 600, с использованием в качестве растворителя CDCl3, DMSO-d6, CD3OD или ацетона-d6 (количество указано в ppm, миллионные доли или мд), в качестве эталонного стандарта использовался TMS (0 ppm) или хлороформ (7,25 ppm). Для зарегистрированных множественных пиков использовались следующие аббревиатуры: s (синглет, одиночный), d (дублет, двойной), t (триплет, тройной), m (мультиплет, множественный), br (расширенный), dd (дублет дублетов), dt (дублет триплетов), ddd (дублет дублета дублетов), ddt (дублет дублета триплетов), dddd (дублет дублета дублета дублетов), td (триплет дублетов), brs (расширенный синглет). Константы взаимодействия, при наличии, измеряются в герцах (Гц).

[00102] Масс-спектральные данные низкой разрешающей способности (MS) определялись также спектрометром Agilent 6320 серии LC-MS, оснащенным насосами двойного действия G1312A, для анализа использовались также G1316A ТСС (температурный регулятор колонны, обеспечивал температуру 30°С), устройство автоотбора проб G1329A и детектор G1315B DAD. На спектрометре LC-MS использовался источник ESI.

[00103] Масс-спектральные данные низкой разрешающей способности (MS) определялись также спектрометром Agilent 6120 серии LC-MS, оснащенным насосами двойного действия G1312A, для анализа использовались также G1316A ТСС (температурный регулятор колонны, обеспечивал температуру 30°С), устройство автоотбора проб G1329A и детектор G1315B DAD. На спектрометре LC-MS использовался источник ESI.

[00104] Оба спектрометра LC-MS были оснащены колонной Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 × 30 мм, 5 μm. Объем впрыскивания определялся концентрацией пробы. Расход равнялся 0,6 мл/мин. Пиковые значения HPLC регистрировались посредством UV-Vis на длине волны 210 нм и 254 нм. Мобильная фаза представляла собой 0,1% раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле (фаза А) и 0,1% раствор муравьиной кислоты в сверхчистой воде (фаза В). Условие градиента приведено в таблице 1.

[00105] Степень чистоты соединений анализировалась высокоэффективным жидкостным хроматографом Agilent 1100 (HPLC) посредством УФ детектирования на длине волны 210 нм и 254 нм (Zorbax SB-C18, 2.1 × 30 мм, 4 микрона, 10 мин; расход 0,6 мл/мин, от 5 до 95% (0,1% муравьиная кислота в CH3CN) в (0,1% муравьиная кислота в H2O). Колонна эксплуатировалась при 40°С.

[00106] В количественных характеристиках используются следующие аббревиатуры:

CDCl3 хлороформ-d
DMF-d6 N,N-диметилформамид-d6
DMSO-d6 диметил сульфоксид-d6
ацетон-d6 ацетон-d6
D2O вода-d2
ЕА, EtOAc этилацетат
DMF N,N-диметилформамид
THF тетрагидрофуран
NMP N-метилпирролидон
MeCN, CH3CN ацетонитрил
DCM, CH2Cl2 дихлорметан
CHCl3 хлороформ
CCl4 тетрахлорметан
РЕ петролейный эфир
СН3ОН, МеОН метанол
г; г грамм
с концентрация
mol моль моль
mmol ммоль миллимоль
h, ч час, часы
min минута, минуты
mL, мл миллилитр
v/v. v:v объемная пропорция
DMSO диметил сульфоксид
NBS N-бромсукцинимид
NCS N-хлорсукцинимид
NIS N-йодсукцинимид

ПРИМЕРЫ

[00107] Способы приготовления оптически чистых соединений дигидропиримидина излагаются в примерах настоящей заявки. Специалисты могут изучить по этой публикации, как надлежащим образом совершенствовать параметры процесса для применения способа приготовления. Следует особо отметить, что все подобные замены и изменения очевидны специалисту и входят в область настоящей заявки. Изложенные здесь способы иллюстрированы избранными примерами. Соответствующим образом подготовленный специалист в состоянии разобраться и применить изложенные здесь технологии, произведя некоторые изменения, подходящие замены или сочетая способы, не нарушая духа, принципов и не выходя за пределы области заявляемого изобретения.

[00108] Приведенные ниже примеры предназначены для более глубокого понимания заявляемого изобретения.

Пример

Пример 1: приготовление (R)-этил 4-(2-бром-4-фторфенил)-6-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Шаг 1) (R)-1-этокси-1-оксопропан-2-ил 3-оксобутанат

[00109] В колбу по очереди были помещены (D)-этил 2-гидроксипропанат (11,8 г; 10 ммоль) и 2,2,6-триметил-4H-1,3-диоксин-4-один (14.2 г; 10 ммоль), после чего установка был дополнена дистиллятором или водоотделителем. Реагирующая смесь перемешивалась в течение 4 часов при 120°С. После реакции смесь был охлаждена и сконцентрирована для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде красновато-коричневой жидкости (12,9 г; 64%).

MS (ESI, полож. ион) m/z: 203,1 [М+Н]+;

Шаг 2) (R)-(R)-1-этокси-1-оксопропан-2-ил 4-(2-бром-4-фторфенил)-6-метил-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Первый способ:

[00110] В колбу по очереди были помещены 2-тиазолкарбоксамидин гидрохлорид (16,4 г; 0,1 моль), 2-бром-4-фторбензальдегид (20,3 г; 0,1 моль), (R)-1-этокси-1-оксопропан-2-ил 3-оксобутанат (20,2 г; 0,1 моль), безводный ацетат натрия (8,2 г; 0,1 моль) и этанол (74 г). Реагирующая смесь перемешивалась в течение 16 часов при 78°С. После реакции смесь была охлаждена до 30°С, выдержана при 30°С и перемешивании в течение 6 часов. Полученная смесь была профильтрована. Фильтрат был промыт водой (330 мл) и высушен in vacuo при 60°С в течение 8 часов для получения необработанного продукта. К необработанному продукту был добавлен n-пропанол (74 г). Смесь была нагрета до полного растворения, охлаждена до 25°С, и затем выдерживалась при 25°С и перемешивании в течение 5 часов с одновременной кристаллизацией. Полученная смесь была профильтрована. Фильтрат был высушен in vacuo при 60°С в течение 8 часов для получения продукта в виде твердого желтого вещества (13,4 г; 27%).

= -122,46 (с=0,3054 г/100 мл, МеОН);

MS (ESI, полож. ион) m/z: 497,7 [М+Н]+;

1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6): δ 10.02 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.23 (td, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.82 (q, 1H), 4.14-4.01 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.22 (d, 3H), 1.13 (t, 3H).

[00111] Соединение 5 может быть приготовлено при условиях реакции, приведенных в таблице 2 способом, изложенным в шаге 2 примера 1.

Второй способ:

[00112] В колбу по очереди были помещены 2-тиазолкарбоксамидин гидрохлорид (16,4 г; 0,1 моль), 2-бром-4-фторбензальдегид (20,3 г; 0,1 моль), (R)-1-этокси-1-оксопропан-2-ил 3-оксобутанат (20,2 г; 0,1 моль), безводный ацетат натрия (8,2 г; 0,1 моль) и этанол (74 г). Реагирующая смесь перемешивалась в течение 16 часов при 78°С. После реакции смесь была охлаждена до 30°С, выдержана при 30°С и перемешивании в течение 6 часов. Смесь была профильтрована. Фильтрат был последовательно промыт этанолом (50 г) и водой (330 мл), после чего высушен in vacuo при 60°С в течение 8 часов для получения готового продукта в виде твердого желтого вещества (14,4 г; 29%).

= -122,46 (с=0,3054 г/100 мл, МеОН);

MS (ESI, полож. ион) m/z: 497,7 [М+Н]+;

1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6): δ 10.02 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.23 (td, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.82 (q, 1H), 4.14-4.01 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.22 (d, 3H), 1.13 (t, 3H).

[00113] Соединение 5 может быть приготовлено при условиях реакции, приведенных в таблице 3 способом, изложенным в шаге 2 примера 1.

Третий способ:

[00114] В колбу по очереди были помещены 2-тиазолкарбоксамидин гидрохлорид (16,4 г; 0,1 моль), 2-бром-4-фторбензальдегид (20,3 г; 0,1 моль), (R)-1-этокси-1-оксопропан-2-ил 3-оксобутанат (20,2 г; 0,1 моль), безводный ацетат натрия (8,2 г; 0,1 моль) и этанол (74 г). Реагирующая смесь перемешивалась в течение 16 часов при 78°С. После реакции смесь была охлаждена до 30°С, выдержана при 30°С и перемешивании в течение 6 часов. Полученная смесь была профильтрована. Фильтрат был промыт водой (330 мл) и высушен in vacuo при 60°С в течение 8 часов для получения необработанного продукта. Необработанный продукт был растерт в порошок с n-пропанолом (50 г) при 30°С в течение 5 часов и профильтрован. Фильтрат был промыт n-пропанолом (12,8 г) и высушен in vacuo при 60°С в течение 8 часов для получения готового продукта в виде твердого желтого вещества (13,9 г; 28%).

= -122,46 (с=0,3054 г/100 мл, МеОН);

MS (ESI, полож. ион) m/z: 497,7 [М+Н]+;

1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6): δ 10.02 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.23 (td, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.82 (q, 1H), 4.14-4.01 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.22 (d, 3H), 1.13 (t, 3H).

[00115] Соединение 5 может быть приготовлено при условиях реакции, приведенных в таблице 4 способом, изложенным в шаге 2 примера 1.

Шаг 3) (R)-(R)-1-этокси-1-оксопропан-2-ил 4-(2-бром-4-фторфенил)-6-бромметил-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

[00116] В колбу были помещены (R)-(R)-1-этокси-1-оксопропан-2-ил 4-(2-бром-4-фторфенил)-6-метил-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (49,6 г; 0,1 моль) и тетрахлорметан (1000 г). Смесь была нагрета до 76°С, был добавлен NBS (19,6 г; 0,11 моль), после чего реагирующая смесь перемешивалась в течение 30 мин. После завершения реакции реагирующая смесь была охлаждена и сконцентрирована. К осадку был добавлен этанол (250 г). Полученная смесь была охлаждена до 0°С, и выдерживалась при температуре 0°С с перемешиванием. После полного выпадения в осадок твердого вещества смесь была профильтрована. Фильтрат был промыт этанолом (50 г) и высушен in vacuo при 60°С в течение 6 часов для получения готового продукта в виде твердого желтого вещества (37,4 г; 65%).

MS (ESI, полож. ион) m/z: 575,8 [М+Н]+;

1H NMR (400 МГц, DMSO-d6): δ 8.03 (d, 1H), 7.98 (br, 1Н), 7.58 (dd, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.27 (td, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.94 (q, 1H), 4.85 (br, 2H), 4.14-4.02 (m, 2H), 1.28 (d, 3H), 1.16 (t, 3H).

[00117] Соединение A1 может быть приготовлено при условиях реакции, приведенных в таблице 5 способом, изложенным в шаге 3 примера 1.

Шаг 4) (R)-(R)-1-этокси-1-оксопропан-2-ил 4-(2-бром-4-фторфенил)-6-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

[00118] В колбу были помещены (R)-(R)-1-этокси-1-оксопропан-2-ил 4-(2-бром-4-фторфенил)-6-(бромметил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (57,5 г; 0,1 моль), i-пропанол (287 g) и морфолин (34,8 г; 0,4 моль). Реагирующая смесь перемешивалась в течение 4 часов при 55°С. Полученная смесь была охлаждена до 0°С, и выдерживалась при этой температуре с перемешиванием. После полного выпадения в осадок твердого вещества смесь была профильтрована. Фильтрат был промыт i-пропанолом (58 г), затем водой (575 г), после чего высушен in vacuo при 60°С в течение 8 часов для получения готового продукта в виде твердого желтоватого вещества (40,1 г; 69%).

MS (ESI, полож. ион) m/z: 581,2 [М+Н]+;

1Н NMR (600 МГц, DMSO-d6): δ 9.98 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.23 (td, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.84 (q, 1H), 4.14-4.05 (m, 2H), 3.92 (dd, 2H), 3.67 (br, 4H), 2.55 (br, 4H), 1.23 (d, 3H), 1.16 (t, 3H).

Шаг 5) (R)-этил 4-(2-бром-4-фторфенил)-6-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

[00119] В колбу был помещен по очереди безводный этанол (435 г) и литий (1,74 г; 0,25 моль). Смесь перемешивалась при 43°С до полного поглощения лития, после чего был добавлен раствор (R)-(R)-1-этокси-1-оксопропан-2-ил 4-(2-бром-4-фторфенил)-6-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (58,1 г; 0,1 моль) в этаноле (435 г). Реагирующая смесь перемешивалась в течение 1,5 часов при 78°С. После завершения реакции реагирующая смесь была охлаждена и сконцентрирована. К осадку был добавлен этилацетат (580 г). Смесь была промыта водой (250 г × 2). Комбинированные органические слои были сконцентрированы для получения готового продукта в виде твердого желтого вещества (39,7 г; 78%).

MS (ESI, полож. ион) m/z: 509,1 [М+Н]+;

1H NMR (600 МГц, DMSO-d6): δ 9.69 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.22 (td, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.96 (q, 2H), 3.93 (dd, 2H), 3.68 (br, 4H), 2.56 (br, 4H), 1.05 (t, 3H).

