Кристаллическая μ-модификация 1-[(3r)-3-[4-амино-3-(4-фенокси-фенил)-1н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-она, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе

Авторы патента:

Малин Александр Александрович (RU)

Уваров Николай Александрович (RU)

Михайлов Олег Ростиславович (RU)

C07D487/04 - орто-конденсированные системы (карбапенамы, например тиенамицины C07D477/00)

A61P35/00 - Противоопухолевые средства

A61K31/519 - орто- или пери-конденсированные с гетероциклическими кольцами

Владельцы патента RU 2711106:

Общество с ограниченной ответственностью "АКСЕЛЬФАРМ" (RU)

Изобретение относится к органической химии и касается новой кристаллической модификации 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-она (ибрутиниб - международное непатентованное название). Кристаллическая μ-модификация ибрутиниба характеризуется следующим набором межплоскостных расстояний (d, ) и соответствующих им интенсивностей (I_отн., %): 15,477 - 42,64%; 11,171 - 19,92%; 9,896 - 17,53%; 8,207 - 35,06%; 7,137 - 28,61%; 6,716 - 27,49%; 6,433 - 39,13%; 6,200 - 36,19%; 5,849 - 35,62%; 5,641 - 43,20%; 5,516 - 43,90%; 5,268 - 46,14%; 5,053 - 49,65%; 4,845 - 59,61%; 4,667 - 70,13%; 4,581 - 63,67%; 4,454 - 69,57%; 4,316 - 59,61%; 4,267 - 57,22%; 4,152 - 100,00%; 4,084 - 73,07%; 3,955 - 53,16%; 3,920 - 50,91%; 3,863 - 47,41%; 3,776 - 52,59%; 3,732 - 39,69%; 3,627 - 35,62%; 3,578 - 39,13%; 3,536 - 34,50%; 3,476 - 35,62%; 3,350 - 43,20%; 3,259 - 31,00%; 3,137 - 29,87%; 3,082 - 32,12%; 2,983 - 25,67%; 2,937 - 25,11%; 2,825 - 22,16%; 2,768 - 19,35%; 2,708 - 20,48%; 2,610 - 16,97%; 2,571 - 15,85%; 2,482 - 16,41%; 2,387 - 17,53%; 2,379 - 16,97%; 2,295 - 17,53%; 2,240 - 14,59%; 2,162 - 14,59%. Способ получения кристаллической μ-модификации ибрутиниба осуществляют путем смешивания раствора ибрутиниба в органическом растворителе при 25-80°С с водой в соотношении 1:2-1:4. Затем замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин, подвергают сублимационной сушке и дополнительно отжигают при температуре (90-110)°С в течение (0,5-5,0) часов. Также изобретение относится к способу получения кристаллической μ-модификации ибрутиниба, осуществляемому взаимодействием (3R)-4-Амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидина с акрилоилхлоридом, при этом на стадии кристаллизации продукта вносится затравка небольшого количества μ-модификации 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-она. Кристаллическая μ-модификация 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-она предназначена для приготовления фармацевтической композиции в качестве ковалентного селективного ингибитора тирозинкиназы Брутона для лечения мантийно-клеточной лимфомы и хронического лимфоцитарного лейкоза. 4 н. и 1 з.п. ф-лы, 5 пр., 4 табл., 4 ил.

Известны замещенные циклические соединения и их фармацевтически приемлемые соли в качестве ковалентного селективного ингибитора тирозинкиназы Брутона, способы их получения и содержащие их фармацевтические композиции для лечения мантийноклеточной лимфомы и хронического лимфоцитарного лейкоза. (WO 2008/039218 А2 от 03.04.2008 г.; WO 2013/138210 А1 от 19.09.2013 г.; CN 103121999 А от 29.05.2013 г.; CN 104447761 А от 25.03.2015 г.; WO 2015/026934 А1 от 26.02.2015 г.; US 2015/0105409 А1 от 16.04.2015 г.; WO 2014/139970 А1 от 18.09.2014 г.; CN 104557946 А от 29.04.2015 г.; CN 103626774 А от 12.03.2014 г.; CN 103534258 А от 22.01.2014 г.; WO 2016/066726 А2 от 06.05.2016 г.; CN 106008526 А от 12.10.2016 г.; CN 101674834 А от 17.03.2010 г. и др.).

Однако в данных патентах синтезируемые вещества не охарактеризованы на предмет их принадлежности к той или иной полиморфной модификации и не определены параметры получаемых порошков. Эти свойства, в конечном итоге, определяют биологическую активность получаемых субстанций.

Известны кристаллические и аморфные фармацевтически приемлемые соли 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он, их сольваты и гидраты, включая их различные полиморфные формы, а также сольваты ибрутиниба с различными растворителями и их смеси. (WO 2016/127960 А1 от 18.08.2016 г.; WO 2016/139588 А1 от 9.09.2016 г.; WO 2013/184572 А1 от 12.12.2013 г.; US 2012/0077832 А1 от 29.03.2012 г.; ЕАР 2013/00246 А1 от 30.01.2014 г.; CN 103923084 А от 16.07.2014 г.; WO 2016/025720 А1 от 18.02.2016 г.; WO 2014/022390 А1 от 16.02.2014 г.; WO 2015/145415 А1 от 1.10.2015 г.; WO 2016/079216 А1 от 26.05.2016 г.; WO 2016/207172 А1 от 29.12.2016 г.; WO 2016/160598 А1 от 6.10.2016 г.; US 2012/0077835 А1 от 29.03.2012 г.; US 9422295 В2 от 23.08.2016 г.; CN 106008529 А от 12.10.2016 г.; WO 2017/085628 А1 от 26.05.2017 г.; WO 2012/022444 А1 от 16.02.2012 г. и др.).

Однако все эти формы отличаются от заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической μ - модификации 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он химическим составом - наличием в химической формуле анионов кислот или наличием сольватных молекул.

Наиболее близкими к заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической μ - модификации 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он являются кристаллические полиморфные модификации ибрутиниба: форма А, форма В, форма С, форма D1, Форма В, форма F, форма G, форма K, форма S1, форма S2, форма S3, форма S4, Форма А (в другом источнике этих же авторов - это форма I), форма I, форма II, форма III, форма VI, форма α, форма β, форма γ, форма δ, форма ε, форма ζ и аморфная форма (WO 2013/184572 А1 от 12.12.2013 г.; WO 2016/139588 А1 от 9.09.2016 г.; CN 105646484 А от 8.06.2016 г.; CN 105646498 А от 8.06.2016 г.; CN 105646499 А от 8.06.2016 г.; WO 2016/025720 А1 от 18.02.2016 г.; WO 2017/029586 А1 от 23.02.2017 г.; WO 2015/081180 А1 от 4.06.2015 г.; CN 104327085 А от 8.06.2016 г.; CN 105294696 А от 3.02.2016 г.; CN 106117214 А от 16.11.2016 г.; WO 2015/145415 А1 от 4.06.2015 г.; ЕР 3243824 А1 от 15.11.2017 г. и др.).

