Хинолиновые соединения, способы их получения и их применения в качестве лекарственного средства, ингибирующего транспортер уратов

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производному хинолина формулы (А) или к его фармацевтически приемлемой соли, где Z выбран из O или -NH-; W1 представляет собой N; W2 представляет собой CRb; W3 представляет собой CRc; R2 выбран из водорода и R3 выбран из метила; или R2 выбран из водорода и R3 выбран из этила; или R2 выбран из водорода и R3 выбран из изопропила; или R2 и R3 оба выбраны из метила; или R2 и R3 оба выбраны из этила; или R2 и R3 оба выбраны из н-пропила; Rb выбран из группы, включающей водород, галоген, C1-C3-алкил, C3-циклоалкил, C6-арил, гетероарил, выбранный из пиридина, где указанный алкил, арил или гетероарил независимо и необязательно замещены одним-тремя заместителями, которые выбраны из группы, включающей галоген, циано, оксо-, С1-алкил, С1-галогеналкил, -ORd; Rc выбран из группы, включающей галоген, C1-C3-алкил, C3-циклоалкил, C6-арил, гетероарил, выбранный из пиридина, где указанный алкил, арил или гетероарил независимо и необязательно замещены одним-тремя заместителями, которые выбраны из группы, включающей галоген, циано, оксо-, С1-алкил, С1-галогеналкил, -ORd; Rd выбран из группы, включающей водород, C1-C3-алкил, C3-C4-циклоалкил, где указанный алкил независимо и необязательно замещен двумя-тремя заместителями, которые представляют собой галоген; X, Y представляют собой водород; когда Z представляет собой O, R4 представляет собой водород. Также изобретение относится к способу получения соединения формулы (А) и его применению. Технический результат: получено новое производное хинолина, ингибирующее URAT1 и полезное при лечении подагры, рецидивирующего приступа подагры, подагрического артрита, гиперурикемии. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 пр.

 

Область техники

Настоящее изобретение относится к хинолиновым соединениям, способам их получения и их применению в качестве лекарственного средства, ингибирующего транспортер уратов.

Уровень техники

Лекарственные средства, ингибирующие транспортер уратов (URAT1), используются для лечения гиперурикемии, подагры и других заболеваний.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение относится к разновидностям хинолиновых соединений, а также к их применению в качестве лекарственного средства, ингибирующего транспортер уратов.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (А) или их оптическим изомерам или сольватам или химически приемлемым солям или пролекарствам,

где

Z выбран из О, S или -NH-;

W1 выбран из N или CRa; W2 выбран из N или CRb; W3 выбран из N или CRc;

Ra, Rb, Rc, R2 и R3 независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, циано, нитро, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклический радикал, арил, гетероарил, -ORd, -S(O)mRd, -C(O)Rd, C(O)ORd, -C(O)NReRf, -NReRf или NReC(O)Rf, соответственно, где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклический радикал, арил или гетероарил независимо и необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, которые выбраны из группы, включающей галоген, циано, нитро, оксо-, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклический радикал, арил, гетероарил, -ORd, -S(O)mRd, -C(O)Rd, C(O)ORd, -C(O)NReRf, -NReRf или NReC(O)Rf, соответственно;

Rd выбран из группы, включающей водород, галоген, алкил, циклоалкил, гетероциклический радикал, арил или гетероарил, где указанный алкил, циклоалкил, гетероциклический радикал, арил или гетероарил независимо и необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, которые выбраны из группы, включающей галоген, циано, нитро, гидроксил, оксо-, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкокси, циклоалкил, гетероциклический радикал, арил, гетероарил, карбоксил, эфир карбоновой кислоты, -C(O)NReRf, -NReRf или NReC(O)Rf, соответственно;

Re, Rf независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, гетероциклический радикал, арил или гетероарил, соответственно, где указанный алкил, циклоалкил, гетероциклический радикал, арил или гетероарил независимо и необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, циано, нитро, гидроксил, оксо-, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкокси, циклоалкил, гетероциклический радикал, арил, гетероарил, карбоксил, группу эфира карбоновой кислоты, соответственно; и m представляет собой 0, 1 или 2;

X, Y независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, циано, нитро, алкил, циклоалкил, галогеналкил или гидроксиалкил, соответственно;

Когда Z выбран из О или S; R4 выбран из водорода или C16 алкила, циклоалкила, где указанный алкил и циклоалкил независимо и необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена, циано, нитро, гидроксила, оксо-, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкокси, циклоалкила, гетероциклического радикала, арила, гетероарила, карбоксила, группы эфира карбоновой кислоты, -C(O)NReRf, -NReRf или NReC(O)Rf; когда Z выбран из -NH-, R4 выбран из водорода, арила или гетероарила, и пиридил является предпочтительным.

Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства имеют структуру формулы (I):

где R1 выбран из водорода, галогена, трифторметила, циано, нитро, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклического радикала, арила, гетероарила, -ORd, -S(O)mRd, -C(O)Rd, C(O)ORd, -C(O)NReRf, -NReRf или NReC(O)Rf, в котором указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклический радикал, арил или гетероарил независимо и необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена, циано, нитро, оксо, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклического радикала, арила, гетероарила, -ORd, -S(O)mRd, -C(O)Rd, C(O)ORd, -C(O)NReRf, -NReRf или NReC(O)Rf;

R2, R3, R4, Rd, Re, Rf, и m все они имеют то же значение, что и в формуле (А). Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, где

R1 выбран из группы, включающей галоген, трифторметил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, и замещенный или незамещенный циклоалкил. R2 и R3 независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил и замещенный или незамещенный циклоалкил, соответственно. R4 выбран из группы, включающей водород или C16 алкил, С36 циклоалкил.

Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, в которых когда Z представляет собой О, R4 выбран из водорода.

Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, в которых R1 выбран из группы, включающей галоген, трифторметил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный пиридил, замещенный или незамещенный пиримидинил, замещенный или незамещенный пирролил, замещенный или незамещенный имидазолил, замещенный или незамещенный фурил, замещенный или незамещенный тиенил, замещенный или незамещенный оксазолил, замещенный или незамещенный тиазолил, замещенный или незамещенный оксадиазолил, замещенный или незамещенный тиадиазолил или С36 циклоалкил.

Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, где R1 выбран из группы, включающей F, Br, Cl, пиридил, пиримидинил, пирролил, имидазолил, фенил, трифторметил или циклопропил, где указанный фенил необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей метокси, этокси, фтор, хлор, бром или трифторметил.

Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, в которых R2 и R3 независимо выбраны из водорода, галогена или C1-C6 алкила, соответственно.

Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, в которых

или R2 выбран из водорода и R3 выбран из метила;

или R2 выбран из водорода и R3 выбран из этила;

или R2 выбран из водорода и R3 выбран из изопропила;

или R2 и R3 оба выбраны из метила;

или R2 и R3 оба выбраны из этила;

или R2 и R3 оба выбраны из н-пропила.

Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, где соединения имеют структуру формулы (Iа):

где R1 имеет значение, указанное в п. 2.

Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, где R1 выбран из группы, включающей галоген, трифторметил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный пиридил, замещенный или незамещенный пиримидинил, замещенный или незамещенный пирролил, замещенный или незамещенный имидазолил, замещенный или незамещенный фурил, замещенный или незамещенный тиенил, замещенный или незамещенный оксазолил, замещенный или незамещенный тиазолил, замещенный или незамещенный оксадиазолил, замещенный или незамещенный тиадиазолил или С36 циклоалкил.

Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, где R1 выбран из группы, включающей F, Br, Cl, трифторметил, пиридил, пиримидинил, пирролил, имидазолил, фенил или циклопропил, где указанный фенил необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из метокси, этокси, фтора, хлора, брома или трифторметила. Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, где соединения имеют структуру формулы (lb):

где R1 имеет значение, указанное в п. 2.

Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, где R1 выбран из группы, включающей галоген, трифторметил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный пиридил, замещенный или незамещенный пиримидинил, замещенный или незамещенный пирролил, замещенный или незамещенный имидазолил, замещенный или незамещенный фурил, замещенный или незамещенный тиенил, замещенный или незамещенный оксазолил, замещенный или незамещенный тиазолил, замещенный или незамещенный оксадиазолил, замещенный или незамещенный тиадиазолил или C3-C6 циклоалкил.

Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, где R1 выбран из группы, включающей F, Br, Cl, трифторметил, пиридил, пиримидинил, пирролил, имидазолил, фенил или циклопропил, где указанный фенил необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из метокси, этокси, фтор, хлор, бром или трифторметил. Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, где соединения имеют структуру формулы (Ic):

где R1 имеет значение, указанное в п. 2.

Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, где R1 выбран из группы, включающей галоген, трифторметил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный пиридил, замещенный или незамещенный пиримидинил, замещенный или незамещенный пирролил, замещенный или незамещенный имидазолил, замещенный или незамещенный фурил, замещенный или незамещенный тиенил, замещенный или незамещенный оксазолил, замещенный или незамещенный тиазолил, замещенный или незамещенный оксадиазолил, замещенный или незамещенный тиадиазолил или C3-C6 циклоалкил.

Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, где R1 выбран из группы, включающей F, Br, Cl, трифторметил, пиридил, пиримидинил, пирролил, имидазолил, фенил или циклопропил, где указанный фенил необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из метокси, этокси, фтора, хлора, брома или трифторметила.

Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, где соединения имеют структуры формулы (Id) или (1е).

где R1 имеет значение, указанное в п. 2.

Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, где R1 выбран из группы, включающей галоген, трифторметил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный пиридил, замещенный или незамещенный пиримидинил, замещенный или незамещенный пирролил, замещенный или незамещенный имидазолил, замещенный или незамещенный фурил, замещенный или незамещенный тиенил, замещенный или незамещенный оксазолил, замещенный или незамещенный тиазолил, замещенный или незамещенный оксадиазолил, замещенный или незамещенный тиадиазолил или C3-C6 циклоалкил.

Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, где R1 выбран из группы, включающей F, Br, Cl, трифторметил, пиридил, пиримидинил, пирролил, имидазолил, фенил или циклопропил, где указанный фенил необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из метокси, этокси, фтора, хлора, брома или трифторметила. Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, где R1 выбран из циклопропила, и R2 и R3 оба имеют значение, указанное в формуле(А).

Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, где R2 и R3 независимо выбраны из водорода, галогена или C16 алкила, соответственно.

Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, где R1 выбран из пиридила, и R2 и R3 оба имеют значение, указанное в формуле(А).

Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, где R2 и R3 независимо выбраны из водорода, галогена или C16 алкила.

Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, где R1 выбран из фенила, замещенного одной или двумя метокси группами, и R2 и R3 оба имеют значение, указанное в формуле(А).

Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, где R2 и R3 независимо выбраны из водорода, галогена или C16 алкила, соответственно.

Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, где R1 выбран из Br, и R2 и R3 оба имеют значение, указанное в формуле(А).

Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, где R2 и R3 независимо выбраны из водорода, галогена или C1-C6 алкила.

Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, где R1 выбран из фторфенила, и R2 и R3 оба имеют значение, указанное в формуле (А).

Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, где R2 и R3 независимо выбраны из водорода, галогена или C1-C6 алкила.

Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, где R1 выбран из трифторметилфенила, и R2 и R3 оба имеют значение, указанное в формуле(А).

Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, где R2 и R3 независимо выбраны из водорода, галогена или C1-C6 алкила.

Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, где указанное соединение является одним из следующих соединений:

В настоящем изобретении предложен способ получения указанных соединений, включающий процедуру, выполняемую по следующей схеме,

или включающий процедуру, выполняемую по следующей схеме,

В настоящем изобретении предложено применение указанных соединений или его оптических изомеров или сольватов или фармацевтически приемлемых солей или пролекарств для получения лекарственных средств, ингибирующих URAT1. Кроме того, указанные лекарственные средства применяют для предотвращения и/или лечения подагры, рецидивирующего приступа подагры, подагрического артрита, гиперурикемии, гипертонии, сердечно-сосудистых заболеваний, коронарной болезни сердца, синдрома Леша-Нихана, синдрома Кернса-Сайре, нефропатии, почечного камня, почечной недостаточности, воспаления суставов, артрита, мочекаменной болезни, отравления свинцом, гиперпаратиреоза, псориаза, саркоидоза или заболевания, вызванного недостатком гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы, и лекарственные средства для предотвращения и/или лечения подагры или гиперурикемии являются предпочтительными.

В настоящем изобретении также предложена комбинация, которая представляет собой состав, полученный с соединениями или их оптическими изомерами или сольватами или фармацевтически приемлемыми солями или пролекарствами согласно формуле изобретения, совместно с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами. В настоящем изобретении также предложено применение указанной комбинации для получения лекарственных средств, ингибирующих URAT1.

Кром того, указанные лекарственные средства применяют для предотвращения и/или лечения подагры, рецидивирующего приступа подагры, подагрического артрита, гиперурикемии, гипертонии, сердечно-сосудистых заболеваний, коронарной болезни сердца, синдрома Леша-Нихана, синдрома Кернса-Сайре, нефропатии, почечного камня, почечной недостаточности, воспаления суставов, артрита, мочекаменной болезни, отравления свинцом, гиперпаратиреоза, псориаза, саркоидоза или заболевания, вызванного недостатком гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы, и лекарственные средства для предотвращения и/или лечения подагры или гиперурикемии являются предпочтительными.

Различные соединения и их соли, гидраты или оптические изомеры или сольваты или фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, предложенные в настоящем изобретении, являются своего рода селективными ингибиторами реабсорбции мочевой кислоты, которые могут быть использованы для лечения гиперурикемии и подагры путем стимуляции экскреции мочевой кислоты организма и снижения количества сывороточной мочевой кислоты и имеют эффект снижения количества мочевой кислоты в организме животного и в организме человека.

Кроме того, у соединений по настоящему изобретению их изотопно замещенные формы, такие как дейтерий, тритий, 14С и 15N замещенные соединения, имеют ту же активность и области применения. Например, изотопно замещенные формы могут быть получены заменой водорода дейтерием и/или тритием. Аналогичным образом, природный распространенный 12С может быть заменен на 13С или 14С, природный распространенный 14N на 15N и природный распространенный О на 17O или 18O и ту же самую или любую комбинацию.

В настоящем изобретении указанный C1-C6 -алкил обозначает C1, С2, С3, С4, C5 и С6 -алкилы, то есть линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, изопропил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, трет-бутилметил и тому подобное.

В настоящем изобретении указанный C3-C6 -циклоалкил обозначает С3, С4, С5 и С6 -циклический алкил, содержащий 3-6 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил и так далее.

В настоящем изобретении «фармацевтически приемлемый» означает, что определенные носители, среды, разбавители, адъюванты и/или полученные соли обычно совместимы химически или физически с другими компонентами лекарственной формы лекарственного средства, а также физиологически совместимы с рецептором.

В настоящем изобретении «соли» относятся к кислотным и/или основным солям, образованным соединениями или их стереоизомерами с неорганическими и/или органическими кислотами или основаниями, а также включают амфотерные ионные соли (внутренние соли) и дополнительно включают соли четвертичного аммония, такие как соли алкиламмония. Указанные соли могут быть непосредственно получены после окончательного разделения и очистки соединений, а также могут быть получены путем соответствующего смешивания соединений или их стереоизомеров с определенным количеством кислоты или основания (например, равной эквивалентности). Указанные соли могут осаждаться в растворе и их собирают фильтрованием или получают после выпаривания растворителя, или получают путем лиофилизации после реакции в водной среде. В настоящем изобретении указанными солями могут быть гидрохлорат, сульфат, цитрат, бензолсульфонат, гидробромат, гидрофторид, фосфат, ацетат, пропионат, сукцинат, оксалат, малат, сукцинат, фумарат, малеат, тартрат или трифторацетат соединений, а также могут быть щелочные соли металлов, такие как натриевая соль, калиевая соль. Очевидно, что на основе вышеприведенного содержания настоящего изобретения другие различные виды модификации, изменений или вариаций могут быть реализованы в соответствии с обычными техническими знаниями и обычными средствами в данной области техники, не отступая от основных технических идей настоящего изобретения. Вышеуказанное содержание настоящего изобретения будет дополнительно подробно разъяснено со ссылкой на конкретные варианты реализации примеров. Однако не следует истолковывать, что указанный выше объем настоящего изобретения ограничивается только следующими примерами. Все технологии, реализованные на основе, вышеуказанного содержания настоящего изобретения, относятся к объему настоящего изобретения.

Варианты реализации

Общая схема реакции была описана ниже:

Пример 1:

Синтез этил-2-((6-бромхинолин-4-ил)тио)-2-метилпропаноата (Int. 2)

В реакционную емкость объемом 100 мл добавляли 6-бром-4-хлорхинолин (2,42 г, 10 ммоль), сульфид натрия (1,17 г, 15 ммоль), и N-метилпирролидон (30 мл), и смесь нагревали до 120°С и оставляли взаимодействовать в течение 2 часов, затем к ней добавляли CS2CO3 (6,52 г, 20 ммоль) и этил 2-бром-2-метилпропаноат (2,15 г, 11 ммоль). Смесь продолжала взаимодействовать при 100°С в течение 2 часов. После завершения реакции добавляли воду (150 мл) и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом трижды (3×100 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением Int 2 (2,1 г, выход 60%), MS: 354, 356 (М+Н+).