Пример 2: приготовление (R)-метил 4-(2-бром-4-фторфенил)-6-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

[00120] В колбу был помещен по очереди безводный этанол (870 г) и литий (1,74 г; 0,25 моль). Смесь перемешивалась при 43°С до полного поглощения лития, после чего был добавлен (R)-(R)-1-этокси-1-оксопропан-2-ил 4-(2-бром-4-фторфенил)-6-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (58,1 г; 0,1 моль). Смесь была нагрета до 60°С и перемешивалась в течение 1,5 часов. После завершения реакции реагирующая смесь была охлаждена и сконцентрирована. К осадку был добавлен этилацетат (580 г). Смесь была промыта водой (250 г × 2). Комбинированные органические слои были сконцентрированы для получения готового продукта в виде густого желтого масла (36,1 г; 73%).

MS (ESI, полож. ион) m/z: 494,7 [М+Н]+;

1H NMR (600 МГц, DMSO-d6): δ 9.71 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.20 (td, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.91 (dd, 2H), 3.67 (br, 4H), 3.52 (s, 3H), 2.55 (br, 4H).

Пример 3: приготовление (R)-3-(морфолин-3-ил)пропановой кислоты гидрохлорид

Шаг 1) (S)-терт-бутил 3-формилморфолин-4-карбоксилат

[00121] В колбу был помещен по очереди (R)-терт-бутил 3-(гидроксиметил)морфолин-4-карбоксилат (1,47 г; 6,77 ммоль) и DCM (30 мл), затем при 0°С был добавлен Dess-Martin периодинан (3,44 г; 8,12 ммоль). Смесь перемешивалась при 0°С в течение 1 часа. После завершения реакции смесь была резко охлаждена насыщенным гидратогенным двууглекислым натрием (30 мл) и отсепарирована. Органический слой был промыт насыщенным гидратогенным двууглекислым натрием (30 мл × 3) и насыщенным гидратогенным хлоридом натрия (30 мл), высушен над безводным сульфатом натрия и профильтрован. Фильтрат был использован непосредственно в следующей операции.

Шаг 2) (R)-терт-бутил 3-(3-этокси-3-оксопроп-1-эн-1-ил)морфолин-4-карбоксилат

[00122] В колбу по очереди были помещены (S)-терт-бутил 3-формилморфолин-4-карбоксилат (1,46 г; 6,77 ммоль), DCM (40 мл) и этил (трифенилфосфоранилиден)ацетат (2,36 г; 6,77 ммоль). Реагирующая смесь перемешивалась в течение 12 часов при 25°С. После завершения реакции реагирующая смесь была профильтрована. Фильтрат был сконцентрирован. Осадок был очищен хроматографией на силикагельной колонне (PE/EtOAc (v/v) = 10/1) для получения продукта в виде бесцветного масла (1,05 г; 54%).

MS (ESI, полож. ион) m/z: 186,1 [М+Н-100]+;

1Н NMR (400 МГц, CDCl3): δ 6.69 (dd, 1H), 5.89 (dd, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.20-4.12 (m, 2H), 3.94-3.82 (m, 2H), 3.77-3.65 (m, 2H), 353-3.43 (m, 1H), 3.27-3.10 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.29-1.23 (m, 3H).

Шаг 3) (R)-терт-бутил 3-(3-этокси-3-оксопропил)морфолин-4-карбоксилат

[00123] В колбу по очереди были помещены (R)-терт-бутил 3-(3-этокси-3-оксопроп-1-эн-1-ил)морфолин-4-карбоксилат (1,05 г; 3,68 ммоль), безводный этанол (20 мл) и Pd-C (10%, 0,2 г). Полученная смесь смесь перемешивалась в течение суток при 30°С в атмосфере водорода, затем была профильтрована. Фильтрат был сконцентрирован для получения продукта в виде бесцветного масла (0,96 г; 91%).

MS (ESI, полож. ион) m/z: 188,1 [М+Н-100]+;

1Н NMR (400 МГц, CDCl3): δ 4.12 (q, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.84-3.69 (m, 3H), 3.56 (dd, 1H), 3.42 (td, 1H), 3.12 (t, 1H), 2.37-2.27 (m, 2H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.25 (t, 3H).

Шаг 4) (R)-3-(4-(терт-бутоксикарбонил)морфолин-3-ил)пропановая кислота

[00124] В колбу по очереди были помещены (R)-терт-бутил 3-(3-этокси-3-оксопропил)морфолин-4-карбоксилат (0,96 г; 3,34 ммоль), безводный этанол (10 мл) и раствор гидрата гидроксида лития (1,4 г; 33,4 ммоль) в воде (10 мл). Смесь перемешивалась при 25°С в течение 30 мин. После завершения реакции к реагирующей смеси был добавлен этилацетат (150 мл) и вода (50 мл). Полученная смесь была доведена до рН 5-6 концентрированной соляной кислотой при 0°С. После этого смесь была разделена. Органический слой был промыт насыщенным гидратогенным хлоридом натрия (100 мл), высушен над безводным сульфатом натрия и сконцентрирован для получения продукта в виде бесцветного масла (0,85 г; 98%).

MS (ESI, полож. ион) m/z: 160,1 [М+Н-100]+;

1Н NMR (400 МГц, CDCl3): δ 8.08 (br, 1Н), 4.03 (brs, 1H), 3.88-3.72 (m, 3Н), 3.58 (dd, 1H), 3.44 (td, 1H), 3.13 (t, 1H), 2.43-2.29 (m, 2H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).

Шаг 5) (R)-3-(морфолин-3-ил)пропановой кислоты гидрохлорид

[00125] В колбу по очереди были помещены (R)-3-(4-(терт-бутоксикарбонил)морфолин-3-ил)пропановая кислота (0,9 г; 3,47 ммоль) и раствор соляной кислоты в этилацетате (4 моль/L, 15 мл). Реагирующая смесь перемешивалась в течение 4 часов при 25°С. После завершения реакции смесь была профильтрована для получения продукта в виде твердого белого вещества (0,53 г; 78%).

MS (ESI, полож. ион) m/z: 160,1 [М+Н]+;

1Н NMR (400 МГц, D2O): δ 4.04-3.96 (m, 2H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.52 (dd, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.34-3.29 (m, 1H), 3.22-3.15 (m, 1H), 2.47 (t, 2H), 1.83 (ddd, 2H).

[00126] Соединение VI гидрохлорид может быть приготовлено при условиях реакции, приведенных в таблице 6 по процедуре, изложенной в примере 3.

Пример 4: приготовление (2R,3S)-2-метилморфолин-3-карбоновой кислоты

[00127] Соединение, указанное в заголовке шага ((2R,3S)-2-метилморфолин-3-карбоновая кислота) было приготовлено по процедуре, изложенной в примере 34 патента WO 2014029193.

MS (ESI, полож. ион) m/z: 146,2 [М+Н]+;

1Н NMR (600 МГц, D2O): δ 4.01-3.98 (m, 1Н), 3.82-3.77 (m, 1Н), 3.76-3.72 (m, 1Н), 3.37 (d, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.19-3.14 (m, 1H), 1.26 (d, 3H).

Пример 5: приготовление (S)-4-(((R)-6-(2-бром-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоновой кислоты

Шаг 1) (S)-4-(((R)-6-(2-бром-4-фторфенил)-5-((((R)-1-этокси-1-оксопропан-2-ил)окси)карбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоновая кислота

[00128] В колбу были по очереди помещены (R)-(R)-1-этокси-1-оксопропан-2-ил 4-(2-бром-4-фторфенил)-6-(бромметил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (57,5 г; 0,1 моль), этанол (840 г), (S)-морфолин-3-карбоновая кислота (13,1 г; 0,1 моль) и углекислый калий (27,6 г; 0.2 моль). Смесь перемешивалась при 30°С в атмосфере азота на протяжении 12 часов. После завершения реакции реагирующая смесь была профильтрована. Фильтрат был сконцентрирован. К осадку была добавлен вода (840 г), полученная смесь была экстрактирована этилацетатом (840 мл). Органический слой был удален. К гидратогенному слою был добавлен этилацетат (900 мл), и смесь была доведена до рН 3-6 концентрированной соляной кислотой. Органический слой был высушен над безводным сульфатом натрия и сконцентрирован для получения продукта в виде твердого желтого вещества (46,3 г; 74%).

MS (ESI, полож. ион) m/z: 624,5 [М+Н]+;

1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6): δ 8.03 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.22 (td, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.84 (q, 1H), 4.23-4.13 (m, 1H), 4.12-4.03 (m, 3H), 3.98-3.88 (m, 1H), 3.85 (dd, 1H), 3.73-3.65 (m, 2H), 3.58-3.51 (m, 1H), 3.10-3.04 (m, 1H), 2.42-2.38 (m, 1H), 1.24 (d, 3H), 1.13 (t, 3H).

[00129] Соединение E может быть приготовлено при условиях реакции, приведенных в таблице 7 по процедуре, изложенной в шаге 1 примера 5.

Шаг 2) (S)-4-(((R)-6-(2-бром-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоновая кислота

[00130] В колбу были помещены по очереди безводный этанол (940 г) и литий (2,43 г; 0,35 моль). Смесь перемешивалась при 43°С до полного поглощения лития, после чего был добавлен (S)-4-(((R)-6-(2-бром-4-фторфенил)-5-((((R)-1-этокси-1-оксопропан-2-ил)окси)карбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоновая кислота (62,5 г; 0,1 моль). Смесь была нагрета до 78°С и перемешивалась в течение 12 часов. После завершения реакции смесь была охлаждена и сконцентрирована. К осадку была добавлен вода (1200 г), полученная смесь была экстрактирована этилацетатом (1000 мл). Органический слой был удален. К гидратогенному слою был добавлен этилацетат (1280 мл), смесь была доведена до рН 3-6 концентрированной соляной кислотой. Органический слой был высушен над безводным сульфатом натрия и сконцентрирован для получения продукта в виде твердого желтого вещества (37,1 г; 67%).

MS (ESI, полож. ион) m/z: 553,2 [М+Н]+;

1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6): δ 12.85 (br, 1Н), 9.80 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.19 (td, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.25 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.97-3.91 (m, 3H), 3.81 (dd, 1H), 3.72-3.69 (m, 1H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.61-3.58 (m, 1Н), 3.10-3.03 (m, 1H), 2.42-2.35 (m, 1Н), 1.04 (t, 3H).

[00131] Соединение F может быть приготовлено при условиях реакции, приведенных в таблице 8 способом, изложенным в шаге 2 примера 5.

Пример 6: приготовление (R)-этил 4-(2-бром-4-фторфенил)-6-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Шаг 1) (R)-этил 4-(2-бром-4-фторфенил)-6-метил-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

[00132] В колбу были помещены по очереди безводный этанол (500 г) и литий (2,43 г; 0,35 моль). Смесь перемешивалась при 43°С до полного поглощения лития, после чего был добавлен (R)-(R)-1-этокси-1-оксопропан-2-ил 4-(2-бром-4-фторфенил)-6-метил-2-(тиазол-2-ил)- -1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (49,6 г; 0,1 моль). Реагирующая смесь перемешивалась в течение 6 часов при 78°С. После реакции смесь была охлаждена до 10°С, выдержана при 10°С и перемешивании в течение 8 часов. Смесь была профильтрована. Фильтрат был последовательно промыт безводным этанолом (50 г) и водой (500 г), после чего высушен in vacuo при 60°С в течение 8 часов для получения готового продукта в виде твердого вещества желтоватого цвета (31,8 г; 75%).

= -80,71 (с=0,3023 г/100 мл, МеОН)

MS (ESI, полож. ион) m/z: 424,0 [М+Н]+;

1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6): δ 9.88 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.23 (td, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.93 (q, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.03 (t, 3H).

[00133] Соединение G может быть приготовлено при условиях реакции, приведенных в таблице 9 способом, изложенным в шаге 1 примера 6.

Шаг 2) (R)-этил 4-(2-бром-4-фторфенил)-6-бромметил-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

[00134] В колбу были помещены (R)-этил 4-(2-бром-4-фторфенил)-6-метил-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (42,4 г; 0,1 моль) и CCl4 (800 мл), затем NBS (19,6 г; 0,11 моль) при 70°С. Смесь перемешивалась в течение 30 мин. После завершения реакции смесь была охлаждена и профильтрована. Фильтрат был сконцентрирован для получения продукта в виде желтого масла (34.2 г; 68%).

MS (ESI, полож. ион) m/z: 503,9 [М+Н]+;

lH NMR (600 МГц, DMSO-d6): δ 10.23 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.29 (td, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.79 (br, 2H), 4.01 (q, 2H), 1.08 (t, 3H).

[00135] Соединение J может быть приготовлено при условиях реакции, приведенных в таблице 10 способом, изложенным в шаге 2 примера 6.

Шаг 3) (R)-этил 4-(2-бром-4-фторфенил)-6-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

[00136] В колбу были помещены (R)-этил 4-(2-бром-4-фторфенил)-6-(бромметил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (50,3 г; 0,1 моль), безводный этанол (302 г) и морфолин (34,8 г; 0,4 моль). Смесь перемешивалась при 25°С в атмосфере азота на протяжении 6 часов. После завершения реакции смесь была профильтрована. К осадку был добавлен этилацетат (500 г) и полученная смесь была промыта водой (250 мл × 2). Органический слой был сконцентрирован для получения продукта в виде рыжевато-коричневого масла (37,7 г; 74%)

MS (ESI, полож. ион) m/z: 509,1 [М+Н]+;

1H NMR (600 МГц, DMSO-d6): δ 9.69 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.22 (td, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.96 (q, 4H), 3.93 (dd, 2H), 3.68 (br, 4H), 2.56 (br, 4H), 1.05 (t, 3H).