Известные кристаллические модификации ибрутиниба характеризуются физико - химическими методами анализа такими, как: ядерным магнитным резонансом (ЯМР) - совокупностью химических сдвигов (м.д.), методом рентгенофазового анализа (РФА) - наборами углов (2θ, град.), межплоскостных расстояний (d, ) и их интенсивностью (I, имп./мин; I_отн., = I_i/I_max×100, %) или непосредственно рентгенограммами (получение дифрактограмм авторы вышеприведенных патентов проводили на Cu Kα - излучении), термоаналитическими исследованиями (температурами тепловых эффектов) и другими.

Сходство заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической μ - модификации 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он, с известными кристаллическими модификациями ибрутиниба заключается в идентичности их химических составов.

Отличие заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической и μ - модификации 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он, от известных кристаллических модификаций ибрутиниба заключается в различии их дифрактограмм рентгенофазового анализа (РФА): определенного набора углов 2θ (град.) - межплоскостных расстояний (d, ), и их интенсивностью (I_отн., = I_i/I_max×100, %).

Известные кристаллические модификации 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он представляют собой порошки белого или почти белого цвета, легко растворимые в диметилсульфоксиде, растворимые в метаноле и практически нерастворимые в воде.

Рассмотренные выше модификации ибрутиниба получают из различных исходных компонентов или одну из другой в растворах, варьируя тип растворителей, условия приготовления растворов, а также условий выделения из органических растворителей или их смесей различными методами, такими, как кристаллизацией из растворов с последующим фильтрованием, промыванием, сушкой на воздухе, вакуумной сушкой, распылительной сушкой или сублимационной сушкой (WO 2013/184572 А1 от 12.12.2013 г.; WO 2016/139588 А1 от 9.09.2016 г.; CN 105646484 А от 8.06.2016 г.; CN 105646498 А от 8.06.2016 г.; CN 105646499 А от 8.06.2016 г.; WO 2016/025720 А1 от 18.02.2016 г.; WO 2017/029586 А1 от 23.02.2017 г.; WO 2015/081180 А1 от 4.06.2015 г.; CN 104327085 А от 8.06.2016 г.; CN 105294696 А от 3.02.2016 г.; CN 106117214 А от 16.11.2016 г.; WO 2015/145415 А1 от 4.06.2015 г.; ЕР 3243824 А1 от 15.11.2017 г.; WO 2017/137446 А1 от 17.08.2017 г.; WO 2016/088074 А1 от 9.06.2016 г.; WO 2016/170545 А1 от 27.10.2016 г.; WO 2017/174044 А1 от 12.10.2017 г.; WO 2016/207172 А1 от 29.12.2016 г. и др.).

Наиболее близким по технической сущности является способ получения аморфной модификации 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он, заключающийся в том, что ибрутиниб растворяют в органическом растворителе при температурах 40°С-50°С, используя ультразвук для ускорения растворения, замораживают при -30°С на плите сублимационной установки, лиофилизируют (подвергают сублимационной сушке) при температурах на плите -30°С…+50°С и давлении от 0,150 до 0,020 мбар в течение 48 часов. Скорость замораживания раствора ибрутиниба авторы в материалах патента не указали (WO 2016/079216 А1 от 26.05.2016 г.).

Отличие способа получения заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической μ - модификации 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он от способов получения известных кристаллических и аморфных форм ибрутиниба состоит в том, что раствор ибрутиниба в органическом растворителе при 25-80°С, смешивают с водой в соотношении 1:2-1:4, замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин, подвергают сублимационной сушке и дополнительно отжигают при температурах (90-110)°С в течение (0,5-5,0) часов.

Отличие заявляемой фармацевтической композиции в качестве ковалентного селективного ингибитора тирозинкиназы Брутона для лечения мантийноклеточной лимфомы и хронического лимфоцитарного лейкоза на основе 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он от известной композиции (Государственный Реестр Лекарственных Средств России - Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Имбрувика®/Imbruvica®) состоит в том, что в качестве действующего вещества используют терапевтически эффективное количество новой, не известной ранее, кристаллической μ - модификации 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он (ибрутиниба).

Целью изобретения является получение новой, не известной ранее, кристаллической μ - модификации 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он, разработка способа ее получения и применение ее в фармацевтической композиции в качестве ковалентного селективного ингибитора тирозинкиназы Брутона для лечения мантийноклеточной лимфомы и хронического лимфоцитарного лейкоза.

Поставленная цель достигнута настоящим изобретением, а именно получением новой, не известной ранее, кристаллической μ - модификации 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он, характеризующейся следующим набором межплоскостных расстояний (d, ) и соответствующих им интенсивностей (I_отн., = I_i/I_max×100, %): 15,477 - 42,64%; 11,171 - 19,92%; 9,896 - 17,53%; 8,207 - 35,06%; 7,137 - 28,61%; 6,716 - 27,49%; 6,433 - 39,13%; 6,200 - 36,19%; 5,849 - 35,62%; 5,64l - 43,20%; 5,516 - 43,90%; 5,268 - 46,14%; 5,053 - 49,65%; 4,845 - 59,61%; 4,667 - 70,13%; 4,58l - 63,67%; 4,454 - 69,57%; 4,316 - 59,61%; 4,267 - 57,22%; 4,152 - 100,00%; 4,084 - 73,07%; 3,955 - 53,16%; 3,920 - 50,91%; 3,863 - 47,41%; 3,776 - 52,59%; 3,732 - 39,69%; 3,627 - 35,62%; 3,578 - 39,13%; 3,536 - 34,50%; 3,476 - 35,62%; 3,350 - 43,20%; 3,259 - 31,00%; 3,137 - 29,87%; 3,082 - 32,12%; 2,983 - 25,67%; 2,937 - 25,11%; 2,825 - 22,16%; 2,768 - 19,35%; 2,708 - 20,48%; 2,610 - 16,97%; 2,57l - 15,85%; 2,482 - 16,41%; 2,387 - 17,53%; 2,379 - 16,97%; 2,295 - 17,53%; 2,240 - 14,59%; 2,162 - 14,59%.

Поставленная цель достигнута также разработкой способа получения новой, не известной ранее, кристаллической μ - модификации 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он, который состоит в том, раствор ибрутиниба в органическом растворителе при 25-80°С, смешивают с водой в соотношении 1:2-1:4, замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин, подвергают сублимационной сушке и дополнительно отжигают при температурах (90-110)°С в течение (0,5-5,0) часов.

Кроме того, поставленная цель достигнута применением новой, не известной ранее, кристаллической μ - модификации 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-d] пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он для приготовления фармацевтической композиции в качестве ковалентного селективного ингибитора тирозинкиназы Брутона для лечения мантийноклеточной лимфомы и хронического лимфоцитарного лейкоза. Указанная композиция содержит μ - модификацию ибрутиниба в терапевтически эффективном количестве и, по крайней мере, один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или наполнитель.

Из патентной и научно-технической литературы не известна кристаллическая μ - модификация 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он, способ ее получения и применение ее в фармацевтической композиции в качестве ковалентного селективного ингибитора тирозинкиназы Брутона для лечения мантийноклеточной лимфомы и хронического лимфоцитарного лейкоза.

Нами обнаружена новая, не известная ранее, кристаллическая μ - модификация 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он, характеризующаяся определенным набором дифракционных максимумов (d, ) и их интенсивностью (I_отн., %), предложены способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции в качестве ковалентного селективного ингибитора тирозинкиназы Брутона для лечения мантийноклеточной лимфомы и хронического лимфоцитарного лейкоза.

