Таблетка и способ ее получения

Авторы патента:

КИМ Юн Сам (KR)

ЧОН Сун Чхан (KR)

МЮН Чайхюк (KR)

A61P9/12 - антигипертензивные средства

A61K9/20 - пилюли, таблетки или лепешки

A61K31/506 - не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца

A61K31/33 - гетероциклические соединения

A61K31/015 - карбоциклические

Владельцы патента RU 2697660:

БОРЮН ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. (KR)

Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно, к способу получения таблетки. Способ получения таблетки, включает измельчение по меньшей мере 50% об. /об, активного ингредиента, в пересчете на общее количество активных ингредиентов, до частиц, диаметром 10 мкм или меньше, при этом активный ингредиент представляет собой тригидрат фимасартана калия; смешивание частиц измельченного активного ингредиента с фармацевтически приемлемой добавкой с получением смеси и формирование таблетки из смеси. Способ получения таблетки, включает измельчение по меньшей мере 90% об./об. активного ингредиента, в пересчете на общее количество активных ингредиентов, до частиц, которые характеризуются диаметром 25 мкм или меньше, при этом активный ингредиент представляет собой тригидрат фимасартана калия; смешивание частиц измельченного активного ингредиента с фармацевтически приемлемой добавкой с получением смеси и формирование таблетки из смеси. Таблетка, содержит тригидрат фимасартана калия в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемую добавку, где 50% об. /об, активного ингредиента в пересчете на общее количество активных ингредиентов составляют частицы диаметром 10 мкм или меньше. Таблетка содержит тригидрат фимасартана калия в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемую добавку, где 90% об./об. активного ингредиента в пересчете на общее количество активного ингредиента составляют частицы диаметром 25 мкм или меньше. Предлагаемый способ получения таблетки улучшает прессуемость, твердость таблетки, обеспечивает гомогенность таблеток. 4 н. и 26 з.п. ф-лы, 1 ил., 7 табл., 89 пр.

Область техники

Настоящее изобретение относится к таблетке, содержащей фимасартан, его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат или сольват в качестве активного ингредиента, и к способу ее получения.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к таблетке, улучшенной с точки зрения твердости и истираемости, где частицу активного ингредиента с малым диаметром применяют для улучшения характеристик таблетирования, и к способу ее получения.

Уровень техники

Фимасартан представляет собой антагонист рецептора ангиотензина II, применяемый для лечения повышенного кровяного давления, и он коммерчески доступен в дозировках 30 мг, 60 мг и 120 мг под торговым названием канарб, который представлен в форме тригидрата фимасартана калия.

Как раскрыто в публикации корейской заявки на патент № 10-2004-0032639, фимасартан можно применять в форме тригидрата фимасартана калия.

Однако, если синтезированный тригидрат фимасартана калия применяют для серийного производства таблеток, то таблетки отличаются по физическим свойствам одна от другой, что ухудшает качество таблеток. Кроме того, маловероятно, что синтезированный тригидрат фимасартана калия подлежит прессованию даже при высоком давлении прессования, так что таблетки проявляют низкую твердость и истираемость.

Следовательно, существует потребность в таблетке тригидрата фимасартана калия, которая однородна по качеству и является улучшенной с точки зрения твердости и истираемости, и в способе ее получения.

[Документ из предшествующего уровня техники]

[Патентный документ]

Публикация корейской заявки на патент №. 2004-0032639

Раскрытие изобретения

Техническая задача

Целью настоящего изобретения является обеспечение способа получения таблетки, содержащей фимасартан, его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат или сольват.

Другой целью настоящего изобретения является обеспечение таблетки, содержащей фимасартан, его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат или сольват.

Решение задачи

В настоящем изобретении представлен способ получения таблетки, содержащей фимасартан, его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат или сольват в качестве активного ингредиента, при этом способ включает измельчение активного ингредиента с обеспечением того, чтобы 50% (об./об.) активного ингредиента в пересчете на общее количество активного ингредиента, содержащегося в таблетке, характеризовалось диаметром 10 мкм или меньше.

В таблетке, содержащей фимасартан, его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат или сольват в качестве активного ингредиента по настоящему изобретению, активный ингредиент измельчают, так что 50% (об./об.) активного ингредиента в пересчете на общее количество активного ингредиента имеет диаметр 10 мкм или меньше. С учетом распределения частиц по размеру, частицы активного ингредиента могут характеризоваться высокой прессуемостью, так что они могут быть спрессованы в большей степени по мере повышения давления прессования, что дает возможность легко контролировать твердость и время распада таблетки и снизить истираемость таблетки. Кроме того, даже при массовом изготовлении таблетки, содержащие частицы активного ингредиента с таким распределением частиц по размеру, демонстрируют однородные физические свойства.

Однако, если 50% (об./об.) или больше активного ингредиента в пересчете на общее количество активного ингредиента в таблетке имеет диаметр более 10 мкм, то прессуемость активных ингредиентов является низкой, что осложняет изготовление таблетки с достаточной твердостью даже при высоком давлении прессования. При таком распределении частиц активного ингредиента по размеру существует сложность контроля твердости и времени распада таблетки и таблетка демонстрирует более низкую истираемость. В результате этого наблюдаются неоднородные физические свойства среди таблеток изготовленных массово, что, таким образом, снижает качество продукта.

Относительно распределения частиц по размеру, как указано на фиг. 1, D50 представляет собой значение диаметра частицы активного ингредиента при 50%(об./об.) активного ингредиента в пересчете на общее количество активных ингредиентов в функции распределения, и D90 представляет собой значение диаметра частицы активного ингредиента при 90% (об./об.) активного ингредиента в пересчете на общее количество активных ингредиентов в функции распределения (Malvern Instruments Worldwide, 2012, A Basic Guide to Particle Characterization).

В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения в настоящем изобретении представлен способ получения таблетки, включающий

измельчение по меньшей мере 50% (об./об.) активного ингредиента, в пересчете на общее количество активного ингредиента, до частиц диаметром 10 мкм или меньше, при этом активный ингредиент представляет собой фимасартан, его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат или сольват;

смешивание частиц измельченного активного ингредиента с фармацевтически приемлемой добавкой с получением смеси и

формирование таблетки из смеси.

В иллюстративных вариантах осуществления настоящего изобретения стадию измельчения можно осуществлять таким образом, чтобы 50% (об./об.) активного ингредиента в пересчете на общее количество активного ингредиента, содержащегося в таблетке, могло быть измельчено до частиц диаметром 10 мкм или меньше. В иллюстративных вариантах осуществления настоящего изобретения стадию измельчения можно осуществлять таким образом, чтобы 90 % (об./об.) активного ингредиента в пересчете на общее количество активного ингредиента, содержащегося в таблетке, могло быть измельчено до частиц диаметром 25 мкм или меньше.

В иллюстративных вариантах осуществления настоящего изобретения стадию измельчения можно осуществлять таким образом, чтобы 90% (об./об.) активного ингредиента в пересчете на общее количество активного ингредиента, содержащегося в таблетке, могло быть измельчено до частиц диаметром 25 мкм или меньше, и 50% (об./об.) активного ингредиента в пересчете на общее количество активного ингредиента, могло быть измельчено до частиц диаметром 10 мкм или меньше. В иллюстративных вариантах осуществления настоящего изобретения стадию измельчения можно осуществлять таким образом, чтобы 50 % (об./об.) активного ингредиента в пересчете на общее количество активного ингредиента, содержащегося в таблетке, могло быть измельчено до частиц диаметром 6 мкм или меньше.

В иллюстративных вариантах осуществления настоящего изобретения стадию измельчения можно осуществлять таким образом, чтобы активный ингредиент, представляющий собой фимасартан, его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат или сольват, был измельчен до частиц диаметром 0,5 мкм или больше.