[00137] Соединение L может быть приготовлено при условиях реакции, приведенных в таблице 11 способом, изложенным в шаге 3 примера 6.

Пример 7: приготовление (S)-4-(((R)-6-(2-бром-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоновой кислоты

[00138] В колбу были помещены (R)-этил 4-(2-бром-4-фторфенил)-6-(бромметил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (5,03 г; 10 ммоль), (S)-морфолин-3-карбоновая кислота (1,31 г; 10 ммоль), углекислый калий (2,76 г; 20 ммоль) и этанол (100 мл). Смесь перемешивалась при 30°С в атмосфере азота на протяжении 12 часов. После завершения реакции реагирующая смесь была профильтрована. Фильтрат был сконцентрирован. К осадку была добавлен вода (100 мл), полученная смесь была экстрактирована этилацетатом (100 мл). Органический слой был удален. К гидратогенному слою был добавлен этилацетат (100 мл), смесь была доведена до рН 3-6 концентрированной соляной кислотой. Органический слой был высушен над безводным сульфатом натрия и сконцентрирован для получения продукта в виде твердого желтого вещества (4,4 г; 80%).

MS (ESI, полож. ион) m/z: 553,2 [М+Н]+;

1H NMR (400 МГц, DMSO-d6): δ 12.85 (br, 1Н), 9.80 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.19 (td, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.25 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.97-3.91 (m, 3H), 3.81 (dd, 1H), 3.72-3.69 (m, 1H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.10-3.03 (m, 1H), 2.42-2.35 (m, 1H), 1.04 (t, 3H).

[00139] Соединение F гидрохлорид может быть приготовлено при условиях реакции, приведенных в таблице 12 по процедуре, изложенной в примере 7.

Пример 8: приготовление (R)-этил 4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилата

Шаг 1) (R)-(R)-1-этокси-1-оксопропан-2-ил 4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-метил-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Первый способ:

[00140] В колбу по очереди были помещены 2-тиазолкарбоксамидин гидрохлорид (16,4 г; 0,1 моль), 2-хлор-4-фторбензальдегид (15,9 г; 0,1 моль), (R)-1-этокси-1-оксопропан-2-ил 3-оксобутанат (20,2 г; 0,1 моль), безводный ацетат натрия (8,2 г; 0,1 моль) и этанол (74 г). Реагирующая смесь перемешивалась в течение 16 часов при 78°С. После реакции смесь была охлаждена до 30°С, выдержана при 30°С и перемешивании в течение 6 часов. Полученная смесь была профильтрована. Фильтрат был промыт водой (330 мл) и высушен in vacuo при 60°С в течение 8 часов для получения необработанного продукта. К необработанному продукту был добавлен n-пропанол (50 г). Смесь была нагрета до полного растворения, охлаждена до 30°С, и затем выдерживалась при 30°С и перемешивании в течение 8 часов с одновременной кристаллизацией. Полученная смесь была профильтрована. Фильтрат был высушен in vacuo при 60°С в течение 8 часов для получения продукта в виде твердого желтого вещества (10,4 г; 23%).

= -91,47 (с=0,3083 г/100 мл, МеОН)

MS (ESI, полож. ион) m/z: 452,2 [М+Н]+;

1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6): δ 10.05 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.20 (td, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.84 (q, 1H), 4.12-4.04 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.22 (d, 3H), 1.14 (t, 3H).

[00141] Соединение 8 может быть приготовлено при условиях реакции, приведенных в таблице 13 способом, изложенным в шаге 1 примера 8.

Второй способ:

[00142] В колбу по очереди были помещены 2-тиазолкарбоксамидин гидрохлорид (16,4 г; 0,1 моль), 2-хлор-4-фторбензальдегид (15,9 г; 0,1 моль), (R)-1-этокси-1-оксопропан-2-ил 3-оксобутанат (20,2 г; 0,1 моль), безводный ацетат натрия (8,2 г; 0,1 моль) и этанол (74 г). Реагирующая смесь перемешивалась в течение 16 часов при 78°С. После реакции смесь была охлаждена до 30°С, выдержана при 30°С и перемешивании в течение 6 часов. Смесь была профильтрована. Фильтрат был последовательно промыт этанолом (16,4 г) и водой (330 мл), после чего высушен in vacuo при 60°С в течение 8 часов для получения готового продукта в виде твердого желтого вещества (12,2 г; 27%).

= -91,47 (с=0,3083 г/100 мл, МеОН)

MS (ESI, полож. ион) m/z: 452,2 [М+Н]+;

1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6): δ 10.05 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.20 (td, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.84 (q, 1H), 4.12-4.04 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.22 (d, 3H), 1.14 (t, 3H).

[00143] Соединение 8 может быть приготовлено при условиях реакции, приведенных в таблице 14 способом, изложенным в шаге 1 примера 8.

Третий способ:

[00144] В колбу по очереди были помещены 2-тиазолкарбоксамидин гидрохлорид (16,4 г; 0,1 моль), 2-хлор-4-фторбензальдегид (15,9 г; 0,1 моль), (R)-1-этокси-1-оксопропан-2-ил 3-оксобутанат (20,2 г; 0,1 моль), безводный ацетат натрия (8,2 г; 0,1 моль) и этанол (74 г). Реагирующая смесь перемешивалась в течение 16 часов при 78°С. После реакции смесь была охлаждена до 30°С, выдержана при 30°С и перемешивании в течение 6 часов. Полученная смесь была профильтрована. Фильтрат был промыт водой (330 мл) и высушен in vacuo при 60°С в течение 8 часов для получения необработанного продукта. Необработанный продукт был растерт в порошок с n-пропанолом (50 г) при 30°С в течение 5 часов и профильтрован. Фильтрат был высушен in vacuo при 60°С в течение 8 часов для получения продукта в виде твердого желтого вещества (11,3 г; 25%).

= -91,47 (с=0,3083 г/100 мл, МеОН)

MS (ESI, полож. ион) m/z: 452,2 [М+Н]+;

1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6): δ 10.05 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.20 (td, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.84 (q, 1H), 4.12-4.04 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.22 (d, 3H), 1.14 (t, 3H).

[00145] Соединение 8 может быть приготовлено при условиях реакции, приведенных в таблице 15 способом, изложенным в шаге 1 примера 8.

Шаг 2) (R)-(R)-1-этокси-1-оксопропан-2-ил 4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-бромметил-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

[00146] В колбу были помещены (R)-(R)-1-этокси-1-оксопропан-2-ил 4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-метил-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (45,2 г; 0,1 моль) и тетрахлорметан (900 г). Смесь была нагрета до 76°С, был добавлен NBS (19,6 г; 0,11 моль), после чего реагирующая смесь перемешивалась в течение 30 мин. После завершения реакции реагирующая смесь была охлаждена и сконцентрирована. К осадку был добавлен этанол (226 г). Полученная смесь была охлаждена до 0°С, и выдерживалась при температуре 0°С с перемешиванием. После полного выпадения в осадок твердого вещества смесь была профильтрована. Фильтрат был промыт этанолом (45 г) и высушен in vacuo при 60°С в течение 6 часов для получения готового продукта в виде твердого желтого вещества (31,3 г; 59%).

MS (ESI, полож. ион) m/z: 531,6 [М+Н]+;

1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6): δ 10.37 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.23 (td, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.94 (q, 1H), 4.87-4.78 (m, 2H), 4.16-4.04 (m, 2H), 1.27 (d, 3H), 1.15 (t, 3H).

[00147] Соединение A2 может быть приготовлено при условиях реакции, приведенных в таблице 16 способом, изложенным в шаге 2 примера 8.

Шаг 3) (R)-(R)-1-этокси-1-оксопропан-2-ил 4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-морфолинометил-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

[00148] В колбу были помещены (R)-(R)-1-этокси-1-оксопропан-2-ил 4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-(бромметил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (53,1 г; 0,1 моль), i-пропанол (287 г) и морфолин (34,8 г; 0,4 моль). Реагирующая смесь перемешивалась в течение 4 часов при 55°С. Полученная смесь была охлаждена до 0°С, и выдерживалась при этой температуре с перемешиванием. После полного выпадения в осадок твердого вещества смесь была профильтрована. Фильтрат был промыт i-пропанолом (53 г), затем водой (530 г), после чего высушен in vacuo при 60°С в течение 8 часов для получения готового продукта в виде твердого желтоватого вещества (34,4 г; 64%).

MS (ESI, полож. ион) m/z: 537,2 [М+Н]+;

1Н NMR (600 МГц, DMSO-d6): δ 9.77 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.18 (td, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.86 (q, 1H), 4.12-4.04 (m, 2H), 3.90 (dd, 2H), 3.68 (t, 4H), 2.56 (br, 4H), 1.25 (d, 3H), 1.14 (t, 3H).

Шаг 4) (R)-этил 4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

[00149] В колбу был помещен по очереди безводный этанол (403 г) и литий (1,74 г; 0,25 моль). Смесь перемешивалась при 43°С до полного поглощения лития, после чего был добавлен раствор (R)-(R)-1-этокси-1-оксопропан-2-ил 4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (53,7 г; 0,1 моль) в этаноле (403 г). Реагирующая смесь перемешивалась в течение 1,5 часов при 78°С. После завершения реакции реагирующая смесь была охлаждена и сконцентрирована. К осадку был добавлен этилацетат (540 г). Смесь была промыта водой (250 г × 2). Органический слой был сконцентрирован для получения готового продукта в виде густого желтого масла (34,9 г; 75%).

MS (ESI, полож. ион) m/z: 465,2 [М+Н]+;

1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6): δ 9.65 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.91 (d, 1H),7.40-7.37 (m, 2H), 7.15 (td, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.94 (q, 2H), 3.88 (dd, 2H), 3.65 (br, 4H), 2.56 (br, 4H), 1.05 (t, 3H).

Пример 9: приготовление (R)-метил 4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-(морфолинометил)2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилата

[00150] В колбу был помещен по очереди безводный метанол (806 г) и литий (1,74 г; 0,25 моль). Смесь перемешивалась при 43°С до полного поглощения лития, после чего был добавлен (R)-(R)-1-этокси-1-оксопропан-2-ил 4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)- -1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (53,7 г; 0,1 моль). Смесь была нагрета до 60°С и перемешивалась в течение 1,5 часов. После завершения реакции реагирующая смесь была охлаждена и сконцентрирована. К осадку был добавлен этилацетат (540 г). Смесь была промыта водой (250 г × 2). Органический слой был сконцентрирован для получения готового продукта в виде густого желтого масла (32,9 г; 73%).

MS (ESI, полож. ион) m/z: 450,8 [М+Н]+;

1Н NMR (600 МГц, DMSO-d6): δ 9.72 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.17 (td, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.93 (dd, 2H), 3.68 (br, 4H), 3.53 (s, 3H), 2.56 (br, 4H).

Пример 10: приготовление (S)-4-(((R)-6-(2-хлор-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоновой кислоты

Шаг 1) (S)-4-(((R)-6-(2-хлор-4-фторфенил)-5-((((R)-1-этокси-1-оксопропан-2-ил)окси)карбонил)-2-(тиазол-2-ил)3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоновая кислота

[00151] В колбу были по очереди помещены (R)-(R)-1-этокси-1-оксопропан-2-ил 4-(2-хлор-4-фторфенил)6-(бромметил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (53,1 г; 0,1 моль), этанол (800 г), (S)-морфолин-3-карбоновая кислота (13,1 г; 0,1 моль) и углекислый калий (27,6 г; 0.2 моль). Реагирующая смесь перемешивалась в течение 12 часов при 30°С. После завершения реакции реагирующая смесь была профильтрована. Фильтрат был сконцентрирован. К осадку была добавлен вода (840 г), полученная смесь была экстрактирована этилацетатом (840 мл), органический слой был удален. К гидратогенному слою был добавлен этилацетат (900 мл), смесь была доведена до рН 3-6 концентрированной соляной кислотой. Органический слой был высушен над безводным сульфатом натрия и сконцентрирован для получения продукта в виде твердого желтого вещества (41,8 г; 72%).

MS (ESI, полож. ион) m/z: 581,1 [М+Н]+;

1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6): δ 8.01 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.18 (td, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.86 (q, 1H), 4.25-4.14 (m, 1H), 4.11-4.02 (m, 3H), 3.99-3.87 (m, 1H), 3.84 (dd, 1H), 3.74-3.65 (m, 2H), 3.57-3.51 (m, 1H), 3.11-3.04 (m, 1H), 2.43-2.38 (m, 1H), 1.22 (d, 3H), 1.14 (t, 3H).

[00152] Соединение Q может быть приготовлено при условиях реакции, приведенных в таблице 17 способом, изложенным в шаге 1 примера 10.

Шаг 2) (S)-4-(((R)-6-(2-хлор-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоновая кислота

[00153] В колбу были добавлены по очереди безводный этанол (870 г) и литий (2,43 г; 0,35 моль). Смесь перемешивалась при 43°С до полного поглощения лития, после чего был добавлен (S)-4-(((R)-6-(2-хлор-4-фторфенил)-5-((((R)-1-этокси-1-оксопропан-2-ил)окси)карбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоновая кислота (58,1 г; 0,1 моль). Смесь была нагрета до 78°С и перемешивалась в течение 12 часов. После завершения реакции смесь была охлаждена и сконцентрирована. К осадку была добавлен вода (1100 г), полученная смесь была экстрактирована этилацетатом (1000 мл). Органический слой был удален. К гидратогенному слою был добавлен этилацетат (1280 мл), смесь была доведена до рН 3-6 концентрированной соляной кислотой. Органический слой был высушен над безводным сульфатом натрия и сконцентрирован для получения продукта в виде твердого желтого вещества (33,1 г; 65%).