Заявляемая новая, не известная ранее, кристаллическая μ - модификация 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он представляет собой легкий порошок белого или почти белого цвета, легко растворимый в диметилсульфоксиде, растворимый в метаноле и практически нерастворимый в воде.

Для пояснения сущности заявляемого технического решения к описанию приложены следующие таблицы и рисунки:

Таблица 1. Углы 2θ, град., межплоскостные расстояния (d, ) и их интенсивности (I_отн., %) известных модификаций ибрутиниба по литературным источникам.

Таблица 2. Углы 2θ, град., межплоскостные расстояния (d, ) и их интенсивности (I_отн., %) известной кристаллической формы А ибрутиниба, которую использовали в качестве исходного вещества.

Таблица 3. Углы 2θ, межплоскостные расстояния (d, ) и их интенсивности (I_отн., %) новой, не известной ранее, кристаллической μ - модификации 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он.

Таблица 4. Температуры плавления и тепловых эффектов известных модификаций ибрутиниба по литературным источникам.

Рис. 1. ЯМР ¹H - спектр известной кристаллической формы А ибрутиниба, которую использовали в качестве исходного вещества.

Рис. 2. ЯМР ¹Н - спектр новой, не известной ранее, кристаллической μ - модификации 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он.

Рис. 3. Дифрактограмма известной кристаллической формы А ибрутиниба, которую использовали в качестве исходного вещества.

Рис. 4. Типичная дифрактограмма новой, не известной ранее, кристаллической μ - модификации 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он.

Для идентификации полученного вещества был проведен комплекс физико-химических методов анализа.

Первоначально, методами ядерного магнитного резонанса (ЯМР ¹Н), и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) была установлена идентичность химических формул известной кристаллической модификации ибрутиниба формы А, которую использовали в качестве исходного вещества, и новой, не известной ранее, кристаллической μ - модификации 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он.

Определение химических сдвигов исходного ибрутиниба и полученного из него вещества было проведено в его насыщенном растворе в дейтерированном диметилсульфоксиде (ДМСО-D₆) на ЯМР-спектрометре высокого разрешения VXR-400 фирмы "VARIAN" (США). Полученные данные приведены на рис. 1 и 2, соответственно. Сравнение результатов, представленных на рис. 1 (исходная субстанция ибрутиниба), с данными, приведенными на рис. 2 [новая, не известная ранее, кристаллическая μ - модификация 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он] показывает, что ЯМР - ¹Н - спектры исходного и полученного из него вещества практически идентичны, т.е. полученное вещество является 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1H-пиразоло [3,4-d] пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он.

Хроматографическую подвижность исходной субстанции ибрутиниба формы А, которую использовали в качестве исходного вещества и, полученной из нее, новой, не известной ранее, кристаллической μ - модификации 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он определяли методом ВЭЖХ на хроматографе Shimadzu LC - 20А с детектором SPD-M20A и с колонкой длиной 150 мм, диаметром 4,6 мм, сорбентом Grace Apollo C18 "Agilent" (США) с детектированием при длине волны 260,8 нм. В качестве подвижной фазы В использовали 0,05% раствор трифторуксусной кислоты в ацетонитриле, а подвижной фазы А - 0,05% раствор трифторуксусной кислоты в воде, температура колонки составляла 40°С, а скорость потока - 1,5 мл/мин. Объем испытуемой пробы составил 40 мкл с концентрацией раствора 0,25 мг/мл (исходная субстанция ибрутиниба) и 0,30 мг/мл (новая, не известная ранее, μ - модификация ибрутиниба). Оказалось, что хроматограммы исходной субстанции ибрутиниба, которую использовали в качестве исходного вещества, и новой, не известной ранее, кристаллической μ - модификации 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он содержат по одному пику основного компонента. Величины времен удерживания, в пределах ошибки определения, практически одинаковы. Чистота исследованных образцов, определенных методом ВЭЖХ, составили 99,84% (исходное вещество) и 99,70% (новая, не известная ранее, кристаллическая μ - модификация ибрутиниба).

Проведенные методом ВЭЖХ эксперименты, свидетельствуют о том, что при получении новой, не известной ранее, кристаллической μ - модификации 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он из исходного вещества - кристаллической модификации ибрутиниба - формы А, разложения исходного вещества не происходит.

Таким образом, экспериментальные результаты ядерного магнитного резонанса (ЯМР-¹Н) и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) однозначно свидетельствуют о том, что полученное вещество является 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он.

Для подтверждения того, что полученное вещество является новой, не известной ранее, кристаллической μ - модификацией 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он, были проведены рентгенофазовый анализ (РФА) и термоаналитические исследования.

Рентгенофазовый анализ известной кристаллической модификации ибрутиниба формы А, которую использовали в качестве исходного вещества и полученного из нее вещества проводили на дифрактометре Rigaku D/MAX-2500 (Rigaku, Япония) на CuKα излучении (λ=1,54056 ). Полученные данные РФА для ибрутиниба, который использовали в качестве исходного вещества, приведены в табл. 2 и на рис. 3. Сравнение результатов РФА, представленных в табл. 2 и в табл. 1 (литературные данные), свидетельствует о том, что в качестве исходного вещества была использована известная кристаллическая модификация ибрутиниба - форма А. Результаты рентгенофазового анализа порошка, полученного из известной кристаллической модификации ибрутиниба, представлены в табл. 3 и на рис. 4. Сравнение полученных данных, представленных в табл. 3, табл. 2 и табл. 1, а также на рис. 3, рис. 4, и на рисунках, приведенных в литературных источниках (WO 2013/184572 А1 от 12.12.2013 г.; WO 2016/139588 А1 от 9.09.2016 г.; CN 105646484 А от 8.06.2016 г.; CN 105646498 А от 8.06.2016 г.; CN 105646499 А от 8.06.2016 г.; WO 2016/025720 А1 от 18.02.2016 г.; WO 2017/029586 А1 от 23.02.2017 г.; WO 2015/081180 А1 от 4.06.2015 г.; CN 104327085 А от 8.06.2016 г.; CN 105294696 А от 3.02.2016 г.; CN 106117214 А от 16.11.2016 г.; WO 2015/145415 А1 от 4.06.2015 г.; ЕР 3243824 А1 от 15.11.2017 г. и др.), свидетельствует о том, что полученный порошок ибрутиниба является новой, не известной ранее, кристаллической μ - модификацией 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он.