В другом иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения стадию измельчения можно осуществлять таким образом, чтобы активный ингредиент, представляющий собой фимасартан, его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат или сольват, был измельчен до частиц диаметром 2 мкм или больше, предпочтительно 3 мкм или больше. Если частица активных ингредиентов находится в приведенном выше диапазоне значений диаметра, то частицы активного ингредиента легко обрабатывать и составлять в таблетку, поскольку они менее подвержены возникновению статического электричества в данном диапазоне диаметров.

В таблетке активный ингредиент, представляющий собой фимасартан, его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат или сольват, составляет до примерно 40% по весу или выше в пересчете на общий вес таблетки. В связи с этим, физические свойства таблетки в значительной степени зависят от физических свойств активного ингредиента. Следовательно, если активный ингредиент измельчают в форме частиц, то возможно легко контролировать физические свойства таблетки и улучшать однородность физических свойств таблетки.

Если частицы активных ингредиентов характеризуются указанным выше распределением по размеру, то активный ингредиент обладает высокой прессуемостью, так что он может быть спрессован в большей степени с повышением давления прессования, что дает возможность легко контролировать твердость и время распада таблетки и снизить истираемость таблетки. Кроме того, даже при массовом изготовлении таблетки, содержащие активный ингредиент с таким распределением по размеру, демонстрируют однородные физические свойства.

В одном иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения таблетка может включать активный ингредиент, представляющий собой фимасартан, его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат или сольват, в количестве 30% по весу или больше в пересчете на общий вес таблетки, предпочтительно в количестве от 40% по весу до 70% по весу и более предпочтительно в количестве от 40% по весу до 60% по весу. Несмотря на высокое содержание активного ингредиента, представляющего собой фимасартан, его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат или сольват, твердость и время распада таблетки можно легко контролировать и истираемость таблетки может быть сниженной, поскольку активный ингредиент применяют в форме частиц с приведенным выше распределением частиц по размеру.

В настоящем изобретении измельчение активного ингредиента может быть достигнуто с использованием способа или устройства, которые обычно применяют в области медицины и фармации, например, струйной мельницы, если это не ухудшает активность активного ингредиента.

Поскольку это является обычным в области медицины и фармации и не вызывает расстройство желудка, аллергию, головокружение и т. п. при введении людям, любую фармацевтически приемлемую добавку можно применять в настоящем изобретении без особых ограничений. Фармацевтически приемлемая добавка может представлять собой носитель, наполнитель, разбавитель или их смесь. Примеры носителя, наполнителя или разбавителя могут включать лактозу, гидрат лактозы, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, ксилит, эритрит, мальтит, крахмал, кукурузный крахмал, аравийскую камедь, альгинат, желатин, фосфат кальция, силикат кальция, целлюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, поливинилпирролидон, кросповидон, крахмалгликолят натрия, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, тальк, кроскармеллозу натрия, стеарат магния, минеральное масло, микрокристаллическую целлюлозу или их смесь, при этом предпочтительными являются лактоза, гидрат лактозы, микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия, стеарат магния или их смесь.

В соответствии с настоящим изобретением формирование таблетки можно осуществлять различными способами. Например, таблетка может быть изготовлена с использованием способа прямого прессования или способа влажного или сухого гранулирования. Предпочтительно таблетка может быть получена посредством способа влажного гранулирования.

В другом иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения формирование таблетки может включать гранулирование смеси. Гранулы могут быть получены из смеси, и гранулы можно смешивать с дополнительной фармацевтически приемлемой добавкой с получением содержащей гранулы смеси, которую затем прессуют в таблетку. Например, гранулы могут быть получены посредством способа влажного гранулирования с использованием жидкого связующего средства. Гранулы могут быть получены посредством применения мешалки с большими усилиями сдвига (HSM) или гранулятора с кипящим слоем (FBG).

В соответствии с настоящим изобретением дополнительная фармацевтически приемлемая добавка может представлять собой носитель, наполнитель, разбавитель или их смесь. Примеры носителя, наполнителя или разбавителя включают лактозу, гидрат лактозы, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, ксилит, эритрит, мальтит, крахмал, кукурузный крахмал, аравийскую камедь, альгинат, желатин, фосфат кальция, силикат кальция, целлюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, поливинилпирролидон, кросповидон, крахмалгликолят натрия, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, тальк, кроскармеллозу натрия, стеарат магния, минеральное масло, микрокристаллическую целлюлозу или их смесь, при этом предпочтительными являются лактоза, гидрат лактозы, микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия, стеарат магния или их смесь. Более предпочтительным является стеарат магния.

В иллюстративных вариантах осуществления настоящего изобретения при формировании таблетки давление прессования может находиться в диапазоне от примерно 200 кгс до 900 кгс, предпочтительно от примерно 300 кгс до 800 кгс и более предпочтительно от примерно 400 кгс до 600 кгс.

В одном иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения гранулы могут быть изготовлены посредством влажного гранулирования. То есть связующее средство можно добавлять к смеси с получением влажных гранул. К связующему средству не применяются никакие конкретные ограничения. Связующее средство может быть жидким и предпочтительно связующее средство может представлять собой раствор гидроксипропилцеллюлозы в воде или раствор гидроксипропилметилцеллюлозы в воде и предпочтительно раствор гидроксипропилцеллюлозы в воде.

В другом иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения гранулы могут быть изготовлены посредством сухого гранулирования.

В соответствии с настоящим изобретением фармацевтически приемлемая соль может представлять собой соль фимасартана с металлом, предпочтительно соль со щелочным металлом и более предпочтительно фимасартан калия.

В соответствии с настоящим изобретением гидрат может представлять собой гидрат фармацевтически приемлемой соли фимасартана. Гидрат может представлять собой гидрат фимасартана калия, предпочтительно моногидрат фимасартана калия или тригидрат фимасартана калия и более предпочтительно тригидрат фимасартана калия.

В соответствии с настоящим изобретением активный ингредиент, содержащийся в таблетке, может представлять собой моногидрат фимасартана калия или тригидрат фимасартана калия и предпочтительно тригидрат фимасартана калия.

В соответствии с настоящим изобретением таблетка может представлять собой таблетку без оболочки, таблетку, покрытую оболочкой, или двухслойную таблетку. Предпочтительно таблетка может представлять собой таблетку, покрытую оболочкой.

В соответствии с его дополнительным аспектом в настоящем изобретении представлена таблетка, содержащая фимасартан, его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат или сольват в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемые добавки. В таблетке 50% (об./об.) активного ингредиента, в пересчете на общее количество активного ингредиента, составляют частицы диаметром 10 мкм или меньше.

В соответствии с настоящим изобретением 90% (об./об.) активного ингредиента, в пересчете на общее количество активного ингредиента, который представляет собой фимасартан, его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат или сольват, содержащиеся в таблетке, составляют частицы диаметром 25 мкм или меньше, и 50% (об./об.) активного ингредиента, в пересчете на общее количество активного ингредиента, составляют частицы диаметром 10 мкм или меньше.

В соответствии с настоящим изобретением 50% (об./об.) активного ингредиента, в пересчете на общее количество активного ингредиента, который представляет собой фимасартан, его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат или сольват, содержащиеся в таблетке, составляют частицы диаметром 6 мкм или меньше.

В соответствии с настоящим изобретением 90% (об./об.) активного ингредиента, в пересчете на общее количество активного ингредиента, который представляет собой фимасартан, его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат или сольват, содержащиеся в таблетке, составляют частицы диаметром 15 мкм или меньше, и 50% (об./об.) активного ингредиента, в пересчете на общее количество активного ингредиента, составляют частицы диаметром 6 мкм или меньше.