MS (ESI, полож. ион) m/z: 509,2 [М+Н]+;

1H NMR (400 МГц, DMSO-d6): δ 13.00 (br, 1Н), 9.95 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.17 (td, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.05-4.02 (m, 1H), 3.97-3.91 (m, 3H), 3.81 (dd, 1H), 3.72-3.63 (m, 2H), 3.58-3.53 (m, 1H), 3.08-3.05 (m, 1H), 2.42-2.38 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).

[00154] Соединение X может быть приготовлено при условиях реакции, приведенных в таблице 18 способом, изложенным в шаге 2 примера 10.

Пример 11: приготовление (R)-этил 4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилата

Шаг 1) (R)-этил 4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-метил-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

[00155] В колбу были добавлены по очереди безводный этанол (360 г) и литий (2,43 г; 0,35 моль). Смесь перемешивалась при 43°С до полного поглощения лития, после чего был добавлен (R)-(R)-1-этокси-1-оксопропан-2-ил 4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-метил-2-(тиазол-2-ил)- -1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (45,2 г; 0,1 моль). Реагирующая смесь перемешивалась в течение 6 часов при 78°С. После реакции смесь была охлаждена до 10°С, выдержана при 10°С и перемешивании в течение 8 часов. Смесь была профильтрована. Фильтрат был последовательно промыт безводным этанолом (45 г) и водой (500 г), после чего высушен in vacuo при 60°С в течение 8 часов для получения готового продукта в виде твердого желтого вещества (23,6 г; 62%).

= -59,6 (с=0,3020 г/100 мл, МеОН)

MS (ESI, полож. ион) m/z: 380,2 [М+Н]+;

1H NMR (600 МГц, DMSO-d6): δ 9.92 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.19 (td, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.93 (q, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.03 (t, 3H).

[00156] Соединение T может быть приготовлено при условиях реакции, приведенных в таблице 19 способом, изложенным в шаге 1 примера 11.

Шаг 2) (R)-этил 4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-(бромметил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

[00157] В сухую колбу были помещены (R)-этил 4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-метил-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (38 г; 0,1 моль) и CCl4 (760 г), затем NBS (19,6 г; 0,11 моль) при 70°С. Смесь перемешивалась в течение 30 мин, была охлаждена и затем профильтрована. Фильтрат был сконцентрирован для получения желтого твердого вещества (37,6, 82%).

MS (ESI, полож. ион) m/z: 457,9 [М+Н]+;

1H NMR (400 МГц, DMSO-d6): δ 9.67 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.97 (br, 1Н), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.22 (td, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.83(br, 2H), 4.02 (q, 2H), 1.07 (t, 3H).

[00158] Соединение W может быть приготовлено при условиях реакции, приведенных в таблице 20 способом, изложенным в шаге 2 примера 11.

Шаг 3) (R)-этил 4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

[00159] В колбу были помещены (R)-этил 4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-(бромметил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (45,9 г; 0,1 моль), безводный этанол (275 г) и морфолин (34,8 г; 0,4 моль). Смесь перемешивалась при 25°С в атмосфере азота на протяжении 6 часов. После завершения реакции смесь была профильтрована. К осадку был добавлен этилацетат (500 г) и полученная смесь была промыта водой (250 мл × 2). Органический слой был сконцентрирован для получения продукта в виде рыжевато-коричневого масла (35,8 г; 77%)

MS (ESI, полож. ион) m/z: 465,2 [М+Н]+;

1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6): δ 9.65 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.91 (d, 1H),7.40-7.37 (m, 2H), 7.15 (td, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.94 (q, 2H), 3.88 (dd, 2H), 3.65 (br, 4H), 2.56 (br, 4H), 1.05 (t, 3H).

[00160] Соединение U может быть приготовлено при условиях реакции, приведенных в таблице 21 способом, изложенным в шаге 3 примера 11.

Пример 12: приготовление (S)-4-(((R)-6-(2-хлор-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоновой кислоты

[00161] В колбу были помещены (R)-этил 4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-(бромметил)-2-(тиазол-2-ил)- -1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (4,59 г; 10 ммоль), (S)-морфолин-3-карбоновая кислота (1,31 г; 10 ммоль), углекислый калий (2,76 г; 20 ммоль) и этанол (90 мл). Смесь перемешивалась при 30°С в атмосфере азота на протяжении 12 часов. После завершения реакции реагирующая смесь была профильтрована. Фильтрат был сконцентрирован. К осадку была добавлен вода (100 мл), полученная смесь была экстрактирована этилацетатом (100 мл). Органический слой был удален. К гидратогенному слою был добавлен этилацетат (100 мл), смесь была доведена до рН 3-6 концентрированной соляной кислотой. Органический слой был высушен над безводным сульфатом натрия и сконцентрирован для получения продукта в виде твердого желтого вещества (3,96 г; 78%).

MS (ESI, полож. ион) m/z: 509,2 [М+Н]+;

1H NMR (400 МГц, DMSO-d6): δ 13.00 (br, 1Н), 9.95 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.17 (td, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.05-4.02 (m, 1Н), 3.97-3.91 (m, 3H), 3.81 (dd, 1H), 3.72-3.63 (m, 2H), 3.58-3.53 (m, 1H), 3.08-3.05 (m, 1H), 2.42-2.38 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).

[00162] Соединение X может быть приготовлено при условиях реакции, приведенных в таблице 22 по процедуре, изложенной в примере 12.

Пример 13: приготовление (R)-этил 4-(2,4-дихлорфенил)-6-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилата

Шаг 1) (R)-(R)-1-этокси-1-оксопропан-2-ил 4-(2,4-дихлорфенил)-6-метил-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Первый способ:

[00163] В колбу по очереди были помещены 2-тиазолкарбоксамидин гидрохлорид (16,4 г; 0,1 моль), 2,4-дихлорбензальдегид (17,5 г; 0,1 моль), (R)-1-этокси-1-оксопропан-2-ил 3-оксобутанат (20,2 г; 0,1 моль), безводный ацетат натрия (8,2 г; 0,1 моль) и этанол (107 г). Реагирующая смесь перемешивалась в течение 16 часов при 78°С. После реакции смесь была охлаждена до 30°С, выдержана при 30°С и перемешивании в течение 6 часов. Полученная смесь была профильтрована. Фильтрат был промыт водой (330 мл) и высушен in vacuo при 60°С в течение 8 часов для получения необработанного продукта. К необработанному продукту был добавлен n-пропанол (82 г). Смесь была нагрета до полного растворения, охлаждена до 30°С, и затем выдерживалась при 30°С и перемешивании в течение 5 часов с одновременной кристаллизацией. Полученная смесь была профильтрована. Фильтрат был высушен in vacuo при 60°С в течение 8 часов для получения продукта в виде твердого желтого вещества (12,1 г; 25,9%).

= -74,42 (с=0,3037 г/100 мл, МеОН);

MS (ESI, полож. ион) m/z: 461,1 [М+Н]+;

1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6): δ 10.07 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.36 (d, H), 6.03 (s, 1H), 4.83 (q, 1H), 4.12-4.03 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.22 (d, 3H), 1.13 (t, 3H).

[00164] Соединение 10 может быть приготовлено при условиях реакции, приведенных в таблице 23 способом, изложенным в шаге 1 примера 13.

Второй способ:

[00165] В колбу по очереди были помещены 2-тиазолкарбоксамидин гидрохлорид (16,4 г; 0,1 моль), 2,4-дихлорбензальдегид (17,5 г; 0,1 моль), (R)-1-этокси-1-оксопропан-2-ил 3-оксобутанат (20,2 г; 0,1 моль), безводный ацетат натрия (8,2 г; 0,1 моль) и этанол (107 г). Реагирующая смесь перемешивалась в течение 16 часов при 78°С. После реакции смесь была охлаждена до 30°С, выдержана при 30°С и перемешивании в течение 3 часов. Смесь была профильтрована. Фильтрат был последовательно промыт этанолом (50 г) и водой (330 мл), после чего высушен in vacuo при 60°С в течение 8 часов для получения готового продукта в виде твердого желтого вещества (14,4 г; 30,8%).

= -74,42 (с=0,3037 г/100 мл, МеОН);

MS (ESI, полож. ион) m/z: 467,7 [М+Н]+;

1H NMR (400 МГц, DMSO-d6): δ 10.07 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.83 (q, 1H), 4.12-4.03 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.22 (d, 3H), 1.13 (t, 3H).

[00166] Соединение 10 может быть приготовлено при условиях реакции, приведенных в таблице 24 способом, изложенным в шаге 1 примера 13.

Третий способ:

[00167] В колбу по очереди были помещены 2-тиазолкарбоксамидин гидрохлорид (16,4 г; 0,1 моль), 2,4-дихлорбензальдегид (17,5 г; 0,1 моль), (R)-1-этокси-1-оксопропан-2-ил 3-оксобутанат (20,2 г; 0,1 моль), безводный ацетат натрия (8,2 г; 0,1 моль) и этанол (107 г). Реагирующая смесь перемешивалась в течение 16 часов при 78°С. После реакции смесь была охлаждена до 30°С, выдержана при 30°С и перемешивании в течение 3 часов. Полученная смесь была профильтрована. Фильтрат был промыт водой (330 мл) и высушен in vacuo при 60°С в течение 8 часов для получения необработанного продукта. Необработанный продукт был растерт в порошок с i-пропанолом (82 г) при 30°С в течение 5 часов и профильтрован. Фильтрат был высушен in vacuo при 60°С в течение 8 часов для получения продукта в виде твердого желтого вещества (12,9 г; 27,5%).

= -74,42 (с=0,3037 г/100 мл, МеОН);

MS (ESI, полож. ион) m/z: 467,7 [М+Н]+;

1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6): δ 10.07 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.83 (q, 1H), 4.12-4.03 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.22 (d, 3H), 1.13 (t, 3H).

[00168] Соединение 10 может быть приготовлено при условиях реакции, приведенных в таблице 25 способом, изложенным в шаге 1 примера 13.

Шаг 2) (R)-(R)-1-этокси-1-оксопропан-2-ил 4-(2,4-дихлорфенил)-6-бромметил-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

[00169] В колбу были помещены (R)-(R)-1-этокси-1-оксопропан-2-ил 4-(2,4-дихлорфенил)-6-метил-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (46,8 г; 0,1 моль) и тетрахлорметан (936 г). Смесь была нагрета до 76°С, был добавлен NBS (19,6 г; 0,11 моль), после чего реагирующая смесь перемешивалась в течение 30 мин. После завершения реакции реагирующая смесь была охлаждена и сконцентрирована. К осадку был добавлен этанол (234 г). Полученная смесь была охлаждена до 0°С, и выдерживалась при температуре 0°С с перемешиванием. После полного выпадения в осадок твердого вещества смесь была профильтрована. Фильтрат был промыт этанолом (47 г) и высушен in vacuo при 60°С в течение 6 часов для получения готового продукта в виде твердого желтого вещества (30,1 г; 55%).

MS (ESI, полож. ион) m/z: 548,0 [М+Н]+;

1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6): δ 9.81 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.59 (br, 2H), 7.39 (br, 2H), 6.01 (s, 1H), 4.96 (q, 1H), 4.88-4.79 (m, 2H), 4.14-4.03 (m, 2H), 1.26 (d, 3H), 1.12 (t, 3H).

[00170] Соединение A3 может быть приготовлено при условиях реакции, приведенных в таблице 26 способом, изложенным в шаге 2 примера 13.

Шаг 3) (R)-(R)-1-этокси-1-оксопропан-2-ил 4-(2,4-дихлорфенил)-6-морфолинометил-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

[00171] В колбу были помещены (R)-(R)-1-этокси-1-оксопропан-2-ил 4-(2,4-дихлорфенил)-6-(бромметил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (54,7 г; 0,1 моль), i-пропанол (273 г) и морфолин (34,8 г; 0,4 моль). Реагирующая смесь перемешивалась в течение 4 часов при 55°С. Полученная смесь была охлаждена до 0°С, и выдерживалась при этой температуре с перемешиванием. После полного выпадения в осадок твердого вещества смесь была профильтрована. Фильтрат был промыт i-пропанолом (55 г), затем водой (550 г), после чего высушен in vacuo при 60°С в течение 8 часов для получения готового продукта в виде твердого желтоватого вещества (33,7 г; 61%).

MS (ESI, полож. ион) m/z: 553,1 [М+Н]+;

1H NMR (600 МГц, DMSO-d6): δ 9.87 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.59 (br, 1Н), 7.38 (br, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.86 (q, 1H), 4.14-4.06 (m, 2H), 3.92 (dd, 2H), 3.67 (br, 4H), 2.56 (br, 4H), 1.24 (d, 3H), 1.13 (t, 3H).

Шаг 4) (R)-этил 4-(2,4-дихлорфенил)-6-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

[00172] В колбу был помещен по очереди безводный этанол (415 г) и литий (1,74 г; 0,25 моль). Смесь перемешивалась при 43°С до полного поглощения лития, после чего был добавлен раствор (R)-(R)-1-этокси-1-оксопропан-2-ил 4-(2,4-дихлорфенил)-6-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (55,3 г; 0,1 моль) в этаноле (415 г). Реагирующая смесь перемешивалась в течение 1,5 часов при 78°С. После завершения реакции реагирующая смесь была охлаждена и сконцентрирована. К осадку был добавлен этилацетат (540 г). Смесь была промыта водой (250 г × 2). Органический слой был сконцентрирован для получения готового продукта в виде густого желтого масла (34,6 г; 72%).