Синтез 2-((6-бромхинолин-4-ил)тио)-2-метилпропановой кислоты (22)

В реакционную емкость объемом 100 мл добавляли Int. 2 (354 мг, 1 ммоль), СН3ОН (5 мл) и воду (5 мл), и смесь оставляли взаимодействовать при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции смесь доводили до рН примерно 5 с помощью 2N HCl на ледяной бане, затем фильтровали. Фильтрационный остаток промывали водой (10 мл) и сушили с получением соединения 22 (228 мг, выход 70%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ (ppm) 13,09 (s, 1Н), 8,89 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,51 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,96 (m, 2Н), 7,64 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 1,55 (s, 6Н). MS: 326,1, 328,1 (М+Н+).

Целевые продукты 23, 24, 83, 93, 94, 95, 96, 114, 128, 129 были синтезированы в соответствии с тем же способом, с использованием соответствующих реагентов.

Продукт 23 (2-(6-бромхинолин-4-илтио)пропановая кислота): 312,0, 314,0 (М+Н+).

Продукт 24 (2-(6-бромхинолин-4-илтио)бутановая кислота): 1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ (ppm) 13,22 (s, 1Н), 8,81 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 8,28 (d, J=l,2 Гц, 1H), 7,99-7,94 (m, 2Н), 7,65 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 4,29 (t, J=7,2 Гц, 1Н), 2,01-1,90 (m, 2Н), 1,06 (t, J=7,2 Гц, 3H); MS: 325,9, 327,9 (М+Н+).

Продукт 83 (2-(6-бромхинолин-4-илтио)-2-этилбутановая кислота): 1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ (ppm) 13,09 (s, 1Н), 8,87(d, J=4,0 Гц, 1H), 8,56 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,96 (m, 2Н), 7,61 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 1,84-1,77 (m, 4Н), 0,92 (t, 6Н). MS: 354,0, 356,0 (М+Н+).

Продукт 93 (2-(хинолин-4-илтио)-2-метилпропановая кислота): 1Н ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ (ppm) 8,60 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,35 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,07 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,65 (m, 2Н), 7,51 (t, J=4,0 Гц, 1Н), 1,81 (t, 6Н). MS: 324,1 (М+Н+).

Продукт 94 (2-(6-бромхинолин-4-илтио)-3-метилбутановая кислота): 1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ (ppm) 13,10 (s, 1Н), 8,79 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,29 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,96 (m, 2Н), 7,61 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,13 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 2,27-2,24 (m, 1Н), 1,14-1,10 (t, 6Н). MS: 340,0, 342,0 (М+Н+).

Продукт 95 (2-(6,7-диметоксихинолин-4-илтио)-2-метилпропановая кислота): 1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ (ppm) 8,62 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,67 (s, 1H), 7,45 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,40 (1Н, s), 3,94 (6Н, s), 1,51 (6Н, s); MS: 308,1 (М+Н+).

Продукт 96 (2-(6-трифторметилхинолин-4-илтио)-2-метилпропановая кислота): 1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ (ppm) 13,10 (s, 1H), 8,96 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,28 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,05 (m, 2Н), 7,40 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 1,5 (s, 6Н); MS: 316,0 (М+Н+).

Продукт 114 (2-(6-бромхинолин-4-илтио)-2-пропилпентановая кислота): 1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ (ppm): 8,84 (d, J=4,0 Гц, 1H), 8,54 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,61 (d, J=4,0 Гц, 1H), 1,78-1,65 (m, 4H), 1,46-1,29 (m, 4H), 0,89-0,82 (m, 6H); MS: 381,9, 383,9 (M+H+).

Продукт 128 (2-(6-трифторметил-хинолин-4-илтио)-2-пропилпентановая кислота): 1H ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ (ppm): 13,01 (s, 1Н), 8,81 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,47 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,94 (m, 2Н), 7,59 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 1,77-1,62 (m, 4Н), 1,45-1,27 (m, 4Н), 0,87-0,80 (m, 6Н); MS: 344,1 (М+Н+).

Продукт 129 (2-(хинолин-4-илтио)-2-пропилпентановая кислота) MS: 276,1 (М+Н+) Пример 2:

Синтез продукта 87

В реакционную емкость объемом 100 мл добавляли Int.2 (325 мг, 1 ммоль), дихлорметан (10 мл), ДМФА (20 мг) и затем добавляли оксалил хлорид (1 г, 8 ммоль). Смесь нагревали до 40°С и оставляли взаимодействовать в течение 1 часа, и концентрировали досуха. Затем добавляли CH2Cl2 (10 мл) и триэтиламин (500 мг, 5 ммоль) и наконец добавляли 4-аминопиридин (190 мг, 2 ммоль). Смесь нагревали до 40°С и она реагировали в течение 1 часа. После завершения реакции добавляли воду (50 мл) и смесь трижды экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением продукта 87 (160 мг, выход 40%). MS: 401,0, 403,0 (М+Н+).

Целевые продукты 88, 89, 90, 91, 92 были синтезированы в соответствии с тем же способом, с использованием соответствующих реагентов.

Продукт 88 (2-(6-бромхинолин-4-илтио)-2-метилпропионил-(2-аминопиридин)): MS: 401,0, 403,0 (М+Н+).

Продукт 89 (2-(6-бромхинолин-4-илтио)-2-метилпропионил-(3-амино пиридин)): MS: 401,0, 403,0 (М+Н+).

Продукт 90 (2-(хинолин-4-илтио)-2-метилпропионил-(4-аминопиридин)): MS: 324,1 (М+Н+).