В соответствии с настоящим изобретением, фармацевтически приемлемые добавки могут включать лактозу, гидрат лактозы, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, ксилит, эритрит, мальтит, крахмал, кукурузный крахмал, аравийскую камедь, альгинат, желатин, фосфат кальция, силикат кальция, целлюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, кросповидон, крахмалгликолят натрия, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, тальк, кроскармеллозу натрия, стеарат магния, минеральное масло или их смесь, при этом предпочтительными являются лактоза, гидрат лактозы, микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия, стеарат магния или их смесь.

В одном иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения активный ингредиент, который представляет собой фимасартан, его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат или сольват, представляет собой частицы диаметром 0,5 мкм или больше.

В другом иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения активный ингредиент, который представляет собой фимасартан, его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат или сольват, представляет собой частицы диаметром 2 мкм или больше или предпочтительно 3 мкм или больше.

В другом иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения активный ингредиент, содержащийся в таблетке, может представлять собой гидрат фимасартана калия и предпочтительно тригидрат фимасартана калия.

Положительные эффекты изобретения

В настоящем изобретении представлен способ получения таблетки, содержащей фимасартан, его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат или сольват в качестве активного ингредиента. Таблетку по настоящему изобретению получают с использованием частиц активного ингредиента с конкретным распределением частиц по размеру посредством измельчения активного ингредиента с улучшением прессуемости смеси, содержащей активный ингредиент. В результате этого твердость таблетки может быть повышена с повышением давления прессования, время распада можно легко контролировать и истираемость таблетки может быть снижена.

Краткое описание графических материалов

На фиг. 1 представлен график распределения частиц по размеру, иллюстрирующий значения D50 и D90 относительно размеров частиц.

Варианты осуществления изобретения

Лучшего понимания настоящего изобретения можно достичь посредством следующих примеров, которые изложены для иллюстрации, но не предназначены для ограничения настоящего изобретения. Если не указано иное, реагенты и материалы, применяемые в примерах, получали от Sigma-Aldrich Korea.

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 1

С использованием струйной мельницы (JE-12, JE Powder) тригидрат фимасартана калия (Boryung Pharmaceuticals) измельчали с получением частиц с распределением по размеру D50=1,7 мкм и D90=5,0 мкм (касаемо фиг. 1). То есть максимальный диаметр частиц составлял 1,7 мкм в 50% (об./об.) тригидрата фимасартана калия, в пересчете на общее количество тригидрата фимасартана калия, и максимальный диаметр частиц составлял 5,0 мкм в 90% (об./об.) тригидрата фимасартана калия, в пересчете на общее количество тригидрата фимасартана калия. Размеры частиц измеряли с использованием лазерного дифракционного анализатора размера частиц (Sympatec, система HELOS).

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 2

С использованием струйной мельницы (JE-12, JE Powder) тригидрат фимасартана калия (Boryung Pharmaceuticals) измельчали с получением частиц с распределением по размеру D50=2,9 мкм и D90=11,2 мкм (касаемо фиг. 1). То есть максимальный диаметр частиц составлял 2,9 мкм в 50% (об./об.) тригидрата фимасартана калия, в пересчете на общее количество тригидрата фимасартана калия, и максимальный диаметр частиц составлял 11,2 мкм в 90% (об./об.) тригидрата фимасартана калия, в пересчете на общее количество тригидрата фимасартана калия. Размеры частиц измеряли с использованием лазерного дифракционного анализатора размера частиц (Sympatec, система HELOS).

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 3

С использованием струйной мельницы (JE-12, JE Powder) тригидрат фимасартана калия (Boryung Pharmaceuticals) измельчали с получением частиц с распределением по размеру D50=3,7 мкм и D90=11,4 мкм (касаемо фиг. 1). То есть максимальный диаметр частиц составлял 3,7 мкм в 50% (об./об.) тригидрата фимасартана калия, в пересчете на общее количество тригидрата фимасартана калия, и максимальный диаметр частиц составлял 11,4 мкм в 90% (об./об.) тригидрата фимасартана калия, в пересчете на общее количество тригидрата фимасартана калия. Размеры частиц измеряли с использованием лазерного дифракционного анализатора размера частиц (Sympatec, система HELOS).

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 4

С использованием струйной мельницы (JE-12, JE Powder) тригидрат фимасартана калия (Boryung Pharmaceuticals) измельчали с получением частиц с распределением по размеру D50=5,3 мкм и D90=13,6 мкм (касаемо фиг. 1). То есть максимальный диаметр частиц составлял 5,3 мкм в 50% (об./об.) тригидрата фимасартана калия, в пересчете на общее количество тригидрата фимасартана калия, и максимальный диаметр частиц составлял 13,6 мкм в 90% (об./об.) тригидрата фимасартана калия, в пересчете на общее количество тригидрата фимасартана калия. Размеры частиц измеряли с использованием лазерного дифракционного анализатора размера частиц (Sympatec, система HELOS).

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 5

С использованием струйной мельницы (JE-12, JE Powder) тригидрат фимасартана калия (Boryung Pharmaceuticals) измельчали с получением частиц с распределением по размеру D50=7,3 мкм и D90=22,6 мкм (касаемо фиг. 1). То есть максимальный диаметр частиц составлял 7,3 мкм в 50% (об./об.) тригидрата фимасартана калия, в пересчете на общее количество тригидрата фимасартана калия, и максимальный диаметр частиц составлял 22,6 мкм в 90% (об./об.) тригидрата фимасартана калия, в пересчете на общее количество тригидрата фимасартана калия. Размеры частиц измеряли с использованием лазерного дифракционного анализатора размера частиц (Sympatec, система HELOS).

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 6

С использованием струйной мельницы (JE-12, JE Powder) тригидрат фимасартана калия (Boryung Pharmaceuticals) измельчали с получением частиц с распределением по размеру D50=12,1 мкм и D90=37,3 мкм (касаемо фиг. 1). То есть максимальный диаметр частиц составлял 12,1 мкм в 50% (об./об.) тригидрата фимасартана калия, в пересчете на общее количество тригидрата фимасартана калия, и максимальный диаметр частиц составлял 37,3 мкм в 90% (об./об.) тригидрата фимасартана калия, в пересчете на общее количество тригидрата фимасартана калия. Размеры частиц измеряли с использованием лазерного дифракционного анализатора размера частиц (Sympatec, система HELOS).

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 7

С использованием струйной мельницы (JE-12, JE Powder) тригидрат фимасартана калия (Boryung Pharmaceuticals) измельчали с получением частиц с распределением по размеру D50=15,2 мкм и D90=69,0 мкм (касаемо фиг. 1). То есть максимальный диаметр частиц составлял 15,2 мкм в 50% (об./об.) тригидрата фимасартана калия, в пересчете на общее количество тригидрата фимасартана калия, и максимальный диаметр частиц составлял 69,0 мкм в 90% (об./об.) тригидрата фимасартана калия, в пересчете на общее количество тригидрата фимасартана калия. Размеры частиц измеряли с использованием лазерного дифракционного анализатора размера частиц (Sympatec, система HELOS).

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 8

С использованием струйной мельницы (JE-12, JE Powder) тригидрат фимасартана калия (Boryung Pharmaceuticals) незначительно измельчали с получением частиц. Затем частицы пропускали через стандартное сито 170 меш (размер отверстий сита 90 мкм, KS № 170) с целью обеспечения того, чтобы выбранные частицы характеризовались распределением по размеру D50 = 37,8 мкм и D90 = 134,96 мкм (касаемо фиг. 1). То есть максимальный диаметр частиц составлял 37,8 мкм в 50% (об./об.) тригидрата фимасартана калия, в пересчете на общее количество тригидрата фимасартана калия, и максимальный диаметр частиц составлял 134,96 мкм в 90% (об./об.) тригидрата фимасартана калия, в пересчете на общее количество тригидрата фимасартана калия. Размеры частиц измеряли с использованием лазерного дифракционного анализатора размера частиц (Sympatec, система HELOS).