MS (ESI, полож. ион) m/z: 480,7 [М+Н]+;

1H NMR (600 МГц, DMSO-d6): δ 9.69 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.39 (s, 2H), 6.06 (s, 1H), 3.97 (q, 2H), 3.92 (dd, 2H), 3.67 (br, 4H), 2.56 (br, 4H), 1.06 (t, 3H).

Пример 14: приготовление (R)-метил 4-(2,4-дихлорфенил)-6-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилата

[00173] В колбу был помещен по очереди безводный метанол (830 г) и литий (1,74 г; 0,25 моль). Смесь перемешивалась при 43°С до полного поглощения лития, после чего был добавлен (R)-(R)-1-этокси-1-оксопропан-2-ил 4-(2,4-дихлорфенил)-6-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (55,3 г; 0,1 моль). Реагирующая смесь перемешивалась в течение 1,5 часов при 60°С. После завершения реакции реагирующая смесь была охлаждена и сконцентрирована. К осадку был добавлен этилацетат (550 г). Смесь была промыта водой (250 г × 2). Комбинированные органические слои были сконцентрированы для получения готового продукта в виде густого желтого масла (32,2 г; 69%).

MS (ESI, полож. ион) m/z: 467,1 [М+Н]+;

1Н NMR (400 МГц, CDCl3): δ 9.73 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.85 (t, 4H), 3.62 (s, 3H), 2.65 (t, 4H).

Пример 15: приготовление (S)-4-(((R)-6-(2,4-дихлорфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)- -3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоновой кислоты

Шаг 1) (S)-4-(((R)-6-(2,4-дихлорфенил-5-((((R)-1-этокси-1-оксопропан-2-ил)окси)карбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоновая кислота

[00174] В колбу были по очереди помещены (R)-(R)-1-этокси-1-оксопропан-2-ил 4-(2,4-дихлорфенил)6-(бромметил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (54,7 г; 0,1 моль), этанол (820 г), (S)-морфолин-3-карбоновая кислота (13,1 г; 0,1 моль) и углекислый калий (27,6 г; 0.2 моль). Реагирующая смесь перемешивалась в течение 12 часов при 30°С. После завершения реакции реагирующая смесь была профильтрована. Фильтрат был сконцентрирован. К осадку была добавлен вода (820 г), полученная смесь была экстрактирована этилацетатом (820 мл). Органический слой был удален. К гидратогенному слою был добавлен этилацетат (900 мл), смесь была доведена до рН 3-6 концентрированной соляной кислотой. Органический слой был высушен над безводным сульфатом натрия и сконцентрирован для получения продукта в виде твердого желтого вещества (43,6 г; 73%).

MS (ESI, полож. ион) m/z: 596,6 [М+Н]+;

1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6): δ 12.87 (br, 1Н), 9.93 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 6.09 (s, 1H), 4.85 (q, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.13-3.99 (m, 4H), 3.85 (dd, 1H), 3.74-3.61 (m, 3H), 3.12-3.04 (m, 1H), 2.43-2.38 (m, 1H), 1.24 (d, 3H), 1.13 (t, 3H).

[00175] Соединение H может быть приготовлено при условиях реакции, приведенных в таблице 27 способом, изложенным в шаге 1 примера 15.

Шаг 2) (S)-4-(((R)-6-(2,4-дихлорфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоновая кислота

[00176] В колбу были добавлены по очереди безводный этанол (870 г) и литий (2,43 г; 0,35 моль). Смесь перемешивалась при 43°С до полного поглощения лития, после чего был добавлен (S)-4-(((R)-6-(2,4-дихлорфенил)-5-((((R)-1-этокси-1-оксопропан-2-ил)окси)карбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоновая кислота (59,7 г; 0,1 моль). Смесь была нагрета до 78°С и перемешивалась в течение 12 часов. После завершения реакции смесь была охлаждена и сконцентрирована. К осадку была добавлен вода (1200 г), полученная смесь была экстрактирована этилацетатом (1200 мл), органический слой был удален. К гидратогенному слою был добавлен этилацетат (1280 мл), смесь была доведена до рН 3-6 концентрированной соляной кислотой. Органический слой был высушен над безводным сульфатом натрия и сконцентрирован для получения продукта в виде твердого желтого вещества (35,7 г; 68%).

MS (ESI, полож. ион) m/z: 524,7 [М+Н]+;

1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6): δ 12.86 (br, 1Н), 9.84 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.60 (br, 1Н), 7.42-7.36 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.25 (d, 1H), 4.09-3.91 (m, 4H), 3.83 (dd, 1H), 3.75-3.58 (m, 3H), 3.12-3.03 (m, 1H), 2.43-2.36 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).

[00177] Соединение XX может быть приготовлено при условиях реакции, приведенных в таблице 28 способом, изложенным в шаге 2 примера 15.

Пример 16: приготовление (R)-этил 4-(2,4-дихлорфенил)-6-(метил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилата

Шаг 1) (R)-этил 4-(2,4-дихлорфенил)-6-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

[00178] В колбу были добавлены по очереди безводный этанол (374 г) и литий (2,43 г; 0,35 моль). Смесь перемешивалась при 43°С до полного поглощения лития, после чего был добавлен (R)-(R)-1-этокси-1-оксопропан-2-ил 4-(2,4-дихлорфенил)-6-(метил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (46,8 г; 0,1 моль). Реагирующая смесь перемешивалась в течение 6 часов при 78°С. После реакции смесь была охлаждена до 10°С, выдержана при 10°С и перемешивании в течение 8 часов. Смесь была профильтрована. Фильтрат был последовательно промыт безводным этанолом (47 г) и водой (500 г), после чего высушен in vacuo при 60°С в течение 8 часов для получения готового продукта в виде твердого желтого вещества (28,1 г; 71%).

= -39,07 (с=0,3032 г/100 мл, МеОН);

MS (ESI, полож. ион) m/z: 396,1 [М+Н]+;

1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6): δ 9.93 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.93 (q, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.03 (t, 3H).

[00179] Соединение TT может быть приготовлено при условиях реакции, приведенных в таблице 29 способом, изложенным в шаге 1 примера 16.

Шаг 2) (R)-этил 4-(2,4-дихлорфенил)-6-(бромметил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

[00180] В колбу были помещены (R)-этил 4-(2,4-дихлорфенил)-6-метил-2-(тиазол-2-ил)-1,4- дигидропиримидин-5-карбоксилат (39,6 г; 0,1 моль) и CCl4 (800 мл), затем NBS (19,6 г; 0,11 моль) при 70°С. Смесь перемешивалась в течение 30 мин. После завершения реакции смесь была охлаждена и профильтрована. Фильтрат был сконцентрирован для получения продукта в виде желтого твердого вещества (37,1 г; 78%).

MS (ESI, полож. ион) m/z: 475,6 [М+Н]+;

1Н NMR (600 МГц, DMSO-d6): δ 8.03 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.66-7.62 (m, 1Н), 7.47-7.35 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.82 (br, 2H), 4.02 (q, 2H), 1.09 (t, 3H).

[00181] Соединение WW может быть приготовлено при условиях реакции, приведенных в таблице 30 способом, изложенным в шаге 2 примера 16.

Шаг 3) (R)-этил 4-(2,4-дихлорфенил)-6-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

[00182] В колбу были помещены (R)-этил 4-(2,4-дихлорфенил)-6-(бромметил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (47,5 г; 0,1 моль), безводный этанол (285 г) и морфолин (34,8 г; 0,4 моль). Реагирующая смесь перемешивалась в течение 6 часов при 25°С. После завершения реакции смесь была профильтрована. К осадку был добавлен этилацетат (475 г) и полученная смесь была промыта водой (250 мл × 2). Органический слой был сконцентрирован для получения продукта в виде рыжевато-коричневого масла (37,5 г; 78%)

MS (ESI, полож. ион) m/z: 480,7 [М+Н]+;

1H NMR (600 МГц, DMSO-d6): δ 9.69 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.39 (s, 2H), 6.06 (s, 1H), 3.97 (q, 2H), 3.92 (dd, 2H), 3.67 (br, 4H), 2.56 (br, 4H), 1.06 (t, 3H).

[00183] Соединение UU может быть приготовлено при условиях реакции, приведенных в таблице 31 способом, изложенным в шаге 3 примера 16.

Пример 17: приготовление (S)-4-(((R)-6-(2,4-дихлорфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоновой кислоты

[00184] В колбу были помещены (R)-этил 4-(2,4-дихлорфенил)-6-(бромметил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (4,75 г; 10 ммоль), (S)-морфолин-3-карбоновая кислота (1,31 г; 10 ммоль), углекислый калий (2,76 г; 20 ммоль) и этанол (95 мл). Реагирующая смесь перемешивалась в течение 12 часов при 30°С. После завершения реакции реагирующая смесь была профильтрована. Фильтрат был сконцентрирован. К осадку была добавлен вода (100 мл), полученная смесь была экстрактирована этилацетатом (100 мл). Органический слой был удален. К гидратогенному слою был добавлен этилацетат (100 мл), смесь была доведена до рН 3-6 концентрированной соляной кислотой. Органический слой был высушен над безводным сульфатом натрия и сконцентрирован для получения продукта в виде твердого желтого вещества (4,1 г; 78%).

MS (ESI, полож. ион) m/z: 524,7 [М+Н]+;

1H NMR (400 МГц, DMSO-d6): δ 12.86 (br, 1Н), 9.84 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.60 (br, 1Н), 7.42-7.36 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.25 (d, 1H), 4.09-3.91 (m, 4H), 3.83 (dd, 1H), 3.75-3.58 (m, 3H), 3.12-3.03 (m, 1H), 2.43-2.36 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).

[00185] Соединение XX может быть приготовлено при условиях реакции, приведенных в таблице 32 по процедуре, изложенной в примере 17.

В приведенных характеристиках, если не указано иное или отсутствуют какие-либо ограничения, такие термины, как «первый» и «второй» используются исключительно для описания и не означают важности или относительного приоритета.

Ссылки по тексту приведенных характеристик на «реализацию», «некоторые реализации», «одну реализацию», «другой пример», «пример», «особый пример» или «некоторые примеры» означают, что конкретная особенность, структура, материал или характеристика, описанные в связи с реализацией или примером, включены как минимум в одну реализацию или пример настоящей заявки. Так, фразы наподобие «в некоторых реализациях», «в одной реализации», «в реализации», «в другом примере», «в примере», «в конкретных примерах» или «в некоторых примерах», встречающиеся в различных местах текста настоящей заявки не обязательно относятся к одной и той же реализации или примеру заявляемого изобретения. Более того, отдельные особенности, структуры, материалы или характеристики допускается комбинировать любым подходящим образом в одной или более реализаций или примеров.

Несмотря на приведенные показательные реализации, специалистам не следует трактовать приведенные выше реализации как ограничения заявляемого изобретения, и допускается вносить любые изменения, замены и модификации в реализации не нарушая духа, принципов и не выходя за пределы области заявляемого изобретения.

1. Процесс приготовления соединения дигидропиримидина с формулой (I-2) или его таутомера с формулой (Ia-2)

где каждый R1 представляет собой F или Cl; и R2 представляет собой Cl или Br;

R3 представляет собой C1-4 алкил;

Z представляет собой -S-;

Y представляет собой -О-, -S-, -S(=O)t-, -(CH2)q- или -N(R5)-;

каждый t и q независимо имеет значение 0, 1 или 2;

R5 представляет собой Н или С1-4алкил;

каждый R6 независимо представляет собой Н, гало, C1-4 алкил, C1-4 галоалкил, амин, C1-4 алкиламин, C1-4 алкокси, нитро, триазолил, тетразол, -(CR7R7a)m-OH, -S(=O)qOR8a, -(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2, -(CR7R7a)t-N(R8a)2, -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-OC(=O)-R8 или -(CR7R7a)m-C(=O)-N(R8R8a);

каждый R7a и R7 независимо представляет собой Н, C1-4 алкил, C1-4 галоалкил, -(СН2)m-ОН или -(CH2)m-C(=O)O-R8;

каждый R8 и R8a независимо представляет собой Н, C1-4 алкил, амин-C1-4-алкил, C1-4 алкокси, C1-6 алкил-S(=O)q-, C6-10 арил, C1-9 гетероарил, C3-6 циклоалкил, C2-9 гетероциклил, C6-10 арил-C1-6-алкил, C1-9 гетероарил-C1-6-алкил, C3-6 циклоалкил-C1-4-алкил, C2-9 гетероциклил-C1-6-алкил, C2-9 гетероциклил-S(=O)q-, C1-9 гетероарил-S(=O)q-, C3-6 циклоалкил-S(=O)q-, C6-10 арил-S(=O)q-, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-H или -(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-H;

n принимает значения 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

каждый m независимо принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4;

где процесс состоит из следующих шагов:

шаг (А): реагирование соединения амидина с формулой (II-1) или его соли

и альдегидного соединения с формулой (III-2)

и соединения с формулой (IVa)

для получения соединения с формулой (Va-2)

где R3b представляет собой этокси; и

R3a представляет собой Н;

при этом реакцию на шаге (А) осуществляют при температуре от 25°С до 154°С, при этом шаг (А) дополнительно включает охлаждение получаемого на шаге (А) соединения формулы (Va-2) с целью получения твердого соединения формулы (Va-2) при температуре охлаждения в интервале от -40°С до 40°С;

шаг (В): галогенирование соединения с формулой (Va-2) для образования галида; и затем реагирование галида и соединения с формулой (VI) или его соли для получения соединения с формулой (VIIa-2)

шаг (С): образование соединения с формулой (I-2) или с формулой (Ia-2) из соединения с формулой (VIIa-2) посредством переэтерификации, где стадия переэтерификации осуществляется в присутствии основания.