Продукт 91 (2-(хинолин-4-илтио)-2-метилпропионил-(2-аминопиридин)): MS: 324,1 (М+Н+).

Продукт 92 (2-(хинолин-4-илтио)-2-метилпропионил-(3-аминопиридин)): MS: 324,1 (M+H+).

Пример 3:

В реакционную емкость объемом 50 мл добавляли Int. А-1 (112 мг, 0,33 ммоль), циклопропансульфонамид (52 мг, 0,43 ммоль), HATU (163 мг, 0,43 ммоль), DIPEA (129 мг, 1 ммоль) и ДМФА (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции добавляли воду (20 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (15 мл × 3) и сушили с помощью роторного испарителя. Остаток очищали с помощью преп-ВЭЖХ с получением соединения 105 (50 мг, выход 34%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,70 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,23 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,85 (m, 1H), 6,95 (d, J=4,8 Гц, 1H), 3,18-3,10 (m, 2H), 2,83-2,73 (m, 2H), 2,42 (dd, J=11,2 Гц, 2H), 2,26-2,14 (m, 1H), 1,18-l,12 (m, 2H), 0,91-0,84 (m, 2H). MS: 440,8, 442,8 (M+H+).

Соединения 106 и 107 были получены в соответствии с тем же способом получения, с использованием соответствующих исходных веществ.

Продукт 106 2-(6-бромхинолин-4-илтио)-N-(циклопропилсульфонил)-2-метилпропанамид: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,78 (d, J=4,7 Hz, 1Н), 8,41 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,02 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,85 (m, 1H,), 7,33 (d, J=4,6 Гц, 1Н), 2,98-2,90 (m, 2H), 1,73 (s, 6H), 2,26-2,14 (m, 1H), 1,38-1,31 (m, 2H); MS: 428,8, 430,8 (M+H+).

Продукт 107 1-(6-бромхинолин-4-илтио)-N-(метилсульфонил)циклобутил-1-формамид (107): MS: 414,8, 416,8 (M+H+).

Пример 4:

Синтез Int. 4

В реакционную емкость объемом 50 мл добавляли Int. 3 (241 мг, 1 ммоль), 2-метоксифенилборную кислоту (152 мг, 1 ммоль), Na2CO3 (212 мг, 2 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (37 мг, 0,05 ммоль), диоксан (6 мл) и воду (3 мл), и затем продували азотом. Смесь нагревали до 110°С в защитной атмосфере азота N2 и оставляли взаимодействовать в течение 2 часов. После завершения реакции добавляли воду (50 мл) и смесь трижды экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали на роторном испарителе. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением Int. 4 (190 мг, выход 50%). MS: 270,0, 272,0 (М+Н+).

Синтез Int. 5

В реакционную емкость объемом 100 мл добавляли Int. 4 (2,69 г, 10 ммоль), Na2S (1,17g, 15 ммоль), N-метилпирролидон (30 мл), и смесь нагревали до 120°С и оставляли взаимодействовать в течение 2 часов. Затем в реакционную емкость добавляли CS2CO3 (6,52 г, 20 ммоль) и этил-2-бром-2-метилпропаноат (2,15 г, 11 ммоль) и реакционную смесь продолжали нагревать до 100°С в течение 2 часов. После завершения реакции добавляли 150 мл воды и реакционную смесь трижды экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали на роторном испарителе. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением Int. 5 (2,1 г, выход 60%). MS: 382,0 (М+Н+).

Синтез 19

В реакционную емкость объемом 100 мл добавляли Int. 5 (381 мг, 1 ммоль), СН3ОН (5 мл) и воду (5 мл) и смесь оставляли взаимодействовать при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь доводили до рН примерно 5 с помощью 2N HCl на ледяной бане и фильтровали. Фильтрационный остаток промывали водой (10 мл) и сушили с получением соединения 19 (247 мг, выход 70%). MS: 354,1 (М+Н+).

Соединения 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 20, 21, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 84, 85, 86, 100, 101, 102, 103, 104, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 138, 139, 140, 141, 142 были синтезированы в соответствии с тем же способом, с использованием соответствующих реагентов.

Продукт 1 (2-(6-циклопропилхинолин-4-илтио)-2-метилпропановая кислота: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ (ppm) 12,97 (s, 1H), 8,72 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,03 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,93 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,52-7,47 (m, 2Н), 2,20-2,09 (m, 1Н), 1,55 (s, 6Н), 1,10-1,02(m, 2Н), 0,83-0,75 (m, 2Н). MS: 288,1 (М+Н+).

Продукт 2 (2-(6-(пиридин-2-ил)хинолин-4-илтио)-2-метилпропановая кислота): MS: 325,1 (М+Н+).

Продукт 3 (2-(6-(пиридин-3-ил)хинолин-4-илтио)-2-метилпропановая кислота): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ (ppm) 12,94 (s, 1Н), 9,04 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,88 (m, 1Н), 8,66-8,62 (m, 2Н), 8,22-8,16 (m, 3H), 7,66 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,58 (m, 1Н), 1,58 (s, 6Н). MS: 325,1 (М+Н+).

Продукт 4 (2-(6-(пиридин-4-ил)хинолин-4-илтио)-2-метилпропановая кислота): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ (ppm) 13,00 (s, 1Н), 8,90 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,74-8,70 (m, 3H), 8,22-8,20 (m, 2Н), 7,86 (m, 2Н), 7,67 (d, J=4,0 Гц, 1H), 1,58 (s, 6Н). MS: 325,1 (М+Н+).

Продукт 5 (2-(6-циклопропилхинолин-4-илтио)пропановая кислота: MS: 274,1 (М+Н+).

Продукт 6 (2-(6-циклопропилхинолин-4-илтио)бутановая кислота): MS: 288,1 (М+Н+).