Распределения частиц по размеру представлены ниже в таблице 1.

Таблица 1. Распределение частиц по размеру из примеров получения 1-8

(единица: мкм)

ПРИМЕР 1

В грануляторе с кипящим слоем (GPCG-1, Glatt, Германия) смешивали 43 мг тригидрата фимасартана калия из примера получения 1, 29 мг моногидрата лактозы, 7 мг микрокристаллической целлюлозы и 15 мг кроскармеллозы натрия, при этом в гранулятор подавали сжатый воздух с температурой 55ºC со скоростью 3 м³/мин. с образованием смеси.

Отдельно получали жидкое связующее средство путем растворения 2 мг гидроксипропилцеллюлозы в 25 мг чистой воды. Жидкое связующее средство распыляли над смесью со скоростью 26 г/мин. с последующим изготовлением гранул. Гранулы высушивали в грануляторе с кипящим слоем при пропускании в гранулятор сжатого воздуха с температурой 85ºC со скоростью 3 м³/мин.

Полученные в результате гранулы смешивали с 1,5 мг стеарата магния и прессовали при давлении прессования 300 кгс с получением таблетки без оболочки. Таблетку без оболочки затем покрывали с помощью Opadry с получением таблетки, покрытой оболочкой.

ПРИМЕР 2

За исключением того, что прессование осуществляли при давлении прессования 500 кгс, таблетку, покрытую оболочкой, получали согласно той же процедуре, что и в примере 1.

ПРИМЕР 3

За исключением того, что прессование осуществляли при давлении прессования 800 кгс, таблетку, покрытую оболочкой, получали согласно той же процедуре, что и в примере 1.

ПРИМЕР 4

За исключением того, что применяли частицы тригидрата фимасартана калия из примера получения 2, таблетку, покрытую оболочкой, получали согласно той же процедуре, что и в примере 1.

ПРИМЕР 5

Таблетку получали согласно той же процедуре, что и в примере 1, за исключением того, что применяли частицы тригидрата фимасартана калия из примера получения 2 и что прессование осуществляли при давлении прессования 500 кгс.

ПРИМЕР 6

ПРИМЕР 7

За исключением того, что применяли частицы тригидрата фимасартана калия из примера получения 3, таблетку, покрытую оболочкой, получали согласно той же процедуре, что и в примере 1.

ПРИМЕР 8

Таблетку получали согласно той же процедуре, что и в примере 1, за исключением того, что применяли частицы тригидрата фимасартана калия из примера получения 3 и что прессование осуществляли при давлении прессования 500 кгс.

ПРИМЕР 9

ПРИМЕР 10

За исключением того, что применяли частицы тригидрата фимасартана калия из примера получения 4, таблетку, покрытую оболочкой, получали согласно той же процедуре, что и в примере 1.

ПРИМЕР 11

Таблетку получали согласно той же процедуре, что и в примере 1, за исключением того, что применяли частицы тригидрата фимасартана калия из примера получения 4 и что прессование осуществляли при давлении прессования 500 кгс.

ПРИМЕР 12

ПРИМЕР 13

За исключением того, что применяли частицы тригидрата фимасартана калия из примера получения 5, таблетку, покрытую оболочкой, получали согласно той же процедуре, что и в примере 1.

ПРИМЕР 14

Таблетку получали согласно той же процедуре, что и в примере 1, за исключением того, что применяли частицы тригидрата фимасартана калия из примера получения 5 и что прессование осуществляли при давлении прессования 500 кгс.

ПРИМЕР 15

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 1

За исключением того, что применяли частицы тригидрата фимасартана калия из примера получения 6, таблетку, покрытую оболочкой, получали согласно той же процедуре, что и в примере 1.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 2

Таблетку получали согласно той же процедуре, что и в примере 1, за исключением того, что применяли частицы тригидрата фимасартана калия из примера получения 6 и что прессование осуществляли при давлении прессования 500 кгс.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 3

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 4

За исключением того, что применяли частицы тригидрата фимасартана калия из примера получения 7, таблетку, покрытую оболочкой, получали согласно той же процедуре, что и в примере 1.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 5

Таблетку получали согласно той же процедуре, что и в примере 1, за исключением того, что применяли частицы тригидрата фимасартана калия из примера получения 7 и что прессование осуществляли при давлении прессования 500 кгс.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 6

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 7

За исключением того, что применяли частицы тригидрата фимасартана калия из примера получения 8, таблетку, покрытую оболочкой, получали согласно той же процедуре, что и в примере 1.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 8

Таблетку получали согласно той же процедуре, что и в примере 1, за исключением того, что применяли частицы тригидрата фимасартана калия из примера получения 8 и что прессование осуществляли при давлении прессования 500 кгс.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 9

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 10

Таблетку получали согласно той же процедуре, что и в примере 1, за исключением того, что не применяли тригидрат фимасартана калия и применяли 72 мг моногидрата лактозы.

ТЕСТОВЫЙ ПРИМЕР 1

Таблетки, полученные в примерах 1-15 и сравнительных примерах 1-9, исследовали в отношении твердости, времени распада и истираемости. Твердость измеряли в соответствии с главой 1217 (усилие разрушения таблетки) Фармакопеи Соединенных Штатов Америки (USP). Для процедуры анализа времени распада была сделана ссылка на главу 701 («Распад»), USP. Истираемость рассчитывали в соответствии со следующим уравнением после осуществления теста на истираемость в соответствии с главой 1216 («Истираемость таблетки»), USP.

истираемость (%) = {(вес (мг) 20 исходных таблеток – вес (мг) 20 таблеток после теста на истираемость)/ вес (мг) 20 исходных таблеток} ⅹ 100 (%)

Результаты кратко изложены ниже в таблице 2.

ТАБЛИЦА 2. Анализ относительно твердости, времени распада и истираемости таблеток из примеров 1-15 и сравнительных примеров 1-9

Как видно из данных в таблице 2, проявлялась тенденция к повышению твердости таблеток с повышением давления прессования, если частицы активного ингредиента имели размер D50 10 мкм или меньше (максимальный диаметр частицы 10 мкм или меньше в 50% (об./об.) активного ингредиента в пересчете на общее количество активного ингредиента) и размер D90 25 мкм или меньше (максимальный диаметр частицы 25 мкм или меньше в 90% (об./об.) активного ингредиента в пересчете на общее количество активного ингредиента).

В отличие от этого, в таблетках из сравнительных примеров твердость значительно не повышалась, несмотря на то, что их прессовали при повышенных давлениях прессования. Например, даже при давлении прессования 800 кгс было обнаружено, что таблетки из сравнительных примеров характеризуются твердостью примерно 7 килофунтов или меньше, которая была подобна твердости таблеткам из примеров, прессованных при давлении прессования 300 кгс.

Таким образом, из результатов видно, что если активный ингредиент в таблетке характеризуется конкретным распределением частиц по размеру, которое составляет D50 10 мкм или меньше и D90 25 мкм или меньше, то частицы тригидрата фимасартана калия могут обладать высокой прессуемостью, так что они могут быть спрессованы в большей степени с повышением давления прессования, что дает возможность легко контролировать твердость и время распада таблетки и снизить истираемость таблетки до 1% или меньше. Следовательно, способ по настоящему изобретению обеспечивает гомогенность физических свойств таблеток даже при серийном производстве.

В отличие от этого, как показано в сравнительных примерах, если тригидрат фимасартана калия характеризуется распределением частиц по размеру D50 более 10 мкм и D90 более 25 мкм, их прессуемость является низкой, что осложняет изготовление таблетки с достаточной твердостью даже при высоком давлении прессования. При таком распределении частиц активного ингредиента по размеру существует сложность контроля твердости и времени распада таблетки и снижения истираемости до 1%. В результате этого наблюдали неоднородные физические свойства среди таблеток изготовленных массово, что, таким образом, снижает качество продукта.