2. Процесс по п. 1, где

R3 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил или бутил;

Z представляет собой -S-;

Y представляет собой -О-, -S-, -S(=O)2 или -(CH2)q-;

каждый R6 независимо представляет собой Н, гало, C1-4 алкил, C1-4 галоалкил, амин, C1-4 алкиламин, C1-4 алкокси, нитро, триазолил, тетразол, -(CR7R7a)m-OH, -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)t-N(R8a)2, -S(=O)qOR8a, -(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-OC(=O)-R8 или -(CR7R7a)m-C(=O)N(R8R8a);

каждый R7a и R7 независимо представляет собой H, метил, этил, трифторметил, -(СН2)m-ОН или -(CH2)m-C(=O)O-R8;

каждый R8 и R8a независимо представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, аминометил, метокси, C1-4 алкил-S(=O)2-, фенил, пиридил, тиазолил, фуранил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пирролил, пиримидинил, пиридазинил, диазолил, триазолил, тетразол, тиенил, пиразолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, пиранил, триазинил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропил-S(=O)2-, циклобутил-S(=O)2-, циклопентил-S(=O)2-, циклогексил-S(=O)2-, нафтил-S(=O)2-, фенил-S(=O)2-, -(СН2)m-ОН, -(СН2)m-С(=O)O-(СН2)m-Н или -(СН2)m-ОС(=O)-(СН2)m-Н;

R3b представляет собой этокси; и

R3a представляет собой Н.

3. Процесс по п. 1, где реакция шага (А) производится при температуре от 60°С до 100°С.

4. Процесс по п. 1, где шаг (А) дополнительно содержит шаг охлаждения полученного соединения с формулой (Va) шага (А) для получения твердого соединения с формулой (Va) при температуре охлаждения от 25°С до 40°С.

5. Процесс по п. 4, где продолжительность охлаждения составляет от 0 часов до 24 часов, или от 1 минуты до 24 часов, или от 1 часа до 8 часов.

6. Процесс по п. 1, где соединение амидина с формулой (II-1) реагирует с альдегидным соединением с формулой (III-2) и соединением с формулой (IVa) в первом органическом растворителе, и первый органический растворитель применяется в эквивалентной весовой пропорции от 0 до 80 единиц или от 1 до 20 единиц на 1 эквивалентную единицу соединения амидина с формулой (II-1) или его соли.

7. Процесс по п. 1, где шаг (А) дополнительно содержит шаг очистки твердого соединения с формулой (Va-2), где твердое соединение с формулой (Va-2) подвергается очистке как минимум одним из перечисленных ниже способов:

(1) растирание в порошок, где растирание в порошок выполняется при температуре от

-20°С до 50°С или от 0°С до 40°С;

(2) рекристаллизация, где рекристаллизация включает в себя процесс кристаллизации при температуре от -30°С до 40°С или от 0°С до 40°С и где рекристаллизация включает в себя процесс кристаллизации, продолжающийся от 1 часа до 20 часов или от 1 часа до 10 часов; или

(3) промывание, где промывание производится при температуре от 0°С до 30°С.

8. Процесс по п. 7, где очистка производится во втором органическом растворителе и где второй органический растворитель применяется в эквивалентной весовой пропорции от 2 до 20 единиц на 1 эквивалентную единицу соединения амидина с формулой (II-1) или его соли.

9. Процесс по п. 6 или 8, где первый и второй органические растворители независимо представляют собой C1-4 спирт, C1-4 спирт в смеси с водой, ацетон, диэтиловый эфир, изопропиловый эфир, петролейный эфир, тетрагидрофуран, ацетонитрил, циклопентан, циклогексан, n-гексан, C1-4 галоалкановый растворитель, этилацетат, трифторэтанол, 2-метоксиэтанол, 1,2-диметоксиэтан, 2-метоксиэтиловый эфир, N,N-диметил формамид, N-метилпиролидон или их сочетание, или где первый и второй органические растворители независимо представляют собой метанол, этанол, n-пропанол, i-пропанол, n-бутанол, трет-бутанол, смесь этанола с водой в объемной пропорции от 10:90 до 90:10, ацетон, тетрагидрофуран, N-метилпиролидон, трифторэтанол, 2-метоксиэтанол, 1,2-диметоксиэтан, 2-метоксиэтиловый эфир, этил ацетат, гликоль, N,N-диметил формамид или их сочетание.

10. Процесс по п. 1, где реакция галогенирования на шаге (В) производится в третьем органическом растворителе и где третий органический растворитель представляет собой один или более из C1-4 спиртов, один или более из C1-4 галоалканов, ацетонитрил, изопропиловый эфир, петролейный эфир, толуол, ксилен, тетрагидрофуран, этилацетат, ацетон или их сочетание, или где третий органический растворитель представляет собой дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, ацетонитрил, изопропиловый эфир, петролейный эфир, тетрагидрофуран, метанол, этанол, пропанол, i-пропанол, n-бутанол, трет-бутанол, этилацетат, ацетон или их сочетание.

11. Процесс по п. 1, где реакция галогенирования на шаге (В) производится в присутствии галогенирующего агента и где галогенирующий агент представляет собой N-бромсукцинимид, N-хлорсукцинимид, N-йодсукцинимид, 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, или 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоин, или их сочетание.

12. Процесс по п. 1, где переэтерификация на шаге (С) производится в присутствии основания и где основание образуется реакцией лития, натрия, или калия, или их сочетания с C1-4 спиртом.

13. Процесс по п. 12, где C1-4 спирт представляет собой метанол, этанол, пропанол, i-пропанол, n-бутанол, i-бутанол или трет-бутанол и где литий, натрий, или калий, или их сочетание применяется в эквивалентной молярной пропорции от 2 до 6 единиц на 1 единицу соединения с формулой (VIIa-2).

14. Процесс по п. 1, где соединение с формулой (IVa) на шаге (А) приготовляется посредством процесса, включающего в себя реагирование соединения с формулой (VIIIa) и соединения с формулой (IX)

где R3b представляет собой этокси; и

где R3a представляет собой Н.

15. Соединение с формулой (Va-2), или его соль, или их сочетание

где R1 представляет собой F или Cl; и R2 представляет собой Cl или Br;

R3b представляет собой этокси;

R3a представляет собой Н;

Z представляет собой -S-.

16. Процесс приготовления соединения дигидропиримидина с формулой (I-2) или его таутомера с формулой (Ia-2)

где R1 представляет собой F или Cl; и R2 представляет собой Cl или Br;

R3 представляет собой C1-4 алкил;

Z представляет собой -S-;

Y представляет собой -О-, -S-, -S(=O)t-, -(CH2)q- или -N(R5)-;

каждый t и q независимо имеет значение 0, 1 или 2;

R5 представляет собой Н или C1-4 алкил;

каждый R6 независимо представляет собой Н, гало, C1-4 алкил, C1-4 галоалкил, амин, C1-4 алкиламин, C1-4 алкокси, нитро, триазолил, тетразол, -(CR7R7a)m-OH, -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)t-N(R8a)2, -S(=O)qOR8a, -(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-OC(=O)-R8 или -(CR7R7a)m-C(=O)N(R8R8a);

каждый R7a и R7 независимо представляет собой Н, C1-4 алкил, C1-4 галоалкил, -(СН2)m-ОН или -(CH2)m-C(=O)O-R8;

каждый R8 и R8a независимо представляет собой Н, C1-4 алкил, амин-C1-4-алкил, C1-4 алкокси, C1-6 алкил-S(=O)q-, C6-10 арил, C1-9 гетероарил, C3-6 циклоалкил, C2-9 гетероциклил, C6-10 арил-C1-6-алкил, C1-9 гетероарил-C1-6-алкил, C3-6 циклоалкил-C1-4-алкил, C2-9 гетероциклил-C1-6-алкил, С2-9 гетероциклил-S(=O)q-, C1-9 гетероарил-S(=O)q-, C3-6 циклоалкил-S(=O)q-, C6-10 арил-S(=O)q-, -(СН2)m-ОН, -(СН2)m-С(=O)O-(СН2)m-Н или -(СН2)m-ОС(=O)-(СН2)m-Н;

n принимает значения 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

каждый m независимо принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4;

где процесс состоит из следующих шагов:

шаг (1): реагирование соединения амидина с формулой (II-1) или его соли

и альдегидного соединения с формулой (III-2)

и соединения с формулой (IVa)

для получения соединения с формулой (Va-2)

при этом реакцию на шаге (1) осуществляют при температуре от 25°С до 154°С, при этом шаг (1) дополнительно включает охлаждение получаемого на шаге (1) соединения формулы (Va-2) с целью получения твердого соединения формулы (Va-2) при температуре охлаждения в интервале от -40°С до 40°С;

шаг (2): образование соединения с формулой (Х-2) из соединения с формулой (Va-2) посредством переэтерификации, где стадия переэтерификации осуществляется в присутствии основания

где R3b представляет собой этокси; и

R3a представляет собой Н; и

шаг (3): галогенирование соединения с формулой (Х-2) для образования галида; и затем реагирование галида и соединения с формулой (VI) или его соли для получения соединения с формулой (I-2) или с формулой (Ia-2)

17. Процесс по п. 16, где

R3 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил или бутил;

Z представляет собой -S-;

Y представляет собой -О-, -S-, -S(=O)2 или -(СН2)q-;

где каждый R6 независимо представляет собой Н, гало, C1-4 алкил, C1-4 галоалкил, амин, C1-4 алкиламин, C1-4 алкокси, нитро, триазолил, тетразол, -(CR7R7a)m-OH, -S(=O)qOR8a, -(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2, -(CR7R7a)t-N(R8a)2, -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-OC(=O)-R8 или -(CR7R7a)m-C(=O)-N(R8R8a);

каждый R7a и R7 независимо представляет собой Н, метил, этил, трифторметил, -(СН2)m-ОН или -(CH2)m-C(=O)O-R8;

каждый R8 и R8a независимо представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, аминометил, метокси, C1-4 алкил-S(=O)2-, фенил, пиридил, тиазолил, фуранил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пирролил, пиримидинил, пиридазинил, диазолил, триазолил, тетразол, тиенил, пиразолил, изотиазолил, охадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, пиранил, триазинил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропил-S(=O)2-, циклобутил-S(=O)2-, циклопентил-S(=O)2-, циклогексил-S(=O)2-, нафтил-S(=O)2-, фенил-S(=O)2-, -(СН2)m-ОН, -(СН2)m-С(=O)O-(СН2)m-Н или -(СН2)m-ОС(=O)-(СН2)m-Н;

где R3b представляет собой этокси; и

R3a представляет собой Н.

18. Процесс по п. 16, где переэтерификация на шаге (2) производится в присутствии основания, где основание образуется в результате реагирования лития, натрия, или калия, или их сочетания, с C1-4 спиртом, причем C1-4 спирт представляет собой метанол, этанол, пропанол, i-пропанол, n-бутанол, i-бутанол или трет-бутанол, и где литий, натрий, калий или их сочетание применяется в эквивалентной молярной пропорции от 2 до 8 единиц на 1 единицу соединения формулой (Va-2).

19. Процесс по п. 16, где реакция галогенирования на шаге (3) производится в четвертом органическом растворителе и где четвертый органический растворитель представляет собой один или более из C1-4 спиртов, один или более из C1-4 галоалканов, этилацетат, ацетонитрил, изопропиловый эфир, петролейный эфир, толуол, ксилен, тетрагидрофуран, ацетон или их сочетание, или где четвертый органический растворитель представляет собой метанол, этанол, пропанол, i-пропанол, n-бутанол, трет-бутанол, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, этилацетат, ацетонитрил, изопропиловый эфир, петролейный эфир, тетрагидрофуран, ацетон или их сочетание.