Продукт 7 (2-(6-(пиридин-2-ил)хинолин-4-илтио)пропановая кислота): MS: 311,1 (М+Н+).

Продукт 8 (2-(6-(пиридин-2-ил)хинолин-4-илтио)бутановая кислота): MS: 325,1 (М+Н+).

Продукт 9 (2-(6-(пиридин-3-ил)хинолин-4-илтио)пропановая кислота): MS: 311,1 (М+Н+).

Продукт 10 (2-(6-(пиридин-3-ил)хинолин-4-илтио)бутановая кислота): MS: 325,1 (М+Н+).

Продукт 11 2-((6-(пиридин-4-ил)хинолин-4-илтио)пропановая кислота): MS: 311,1 (М+Н+).

Продукт 12 (2-(6-(пиридин-4-ил)хинолин-4-илтио)бутановая кислота): MS: 325,1 (М+Н+).

Продукт 13 (2-(6-(2-метоксифенил)-хинолин-4-илтио)пропановая кислота): MS: 340,1 (М+Н+).

Продукт 14 (2-(6-(2-метоксифенил)хинолин-4-илтио)бутановая кислота): MS: 354,1 (М+Н+).

Продукт 15 (2-(6-(3-метоксифенил)-хинолин-4-илтио)пропановая кислота): MS: 340,1 (М+Н+).

Продукт 16 (2-(6-(3-метоксифенил)-хинолин-4-илтио)бутановая кислота): MS: 354,1 (М+Н+).

Продукт 17 (2-(6-(4-метоксифенил)-хинолин-4-илтио)пропановая кислота): MS: 340,1 (М+Н+).

Продукт 18 (2-(6-(4-метоксифенил)хинолин-4-илтио)бутановая кислота): MS: 354,1 (М+Н+).

Продукт 19 (2-(6-(2-метоксифенил)-хинолин-4-илтио)-2-метилпропановая кислота): 1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ (ppm) 12,98 (s, 1Н), 8,84 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,43 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,06 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,95 (m, 1Н), 7,58 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,44-7,41 (m, 2Н), 7,19 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,13-7,09 (m, 1Н), 3,87 (s, 3H), 1,56 (s, 6Н); MS: 354,1 (М+Н+).

Продукт 20 (2-(6-(3-метоксифенил)-хинолин-4-илтио)-2-метилпропановая кислота): 1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ (ppm) 8,92 (d, J=4,9 Гц, 1H), 8,55 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 8,22 (dt, J=22,3, 5,3 Гц, 2Н), 7,67 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 7,49 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,42-7,31 (m, 2Н), 7,05 (dd, J=8,1, 1,8 Гц, 1Н), 3,87 (s, 3H), 1,64 (s, 6Н); MS: 354,1 (М+Н+).

Продукт 21 (2-(6-(4-метоксифенил)хинолин-4-илтио)-2-метилпропановая кислота): 1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ (ppm) 12,99 (s, 1Н), 8,81 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,51 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,10 (m, 2Н), 7,77 (d, J=4,0 Гц, 2Н), 7,60 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,11 (d, J=4,0 Гц, 2Н), 3,84 (s, 3H), 1,57 (s, 6Н); MS: 354,1 (М+Н+).

Продукт 25 (2-(6-(2-фторфенил)-хинолин-4-илтио)-2-метилпропановая кислота): 1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ (ppm) 13,02 (s, 1Н), 8,88 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,52 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,15 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,02-8,0 (m, 1Н), 8,00-7,99 (m, 1Н),7,72 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,54-7,49 (m, 1H), 7,43-7,38 (m, 2Н), 1,57 (s, 6Н); MS: 342,0 (М+Н+).

Продукт 26 (2-(6-(2-фторфенил)-хинолин-4-илтио)пропановая кислота): MS: 328,0 (М+Н+).

Продукт 27 (2-(6-(2-фторфенил)-хинолин-4-илтио)бутановая кислота): MS: 342,0 (М+Н+).

Продукт 28 (2-(6-(3-фторфенил)-хинолин-4-илтио)-2-метилпропановая кислота): 1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ (ppm) 12,97 (s, 1Н), 8,87 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,59 (s, 1Н), 8,18-8,13 (m, 2Н), 7,69-7,60 (m, 4Н), 7,32-7,27 (m, 1Н), 1,58 (s, 6Н); MS: 342,0 (М+Н+).

Продукт 29 (2-(6-(3-фторфенил)хинолин-4-илтио)пропановая кислота): MS: 328,0 (М+Н+).

Продукт 30 (2-(6-(3-фторфенил)-хинолин-4-илтио)бутановая кислота): MS: 342,0 (М+Н+).

Продукт 31 (2-(6-(4-фторфенил)-хинолин-4-илтио)-2-метилпропановая кислота): MS: 342,0 (М+Н+).

Продукт 32 (2-(6-(4-фторфенил)хинолин-4-илтио)пропановая кислота): MS: 328,0 (М+Н+).

Продукт 33 (2-(6-(4-фтор-фенил)-хинолин-4-илтио)бутановая кислота): MS: 342,0 (М+Н+).

Продукт 34 (2-(6-(4-(трифторметил)фенил)хинолин-4-илтио)-2-метилпропановая кислота): 1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ (ppm) 12,98 (s, 1Н), 8,89 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,64 (s, 1Н), 8,19 (d, J=4,0 Гц, 2Н), 8,06 (d, J=4,0 Гц, 2Н), 7,91 (d, J=4,0 Гц, 2Н), 7,66 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 1,57 (s, 6Н); MS: 392,0 (М+Н+).

Продукт 35 (2-(6-(4-трифторметил-фенил)-хинолин-4-илтио)пропановая кислота): MS: 378,0 (М+Н+).

Продукт 36 (2-(6-(4-трифторметил-фенил)-хинолин-4-илтио)бутановая кислота): MS: 392,0 (М+Н+).