Таким образом, экспериментальные результаты рентгенофазового анализа однозначно свидетельствуют о том, что полученное вещество является новой, не известной ранее, кристаллической μ - модификацией 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1H-пиразоло [3,4-d] пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он. Она характеризуется, отличной от других кристаллических модификаций ибрутиниба, совокупностью межплоскостных расстояний (d, ) и соответствующих им интенсивностей (I_отн., %): 15,477 - 42,64%; 11,171 - 19,92%; 9,896 - 17,53%; 8,207 - 35,06%; 7,137 - 28,61%; 6,716 - 27,49%; 6,433 - 39,13%; 6,200 - 36,19%; 5,849 - 35,62%; 5,641 - 43,20%; 5,516 - 43,90%; 5,268 - 46,14%; 5,053 - 49,65%; 4,845 - 59,61%; 4,667 - 70,13%; 4,581 - 63,67%; 4,454 - 69,57%; 4,316 - 59,61%; 4,267 - 57,22%; 4,152 - 100,00%; 4,084 - 73,07%; 3,955 - 53,16%; 3,920 - 50,91%; 3,863 - 47,41%; 3,776 - 52,59%; 3,732 - 39,69%; 3,627 - 35,62%; 3,578 - 39,13%; 3,536 - 34,50%; 3,476 - 35,62%; 3,350 - 43,20%; 3,259 - 31,00%; 3,137 - 29,87%; 3,082 - 32,12%; 2,983 - 25,67%; 2,937 - 25,11%; 2,825 - 22,16%; 2,768 - 19,35%; 2,708 - 20,48%; 2,610 - 16,97%; 2,571 - 15,85%; 2,482 - 16,41%; 2,387 - 17,53%; 2,379 - 16,97%; 2,295 -17,53%; 2,240 - 14,59%; 2,162 - 14,59%.

Термоаналитические исследования проводили на термоанализаторе DSC 204 F1 Poenix (NETZSCH) и DSC Q 100 ТА Instruments в токе аргона при повышении температуры 10 град/мин. В качестве держателей образцов использовали алюминиевые кюветы. Навеска пробы составляла 1,2-5,2 мг. Оказалось, что температура плавления исходной субстанции ибрутиниба, которую использовали в качестве исходного вещества составляет 154,2-158,2°С (эндотермический эффект на ДСК - кривой). Такая температура (154-157)°С характерна для известной из литературного источника (WO 2013/184572 А1 от 12.12.2013 г.) кристаллической форме А ибрутиниба. Температура плавления новой, не известной ранее, кристаллической μ - модификация 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он составляет 142,3-151,5°С (эндотермический эффект на ДСК - кривой). Сравнение этой температуры с температурами тепловых эффектов и температурами плавления известных из литературных источников кристаллических модификаций (таблица 4) показывает, что новая, не известная ранее, кристаллическая μ - модификация 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он характеризуется, отличной от других модификаций ибрутиниба, температурой плавления равной (142,3-151,5)°С (эндотермический эффект на ДСК - кривой).

Приведенные экспериментальные данные рентгенофазового анализа и термоаналитических исследований однозначно свидетельствуют о том, что полученная новая, не известная ранее, кристаллическая μ - модификация 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он характеризуется, отличной от других кристаллических модификаций ибрутиниба, совокупностью межплоскостных расстояний и соответствующих им интенсивностей и температурой плавления (эндотермический эффект на ДСК - кривой).

Способ получения новой, не известной ранее, кристаллической μ - модификации 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он, заключается в том, что раствор ибрутиниба в органическом растворителе при 25-80°С, смешивают с водой в соотношении 1:2-1:4, замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин, подвергают сублимационной сушке и дополнительно отжигают при температурах (90-110)°С в течение (0,5-5,0) часов.

Отличие способа получения заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической μ - модификации 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он от способа получения известных кристаллических форм ибрутиниба состоит в том, что раствор ибрутиниба в органическом растворителе при 25-80°С, смешивают с водой в соотношении 1:2-1:4, замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин, подвергают сублимационной сушке и дополнительно отжигают при температурах (90-110)°С в течение (0,5-5,0) часов.

Предложенный способ получения, заключающийся в том, что раствор ибрутиниба в органическом растворителе при 25-80°С, смешивают с водой в соотношении 1:2-1:4, замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин, подвергают сублимационной сушке и дополнительно отжигают при температурах (90-110)°С в течение (0,5-5,0) часов, позволяет получить новую, не известную ранее, кристаллическую μ - модификацию 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он.

Приготовление раствора ибрутиниба при повышенных температурах было использовано для ускорения процесса растворения.

Уменьшение температуры раствора ибрутиниба в органическом растворителе ниже 25°С не целесообразно поскольку требует дополнительных затрат энергии на охлаждение системы.

Увеличение температуры раствора ибрутиниба в органическом растворителе выше 80°С также не целесообразно из-за необходимости применения специального оборудования.

Смешивание органического раствора ибрутиниба в органическом растворителе с водой в соотношении менее 1:2 приводит к тому, что в этих условиях образуется одна из известных модификаций ибрутиниба. Получить новую, не известную ранее, кристаллическую μ - модификацию 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он в чистом виде не удается.

Смешивание органического раствора ибрутиниба в органическом растворителе с водой в соотношении более 1:4 не приводит к увеличению выхода целевого продукта - новой, не известной ранее, кристаллической μ - модификации 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он и лишь удорожает производство.

Уменьшение скорости замораживания ниже 60 град/мин приводит к тому, что скорость криокристаллизации раствора ибрутиниба уменьшается и приближается к равновесному процессу. Это приводит к получению уже известных модификаций. Получить новую, не известную ранее, кристаллическую μ - модификацию 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он в чистом виде не удается. Отметим, что известный способ замораживания раствора, содержащий ибрутиниб (WO 2016/079216 А1 от 26.05.2016 г.) предполагает замораживание на полке сублимационной установке при -30°С. В этих условиях, как правило, достигают скорости замораживания не более (20-30) град/мин.

Сублимационная сушка замороженного раствора ибрутиниба необходима для получения сухого порошка, который в дальнейшем позволяет формировать собственно новую, не известную ранее, кристаллическую μ - модификацию 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он. Предпочтительным режимом сублимационной сушки является процесс, который проводят при температурах: на конденсаторе -43°С…-56°С; на продукте -196…+50°С и остаточном давлении в камере (9-3)×10^-2 Торр в течение 22-26 ч.

Уменьшение времени сублимационной сушки меньше 22 ч приводит к получению невысохшего продукта: «порошок ибрутиниба - его замороженный раствор». Система при комнатной температуре плавится, порошок частично растворяется, перекристаллизовывается, образуя известные модификации. Новую, не известную ранее, кристаллическую μ - модификацию 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он в чистом виде получить не удается.

Увеличение времени сублимационной сушки больше 26 ч нецелесообразно, так как не приводит к увеличению выхода целевого продукта - новой, не известной ранее, кристаллической μ - модификации 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он и лишь удорожает производство.

Дополнительный отжиг продуктов сублимационной сушки при температурах (90-110)°С в течение (0,5-5,0) часов позволяет получить собственно новую, не известную ранее, кристаллическую μ - модификацию 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он.

Уменьшение температуры дополнительного отжига продуктов сублимационной сушки ниже 90°С приводит к тому, что в этих условиях образуется одна из известных модификаций ибрутиниба. Получить новую, не известную ранее, кристаллическую μ - модификацию 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он в чистом виде не удается.

Увеличение температуры дополнительного отжига продуктов сублимационной сушки выше 110°С приводит к тому, что в этих условиях образуется одна из известных модификаций ибрутиниба. Получить новую, не известную ранее, кристаллическую μ - модификацию 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он в чистом виде не удается.

Выдержка продуктов сублимационной сушки при температурах 90-110°С в течение менее 0,5 часов приводит к тому, что в этих условиях образуется одна из известных модификаций ибрутиниба. Получить новую, не известную ранее, кристаллическую μ - модификацию 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он в чистом виде не удается.