Тестовый пример 2

Гранулы, полученные в примерах и сравнительных примерах, анализировали в отношении плотности и индекса Карра. Плотность измеряли в соответствии с главой 616 в общей главе («Объемная плотность и насыпная плотность порошков») Фармакопеи Соединенных Штатов Америки (USP). Индекс Карра рассчитывали в соответствии со следующим уравнением:

Индекс Карра = 100 X {1 – (объемная плотность/насыпная плотность)}

Результаты кратко изложены ниже в таблице 3.

Таблица 3. Анализ в отношении плотности и индекса Карра гранул из примеров и сравнительных примеров

Как видно из данных в таблице 3, гранулы характеризуются более высоким значением индекса Карра, если частицы активного ингредиента имеют размер D50 10 мкм или меньше (максимальный диаметр частицы 10 мкм или меньше в 50% (об./об.) активного ингредиента в пересчете на общее количество активного ингредиента) и D90 25 мкм или меньше (максимальный диаметр частицы 25 мкм или меньше в 90% (об./об.) активного ингредиента в пересчете на общее количество активного ингредиента) по сравнению с частицами активных ингредиентов со значением D50, превышающим 10 мкм.

При повышении индекса Карра прессуемость повышается. Таким образом, подтверждено, что гранулы, содержащие гидрат фимасартана калия с размером D50 10 мкм или меньше и D90 25 мкм или меньше, характеризуются улучшенной прессуемостью.

ПРИМЕР 16

Таблетку получали согласно той же процедуре, что и в примере 1, за исключением того, что применяли 29 мг D маннита вместо моногидрата лактозы и что прессование осуществляли при давлении прессования 500 кгс.

ПРИМЕР 17

За исключением того, что прессование осуществляли при давлении прессования 800 кгс, таблетку, покрытую оболочкой, получали согласно той же процедуре, что и в примере 16.

ПРИМЕР 18

ПРИМЕР 19

Таблетку получали согласно той же процедуре, что и в примере 16, за исключением того, что применяли частицы тригидрата фимасартана калия из примера получения 2 и что прессование осуществляли при давлении прессования 800 кгс.

ПРИМЕР 20

ПРИМЕР 21

Таблетку получали согласно той же процедуре, что и в примере 16, за исключением того, что применяли частицы тригидрата фимасартана калия из примера получения 3 и что прессование осуществляли при давлении прессования 800 кгс.

ПРИМЕР 22

ПРИМЕР 23

Таблетку получали согласно той же процедуре, что и в примере 16, за исключением того, что применяли частицы тригидрата фимасартана калия из примера получения 4 и что прессование осуществляли при давлении прессования 800 кгс.

ПРИМЕР 24

ПРИМЕР 25

Таблетку получали согласно той же процедуре, что и в примере 16, за исключением того, что применяли частицы тригидрата фимасартана калия из примера получения 5 и что прессование осуществляли при давлении прессования 800 кгс.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 11

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 12

Таблетку получали согласно той же процедуре, что и в примере 16, за исключением того, что применяли частицы тригидрата фимасартана калия из примера получения 6 и что прессование осуществляли при давлении прессования 800 кгс.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 13

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 14

Таблетку получали согласно той же процедуре, что и в примере 16, за исключением того, что применяли частицы тригидрата фимасартана калия из примера получения 7 и что прессование осуществляли при давлении прессования 800 кгс.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 15

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 16

Таблетку получали согласно той же процедуре, что и в примере 16, за исключением того, что применяли частицы тригидрата фимасартана калия из примера получения 8 и что прессование осуществляли при давлении прессования 800 кгс.

ТЕСТОВЫЙ ПРИМЕР 3

Таблетки, полученные в примерах 16-25 и сравнительных примерах 11-16, анализировали в отношении твердости, времени распада и истираемости так же, как и таблетки из тестового примера 1.

ТАБЛИЦА 4. Анализ в отношении твердости, времени распада и истираемости таблеток из примеров 16-25 и сравнительных примеров 11-16

ПРИМЕР 26

Таблетку получали согласно той же процедуре, что и в примере 1, за исключением того, что применяли 29 мг кукурузного крахмала вместо моногидрата лактозы и что прессование осуществляли при давлении прессования 500 кгс.

ПРИМЕР 27

За исключением того, что прессование осуществляли при давлении прессования 800 кгс, таблетку, покрытую оболочкой, получали согласно той же процедуре, что и в примере 26.

ПРИМЕР 28

ПРИМЕР 29

Таблетку получали согласно той же процедуре, что и в примере 26, за исключением того, что применяли частицы тригидрата фимасартана калия из примера получения 2 и что прессование осуществляли при давлении прессования 800 кгс.

ПРИМЕР 30

ПРИМЕР 31

Таблетку получали согласно той же процедуре, что и в примере 26, за исключением того, что применяли частицы тригидрата фимасартана калия из примера получения 3 и что прессование осуществляли при давлении прессования 800 кгс.

ПРИМЕР 32

ПРИМЕР 33

Таблетку получали согласно той же процедуре, что и в примере 26, за исключением того, что применяли частицы тригидрата фимасартана калия из примера получения 4 и что прессование осуществляли при давлении прессования 800 кгс.

ПРИМЕР 34

ПРИМЕР 35

Таблетку получали согласно той же процедуре, что и в примере 26, за исключением того, что применяли частицы тригидрата фимасартана калия из примера получения 5 и что прессование осуществляли при давлении прессования 800 кгс.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 17

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 18

Таблетку получали согласно той же процедуре, что и в примере 26, за исключением того, что применяли частицы тригидрата фимасартана калия из примера получения 6 и что прессование осуществляли при давлении прессования 800 кгс.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 19

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 20

Таблетку получали согласно той же процедуре, что и в примере 26, за исключением того, что применяли частицы тригидрата фимасартана калия из примера получения 7 и что прессование осуществляли при давлении прессования 800 кгс.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 21

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 22

Таблетку получали согласно той же процедуре, что и в примере 26, за исключением того, что применяли частицы тригидрата фимасартана калия из примера получения 8 и что прессование осуществляли при давлении прессования 800 кгс.

ТЕСТОВЫЙ ПРИМЕР 4

Таблетки, полученные в примерах 26-35 и сравнительных примерах 17-22, анализировали в отношении твердости, времени распада и истираемости так же, как и таблетки из тестового примера 1.

Результаты кратко изложены ниже в таблице 5.

ТАБЛИЦА 5. Анализ в отношении твердости, времени распада и истираемости таблеток из примеров 26-35 и сравнительных примеров 17-22

ПРИМЕР 36

Таблетку получали согласно той же процедуре, что и в примере 1, за исключением того, что применяли 2,0 мг гидроксипропилметилцеллюлозы вместо гидроксипропилцеллюлозы и что прессование осуществляли при давлении прессования 500 кгс.

ПРИМЕР 37

За исключением того, что прессование осуществляли при давлении прессования 800 кгс, таблетку, покрытую оболочкой, получали согласно той же процедуре, что и в примере 36.

ПРИМЕР 38

ПРИМЕР 39

Таблетку получали согласно той же процедуре, что и в примере 36, за исключением того, что применяли частицы тригидрата фимасартана калия из примера получения 2 и что прессование осуществляли при давлении прессования 800 кгс.

ПРИМЕР 40

ПРИМЕР 41

Таблетку получали согласно той же процедуре, что и в примере 36, за исключением того, что применяли частицы тригидрата фимасартана калия из примера получения 3 и что прессование осуществляли при давлении прессования 800 кгс.