Продукт 37 (2-(6-(2-(трифторметил-фенил)-хинолин-4-илтио)-2-метилпропановая кислота): 1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ (ppm) 13,02 (s, 1Н), 8,89 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,25 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,12 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,91 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,78-7,70 (m, 3H), 7,61-7,55 (m, 2Н), 1,53 (s, 6Н); MS: 392,0 (М+Н+).

Продукт 38 (2-(6-(2-трифторметил-фенил)-хинолин-4-илтио)пропановая кислота): MS: 378,0 (М+Н+).

Продукт 39 (2-(6-(2-трифторметил-фенил)-хинолин-4-илтио)бутановая кислота): MS: 392,0 (М+Н+).

Продукт 40 (2-(6-(3-трифторметил-фенил)хинолин-4-илтио)-2-метилпропановая кислота): MS: 392,0 (М+Н+).

Продукт 41 (2-(6-(3-трифторметил-фенил)-хинолин-4-илтио)пропановая кислота): MS: 378,0 (М+Н+).

Продукт 42 (2-(6-(3-трифторметил-фенил)-хинолин-4-илтио)бутановая кислота): MS: 392,0 (М+Н+).

Продукт 84 (2-(6-(3,4-диметокси-фенил)-хинолин-4-илтио)-2-метилпропановая кислота): MS: 384,0 (М+Н+).

Продукт 85 (2-(6-(3,4-диметокси-фенил)-хинолин-4-илтио)-2-этилбутановая кислота): MS: 412,0 (М+Н+).

Продукт 86 (2-(6-циклопропилхинолин-4-илтио)-2-этилбутановая кислота): MS: 316,0 (М+Н+).

Продукт 100 (2-(6-(4-циано-фенил)-хинолин-4-илтио)-2-метилпропановая кислота): MS: 349,0 (М+Н+).

Продукт 101 (2-(6-(3-трифторметокси-фенил)-хинолин-4-илтио)-2-метилпропановая кислота (101): MS: 408,0 (М+Н+).

Продукт 102 (2-(6-(3-этокси-фенил)-хинолин-4-илтио)-2-метилпропановая кислота): MS: 368,0 (М+Н+).

Продукт 103 (2-(6-(3-изопропокси-фенил)-хинолин-4-илтио)-2-метилпропановая кислота): MS: 382,0 (М+Н+).

Продукт 104 (2-(6-(3-(дифторметокси-фенил)-хинолин-4-илтио)-2-метилпропановая кислота): MS: 390,0 (М+Н+).

Продукт 108 (2-(6-(3-этокси-фенил)-хинолин-4-илтио)-2-пропилпентановая кислота): MS: 424,1 (М+Н+).

Продукт 109 (2-(6-(3-циклопропилокси-фенил)-хинолин-4-илтио)-2-пропилпентановая кислота): MS: 436,1 (М+Н+).

Продукт 110 (2-(6-(3-циклобутилокси-фенил)-хинолин-4-илтио)-2-пропилпентановая кислота): MS: 450,1 (М+Н+).

Продукт 111 (2-(6-(3-циклобутилокси-фенил)-хинолин-4-илтио)-2-этилбутановая кислота): MS: 422,1 (М+Н+).

Продукт 112 (2-(6-(3-циклопропилокси-фенил)-хинолин-4-илтио)-2-этилбутановая кислота): MS: 408,1 (М+Н+).

Продукт 113 (2-(6-(3-этокси-фенил)-хинолин-4-илтио)-2-этилбутановая кислота): MS: 396,1 (М+Н+).

Продукт 115 (2-(6-(2-метоксипиридин-4-ил)хинолин-4-илтио)-2-метилпропановая кислота): 1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ (ppm): 13,02 (s, 1Н), 8,95 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,77 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,36 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,20 (m, 2Н), 7,66 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,47 (m, 1Н), 7,24 (s, 1Н), 3,94 (s, 3H), 0,95-0,85 (m, 6Н); MS: 355,1 (М+Н+).

Продукт 116 (2-(6-(2-метоксипиридин-4-ил)хинолин-4-илтио)-2-этилбутановая кислота): 1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ (ppm): 12,96 (s, 1Н), 8,87 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,74 (d, J=4,0 Гц, 1H), 8,33 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,18 (m, 2Н), 7,64 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,44 (m, 1Н), 7,24 (s, 1Н), 3,94 (s, 3H), 1,91-1,82 (m, 4Н), 0,95-0,85 (m, 6Н); MS: 383,2 (М+Н+).

Продукт 117 (2-(6-(2-фторпиридин-4-ил)-хинолин-4-илтио)-2-метилпропановая кислота): 1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ (ppm): 13,02 (s, 1Н), 8,95 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,77 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,36 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,20 (m, 2Н), 7,66 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,47 (m, 1Н), 7,24 (s, 1Н), 0,93 (m, 6Н); MS: 343,0 (М+Н+).

Продукт 118 (2-(6-(2-фторпиридин-4-ил)-хинолин-4-илтио)-2-этилбутановая кислота): 1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ (ppm): 12,96 (s, 1Н), 8,87 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,74 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,33 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,18 (m, 2Н), 7,64 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,44 (m, 1Н), 7,24 (s, 1Н), 3,94 (s, 3H), 1,89 (m, 4Н), 0,91 (m, 6Н); MS: 371,0 (М+Н+).

Продукт 119 (2-(6-(пиридин-4-ил)хинолин-4-илтио)-2-этилбутановая кислота): 1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ (ppm): 13,00 (s, 1Н), 8,90 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,72 (m, 3H), 8,21 (m, 2Н), 7,86 (m, 2Н), 7,67 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 1,93 (m, 4Н), 1,58 (m, 6Н); MS: 353,1 (М+Н+).