20. Процесс по п. 16, где реакция галогенирования на шаге (3) производится в присутствии галогенирующего агента и где галогенирующий агент представляет собой N-бромсукцинимид, N-хлорсукцинимид, N-йодсукцинимид, 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоин или их сочетание.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению формулы (1b) или его фармацевтически приемлемым солям, где Q представляет собой пяти-, или шести-, или семичленное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 члена гетероатомного кольца, выбранных из N, О и S, где указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из (L)-R10, где L представляет собой связь или группу СН2 и R10 независимо выбран из водорода, фтора, хлора, брома, циано, оксо, гидрокси, OR15, NR15R16, COR15, CSR15, COOR15, COSR15, CONR15R16, CSNR15R16, SR15, SOR15, SO2R15, С1-6алкильной, С3-6циклоалкильной, С4-6циклоалкилалкильной, С4-6алкилциклоалкильной или С5-6алкилциклоалкилалкильной группы, которая необязательно замещена от одного до шести атомами фтора и в которой один или два, но не все, атомы углерода могут быть необязательно заменены гетероатомом, выбранным из О, N и S; и 5- или 6-членной арильной или гетероарильной группы, содержащей 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из О, N и S, которая необязательно замещена C1-6алкильной, С3-6циклоалкильной, С4-6циклоалкилалкильной, С4-6алкилциклоалкильной или С5-6алкилциклоалкилалкильной группой; где R15 и R16 являются одинаковыми или разными или могут быть соединены вместе с образованием кольца и каждый независимо выбран из водорода, C1-6алкильной, С3-6циклоалкильной, С4-6циклоалкилалкильной, С4-6алкилциклоалкильной или С5-6алкилциклоалкилалкильной группы, которая необязательно замещена 1-3 атомами фтора и в которой один или два, но не все, атомы углерода могут быть необязательно заменены гетероатомом, выбранным из О, N и S; или группы формулы -CH2CH2NHC(О)OCH2-фенил; или 5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ильной группы; или группы формулы (L)-R18, где L представляет собой связь или группу СН2 либо СН2СН2 и R18 представляет собой 5- или 6-членное кольцо, содержащее 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, N и S, которое необязательно замещено одним или двумя атомами фтора, хлора или брома; R3 выбран из водорода, циано, гидрокси, амино и С1-9алкильной, С3-9циклоалкильной, С4-9циклоалкилалкильной, С4-9алкилциклоалкильной или С5-9алкилциклоалкилалкильной группы, в которой один атом углерода может быть необязательно заменен О; и R4 представляет собой водород или С1-6алкильную, С3-6циклоалкильную, С4-6циклоалкилалкильную, С4-6алкилциклоалкильную или С5-6алкилциклоалкилалкильную группу, которая необязательно замещена одним атомом фтора, которые представляют собой агонисты мускаринового М1 рецептора и/или М4 рецептора и которые пригодны для лечения опосредованных мускариновыми М1/М4 рецепторами заболеваний.

Изобретение относится к биарильному производному, представленному химической формулой 1, или к его фармацевтически приемлемой соли или изомеру, где A и B независимо обозначают C6-C10арил или 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S; D и E могут независимо отсутствовать или независимо обозначают C, CH, CH2, N, NH, O или S; R1 и R2 могут независимо отсутствовать или независимо обозначают водород, C1-C6алкил, C3-C6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, C1-C6алкил-C3-C6циклоалкил, C3-C6циклоалкил-C1-C6алкил, галоген-C1-C6алкил, C1-C6алкокси, C1-C6алкокси-C1-C6алкил, C1-C6алкокси-фенил, C3-C6циклоалкокси, C3-C6циклоалкил-C1-C6алкокси, фенил, C1-C6алкил-фенил, фенил-C1-C6алкил, галоген-фенил, пиридинил, C1-C6алкил-пиридинил или галоген-C1-C6алкил-фенил, где гетероциклоалкил содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O и S; R1 и R2 могут быть связаны друг с другом или с D и/или E с образованием 5-15-членного гетероцикла, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из N и O, конденсированного с A; где указанный гетероцикл необязательно замещен C1-C6алкилом, галогеном, C1-C6алкоксикарбонилом, C3-C6циклоалкил-C1-C6алкилом, галоген-фенилом или C1-C6алкил-фенилом; и когда D и E обозначают C, CH, S или N, R1 и R2 могут обозначать два или три C1-C6алкила, оксо, C3-C6циклоалкила или C1-C6алкокси, которые могут быть одинаковыми или разными; R3 и R4 независимо обозначают водород, галоген, C1-C6алкил, C3-C6циклоалкил, C1-C6алкокси, нитрил, оксо, C1-C6алкиламин или C3-C6циклоалкиламин; m и n независимо обозначают целое число от 0 до 2; G обозначает -(CR5R6)p-J-(CR5R6)q, причем J обозначает CH2, O, N, NH, S или двойную связь; R5 и R6 независимо обозначают водород, галоген или C1-C6алкил, или могут быть связаны друг с другом с образованием C3-C6циклоалкила, и когда J обозначает N, каждый из R5 и R6 в двух (CR5R6) может быть связан с образованием 5-6-членного гетероарила или 5-6-членного гетероциклоалкила, содержащих 1 или 2 атома N, или может быть замещен C1-C6алкилом; и p и q независимо обозначают целое число от 0 до 4; и R7 обозначает группу -COOH или ее изостер, выбранный из группы, состоящей из изоксазолола, пиразолола, изотиазолола, тиадиазолидинона, тиазолидиндиона, пиридинола, диоксотиадиазолидинона, тетразола, триазола, сульфонамида, ацетамида, нитрила, гидроксиацетамидина, оксадиазолона и оксадиазолтиона.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям. В формуле (I) A обозначает фенил, 5-6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, или 9-членный бициклический гетероарил, содержащий один гетероатом, выбранный из азота и кислорода; B обозначает фенил, инданил, 5-6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, или 9-11-членный бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота и кислорода; L независимо выбран из группы, состоящей из химической связи, кислорода, серы, -NR4-, -(CRCRD)t-, -O(CRCRD)t-, -(CRCRD)tO-, -N(R4)(CRCRD)tO- и -O(CRCRD)tN(R4)-; X независимо выбран из группы, состоящей из -CH2-, кислорода и NH; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям дигидропиримидина формулы (I) или (Ia), а также к фармацевтическим композициям на их основе. Технический результат: получены новые соединения, которые могут быть использованы в лечении и профилактике заболеваний ВГВ.

Изобретение относится к метансульфонату 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона формулы (II), где обозначение означает, что двойная связь имеет конфигурацию Z или Е.

Изобретение относится к новым производным дигидропиримидина формулы (I) или (Ia), обладающим свойствами ингибитора вируса гепатита (ВГВ). Соединение может быть использовано для изготовления лекарственного средства, пригодного для профилактики, контроля, лечения или уменьшения заболевания, вызванного вирусом гепатита В, например цирроза или гепатоцеллюлярного рака.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (1): , а также к инсектициду для сельского хозяйства и растениеводства, включающему соединение в качестве активного ингредиента, и способу применения инсектицида.

Изобретение относится к соединениям формулы II где А представляет собой , В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5b;В2 представляет собой пиридинил, причем любой пиридинил В2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN и 6-членного гетероарила, причем любой 6-членный гетероарил возможно замещен одним или более чем одним (C1-С6)алкилом или (С1-С6)галогеналкилом; R1 представляет собой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила; одна из групп R3b представляет собой атом галогена, -CN или (С1-С6)алкил, а остальные группы R3b независимо выбраны из Н, (С1-С6)алкила и (C1-С6)галогеналкила; R4 представляет собой Н, (С1-С6)алкил или (С1-С6)галогеналкил; R5b представляет собой и их солям.

Изобретение относится к соединению по формуле I, в которой B представляет собой или B является конденсированным 6,5- или 6,6-гетероароматическим бициклом, содержащим N и, необязательно, один дополнительный гетероатом, выбираемый из N, который является необязательно моно- или дизамещенным заместителем, выбираемым из алкила и NR8R9; W, X, Y и Z независимо выбирают из C, C(R16)-C, C(R16)=C, C=N и N, так что цикл, содержащий W, X, Y и Z, представляет собой шестичленный ароматический гетероцикл; или цикл, содержащий W, X, Y и Z, представляет собой , R5, R6 и R7 независимо отсутствуют или независимо выбирают из H, алкила, алкокси, OH и -NR8R9; A выбирают из арила, гетероарила и заместителя формулы (A), (B), (C) и (D).

Изобретение относится к соединению формулы 1, или его фармацевтически приемлемой соли, где значения X представляет собой -N(R7)2, -N(R7)(R2) или -N(H)-R3-R6; R’ представляет собой H или метил; R2 представляет собой H, -CH2OP(=O)(OH)2 или -(C=O)OCHR8O(C=O)CH3; R3 представляет собой -C(=NR)- или -(C(R)2)n-; R5 выбран из группы, состоящей из 1,4-циклогександиила и 1,4-фенилена; R6 выбран из группы, состоящей из арила, выбранного из группы состоящей из фенила и нафталенила, и гетероарила, выбранного из группы состоящей из пиримидина, пиридина, хинолина, бензофурана, пиразина и фурана, любой из которых является возможно моно- или дизамещенным и заместители, если присутствуют, независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, фенила, гетероарила, выбранного из группы состоящей из тиофена, фурана, пиридина, бензофурана, пиразола и пиррола, алкокси, гидрокси, перфторалкила, трифторметокси, диалкиламино, перфторэтокси и галогенида, при этом возможный фенильный или гетероарильный заместитель может содержать в качестве заместителей алкил, галогенид, алкокси, перфторалкил или диоксоланил; R7 выбран из группы, состоящей из H и –CН2-пиридина, любой из которых является возможно монозамещенным, и заместитель, если присутствует, представляет собой тиофен; или два R7 и азот, с которым они связаны, вместе представляют собой морфолин; R8 представляет собой H; R представляет собой H или (C1-C4)алкил; и n равно 1, 2 или 3.

Настоящее изобретение относится к новому производному пиразола формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. [Химическая формула 1] В формуле 1 кольцо A - C3-6циклоалкил, C6-10арил или 5-6-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома серы, атома кислорода и атома азота; X - CR4a или атом азота при условии, что три X представляют CR4a или один X представляет атом азота и два Х представляют CR4a; R1 и R2 - атом водорода, атом галогена, гидрокси, амино, формил, гидроксиC1-6алкил, C1-6алкокси, C1-6алкил, галогенC1-6алкил, циано, C1-6алкилсульфониламино, имидазолил, 1,3-диоксолил или моно(ди)C1-6алкоксиC1-6алкил; R3 - атом водорода, атом галогена, C1-6алкил или формил; R4 и R4a - атом водорода, атом галогена, гидрокси, C1-6алкил, C1-6алкокси, C1-6алкоксиC1-6алкокси, галогенC1-6алкил, галогенC1-6алкокси, гидроксиC1-6алкил, гидроксиC1-6алкокси, циано, карбамоил, C1-6алкоксикарбонилC1-6алкокси, C7-10аралкилокси, C7-10аралкилоксиC1-6алкокси или 1,3-диоксолил; кольцо B - C6-10арил или 5-6-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома серы, атома кислорода и атома азота; R5 - атом водорода, C1-6алкил, моно(ди)гидроксиC1-6алкил, C1-6алкокси(гидрокси)C1-6алкил, карбоксиC1-6алкил или C1-6алкоксикарбонилC1-6алкил; R6a - атом водорода, C(=O)R9, C(=O)NR10R11, -CR12R13R14 или группа, представленная химической формулой 2; R7a - атом водорода, атом фтора, гидрокси, гидроксиC1-6алкил, C1-6алкил, C1-6алкокси, C1-6алкоксиC1-6алкил или аминоC1-6алкил; R7b - атом водорода, атом фтора или C1-6алкил, или один из R5 и R6a может быть связан вместе с кольцом B с образованием 6-членного кольца или может быть связан вместе с R7a с образованием 5-членного кольца; R6b - атом водорода или C1-6алкил; R8 - атом водорода, атом галогена, C1-6алкил, C1-6алкокси, гидрокси, амино, циано, C1-6алкоксикарбонил, C1-6алкоксиC1-6алкокси, карбамоил, C1-6алкоксиC1-6алкил, карбокси, азид, галогенC1-6алкил или тетразолил; R9 - гидрокси, C1-6алкил или гидроксипирролидинил; R10 и R11 - атом водорода, C1-6алкил, гидроксиC1-6алкил, моно(ди)C1-6алкиламиноC1-6алкил, пирролидинил или пиперидинил; R12, R13 и R14 - атом водорода, гидрокси, C1-6алкил, NR15R16, R15R16N-C1-6алкил, C1-6алкокси, моно(ди)гидроксиC1-6алкил, карбамоил, C7-10аралкилоксиC1-6алкил, C1-6алкоксиC1-6алкил, атом фтора или фторC1-6алкил; R15 - атом водорода, C1-6алкил, (C1-6алкил)карбонил или C7-10аралкил; R16 - атом водорода или C1-6алкил; n = 0, 1 или 2.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (I) р представляет собой целое число от 0 до 3; q представляет собой целое число от 0 до 1; Z представляет собой N или CR5; каждый R1 независимо представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома, цианогруппу, метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, трет-бутильную группу, винильную группу, гидроксиэтильную группу, циклопропильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, метоксигруппу, этоксиэтильную группу или ацетильную группу, R2 представляет собой метильную группу; каждый R3 независимо представляет собой атом фтора или атом хлора; R4 представляет собой фенильную группу, пиридильную группу, пиролидинильную группу или морфолинильную группу, причем фенильная группа, пиридильная группа, пиролидинильная группа и морфолинильная группа, представляющие собой R4, необязательно замещены одной-двумя группами, выбранными из атома фтора, метильной группы, трифторметильной группы, метоксигруппы и метоксиметильной группы; R5 представляет собой атом водорода, атом фтора; кольцо А, представленное частичной структурной формулой (II), представляет собой 5-6-членную моноциклическую гетероарильную группу, которая имеет структуру, в которой пиразольное кольцо непосредственно связано по положению 4 с положением α по отношению к атому азота 5-6-членной моноциклической гетероарильной группы, и выбрано из группы гетероарилов, указанной в формуле изобретения; R6 представляет собой метильную группу; и конденсированное кольцо В, представленное частичной структурной формулой (III).

