Способ получения бетулина



Способ получения бетулина
Способ получения бетулина

Владельцы патента RU 2710374:

Общество с ограниченной ответственностью Научно-технический центр "Химинвест" (RU)

Изобретение относится к способу получения бетулина из березовой коры для использования в медицине и парфюмерии, включающему СВЧ экстракцию коры березы пропиленгликолем при соотношении экстрагент:кора 30:1, мощностью 300 Вт, продолжительностью 10 мин, с последующей кристаллизацией. Способ обеспечивает повышение эффективности процесса получения бетулина за счет сокращения технологических операций, снижения продолжительности выделения целевого продукта, исключения использования легковоспламеняющихся спиртов. 2 табл.

 

Изобретение относится к способам выделения ценных химических продуктов из отходов переработки древесины, а именно к способу получения бетулина из березовой коры для использования в медицине и парфюмерии.

Бетулин - основной и наиболее ценный компонент экстрактивных веществ бересты - используется в фармации. Извлекают его из березовой коры методом экстракции на различном оборудовании с применением преимущественно гидрофильных экстрагентов [1, 2].

На крупных целлюлозно-бумажных и деревообрабатывающих предприятиях в результате необходимой окорки березовой древесины ежегодно скапливается большое количество коры. Березовая кора представляет собой ценное сырье для получения новых биологически активных веществ. Основным компонентом экстрактивных веществ бересты является бетулин, который выделяют экстракцией органическими растворителями и последующей перекристаллизацией. Бетулин используется в качестве сырья для синтеза биологически активных веществ и лекарственных препаратов.

Известен также способ получения бетулина путем обработки бересты водным раствором щелочи, сушки полученного продукта и последующей вакуумной разгонки сухого щелочного гидролизата при 230-245°С и остаточном давлении 10-14 мм рт. ст. Выход бетулина 50% от содержания его в бересте [3].

К недостаткам известного способа следует отнести сложность технологической реализации, а также длительность операции извлечения целевого продукта. Также вакуумную разгонку сухого щелочного гидролизата проводят при высокой температуре (230-245°С) и остаточном давлении 10-14 мм рт.ст., что влечет за собой значительные материальные и энергозатраты. Кроме того, недостатком способа является низкое качество бетулина, т.к. бетулин получают серого или желтого цвета, температура плавления не приведена.

Известен способ получения бетулина [4]. Сущность способа заключается в том, что бетулин получают из бересты березы, предварительно активированной в условиях неизобарного парокрекинга при следующих параметрах: давление 2-5 МПа, температура 180-260°С, время выдержки 60-360 с.

Известен способ получения бетулина [5], включающий активацию бересты березы при давлении 2-5 МПа, температуре 180-260°С, времени выдержки 50-360 с, обработку щелочью и экстракцию спиртом, при этом активацию бересты березы и ее щелочной гидролиз проводят одновременно, причем щелочь берут в количестве 10-20% от веса абсолютно сухой бересты.

Недостатком описанных выше способов получения бетулина является сравнительно невысокий выход чистого продукта.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату к предлагаемому изобретению является способ получения бетулина из березовой коры, включающий измельчение коры, экстракцию спиртом, отделение раствора с последующим удалением из него растворителя [6]. В приведенном способе измельчение коры проводят в присутствии щелочи, затем при перемешивании добавляют горячий (60-70°С) 85-88% изопропиловый спирт, отделяют растворитель, к полученному экстракту добавляют воду и отделяют выпавший при этом в осадок бетулин.

Недостатком известного способа является низкий выход бетулина (до 30% от веса сухой бересты), низкое качество полученного бетулина (продукт серого или желтого цвета), длительность получения бетулина и, вследствие этого, малая эффективность процесса.

Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в увеличении выхода и повышении чистоты бетулина.

Способ получения бетулина извлечением бетулина из коры березы с помощью экстрагента-пропиленгликоля с последующей кристаллизацией, отличающийся тем, что экстракция проводится методом настаивания при соотношении экстрагент:кора 30:1, температуре 75°C в течение 2 ч.

Способ по п. 1, отличающийся тем, что извлечение бетулина проводится методом СВЧ экстракции при мощности 300 Вт, продолжительность процесса 10 мин.

Технический результат изобретения - повышение эффективности процесса получения бетулина за счет сокращения технологических операций, снижения продолжительности выделения целевого продукта, исключения использования легковоспламеняющихся спиртов.