Возможность осуществления предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.

Пример 1. 50 мл 5,00 мас. % раствора ибрутиниба в органическом растворителе - диметилсульфоксиде (ДМСО), приготовленного из известной кристаллической модификации ибрутиниба - формы А, и диметилсульфоксида марки «ХЧ» ТУ 6-09-3818-77 производства «ООО НПП Викинг», РФ, при 80°С, смешивают с 200 мл воды очищенной по ФС 42-2619-97 (соотношение 1:4) и замораживают со скоростью 60 град./мин вливанием сразу всего объема раствора в предварительно наполненный жидким азотом (Т_кип=-196°С), но не охлажденный предварительно, поддон из нержавеющей стали. Замороженный продукт на поддоне переносят в сублимационную камеру и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -43°С…-46°С; на продукте -196°С…+50°С и остаточном давлении в камере (8-6)⋅10^-2 Торр в течение 22 ч. Продукт сублимационной сушки - легкий, пушистый порошок белого цвета, помещают в химический термостойкий стакан вместимостью 400 мл, вносят его в предварительно разогретый до 90°С сушильный шкаф и выдерживают при этой температуре в течение 5,0 часов. Выход продукта легкого, порошка белого цвета составил 2,30 г (92,0 мас. %). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 4 и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической μ - модификации 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он, представленными в табл. 3. По данным термоаналитических исследований полученное вещество характеризуется температурой плавления равной 142,3-151,5°С и совпадающей, в пределах ошибки определения, с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической μ - модификации 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1H-пиразоло [3,4-d] пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он. По данным ВЭЖХ чистота полученной новой, не известной ранее, кристаллической μ - модификации ибрутиниба составляет 99,67%.

Пример 2. 100 мл 2,00 мас. % раствора ибрутиниба в органическом растворителе - метаноле, приготовленного из известной кристаллической модификации ибрутиниба - формы А, и метилового спирта марки «ХЧ» ГОСТ 2222-95 фирмы ООО «Вектон-М», РФ, при 50°С, смешивают с 200 мл воды очищенной по ГФ XIII ФС 2.2.0020.15 ФС (соотношение 1:2) и замораживают со скоростью (2-3)×10² град/мин вливанием раствора небольшими порциями в предварительно охлажденный и наполненный жидким азотом (Т_кип = -196°С) поддон из нержавеющей стали. Замороженный продукт на поддоне переносят в сублимационную камеру и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -52°С…-56°С; на продукте -196°С…+30°С и остаточном давлении в камере (9-5)⋅10^-2 Торр в течение 26 ч. Продукт сублимационной сушки - легкий, пушистый порошок белого цвета, помещают в химический термостойкий стакан вместимостью 400 мл, вносят его в предварительно разогретый до 110°С сушильный шкаф и выдерживают при этой температуре в течение 0,5 часов. Выход продукта легкого, порошка белого цвета составил 1,88 г (94,0 мас. %). По данным РФА, полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 4 и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической μ - модификации 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он, представленными в табл. 3. По данным термоаналитических исследований полученное вещество характеризуется температурой плавления равной (141,8-151,7)°С и совпадающей, в пределах ошибки определения, с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической μ - модификации 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он. По данным ВЭЖХ чистота полученной новой, не известной ранее, кристаллической μ - модификации ибрутиниба составляет 99,72%.

Пример 3. 50 мл 0,30 мас. % раствора ибрутиниба в органическом растворителе - ацетонитриле, приготовленного из известной кристаллической модификации ибрутиниба - формы А, и ацетонитрила марки «ХЧ» ТУ 6-094326-76 фирмы «ООО Компонент - Реактив, РФ», при 25°С, смешивают с 150 мл воды очищенной по ГФ XIII ФС 2.2.0020.15 (соотношение 1:3) и замораживают со скоростью примерно 10 град/мин распылением раствора пневматической форсункой при избыточном давлении 0,6 кг/см² в реактор, наполненный жидким азотом (Т_кип = -196°С). Замороженный раствор, в виде микрогранул, переносят в поддон из нержавеющей стали и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -48°С…-54°С; на продукте -196°С…+40°С, и остаточном давлении в камере (6-3)⋅10^-2 Торр в течение 24 ч. Продукт сублимационной сушки - легкий, пушистый порошок белого цвета, помещают в химический термостойкий стакан вместимостью 200 мл, вносят его в предварительно разогретый до 100°С сушильный шкаф и выдерживают при этой температуре в течение 3,0 часов. Выход продукта легкого, порошка почти белого цвета составил 0,14 г (93,0 мас. %). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 4 и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической μ - модификации 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он, представленными в табл. 3. По данным термоаналитических исследований полученное вещество характеризуется температурой плавления равной (142,7-151,2)°С и совпадающей, в пределах ошибки определения, с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической μ - модификации 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он. По данным ВЭЖХ чистота полученной новой, не известной ранее, кристаллической μ - модификации ибрутиниба составляет 99,70%.

Пример 4. К раствору 0,5 кг (1,2939 моль) (3R)-4-Амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидина, синтезированному по известному способу [заявка WO 2017/039425], в 11 л дихлорметана прибавляют при перемешивании 144 г (1,4232 моль) триэтиламина. Полученный раствор охлаждают до 0°С, и к нему прибавляют 123 г (1,3586 моль) акрилоилхлорида в течение 30 минут, поддерживая температуру реакционной смеси не выше +10°С. Далее реакционную смесь перемешивают при 20°С еще 2 ч, после чего переносили в делительную емкость и промывают сначала 2 раза по 6 л 5% водного раствора лимонной кислоты, а затем 10 л концентрированного рассола. Органическую фазу отделяют, дихлорметан отгоняют в вакууме, к остатку прибавляют сухой толуол (12 л). Толуольный раствор упаривают под вакуумом до половины объема, при этом остаточная вода удаляется в форме азеотропа с толуолом. Оставшийся толуольный раствор, содержащий продукт, доводят до кипения при атмосферном давлении, а затем постепенно охлаждают до температуры 45°С в течение часа. В полученный раствор вносят затравку 0,2 г μ-формы ибрутиниба, полученную по предыдущим примерам, и выдерживают при комнатной температуре и медленном перемешивании в течение 14 ч. Образующийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре сухим гептаном (1 л) и высушивают под вакуумом до постоянной массы. Получают 524 г μ-кристаллической формы ибрутиниба. Выход 92%.

Пример 5. Фармацевтическая композиция. Для приготовления 5,00 г известной композиции, включающей в качестве действующего вещества кристаллическую модификацию ибрутиниба и вспомогательные вещества в соотношении (мас. %):

Активное вещество: ибрутиниб	42,42
Целлюлоза микрокристаллическая	45,88
Кроскармеллоза натрия	6,97
Лаурилсульфат натрия	4,24
Магний стеарат	0,49

2,12 г порошка в качестве затравки, кристаллической μ - модификации 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он смешивают в течение 15 минут в керамической ступке с вспомогательными веществами: 2,29 г микрокристаллической целлюлозой (по фармакопее США и Европейской фармакопее), 0,35 г кроскармеллозой натрия (по фармакопее США и Европейской фармакопее), 0,21 г лаурилсульфатом натрия (по фармакопее США и Европейской фармакопее) и 0,03 г магнием стеаратом (по ТУ 6-09-16-1533-90). Полученную смесь подвергали физико-химическим и биологическим методам анализа. По данным РФА в полученной смеси присутствует вещество, которое характеризуется набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической μ - модификации 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1H-пиразоло [3,4-d] пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он, представленными в табл. 3.