ПРИМЕР 42

ПРИМЕР 43

Таблетку получали согласно той же процедуре, что и в примере 36, за исключением того, что применяли частицы тригидрата фимасартана калия из примера получения 4 и что прессование осуществляли при давлении прессования 800 кгс.

ПРИМЕР 44

ПРИМЕР 45

Таблетку получали согласно той же процедуре, что и в примере 36, за исключением того, что применяли частицы тригидрата фимасартана калия из примера получения 5 и что прессование осуществляли при давлении прессования 800 кгс.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 23

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 24

Таблетку получали согласно той же процедуре, что и в примере 36, за исключением того, что применяли частицы тригидрата фимасартана калия из примера получения 6 и что прессование осуществляли при давлении прессования 800 кгс.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 25

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 26

Таблетку получали согласно той же процедуре, что и в примере 36, за исключением того, что применяли частицы тригидрата фимасартана калия из примера получения 7 и что прессование осуществляли при давлении прессования 800 кгс.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 27

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 28

Таблетку получали согласно той же процедуре, что и в примере 36, за исключением того, что применяли частицы тригидрата фимасартана калия из примера получения 8 и что прессование осуществляли при давлении прессования 800 кгс.

ТЕСТОВЫЙ ПРИМЕР 5

Таблетки, полученные в примерах 36-45 и сравнительных примерах 23-28, анализировали в отношении твердости, времени распада и истираемости так же, как и таблетки из тестового примера 1.

Результаты кратко изложены ниже в таблице 6.

ТАБЛИЦА 6. Анализ в отношении твердости, времени распада и истираемости таблеток из примеров 36-45 и сравнительных примеров 23-28

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 29

Таблетку получали согласно той же процедуре, что и в примере 1, за исключением того, что тригидрат фимасартана калия не применяли, применяли 72 мг моногидрата лактозы и прессование осуществляли при давлении прессования 500 кгс.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 30

ТЕСТОВЫЙ ПРИМЕР 6

Таблетки, полученные в сравнительных примерах 29-30, анализировали в отношении твердости, времени распада и истираемости так же, как и таблетки из тестового примера 1.

Результаты кратко изложены ниже в таблице 7.

ТАБЛИЦА 7. Анализ в отношении твердости, времени распада и истираемости таблеток из сравнительных примеров 29-30

Как видно из данных в таблицах 4-6, таблетки в соответствии с примерами 16-45 демонстрировали улучшенные твердость, время распада и истираемость по сравнению с таблетками из сравнительных примеров 11-28, несмотря на то, что добавки, включенные в таблетку, изменялись от моногидрата лактозы и гидроксипропилцеллюлозы до D маннита (примеры 16-25), кукурузного крахмала (примеры 26-35) и гидроксипропилметилцеллюлозы (примеры 36-45), соответственно.

Кроме того, как показано в таблице 7, если таблетку получали без активного ингредиента, представляющего собой тригидрат фимасартана калия, твердость, время распада и истираемость уступают таковым таблеток в соответствии с примерами 1-45, содержащих активный ингредиент, представляющий собой тригидрат фимасартана калия.

Таким образом, подтверждено, что добавки не оказывают значительного влияния на свойства таблетки, если количество активных ингредиентов тригидрата фимасартана калия в таблетке является высоким.

1. Способ получения таблетки, включающий

измельчение по меньшей мере 50% об./об. активного ингредиента, в пересчете на общее количество активных ингредиентов, до частиц, которые характеризуются диаметром 10 мкм или меньше, при этом активный ингредиент представляет собой тригидрат фимасартана калия ;

формирование таблетки из смеси.

2. Способ по п. 1, где измельчение осуществляют таким образом, чтобы 50% об./об. активного ингредиента в пересчете на общее количество активного ингредиента, содержащегося в таблетке, было измельчено до частиц диаметром 6 мкм или меньше.

3. Способ по п. 1, где измельчение осуществляют таким образом, чтобы активный ингредиент, содержащийся в таблетке, был измельчен до частиц диаметром 0,5 мкм или больше.

4. Способ по п. 1, где измельчение осуществляют таким образом, чтобы активный ингредиент, содержащийся в таблетке, был измельчен до частиц диаметром 2 мкм или больше.

5. Способ по п. 1, где измельчение осуществляют таким образом, чтобы активный ингредиент, содержащийся в таблетке, был измельчен до частиц диаметром 3 мкм или больше.

6. Способ по п. 1, где формирование таблетки включает

получение гранулы из смеси;

добавление дополнительной фармацевтически приемлемой добавки к грануле с получением содержащей гранулу смеси и

прессование содержащей гранулу смеси в таблетку.

7. Способ по п. 6, где формирование таблетки дополнительно включает добавление связующего средства к смеси перед получением гранул.

8. Способ по п. 1, где формирование таблетки включает прессование смеси в таблетку.

9. Способ по п. 1, где фармацевтически приемлемая добавка выбрана из группы, состоящей из лактозы или ее гидрата, микрокристаллической целлюлозы, кроскармеллозы натрия, стеарата магния и их смеси.

10. Способ получения таблетки, включающий:

измельчение по меньшей мере 90% об./об. активного ингредиента, в пересчете на общее количество активных ингредиентов, до частиц, которые характеризуются диаметром 25 мкм или меньше, при этом активный ингредиент представляет собой тригидрат фимасартана калия;

формирование таблетки из смеси.

11. Способ по п. 10, где измельчение осуществляют таким образом, чтобы 90% об./об. активного ингредиента в пересчете на общее количество активного ингредиента, содержащегося в таблетке, было измельчено до частиц диаметром 15 мкм или меньше.

12. Способ по п. 10, где измельчение осуществляют таким образом, чтобы активный ингредиент, содержащийся в таблетке, был измельчен до частиц диаметром 0,5 мкм или больше.

13. Способ по п. 10, где измельчение осуществляют таким образом, чтобы активный ингредиент, содержащийся в таблетке, был измельчен до частиц диаметром 2 мкм или больше.

14. Способ по п. 10, где измельчение осуществляют таким образом, чтобы активный ингредиент, содержащийся в таблетке, был измельчен до частиц диаметром 3 мкм или больше.

15. Способ по п. 10, где формирование таблетки включает

получение гранулы из смеси;

прессование содержащей гранулу смеси в таблетку.

16. Способ по п. 15, где формирование таблетки дополнительно включает добавление связующего средства к смеси перед получением гранул.

17. Способ по п. 10, где формирование таблетки включает прессование смеси в таблетку.

18. Способ по п. 10, где фармацевтически приемлемая добавка выбрана из группы, состоящей из лактозы или ее гидрата, микрокристаллической целлюлозы, кроскармеллозы натрия, стеарата магния и их смеси.

19. Таблетка, полученная с помощью способа по п. 1, содержащая тригидрат фимасартана калия в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемую добавку,

где 50% об./об. активного ингредиента в пересчете на общее количество активных ингредиентов составляют частицы диаметром 10 мкм или меньше.

20. Таблетка по п. 19, где 50% об./об. активного ингредиента в пересчете на общее количество активного ингредиента составляют частицы диаметром 6 мкм или меньше.

21. Таблетка по п. 19, где активный ингредиент представляет собой частицы диаметром 0,5 мкм или больше.

22. Таблетка по п. 19, где активный ингредиент представляет собой частицы диаметром 2 мкм или больше.

23. Таблетка по п. 19, где активный ингредиент представляет собой частицы диаметром 3 мкм или больше.

24. Таблетка по п. 19, где таблетка представляет собой таблетку, покрытую оболочкой.

25. Таблетка, полученная с помощью способа по п. 10, содержащая тригидрат фимасартана калия в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемую добавку, где 90% об./об. активного ингредиента в пересчете на общее количество активного ингредиента составляют частицы диаметром 25 мкм или меньше.