Предлагается для извлечения бетулина из коры березы использовать новый экстрагент (пропиленгликоль), малотоксичный растворитель, широко применяемый в косметической промышленности и ветеринарии [7, 8]. В качестве сырья использовали кору березы, отобранную на Архангельском ЦБК как отход окорки древесины в 2017 г. Образец коры подсушивали до воздушно-сухого состояния, измельчали в дробилке истирающего действия. Экстракцию проводили «чистым» пропиленгликолем, СТП ТУ КОМП 2-689-14, фирма «Компонент-реактив», 2018 г., температура кипения 194°С.

Для извлечения бетулина использовали два метода:

1) настаивание на водяной бане (термостат) или на электроплитке (метод используется при анализе лекарственного растительного сырья);

2) обработка в электромагнитном поле сверхвысоких частот (СВЧ-экстракция) [9, 10].

Извлечение бетулина и других экстрактивных веществ из коры березы в лабораторных условиях проведено в различных режимах при соотношении экстрагент:кора 30:1, условия приведены в табл. 1. По завершении экстрагирования остаток коры отделяли фильтрованием под вакуумом с использованием бумажных фильтров. После частичного упаривания и смешивания с водой из фильтрата осаждали бетулин. Осадок отделен фильтрованием под вакуумом. Результаты приведены в табл. 1.

Выход бетулина-сырца составил от 26 до 47%. Для сравнения при использовании этилового спирта выход составляет 20-25% [10]. СВЧ-экстракция (опыт 4) обеспечила высокий выход бетулина (40%) при малой продолжительности (10 мин). В жестких условиях нагрева (опыт №6) происходит деструкция компонентов коры, за счет чего бетулин приобретает темную окраску. Вариант дробного осаждения бетулина (опыт №1) не рекомендуется к реализации в связи с многостадийностью, несмотря на высокий выход.

Анализ образцов бетулина-сырца выполнен в ЦКП «Арктика» методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на хроматографе со спектрофотометрическим детектором Agilent 1220 (Agilent, США). В качестве стандартных образцов использовались коммерчески доступные препараты бетулина (не менее 98%, Aldrich) и лупеола (не менее 90%, Anal. std., Fluka) без дополнительной очистки.

В качестве неподвижной фазы использовалась колонка Zorbax Eclipce Pluse С-18, 3×150 mm, размер частиц 3,5 μn. Температура термостата колонки 40°С. Хроматографирование проводилось в изократическом режиме подачи элюентов, соотношение ацетонитрила к воде 95:5; объем вводимой пробы 2 мкл; скорость потока 0,6 мл/мин. Детектирование проводилось при длине волны 205 нм.

Результаты исследования состава образцов бетулина представлены в таблице 2.

Бетулин является доминирующим компонентом во всех образцах, за исключением №6, причем варьирование незначительно. Максимальное содержание (87,5-87,9) % в образцах, полученных на водяной бане при температуре 75°С (длительный нагрев) или при 99°С (нагрев 1,5 ч). Все определяемые тритерпеноидные компоненты также являются биологически активными веществами, поэтому дополнительная операция очистки выделенного бетулина не требуется.

Предположительно в состав экстрактов переходят фенолы, при осаждении бетулина они остаются в фильтрате 2. Анализ фенольных соединений выполнен в ЦКП «Арктика» на газовом хроматомасс-спектрометре с одним квадруполем GCMS-QP2010Ultra (Shimadzu, Япония). Пробы анализировались без разбавления.

Условия анализа: Объем вводимой пробы 1 мм3; колонка капиллярная Rtx-5ms, диаметр 0,25 мм, толщина неподвижной фазы 0,25 мкм, длина колонки 30 м; ввод пробы с делением потока 1:10; температура устройства ввода 250°С; газ-носитель - гелий; управление потоком газа - постоянное давление; поток через колонку 1 мл/мин; начальная температура термостата 50°С, изотерма 3 мин; подъем температуры со скоростью 5°С/мин до 260°С, изотерма 15 минут; температура устройства сопряжения 230°С; температура ионного источника 230°С; энергия ионизации 70 эВ; напряжение на детекторе 0,8 кВ; режим работы масс-детектора: Scan (запись диапазона масс); массы для детектирования: 45-400 Да.

Качественный анализ осуществлялся с использованием библиотек Nist-11 и Wiley-10, со степенью совпадения с библиотекой не менее 80%. В опыте №6, проведенном в жестких условиях, обнаружены фенолы: гваякол, этилгваякол, винилгваякол, сирингол, изоэвгенол, ацетованиллон, дитретбутилфенол (возможно, компонент растворителя - антиокислитель), метил-тиофенил-пропанон. В остальных опытах фенолов (данных или других) не обнаружено, т.е. экстракты можно считать чистыми.