Изобретение относится к соединению формулы: (I),в которой A обозначает насыщенный или ненасыщенный C5-6 карбоцикл или 5-10-членный гетероцикл; B обозначает бензол или 5-12-членный гетероцикл, содержащий 1-3 атома азота; C обозначает бензол, 5-12-членный гетероцикл или C3-6 карбоцикл; Y обозначает -C(=O)-, связанный с X2 или X5; X1 обозначает -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- или -N(W1)-; X2 обозначает атом углерода, связанный с Y, или -N=, -NH-, -C(W2)= или -CH(W2)-, не связанный с Y; X3 и X4 каждый независимо обозначает атом углерода или азота; X5 обозначает атом углерода, связанный с Y, или -CH=, не связанный с Y; причем 5-членное кольцо, включающее X1-X5, является ароматическим или неароматическим; W обозначает водород, галоген или C1-6 алкил; W1 обозначает водород, C1-6 алкил, C1-6 алкоксикарбонил или 5-8-членный гетероциклил-C1-4 алкил; W2 обозначает водород, галоген, C1-6 алкил или 5-8-членный гетероциклил-C1-4 алкил; L обозначает -(CR9R10)m-, -(CR9R10)m-O-, -NH-, -N(C1-6 алкил)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=CH2)- или C3-7 циклоалкилен, причем m означает целое число от 0 до 3 и R9 и R10 обозначают, каждый независимо, водород, гидрокси, галоген или C1-6 алкил; R1 обозначает нитро, амино, C1-6 алкилсульфонил, галогенC1-6 алкокси или любую из следующих структурных формул i) - iv):i), ii), iii) и iv) ;R2 обозначает водород, галоген, нитро, амино, C1-6алкокси, галогенC1-6алкокси, C1-6 алкилсульфонил или 5- или 6-членный гетероциклоалкил; R3 обозначает водород, галоген, циано, C1-6 алкил, галогенC1-6 алкил, цианоC1-6 алкил, C1-6 алкилкарбонил, C1-6 алкокси, галогенC1-6 алкокси, цианоC1-6 алкокси, C1-6 алкиламино, диC1-6 алкиламино, C1-6 алкилтио, C1-6 алкиламинокарбонил, диC1-6 алкиламинокарбонил, C2-8 алкинил, C6-10 арил, галогенC6-10 арил, 5-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероциклилкарбонил, причем гетероциклильная часть может быть замещена одним-тремя заместителями; R4 обозначает водород, галоген, гидрокси, циано, нитро, амино, оксо, аминосульфонил, сульфониламидо, C1-6 алкиламино, C1-6 алкил, галогенC1-6 алкил, цианоC1-6 алкил, C1-6 алкокси, галогенC1-6 алкокси, цианоC1-6 алкокси, C3-8 циклоалкилокси, C2-8 алкинил, C1-6 алкиламино-C1-6 алкокси, диC1-6 алкиламино-C1-6 алкокси, C1-6 алкоксикарбонил, карбамоил, карбамоил-C1-6 алкокси, C1-6 алкилтио, C1-6 алкилсульфинил, C1-6 алкилсульфонил, 5-10-членный гетероциклил, 5-10-членный гетероциклил-C1-6 алкил, 5-10-членный гетероциклил-C1-6 алкокси или 5-10-членный гетероциклилокси, причем гетероциклильная часть может быть замещена одним или двумя заместителями; R6 обозначает C1-6 алкил, галогенC1-6 алкил, C1-6 алкоксиC1-6 алкил, C1-6 алкилкарбонилC1-6 алкил, C2-7 алкенил, амино, аминоC1-6 алкил, C3-7 циклоалкил, 5-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероциклил-C1-6 алкил, или конденсирован с R5, образуя C3-4 алкилен, причем аминогруппа может быть замещена одним или двумя заместителями, R7 и R8 обозначают, каждый независимо, водород или C1-6 алкил; p означает 1 и q означает 0 или 1; r означает целое число от 0 до 3, и, когда r = 2 или больше, группы R3 являются одинаковыми или разными; и s означает целое число от 0 до 3, и, когда s = 2 или больше, группы R4 являются одинаковыми или разными, которое имеет ингибирующий эффект в отношении активации белка STAT3 и может быть использовано для профилактики или лечения заболеваний, связанных с активацией белка STAT3.

Изобретение относится к группе конкретных соединений, указанных в формуле изобретения, или их фармацевтически приемлемым солям. Также предложены соединение формулы IId или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция, применение соединений и способ необратимого ингибирования тирозинкиназы Брутона.

Изобретение относится к соединению, охарактеризованному нижеследующей формулой, в которой R1′ представляет собой водород или C1-C8 алкил; R6 и R6′ независимо представляют собой водород; R7 и R7’ независимо представляют собой водород; R8 представляет собой водород или C1-C6 триалкилсилил; или к его N-оксиду или сельскохозяйственно приемлемой соли.

Изобретение относится к соединению формулы I: или его фармацевтически приемлемым энантиомеру или соли. В формуле I: каждый из X1 и X2 независимо представляет собой Н или галоген, R1, R2 и R3 независимо представляют собой Н, Q представляет собой Н, А1 и А2 вместе образуют 5-членную конденсированную кольцевую структуру, содержащую SO2NR5CR9'R9, где в указанной структуре R9' представляет собой Н, или каждый из R9' и R9 представляет собой метил, причем когда R9' представляет собой Н, R9 представляет собой атом водорода, циклопропил или C1-С6алкил, возможно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, С1-С4алкила, ОН, оксо, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCOOCH3, NHCOCH3 и N(CH3)COCH3; либо группу -CH2NHSO2CH3 или -С(O)ОСН3.

Настоящее изобретение относится к фармацевтическому составу, ингибирующему белок апоптоза, включающему в качестве активного ингредиента кристаллическую полугидратную форму HA (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамида, характеризующегося формулой (I), в количестве более 100 мг и фармацевтически приемлемые эксципиенты.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям: в которой А означает С, В и D каждый независимо означают С или N; представляет собой одинарную или двойную связь; R1 означает водород или 1-4 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидрокси, оксо (=O), С1~С6 алкокси, С1~С6 алкилтио, С1~С6 алкил, циано, карбамоил (-CONH2), С1~С6 алкилом замещенную карбамоил; R2 отсутствует или означает 1-3 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидрокси, С1~С6 алкокси, С1~С6 алкилтио, С1~С6 алкил, карбамоил (-CONH2), С1~С6 алкилом замещенную карбамоил; R3 означает водород или 1-4 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей гидроксил и С1~С6 алкил группы; L отсутствует или означает С1~С5 алкилен, и когда L представляет собой С1~С5 алкилен, алкилен произвольно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, С1~С6 алкокси и оксо (=O) группы; кольцо G представляет собой гетеробициклическую группу, при этом указанная гетеробициклическая группа является соединенной с фенилом гетеромоноциклической группой или соединенной с гетеромоноциклом гетеромоноциклической группой, и указанная гетеромоноциклическая группа содержит по крайней мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей N, S и О; кольцо G является соединенным с L через атом углерода на кольце G; и кольцо G является произвольно замещенным одним или несколькими заместителями, которые применяют для профилактики и/или лечения заболеваний центральной нервной системы.

Изобретение относится к 2-оксо-2,3-дигидроиндолам общей формулы (I), где Ar представляет собой 6-членную гетероарильную группу, содержащую один или два атома N, которая представляет собой группы пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, или 5-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S или О, которая представляет собой имидазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, изоксазолил, оксазолил, 1,3,4-тиадиазолил или пиразолил; R1 представляет собой атом водорода, C1-7-алкил, атом галогена, амино, диметиламино, циано, C1-7-алкил, замещенный атомом галогена, C1-7-алкил, замещенный гидрокси, CH(OH)CF3, (СН2)o-C1-7-алкокси, C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный CF3, или гетероциклоалкил, выбранный из пирролидинила, морфолинила, пиперазинила, тетрагидропиран-4-ила и оксетанила, необязательно замещенный C1-7-алкилом; R2 представляет собой атом водорода, C1-7-алкил, (СН2)o-C3-6-циклоалкил, (СН2)o-O-C3-6-циклоалкил, (СН2)o-C1-7-алкокси, (СН2)o-C1-7-алкокси, замещенный атомом галогена, (СН2)o-гетероциклоалкил, выбранный из тетрагидрофуран-3-ила, оксетанила, необязательно замещенного C1-7-алкилом, и тетрагидрофуран-2-ила, замещенного гидроксигруппой и гидрокси-C1-7-алкилом, (CH2)o-S(O)2-C3-6-циклоалкил, C1-7-алкил, замещенный одной или двумя гидроксигруппами, C1-7-алкил, замещенный одной или двумя C1-7-алкокси, (СН2)o-S(О)2-C1-7-алкил, C1-7-алкил, замещенный атомом галогена, или CH2CH(OH)CF3; R3 представляет собой атом галогена или C1-7-алкил; X представляет собой СН или N; X1 представляет собой СН или N; n равно 1 или 2; о равно 0, 1, 2 или 3; m равно 0, 1 или 2; и пунктирная линия представляет собой связь или ее отсутствие; а также его фармацевтически приемлемые соли, стереоизомеры, энантиомеры или их рацемическая смесь.

Группа изобретений включает новые производные бензолсульфонамида, фармацевтические композиции заявленных соединений и применение соединения формулы (I) в качестве агониста рецептора окситоцина и их применение для производства лекарственного средства с активностью агониста рецептора окситоцина.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (0) или к его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (0) Т1 и Т2 представляют собой N; R1 выбран из водорода, фтора и С1-4 гидрокарбилокси; R2 выбран из водорода, фтора и С1-4 гидрокарбилокси; R3 выбран из водорода и фтора; М1 представляет собой группу R4, выбранную из водорода и хлора, и М2 представляет собой фрагмент - A-R7, в котором связующая группа А и R7 имеют значения, указанные в формуле изобретения; R5 выбран из водорода, циано, C1-3 алкила, хлора, карбокси и C1-3 алкоксикарбонила; R6 представляет собой водород.

Изобретение относится к вариантам нового способа получения дигидропиримидинового производного формулы или его таутомера формулы и к новому промежуточному продукту для их получения формулы. Соединения формулы и формулы могут быть использованы для лечения или облегчения вирусной инфекции, в частности инфекции HBV, или заболеваний, вызванных инфекцией HBV. Процесс приготовления соединения дигидропиримидина формулы или его таутомера формулы где каждый R1 представляет собой F или Cl; и R2 представляет собой Cl или Br; R3 представляет собой C1-4 алкил; Z представляет собой -S-; Y представляет собой -О-, -S-, -St-, -q- или -N-; каждый t и q независимо имеет значение 0, 1 или 2; R5 представляет собой Н или C1-4 алкил; каждый R6 независимо представляет собой Н, гало, C1-4 алкил, C1-4 галоалкил, амин, C1-4 алкиламин, C1-4 алкокси, нитро, триазолил, тетразол, -m-OH, -SqOR8a, -m-SqN2, -t-N2, -m-CO-R8, -m-CO-m-OCO-R8, -m-CO-m-OC-R8, -m-CO-m-COR8, -m-OC-R8 или -m-C-N; каждый R7a и R7 независимо представляет собой Н, C1-4 алкил, C1-4 галоалкил, -m-ОН или -m-COR8; каждый R8 и R8a независимо представляет собой Н, C1-4 алкил, амин-C1-4-алкил, C1-4 алкокси, C1-6 алкил-Sq-, C6-10 арил, C1-9 гетероарил, C3-6 циклоалкил, C2-9 гетероциклил, C6-10 арил-C1-6-алкил, C1-9 гетероарил-C1-6-алкил, C3-6 циклоалкил-C1-4-алкил, C2-9 гетероциклил-C1-6-алкил, C2-9 гетероциклил-Sq-, C1-9 гетероарил-Sq-, C3-6 циклоалкил-Sq-, C6-10 арил-Sq-, -m-OH, -m-CO-m-H или -m-OC-m-H; n принимает значения 0, 1, 2, 3, 4 или 5; каждый m независимо принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4; заключается в том, что проводят шаг : взаимодействие соединения амидина с формулой или его соли и альдегидного соединения с формулой и соединения с формулой для получения соединения с формулой где R3b представляет собой этокси; и R3a представляет собой Н; R1, R2 и Z имеют вышеуказанные значения; при этом реакцию на шаге осуществляют при температуре от 25°С до 154°С, и шаг дополнительно включает охлаждение получаемого на шаге соединения формулы с целью получения твердого соединения формулы при температуре охлаждения в интервале от -40°С до 40°С. Затем проводят шаг : галогенирование соединения с формулой для образования галида и затем реагирование галида и соединения с формулой или его соли для получения соединения с формулой и шаг : образование соединения с формулой или с формулой из соединения с формулой посредством переэтерификации, где стадия переэтерификации осуществляется в присутствии основания. Либо соединения формулы или его таутомер формулы получают способом, включающим шаг 1): реагирование соединения амидина или его соли и альдегидного соединения с формулой и соединения с формулой для получения соединения с формулой где R3b представляет собой этокси; иR3a представляет собой Н; при этом реакцию на шаге осуществляют при температуре от 25°С до 154°С, при этом шаг дополнительно включает охлаждение получаемого на шаге соединения формулы с целью получения твердого соединения формулы при температуре охлаждения в интервале от -40°С до 40°С. Затем проводят шаг : для образования соединения с формулой из соединения с формулой посредством переэтерификации, где стадия переэтерификации осуществляется в присутствии основания, ,и шаг : галогенирование соединения с формулой для образования галида; и затем реагирование галида и соединения с формулой или его соли для получения соединения с формулой или с формулой. Способ позволяет получить продукты с высоким выходом и повышенной оптической чистотой до 98, а также обеспечивает простое выделение готового продукта, что позволяет его использовать для промышленного производства. 3 н. и 17 з. п. ф-лы, 32 табл., 17 пр.

Наверх