Аналогичным способом и идентичным по составу была приготовлена композиция на основе известной кристаллической модификации ибрутиниба - формы А, которую использовали в качестве исходного вещества. По данным РФА в полученной смеси присутствует вещество, которое характеризуется набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для известной модификации 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он, представленными в табл. 2.

Биологические эксперименты проводили на кроликах-самцах массой 2,0-2,5 кг. Для получения надежных результатов в параллельных сериях опытов использовали не менее 5 кроликов. Определение времени появления ибрутиниба в крови проводили методом in vivo при пероральном введении композиции с последующим забором плазмы из вены ушной раковины. Во всех случаях количество вводимого в животное приготовленной смеси составляло 11,79 мг смеси (5,00 мг ибрутиниба). Оказалось, что для композиции, содержащей новую, не известную ранее, кристаллическую μ - модификацию 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он время появления препарата в крови кроликов равно 14±3 мин, а для известной композиции, содержащей в качестве действующего вещества известную кристаллическую модификацию ибрутиниба (форму А) - 26±3 мин.

Таким образом, нами обнаружена новая, не известная ранее, кристаллическая μ - модификация 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он, предложены способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции в качестве ковалентного селективного ингибитора тирозинкиназы Брутона для лечения мантийноклеточной лимфомы и хронического лимфоцитарного лейкоза.

Полученная новая, не известная ранее, кристаллическая μ - модификация 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он характеризуется, отличным от известных кристаллических модификаций ибрутиниба набором межплоскостных расстояний (d, ) и соответствующих им интенсивностей (I_отн., %): 15,477 - 42,64%; 11,171 - 19,92%; 9,896 - 17,53%; 8,207 - 35,06%; 7,137 - 28,61%; 6,716 - 27,49%; 6,433 - 39,13%; 6,200 - 36,19%; 5,849 - 35,62%; 5,641 - 43,20%; 5,516 - 43,90%; 5,268 - 46,14%; 5,053 - 49,65%; 4,845 - 59,61%; 4,667 - 70,13%; 4,581 - 63,67%; 4,454 - 69,57%; 4,316 - 59,61%; 4,267 - 57,22%; 4,152 - 100,00%; 4,084 - 73,07%; 3,955 - 53,16%; 3,920 - 50,91%; 3,863 - 47,41%; 3,776 - 52,59%; 3,732 - 39,69%; 3,627 - 35,62%; 3,578 - 39,13%; 3,536 - 34,50%; 3,476 - 35,62%; 3,350 - 43,20%; 3,259 - 31,00%; 3,137 - 29,87%; 3,082 - 32,12%; 2,983 - 25,67%; 2,937 - 25,11%; 2,825 - 22,16%; 2,768 - 19,35%; 2,708 - 20,48%; 2,610 - 16,97%; 2,571 - 15,85%; 2,482 - 16,41%; 2,387 - 17,53%; 2,379 - 16,97%; 2,295 - 17,53%; 2,240 - 14,59%; 2,162 - 14,59%.

Кроме того, новая, не известная ранее, кристаллическая μ - модификация 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он отличается повышенной биологической активностью в составе фармацевтической композиции по сравнению с действием известной кристаллической модификации ибрутиниба (форма А), которую использовали в качестве исходного вещества.

Из вышеизложенного можно сделать вывод о том, что заявляемая новая, не известная ранее, кристаллическая μ - модификация 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-он, способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции в качестве ковалентного селективного ингибитора тирозинкиназы Брутона для лечения мантийноклеточной лимфомы и хронического лимфоцитарного лейкоза являются новыми и удовлетворяют критериям «изобретательский уровень» и «промышленная применимость».

[1] - WO 2013/184572 A1 от 12.12.2013 г.; [2] - WO 2016/139588 A1 от 9.09.2016 г.; [3] - CN 105646484 А от 8.06.2016 г.; [4] - CN 105646498 А от 8.06.2016 г.; [5] - CN 105646499 А от 8.06.2016 г.; [6] - WO 2016/025720 A1 от 18.02.2016 г.

[7] - WO 2017/029586 A1 от 23.02.2017 г.

[8] - WO 2015/081180 A1 от 4.06.2015 г.; [9] - CN 104327085 А от 8.06.2016 г.; [10] - CN 105294696 А от 3.02.2016 г.; [11] - CN 106117214 А от 16.11.2016 г.

[12] - WO 2015/145415 A2 от 1.10.2015 г.; [13] - ЕР 3243824 Al от 14.11.2017 г.

[13] - ЕР 3243824 A1 от 14.11.2017 г.

1. Кристаллическая μ-модификация 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-она, характеризующаяся следующим набором межплоскостных расстояний (d, ) и соответствующих им интенсивностей (I_отн., %): 15,477 - 42,64%; 11,171 - 19,92%; 9,896 - 17,53%; 8,207 - 35,06%; 7,137 - 28,61%; 6,716 - 27,49%; 6,433 - 39,13%; 6,200 - 36,19%; 5,849 - 35,62%; 5,641 - 43,20%; 5,516 - 43,90%; 5,268 - 46,14%; 5,053 - 49,65%; 4,845 - 59,61%; 4,667 - 70,13%; 4,581 - 63,67%; 4,454 - 69,57%; 4,316 - 59,61%; 4,267 - 57,22%; 4,152 - 100,00%; 4,084 - 73,07%; 3,955 - 53,16%; 3,920 - 50,91%; 3,863 - 47,41%; 3,776 - 52,59%; 3,732 - 39,69%; 3,627 - 35,62%; 3,578 - 39,13%; 3,536 - 34,50%; 3,476 - 35,62%; 3,350 - 43,20%; 3,259 - 31,00%; 3,137 - 29,87%; 3,082 - 32,12%; 2,983 - 25,67%; 2,937 - 25,11%; 2,825 - 22,16%; 2,768 - 19,35%; 2,708 - 20,48%; 2,610 - 16,97%; 2,571 - 15,85%; 2,482 - 16,41%; 2,387 - 17,53%; 2,379 - 16,97%; 2,295 - 17,53%; 2,240 - 14,59%; 2,162 - 14,59%.

2. Способ получения кристаллической μ-модификации 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-она по п. 1, характеризующийся тем, что раствор ибрутиниба в органическом растворителе при 25-80°С смешивают с водой в соотношении 1:2-1:4, замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин, подвергают сублимационной сушке и дополнительно отжигают при температуре (90-110)°С в течение (0,5-5,0) часов.

3. Способ по п. 2, характеризующийся тем, что сублимационную сушку замороженного раствора ибрутиниба проводят при температурах: на конденсаторе (-43…-56)°С; на продукте (-196…+50)°С и остаточном давлении в камере (9-3)×10^-2 Торр в течение 22-26 ч.

4. Способ получения кристаллической μ-модификации 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-она по п. 1, осуществляемый взаимодействием (3R)-4-Амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидина с акрилоилхлоридом, характеризующийся тем, что на стадии кристаллизации продукта вносится затравка небольшого количества μ-модификации 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-она.