Выводы:

1) Пропиленгликоль может использоваться в качестве экстрагента для извлечения бетулина, выход бетулина-сырца составляет 26-47%.

2) Рекомендуемые условия экстрагирования - метод настаивания на водяной бане, продолжительность не менее 6 час при температуре 75°С или СВЧ-экстракция при мощности 300 Вт, продолжительность 10 мин.

3) Пропиленгликолевые экстракты березовой коры не содержат токсичных фенолов, их можно использовать без осаждения бетулина.

Таким образом, предлагаемое изобретение позволяет упростить способ получения бетулина за счет уменьшения стадий процесса, снижения продолжительности выделения целевого продукта, исключения использования легковоспламеняющихся спиртов.

Предлагаемый способ найдет применение для получения бетулина из многотоннажного отхода - коры, получаемого при обработке березы.

Источники информации

1. Кислицын А.Н. Экстрактивные вещества бересты: выделение, состав, применение // Химия древесины, 1994. №3. С. 3-28.

2. Толстиков Г.А., Флехтер О.Б., Шульц Э.Э., Балтина Л.А., Толстиков А.Г. Бетулин и его производные. Химия и биологическая активность // Химия в интересах устойчивого развития, 2005. Т. 13. №1. С. 1-30.

3. Штанько И.Г. Получение бетулина и синтез сложноэфирных пленкообразователей на его основе. Диссертация на соискание ученой степени к.т.н. - М., 1953, МХТИ им. Д.И. Менделеева.

4. Патент РФ 2074867.

5. Патент РФ 2131882.

6. Авторское свидетельство №382657, (прототип).

7. Евсеева С.Б., Сысуев Б.Б. Экстракты растительного сырья как компоненты косметических и наружных лекарственных средств: ассортимент продукции, особенности получения (обзор) // Фармация и фармакология, 2016. №3. С 4-37. DOI: 10.19163/2307-9266-2016-4-3-4-37.

8. ТУ 9154-010-26923989-99 (в ред. с изм. 1-5) Пропиленгликолевые экстракты из растительного сырья. Технические условия. 1999. 14 с.

9. Патент РФ 2501805.

10. Третьяков С.И., Коптелова Е.Н., Кутакова Н.А., Владимирова Т.М., Богданович Н.И. Бетулин: получение, применение, контроль качества: монография / Сев. (Арктич.) федер. ун-т им. М.В. Ломоносова. Архангельск, 2015. 180 с.

Способ получения бетулина путем экстракции коры березы экстрагентом с последующей кристаллизацией, отличающийся тем, что проводят СВЧ экстракцию коры березы пропиленгликолем при соотношении экстрагент:кора 30:1, мощностью 300 Вт, продолжительностью 10 мин.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к (17S)-N-бензил-5-((3β-ацетокси-28-нор-урс-12-ен)-17-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-амину структурной формулы 1. Технический результат: (17S)-N-бензил-5-((3β-ацетокси-28-нор-урс-12-ен)-17-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин, обладающий цитотоксической активностью в отношении раковых клеток молочной железы MCF-7 и малотоксичный в отношении здоровых клеток человека.

Изобретение относится к полиморфной форме соединения N-((4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-циано-2,2,6a,6b,9,9,12a-гептаметил-10,14-диоксо-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-октадекагидропицен-4a-ил)-2,2-дифторпропанамида, имеющего формулу, указанную ниже, при этом полиморфная форма является кристаллической, имеющей картину порошковой рентгеновской дифракции (CuKα), содержащую пики при 10,601, 11,638, 12,121, 13,021, 13,435, 15,418, 15,760, 17,830, 18,753 и 19,671 ±0,2°2θ.

Изобретение относится к способу получения N-бетулоноил-ω-аминокислот формулы 1, в котором целевой продукт получают взаимодействием гидрохлорида сложного эфира ω-аминокислоты в присутствии триэтиламина в течение 10-14 час с предварительно обработанным водой раствором бетулоноилхлорида в органическом растворителе, с последующим гидролизом сложноэфирной группы водно-спиртовой щелочью.

Изобретение относится к органической химии. Способ получения бетулина осуществляют в замкнутом экстракционном технологическом комплексе, включающем измельчение бересты, экстракцию толуолом в экстракторе проточного типа (1) при непрерывном противоточном движении бересты и растворителя.