26. Таблетка по п. 25, где 90% об./об. активного ингредиента в пересчете на общее количество активного ингредиента, содержащегося в таблетке, составляют частицы диаметром 15 мкм или меньше.

27. Таблетка по п. 25, где активный ингредиент представляет собой частицы диаметром 0,5 мкм или больше.

28. Таблетка по п. 25, где активный ингредиент представляет собой частицы диаметром 2 мкм или больше.

29. Таблетка по п. 25, где активный ингредиент представляет собой частицы диаметром 3 мкм или больше.

30. Таблетка по п. 25, где таблетка представляет собой таблетку, покрытую оболочкой.

Группа изобретений касается лечебного питания. Предложена питательная композиция, содержащая по меньшей мере 90 мас.% казеина в расчете на общее содержание белка в композиции и представляющая собой детскую смесь, детскую смесь второго уровня, молоко для детей старше 1 года или обогатитель грудного молока, для профилактики и/или снижения риска развития расстройства, связанного с метаболическим синдромом, проявляющегося в дальнейшей жизни при нагрузке в виде адипогенной диеты, причем композиция предназначена для введения ребенку грудного возраста или ребенку младшего возраста от рождения до возраста 36 месяцев, и при этом композицию вводят ребёнку грудного возраста, чей вес при рождении был нормальным или выше нормы.

Каротеноидное производное, его фармацевтически приемлемая соль и фармацевтическая композиция, содержащая его // 2693455

Настоящее изобретение относится к каротеноидному производному, имеющему общую формулу (I), или к его фармацевтически приемлемой соли, обладающему противовоспалительной активностью, а также к содержащей в качестве активного ингредиента каротеноидное производное, имеющее общую формулу (I), или его фармацевтически приемлемую соль фармацевтической композиции (I)В формуле (I) X представляет собой карбонильную группу или метиленовую группу, R1 и R2 в общей формуле (I) являются одним и тем же или различными и каждый представляет собой -CO-A-B-D; A, B и D имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Энантиомеры 2-гидроксипроизводных жирных кислот // 2687967

Настоящее изобретение относится к энантиомеру [-] формулы [-]НООС-НОСН-(СН2)6-(СН=СН-СН2)2-(СН2)3-СН3 или его фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также относится к фармацевтической композиции на основе указанного энантиомера и к способу лечения патологий, общая этиология которых представляет собой аномально низкий уровень сфингомиелина, аномально низкий уровень глиофибриллярного кислого белка (ГФКБ), аномально высокий уровень дигидрофолатредуктазы (ДГФР).

Трипептидное соединение, способ его получения и его применение // 2685709

Изобретение относится к трипептидному соединению формулы (I), где R, R’, R’’, R’’’, A, B, D, L, K, t указаны в формуле изобретения, способу его получения и его применению в профилактике и лечении гипертензии и других кардиоцеребральных сосудистых заболеваний.

Соединения и способы для ингибирования nhe-опосредованного антипорта в лечении расстройств, ассоциированных с задержкой жидкости или солевой перегрузкой, и заболеваний желудочно-кишечного тракта // 2684097

Группа изобретений относится к медицине, конкретно к соединениям и способам для лечения расстройств, ассоциированных с задержкой жидкости или солевой перегрузкой, таких как сердечная недостаточность, в частности застойная сердечная недостаточность, хроническое заболевание почек, поздняя стадия заболевания почек, болезнь печени и задержка жидкости, вызванная агонистом гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR).

Производное с сочлененными кольцами и способ его получения, промежуточное соединение, фармацевтическая композиция и их применение // 2683566

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы II или IV, к его рацемату, энантиомеру, диастереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли, где М представляет собой Н или ион Na; U представляет собой , или ; X1 представляет собой СН, Y представляет собой; каждый из X7 и X8 независимо представляет собой СН или S; каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н, C1-4 алкил; или R1, R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-6 циклоалкил; при этом алкил может быть дополнительно замещен 3 заместителями D; R3 представляет собой Н или галоген; R4 представляет собой С6-10 арил или ; при этом арил или замещен 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и CN; каждый из R5 и R6 независимо представляет собой Н, ОН или C1-4 алкил; n равняется 0 или 1; p равняется 1; или производное с сочлененными кольцами, которое выбрано из соединений, указанных в п.1 формулы изобретения.

Способ премедикации у больных локализованным раком почки с артериальной гипертензией, контролируемой ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента // 2681496

Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии и онкоурологии, и может быть использовано при проведении премедикации и последующего анестезиологического пособия при оперативных вмешательствах у больных локализованным раком почки с артериальной гипертензией I-II степени, принимающих иАПФ более 6 месяцев.

Изохинолиновые соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их // 2679621

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым изохинолиновым производным формулы (I), где X: -С(=O), -СН(ОН)- или -СН2-; Ri1 представляет собой Н или гидроксильную группу, при этом предполагается, что соединение формулы (I), где Ri1 ОН-группа, может быть представлено его таутомерной формой, как указано в п.1; Ri2 и Ri3, могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода, (С1-С6)алкильную группу или атом галогена; Ri6, Ri7 и Ri8 представляют собой атом водорода; Ra1 и Ra5 могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или галогена, -O(С1-С6)алкильную или (С1-С6)алкильную группу; Ra2 представляет собой атом водорода или галогена, гидроксильную, -O(С1-С6)алкильную, -(С1-С6)алкильную группы, азотсодержащий гетероцикл, содержащий от 3 до 7 кольцевых членов, или группу -O-(СН2)m-NR'R''; Ra3 представляет собой атом водорода, -O(С1-С6)алкильную, -(С1-С6)алкильную группы, азотсодержащий гетероцикл, содержащий от 3 до 7 кольцевых членов, или группу -CRy1Ry2NH(Ry3); Ra4 представляет собой атом водорода или галогена, -O(С1-С6)алкильную группу, -(С1-С6)алкильную группу или группу -CRy1Ry2NH(Ry3); при этом предполагается, что Ra1, Ra2, Ra3, Ra4 и Ra5 не могут одновременно представлять собой атом водорода; Ra3 и Ra4 не могут одновременно представлять собой группу -CRy1Ry2NH(Ry3); Ra1 и Ra2 вместе с атомами углерода, несущими их, могут образовывать гетероцикл, содержащий от 4 до 7 кольцевых членов, выбранный из тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, тетрагидропирана, тетрагидро-2H-пиран-4-амина и 1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамина; и Ra2 и Ra3 вместе с атомами углерода, несущими их, могут образовывать углеводородное кольцо, содержащее от 4 до 7 кольцевых членов, выбранное из циклопентана, циклопентанамина, N-циклопентилглицинамида и 1-метилциклопентанамина; m означает целое число, значение которого устанавливают на 1, 2 или 3; R' и R'' могут быть одинаковыми или различными, представляют собой -(С1-С6)алкильную группу или R' и R'' вместе с атомом азота, несущим их, образуют гетероцикл, содержащий от 3 до 7 кольцевых членов; Ry1 представляет собой атом водорода, -(С1-С6)алкильную группу, -СН2-циклогексильную группу или 3-метоксифенильную группу; Ry2 представляет собой атом водорода или -(С1-С6)алкильную группу; Ry3 представляет собой: атом водорода, группу -C(=O)-CHRy4-NHRy5, в которой Ry4 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкильную группу и Ry5 представляет собой атом водорода, или метальную группу, или -(С1-С6)алкильную группу, которая может быть замещена гидроксильной группой, -O(С1-С3)алкильной группой, циклогексильной группой или метилсульфонильной группой; или Ry1 и Ry2 вместе с атомом углерода, несущим их, образуют циклопропановую, циклобутановую или тетрагидропирановую группу; или Ry2 и Ry3 вместе с атомами углерода и азота, несущими их, образуют соответственно пирролидиновую или пиперидиновую группу, его оптические изомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой.