5. Применение кристаллической μ-модификации 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-она по п. 1 для приготовления фармацевтической композиции в качестве ковалентного селективного ингибитора тирозинкиназы Брутона для лечения мантийно-клеточной лимфомы и хронического лимфоцитарного лейкоза.

Изобретение относится к соединению химической формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, в которой X представляет собой CH или N; Z представляет собой O или S; R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С1-С5 алкила, С1-С5 алкокси, С1-С5 алкилтио, амино, ди(С1-С5)алкиламино, циано, формила, галоген-С1-С5 алкила, гидрокси-С1-С5 алкила, С1-С5 алкоксиС1-С5 алкила, карбамоилоксиС1-С5 алкила, С1-С5 алкил-C(O)O-С1-С5 алкила, ди(С1-С5)алкиламино-С1-С5 алкила и 5-членного гетероциклоС1-С5 алкила, где гетероциклоалкил имеет 1 гетероатом, выбранный из N; или 9-членный ненасыщенный гетероциклил, имеющий 2 гетероатома, выбранных из О, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена; 5-10-членный гетероарил, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N или S, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С1-С5 алкила, С1-С5 алкокси, галогенС1-С5 алкила и ди(С1-С5)алкиламино, и R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, дейтерия и гидрокси, или 6-10-членный гетероарил, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена и С1-С5 алкила.

Органические соединения // 2709786

Изобретение относится к новому соединению формулы I, обладающему свойствами ингибитора PDE2. Соединение может найти применение при лечении заболевания, расстройства или состояния опосредованного PDE2, таких как тревожность, депрессия, расстройство аутического спектра, шизофрения, тревожность и/или депрессия у аутичных и/или больных шизофренией, и когнитивные нарушения, связанные с шизофренией или деменцией и др.

Конденсированные кольцевые гетероарильные соединения и их применение в качестве ингибиторов trk // 2708674

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы I или их фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают свойствами ингибитора Trk и могут быть использованы для лечения TRK-опосредованного заболевания, выбранного из группы, состоящей из папиллярной карциномы щитовидной железы, рака поджелудочной железы, рака легких, рака толстой кишки, карциномы молочной железы, нейробластомы, боли, кахексии, дерматита и астмы, В соединении формулы I Формула IR1 представляет собой фенильное кольцо, замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, метокси и этокси; R2 представляет собой Н; X выбран из группы, состоящей из -CH2- и -CH(Z)-, где Z представляет собой галоген; и Q выбран из группы, состоящей из -CH=CR3C(O)NR4R5, -C≡CC(O)NR4R5 и ; где R3 представляет собой H, где -NR4R5 либо образует 4-7-членное гетероциклическое кольцо или не образует кольцевую структуру, причем гетероциклическое кольцо представляет собой 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, где когда -NR4R5 образует 4-7-членное гетероциклическое кольцо, то 4-7-членное гетероциклическое кольцо включает необязательное второй гетероатом, выбранный из N или O в дополнение к азоту в -NR4R5, и оно необязательно замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из линейного C1-C6 алкила, разветвленного C1-C6 алкила, гидроксила, где когда -NR4R5 не образует кольцевую структуру, то R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, линейного C1-C6 алкила и разветвленного C1-C6 алкила, линейного C1-C6 гидроксиалкила и разветвленного C1-C6 гидроксиалкила, и R5 выбирают из H, метила, этила, изопропила, циклопропила, трет-бутила, метоксиэтила и гидроксиэтила, где каждый Y1, Y2, Y3 и Y4 независимо выбран из группы, состоящей из -CH, N, O, S, -CR6 и -NR6, при условии, что три из Y1, Y2, Y3 и Y4 выбраны из N или NR6, или один из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляет собой O или S, и один или два из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляют собой N или NR6, где R6 выбран из группы, состоящей из водорода, линейного С1-С4 алкила, разветвленного С1-С4 алкила, 5-членного гетероарильного кольца, имеющего 2 атома азота в кольце, 5-7-членного гетероциклоалкильного кольца, имеющего 1-2 атома азота и/или кислорода в кольце, 3-7-членного циклоалкильного кольца, -NHCO-(фенильное кольцо) и -CH2CO-(6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода);или R1 представляет собой пиридиновое кольцо, замещенное по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и метокси; R2 представляет собой Н; X выбран из группы, состоящей из -CH2- и -CH(Z)-, где Z представляет собой галоген; и Q выбран из группы, состоящей из -CH=CR3C(O)NR4R5, -CCC(O)NR4R5 и , где R3 представляет собой H, где -NR4R5 либо образует 4-7-членное гетероциклическое кольцо или не образует кольцевую структуру, причем гетероциклическое кольцо представляет собой 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, где когда -NR4R5 образует 4-7-членное гетероциклическое кольцо, то 4-7-членное гетероциклическое кольцо включает необязательный второй гетероатом, выбранный из N или O, в дополнение к азоту в -NR4R5, и оно необязательно замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из линейного C1-C6 алкила, разветвленного C1-C6 алкила, гидроксила, где когда -NR4R5 не образует кольцевой структуры, то R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, линейного C1-C6 алкила и разветвленного C1-C6 алкила, линейного C1-C6 гидроксиалкила и разветвленного C1-C6 гидроксиалкила, и R5 выбран из группы, состоящей из H, метила, этила, изопропила, циклопропила, трет-бутила, метоксиэтила и гидроксиэтила, при условии, что R4 и R5 не являются одновременно водородом, где каждый Y1, Y2, Y3 и Y4 независимо выбран из группы, состоящей из -CH, N, O, S, -CR6 и -NR6, при условии, что три из Y1 , Y2, Y3 и Y4 выбраны из N или NR6, или один из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляет собой O или S, и один или два из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляют собой N или NR6, где R6 выбран из группы, состоящей из водорода, линейного С1-С4 алкила, разветвленного С1-С4 алкила, 5-членного гетероарильного кольца с 2 атомами азота в кольце, 5-7-членного гетероциклоалкильного кольца, имеющего от 1 до 2 атомов азота и/или кислорода в цикле, 3-7-членного циклоалкильного кольца, -NHCO-(фенильное кольцо) и -CH2CO-(6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода); или соединение представляет собой (R,E)-4-(3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)акрилоил)пиперазин-2-он (химическое соединение 51) или (E)-3-(5-((R)-2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1-(3-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (химическое соединение 52).

Первичные карбоксамиды в качестве ингибиторов bтk // 2708395

Изобретение относится к конкретным соединениям, представляющим собой (S)-4-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид, (R)-4-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид, 4-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид, 4-((1-акрилоилазетидин-3-ил)(метил)амино)-1Н-индол-7-карбоксамид, 4-(3-акриламидофенил)-2-(2-гидроксиэтил)-1Н-индол-7-карбоксамид, 4-(3-акриламидофенил)-2-этил-1Н-индол-7-карбоксамид, или их фармацевтически приемлемой соли.

6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4(5h)-оновые соединения и их применение в качестве отрицательных аллостерических модуляторов рецепторов mglur2 // 2708391

Изобретение относится к новым производным 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4(5Н)-она формулы (I), а также к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения. Технический результат: получены новые соединения, которые могут быть использованы в виде отрицательных аллостерических модуляторов (NAM) метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 2 ("mGluR2") и могут быть пригодны для профилактики или лечения расстройств, в которых участвует подтип mGluR2.