Изобретение относится к применение 3-О-Сульфамат-16,16-диметил-D-гомоэквиленина в качестве противоонкологического агента при моно- и адъювантной терапии онкологических заболеваний, таких как гепатокарцинома, карцинома желудка, рак легкого, хроническая миелогенная лейкемия, рак молочной железы, включая трижды негативную форму рака молочной железы.
Изобретение относится к способу получения бисформиата бетулина, включающий, кипячение коры берёзы с последующей фильтрацией, концентрированием маточного раствора, разбавлением маточного раствора с последующей фильтрацией и сушкой полученного целевого продукта, а далее с повторной обработкой коры ацетоном и выделением дополнительной порции целевого продукта, отличающийся тем, что одновременно в качестве растворителя и экстрагента используют муравьиную кислоту, общей продолжительностью процесса 20 часов при температуре 105°C.

Изобретение относится к способу получения бетулина, включающему экстракцию этиловым спиртом подготовленного сырья при повышенных температуре и давлении, при этом температура составляет 90–150ºС, давление - не менее 10 атм, расход этилового спирта составляет 5-25 кг/кг сырья, продолжительность экстракции составляет 20 минут – 4 часа.

Изобретение относится к способу получения дициннамата бетулина ацилированием бетулина, в котором в качестве ацилирующего агента используют коричную кислоту, при этом ацилирование проводят сплавлением бетулина с коричной кислотой при температуре 220-230°С в течение 5-7 минут при мольном соотношении бетулина и коричной кислоты равном 1:4 с последующей перекристаллизацией целевого продукта из этанола.

Изобретение относится к лупановым и 2,3-секолупановым С28 амидам с фрагментом 2-аминобутан-1-ола общей формулы: в которой R1=(R)-(-)-2-бутан-1-ол, или R1=(S)-(+)-2-бутан-1-ол, или R1=(R,S)-(+/-)-2-бутан-1-ол, или R1=(R)-(-)-2-бутан-1-ол, или R1=(S)-(+)-2-бутан-1-ол, или R1=(R,S)-(+/-)-2-бутан-1-ол, или R1=(R)-(-)-2-бутан-1-ол, или R1=(S)-(+)-2-бутан-1-ол, или R1=(R,S)-(+/-)-2-бутан-1-ол.

Изобретение относится к способу получения сукцината аллобетулина формулы: ацилированием аллобетулина с очисткой целевого продукта растворением в хлороформе и пропусканием через колонку с оксидом алюминия, в качестве ацилирующего агента используют янтарную кислоту, при этом ацилирование проводят сплавлением аллобетулина с янтарной кислотой при температуре 220-230°С в течение 3-5 минут при мольном соотношении аллобетулина и янтарной кислоты, равном 1:2, причем после очистки кипячением в хлороформе целевой продукт кипятят с активированным углем, а затем пропускают через оксид алюминия.

Предложен способ выделения по меньшей мере одного изопренового компонента из смолы гваюлы и/или гваюлоподобного растения, включающий стадии: a) обеспечения обезжиренной смолы из гваюлы и/или гваюлоподобного растения; b) воздействия на указанную обезжиренную смолу путем разделения на фракции жидкость-жидкостного типа с растворителями, которые не смешиваются друг с другом, с получением таким образом неполярного экстракта, содержащего изопреновые компоненты гваюлин А, гваюлин В и аргентатин В: и полярного экстракта, содержащего изопреновые компоненты аргентатин А, аргентатин С и аргентатин D: с) выделения по меньшей мере одного изопренового компонента из указанного полярного экстракта и/или из указанного неполярного экстракта, полученного таким образом, в котором стадия с) включает стадию, на которой указанный полярный экстракт подвергают разделению на фракции жидкость-жидкостного типа с растворителями, не смешиваемыми друг с другом, и/или стадию, на которой указанный неполярный экстракт подвергают разделению на фракции жидкость-твердофазного типа.

Изобретение относится к медицине и химико-фармацевтической промышленности и касается нового иммуномодулирующего и противовирусного средства на основе гибридной молекулы производных тритерпеноида-кумарина, а именно (2-((кумарин-7-ил)окси)этил) 3-гидрокси 20(29)-лупен-28-оата.

Изобретение относится к органической химии. Способ получения бетулина осуществляют в замкнутом экстракционном технологическом комплексе, включающем измельчение бересты, экстракцию толуолом в экстракторе проточного типа (1) при непрерывном противоточном движении бересты и растворителя.
Изобретение относится к способу получения бисформиата бетулина, включающий, кипячение коры берёзы с последующей фильтрацией, концентрированием маточного раствора, разбавлением маточного раствора с последующей фильтрацией и сушкой полученного целевого продукта, а далее с повторной обработкой коры ацетоном и выделением дополнительной порции целевого продукта, отличающийся тем, что одновременно в качестве растворителя и экстрагента используют муравьиную кислоту, общей продолжительностью процесса 20 часов при температуре 105°C.