Способ синтеза гидрокситриглицеридов и их применение для профилактики и лечения заболеваний // 2679443

Изобретение относится к гидрокситриглицеридам, их синтезу, фармацевтической и/или нутрицевтической композиции, которая содержит по меньшей мере один из указанных гидрокситриглицеридов, и к способу, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из указанных гидрокситриглицеридов или по меньшей мере одной из указанных фармацевтических и/или нутрицевтических композиций для профилактики и/или лечения по меньшей мере одного заболевания, выбранного из рака, метаболических/сердечно-сосудистых заболеваний и/или неврологических/воспалительных заболеваний.

Внутренние соли тиазола, способы их получения и их применение // 2678306

Изобретение относится к соединению формулы I , где n равен 1. Соединение формулы I получают путем растворения внутренней соли 3-метилкарбонилокси-4-метилтиазола в метаноле, затем по каплям добавляя этилацетат и оставляя смесь стоять для получения монокристаллов.

Фармацевтическая композиция на основе гексаметилендиамида бис-(n-моносукцинил-l-серил-l-лизина) (гсб-106) // 2697254

Изобретение относится к медицине, в частности к фармации, и касается фармацевтической композиции, содержащей димерный дипептидный миметик BDNF - гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина) (ГСБ-106) и в качестве вспомогательных веществ - наполнитель, связующее и скользящее вещество, в указанных в формуле изобретения количествах.

Фармацевтическая композиция антитромботического действия в твердой лекарственной форме в виде таблеток // 2696869

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, медицине, фармакологии и представляет собой твердую дозированную лекарственную форму, выполненную в виде таблеток, антитромботического действия, отличающуюся тем, что в качестве активного компонента содержит субстанцию 9-(3,4-дигидрокси)фенацил-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]бензимидазола гидробромид при следующем соотношении компонентов, мас.%: 9-(3,4-дигидрокси)фенацил-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]бензимидазола гидробромид – 72,17; лактозы моногидрат – 8,02; кальция фосфат двузамещенный – 13,37; крахмал кукурузный – 4,54; пласдон К 29/32 10% вод.

Фармацевтическая композиция противомигренозного действия в твердой лекарственной форме в виде таблеток // 2696866

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, медицине, фармакологии и касается производства средств противомигренозного действия. Фармацевтическая композиция, представляющая собой твердую дозированную лекарственную форму, выполненную в виде таблеток, обладает антисеротониновым действием и может применяться как противомигренозное средство.

Технология приготовления таблеток для cgrp-активных соединений // 2696578

Группа изобретений относится к области фармацевтики. Первое изобретение представляет собой таблетку, содержащую: (a) экструдат, включающий: (i) полимерную матрицу, которая представляет собой водорастворимый сополимер винилпирролидона и винилацетата; (ii) диспергирующий агент; и (iii) соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль: Формула Iгде Ra независимо -H или -F, при этом диспергирующий агент и соединение Формулы I диспергированы в вышеуказанной полимерной матрице; и (b) систему, способствующую распаду, включающую порошкообразный хлорид натрия и кроскармеллозу натрия.

Противомикробный лекарственный препарат в форме таблеток фурацилина с ускоренным высвобождением // 2696573

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к составу твердой дозированной лекарственной формы препарата фурацилина с ускоренным высвобождением, предназначенного для приготовления раствора для наружного и местного применения.

Фармацевтическая композиция, содержащая нитрофурал, в форме шипучих таблеток (варианты) // 2696568

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины, а именно к противомикробной фармацевтической композиции в форме шипучих таблеток, содержащих нитрофурал. Фармацевтическая композиция содержит в качестве активного вещества нитрофурал, вспомогательные вещества - натрия хлорид, газообразующую смесь и связующее вещество в указанных в формуле изобретения количествах.

Композиционный препарат, включающий слой пленочного покрытия, содержащий активный ингредиент // 2696563

Настоящее изобретение относится к композиционному препарату и способу его получения, где композиционный препарат включает внутреннюю часть, содержащую первый активный ингредиент, выбранный из ингибитора фосфодиэстеразы-5 или тамсулозина или его фармацевтически приемлемой соли, и слой пленочного покрытия, содержащий второй активный ингредиент, выбранный из ингибитора 5-α-редуктазы, причем слой пленочного покрытия включает графт-сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоля и поливиниловый спирт, при этом массовое отношение количества графт-сополимера поливинилового спирта и полиэтиленгликоля к количеству поливинилового спирта составляет от 7:3 до 4:6.

Фармацевтическая композиция пролонгированного действия на основе 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорида и/или основания (афобазола) // 2694837

Изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтической композиции, обладающей анксиолитическим действием и содержащей в качестве лекарственного вещества терапевтически эффективное количество Афобазола - 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио]бензимидазола дигидрохлорида и/или основания, а в качестве дополнительных фармацевтически приемлемых компонентов, сообщающих лекарственному средству на основе заявляемой композиции новые потребительские качества: комбинацию модификаторов высвобождения, а именно замедлитель высвобождения и гидрофильный модификатор высвобождения, при определенном их количественном соотношении, а также группы веществ, обеспечивающих достаточную массу лекарственной формы, связывающие вещества, скользящие/смазывающие вещества, и пленочную оболочку.

Средство, обладающее ноотропным воздействием на организм // 2694233

Изобретение относится к области медицины, а именно к препаратам пептидного происхождения, обладающих ноотропным действием. Заявленное средство представляет собой форму для перорального введения и содержит цикло(пролил-аланин) в количестве 4-10 масс.%, иммобилизированный на сорбенте, который представляет собой D-маннит, и вспомогательные вещества.

Противотуберкулезная стабильная фармацевтическая композиция в форме диспергируемой таблетки, содержащей гранулированный изониазид и гранулированный рифапентин, и способ ее приготовления // 2694056

Группа изобретений относится к лечению туберкулеза. Пероральная фармацевтическая композиция с фиксированной дозой в форме диспергируемой таблетки, которая распадается в жидкости перед приемом, включает гранулы, содержащие изониазид и по меньшей мере один внутригранулярный наполнитель, который включает микрокристаллическую целлюлозу, крахмалгликолят натрия, повидон или их смеси; гранулы, содержащие рифапентин и по меньшей мере один внутригранулярный наполнитель, который включает микрокристаллическую целлюлозу, аскорбат натрия, крахмалгликолят натрия, гидроксипропилцеллюлозу, предварительно клейстеризованный крахмал или их смеси; и по меньшей мере один внегранулярный наполнитель, который включает аскорбат натрия.

Замещенные 3-азабицикло[3.1.0]гексаны в качестве ингибиторов кетогексокиназы // 2696269

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле I Y представляет собой N или C-CN; Z представляет собой N или CH; X представляет собой N или CR3; при условии, что по меньшей мере одно из Y, Z или X представляет собой N; R1 представляет собой C3-7 циклоалкил или 4-6-членный гетероциклический фрагмент, при этом гетероциклический фрагмент содержит 1 атом, выбранный из азота, и при этом гетероциклический фрагмент имеет 0-3 заместителей, независимо выбранных из -C1-3 алкила и -OH, при условии, что присутствует не более одного заместителя -OH; или NH(C3-4 циклоалкил); R2 представляет собой -(L)m-SO2RS, -L-(CH2)nCO2H, -L-(CH2)nC(O)RC, L-(CH2)nCONHSO2RS или -L-(CH2)n-тетразол-5-ил; m равно 1; n равно 0 или 1; RS представляет собой -C1-3 алкил; L представляет собой CH2; RC представляет собой -C1-4 алкилокси; R3 представляет собой H, галоген, -CN, -C1-3 алкил, -OC1-3 алкил или -C3-4 циклоалкил; и R4 представляет собой -C1-3 алкил, замещенный 2-3 атомами галогена.