Производное дигидроиндолизинона // 2707887

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I), где представляет собой: представляет собой: ,и X представляет собой CH или N; или его фармацевтически приемлемой соли.

Пирролопирроловые композиции в качестве активаторов пируваткиназы (pkr) // 2707751

Изобретение относится к модуляторам пируваткиназы, которые представляют собой соединения формулы (I). Соединения формулы (I) используют в качестве активаторов PKR, которые могут найти применение для лечения заболеваний и расстройств, связанных с PKR и/или PKM2, таких как недостаточность пируваткиназы (PKD), серповидноклеточное заболевание (SCD) и талассемия.

Арильные, гетероарильные и гетероциклические соединения для лечения опосредованных комплементом расстройств // 2707749

Заявлены соединения Формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, их содержащая фармацевтическая композиция, способы лечения и применение этих соединений для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, опосредованных фактором D комплемента.

Серебряные соли 3,4-диарил-5-[4-(ацетиламиносульфонил)фенил]-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6-онов, проявляющие противогрибковую активность // 2706357

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям - серебряным солям 3,4-диарил-5-[4-(ацетиламиносульфонил)фенил]-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6-онов формулы (I, II, III), в которой R1=4-СН3О, R2=4-Cl (I), R1=4-СН3О, R2=2-NO2 (II), R1=4-Br, R2=2-NO2 (III).

Композиции, пригодные для лечения расстройств, связанных с kit // 2706235

Изобретение относится к соединению Формулы I или к его фармацевтически приемлемой соли. В формуле I W выбран из водорода и , где кольцо A выбрано из фенила или 6-членного моноциклического гетероарила с одним кольцевым гетероатомом, выбранным из N; каждый X и Y независимо выбран из CR1 и N; Z выбран из фенила, 5- или 6-членного моноциклического гетероарила с 1-2 кольцевыми гетероатомами, независимо выбранными из N, O и S, 6-членного моноциклического частично ненасыщенного гетероциклила с одним кольцевым гетероатомом, выбранным из N; где каждый из фенила, моноциклического гетероарила и моноциклического гетероциклила независимо замещен 0-2 группами RC; L выбран из связи, -(C(R2)(R2))m-, -(C2-C6 алкинилен)-, -O-, -S- и -S(O)2-; каждый RA и RB независимо выбран из галогена, C1-C6 алкила и C1-C6 гидроксиалкила; каждый RC независимо выбран из C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, галогена, C1-C6 гидроксиалкила, С3-С7 циклоалкила, 4-членного гетероциклила с одним кольцевым гетероатомом, выбранным из О, (6-членного гетероциклила с 2 кольцевыми гетероатомами, выбранными из N, O)-C1-C6 алкила, циано, -C(O)OR2 и -C(O)-N(R2)(R2); каждый RD и RF независимо выбран из водорода и -N(R2)(R2); каждый R1 представляет собой водород; каждый R2 независимо выбран из водорода, гидроксила, -NR”R”, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 гидроксиалкила, С3-С7 циклоалкила, или 2 R2 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-членное гетероциклильное кольцо с 1 кольцевым атомом, выбранным из О; каждый R” представляет собой водород или C1-C6 алкил; и m, p и q - каждый независимо представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4.

Gla домены в качестве нацеливающих агентов // 2711091

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к рекомбинантным полипептидам для нацеливания на выделяющийся фосфатидилсерин. Описан полипептид для нацеливания на выделяющийся фосфатидилсерин, который включает: (a) домен гамма-карбоксиглутаминовой кислоты белка S, содержащий последовательность, представленную в SEQ ID NO: 1, или последовательность по меньшей мере на 95% гомологичную ей, и не содержащий домен протеазы или гормонсвязывающий домен; и (b) белок S домена EGF, где указанный полипептид конъюгирован с полезным грузом, выбранным из детектируемой метки, белковой последовательности, полиэтиленгликоля, целлюлозы, белка альбумина и терапевтического агента.

Полипептид для ингибирования миграции и инвазии рака предстательной железы // 2711085

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к противораковым пептидным агентам на основе фрагмента эндостатина, и может быть использовано в медицине в терапии рака предстательной железы.

Соли ингибитора киназы рецептора эпидермального фактора роста // 2711077

Изобретение относится к новым солевым формам соединения формулы 2 или его гидрату или сольвату. Соединения обладают свойствами селективного ингибирования по меньшей мере одного мутанта рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) по сравнению с EGFR дикого типа (EGFR ДТ).

Прегнановые стероиды, обладающие цитотоксической активностью, и способы их получения // 2710964

Изобретение относится к средству, обладающему цитотоксической активностью, общей формулы (1), в которой R выбран из следующей группы 1-бензилпирролидин-3-ил; 2-метоксикарбонил-5-фенилпирролидин-4-ил; 2-метоксикарбонил-5-(2-(трифторметил)фенил)пирролидин-4-ил; 2-метоксикарбонил-5-(2-бромфенил)пирролидин-4-ил; 1-акрилоил-2-метоксикарбонил-5-фенилпирролидин-4-ил; 1-(5-(метоксикарбонил)-2-фенилпирролидин-3-карбонил)-2-метоксикарбонил-5-фенилпирролидин-4-ил; 1-(1-акрилоил-5-(метоксикарбонил)-2-фенилпирролидин-3-карбонил)-2-метоксикарбонил-5-фенилпирролидин-4-ил; винил.

Антагонисты рецептора flt3 // 2710928

Изобретение относится к новому соединению формулы (2) и его вариантам, которые являются антагонистами рецептора FLT3 и могут быть использованы для лечения болевых расстройств.

Антитела против вспомогательного белка рецептора человеческого интерлейкина-1 (il1rap) и их применение // 2710787

Изобретение относится к области биохимии, в частности к моноклональному антителу, которое специфически связывается с вспомогательным белком рецептора человеческого интерлейкина-1 (IL1RAP).

Гетероциклическое соединение и содержащая его фармацевтическая композиция // 2710743

Изобретение относится к новым соединениям формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают свойствами ингибитора циклин-зависимой киназы (CDK). Соединения могут быть использованы для лечения или профилактики нейробластомы, глиобластомы, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого или рака толстой кишки, а также дегенеративного заболевания головного мозга, например болезни Альцгеймера.

Молекулы, связывающиеся с 4-1вв // 2710717

Предложенное изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к иммунологии, и может быть использовано в медицине для противоопухолевой терапии. Описаны варианты антител и их антигенсвязывающих фрагментов, связывающихся с человеческим 4-1ВВ, также называемым CD137 или TNFRSF9.

Производное пиразола, пригодное в качестве ингибитора рi3к // 2710549

Изобретение относится к производному пиразола формулы (I) и фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) в качестве активного ингредиента, способам ее получения и способам ее применения.

Усилитель противоопухолевого воздействия, содержащий соединение пирролопиримидина // 2710380

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована при лечении опухолей. 4-Амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-(2-этокси-6-фторфенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин представляет собой усилитель противоопухолевого эффекта для других противоопухолевых средств.