Изобретение относится к способу получения бетулина, включающему экстракцию этиловым спиртом подготовленного сырья при повышенных температуре и давлении, при этом температура составляет 90–150ºС, давление - не менее 10 атм, расход этилового спирта составляет 5-25 кг/кг сырья, продолжительность экстракции составляет 20 минут – 4 часа.

Изобретение относится к способу получения солей 3,28-дифосфата бетулина, который может применяться в химико-фармацевтической промышленности. Предложенный способ включает обработку дифосфодихлорида бетулина водой, используя раствор дифосфодихлорида бетулина в диоксане, обработку осуществляют смесью воды и льда при температуре 0-4°C в течение 10-30 мин при молярном соотношении дифосфодихлорида бетулина и воды от 1:1000 до 1:4000, при этом полученный 3,28-дифосфат бетулина выделяют в виде аморфного гидрата с содержанием воды от 10 до 40%, после чего обрабатывают 3,28-дифосфат бетулина 0,2-4,0 М водным раствором основания, в качестве которого берут гидроксид натрия, или гидроксид калия, или карбонат натрия, или карбонат калия, или трисамин, при этом взаимодействие с гидроксидом натрия, или гидроксидом калия, или карбонатом натрия, или карбонатом калия осуществляют до рН 9-11, а с трисамином - до рН 9 с последующим получением соли.

Изобретение относится к способу получения бетулина из бересты березы, включающему предварительную активацию бересты и экстракцию бетулина 86%-ным раствором этилового спирта, при этом активацию осуществляют при помощи ультразвукового воздействия с интенсивностью в диапазоне 10-15 Вт/см2 на частоте не менее 20-22 кГц при температуре 40°C в течение 5-25 мин, а последующую экстракцию интенсифицируют ультразвуковым воздействием с уменьшенной до 5 Вт/см2 интенсивностью колебаний при температуре не менее 40°C в течение времени, определяемого исходным размером частиц коры березы.

Изобретение относится к 16α,17α-циклогекса-17β-(2′-гидроксиэтил)-13β-метилгона-1,3,5(10)-триен-3-олу (I) формулы (I), обладающему свойствами ингибитора эстрогенов и транскрипционного фактора NF-kB и цитотоксической активностью, и способу его получения.

Изобретение относится к применению трифенилфосфониевых солей лупановых и урсановых тритерпеноидов формулы 1-11 в качестве средств с шистосомицидной активностью, новым соединениям 8-11, а также способу их получения.

Изобретение относится к пригодному для использования в химической промышленности способу получения производных глицирризиновой кислоты общей формулы I: В предложенном способе соединения общей формулы I получают путем обработки глицирризиновой кислоты (ГК) N-гидроксибензотриазолом (HOBt), карбодиимидом и аминокомпонентом (АК) при мольном соотношении реагентов ГК/НОВt/АК/карбодиимид, равном 1/3.5-4.0/3.5-4.0/3.5-4.0 ммоль при комнатной температуре в N,N′-диметилформамиде в присутствии N-этилморфолина, причем в качестве карбодиимида используют -1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид, в качестве аминокомпонента - гидрохлориды эфиров аминокислот формулы R1NH2·HCl, где R1=C6H5CH2CH(СООСН3)-, HOC6H4CH2CH(СООСН3)-, (СН3)2CHCH2CH(СООСН3)-, CH3CH2CH(СН3)СН(СООСН3)-, (СН3)2СНСН(COOCH3)-, CH3SCH2CH2CH(СООСН3)-, C6H5CH2SCH2CH(СООС(СН3)3-, где процесс протекает в одну стадию в течение 10-12 ч.

Изобретение относится к способам очистки веществ от родственных трудноотделимых примесей методом кристаллизации, а именно к способу очистки гликолурила (2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-диона) от трудноотделимой примеси гидантоина (2,4-имидазолидиндиона), при котором гидантоин образуется как побочный продукт (продукт конденсации мочевины и глиоксаля при повышенной температуре в кислой среде) и его содержание не должно превышать 0,1 %.

Изобретение относится к способу получения бетулина из березовой коры для использования в медицине и парфюмерии, включающему СВЧ экстракцию коры березы пропиленгликолем при соотношении экстрагент:кора 30:1, мощностью 300 Вт, продолжительностью 10 мин, с последующей кристаллизацией. Способ обеспечивает повышение эффективности процесса получения бетулина за счет сокращения технологических операций, снижения продолжительности выделения целевого продукта, исключения использования легковоспламеняющихся спиртов. 2 табл.

Наверх