Продукт 120 (2-(6-(2-метилпиридин-4-ил)хинолин-4-илтио)-2-метилпропановая кислота): 13,03 (s, 1Н), 8,87 (d, J=4,0 Гц, 1H), 8,74 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,33 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,18 (m, 2Н), 7,64 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,44 (m, 1Н), 7,24 (s, 1Н), 2,71 (s, 3H), 1,52 (m, 6Н); MS: 339,1 (М+Н+).

Продукт 121 (2-(6-(2-метилпиридин-4-ил)-хинолин-4-илтио)-2-этилбутановая кислота): 1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ (ppm): 12,99 (s, 1Н), 8,85 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,77 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,35 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,15 (m, 2Н), 7,69 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,47 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,92 (m, 4Н), 0,9 (m, 6Н); MS: 367,1 (М+Н+).

Продукт 122 (2-(6-(3-фторпиридин-4-ил)-хинолин-4-илтио)-2-метилпропановая кислота): MS: 343,1 (М+Н+).

Продукт 123 (2-(6-(3-фторпиридин-4-ил)-хинолин-4-илтио)-2-этилбутановая кислота): MS: 371,1 (М+Н+).

Продукт 124 (2-(6-(3-хлорпиридин-4-ил)-хинолин-4-илтио)-2-метилпропановая кислота): MS: 359,0 (М+Н+).

Продукт 125 (2-(6-(3-хлорпиридин-4-ил)-хинолин-4-илтио)-2-этилбутановая кислота (125): MS: 387,0 (М+Н+).

Продукт 126 (2-(6-(2-гидроксипиридин-4-ил)-хинолин-4-илтио)-2-этилбутановая кислота): MS: 369,0 (M+H+).

Продукт 127 (2-(6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-хинолин-4-илтио)-2-этилбутановая кислота (127): MS: 383,0 (М+Н+).

Продукт 138 (2-(6-(3-циано-фенил)-хинолин-4-илтио)-2-этилбутановая кислота): MS: 377,1 (М+Н+).

Продукт 139 (2-(6-(3-трифторметил-фенил)-хинолин-4-илтио)-2-этилбутановая кислота (139): MS: 420,1 (М+Н+).

Продукт 140 (2-(6-(3-фтор-фенил)-хинолин-4-илтио)-2-этилбутановая кислота): MS: 370,1 (М+Н+).

Продукт 141 (2-(6-(2-фтор-фенил)-хинолин-4-илтио)-2-этилбутановая кислота): MS: 370,1 (М+Н+).

Продукт 142 (2-(6-(4-фтор-фенил)-хинолин-4-илтио)-2-этилбутановая кислота): MS: 370,1 (М+Н+).

Пример 2 Биологический анализ соединений в соответствии с настоящим изобретением

Пример исследования: Определение ингибирующей активности соединений в соответствии с настоящим изобретением в отношении URAT1

Материалы для эксперимента

- FBS (Invitrogen, Cat. No. 10099141)

- Трипсин (Invitrogen, Cat. No. 25200056)

- DPBS (Invitrogen, Cat. No. 14190250)

- DMEM (Invitrogen, Cat. No. 10564)

- Пенициллин-стрептомицин (Invitrogen, Cat. No. 15070-063)

- Реагент для трансфекции TransIT-293 (MIRUS BIO, Cat. No. MIR2706)

- Минимальная сывороточная среда Opti-MEM® I (Invitrogen, Cat. No. 31985-070)

- Плазмида URAT1 (Genecopoeia, Cat. No. EX-T4563-M03)

- Мочевая кислота [8-14C] (ARC, Cat. No. ARC0513-250UCI)

- Ultima Gold™ XR (PerkinElmer, Cat. No. 6013111)

- Бензбромарон (J&K Scientific, Cat. No. 3562-84-3)

- Натриевая соль D-глюконовой кислоты (Aladdin, Cat. No. 527-07-1)

- D-глюконат калия (Aladdin, Cat. No. 299-27-4)

- Глюконат кальция (Aladdin, Cat. No. 299-28-5)

- ДМСО (Sigma, Cat. No. D2650)

- Пробирка, 15 мл (Greiner, Cat. No. 07030115)

- Пробирка, 50 мл (BD Falcon, Cat. No. 352098)

- 96-луночный планшет, поли-D-лизин (BD, Cat. No. 356461)

- Микропланшет Isoplate-96 (PERKIN ELMER, Cat. No. 6005040)

Способ эксперимента:

Получение буфера

Клеточная культура:

1. Клетки HEK-293t, которые экспрессировали стабильную экспрессию hURATl, культивировали в среде DMEM, содержащей 10% FBS и 1% P/S, и инкубировали в течение ночи в инкубаторе при 37°С в атмосфере 5% диоксида углерода.

2. культуральную среду удаляли и клетки промывали PBS, а затем панкреатин добавляли для обеспечения расщепления в течение 2 минут. После отделения клетки от тарелки добавляли 10 мл среды для прекращения расщепления.

3. Клетки помещали в центробежный аппарат и центрифугировали в течение 2 минут со скоростью 1000 об/мин с последующим добавлением 10 мл свежей среды для повторного суспендирования клеток и подсчета количества клеток. Количество клеток доводили до 4×105 клеток / мл.

4. указанные выше подсчитанные клетки инокулировали в 96-луночный планшет при 100 мкл/лунка.

5. 96-луночный планшет с инокулированными клетками помещали в клеточный инкубатор при 37°С и культивировали в течение ночи.

Эксперимент по абсорбции мочевой кислоты, помеченной изотопом С14:

1. В 15 мл центрифужную пробирку добавляли 5 мл буферного раствора HBSS, не содержащего Cl, затем добавляли мочевую кислоту, меченную С14, и концентрация мочевой кислоты составляла 2 мкКи/мл.

2. Среду в 96-луночном планшете, которую предварительно культивировали в течение ночи, удаляли и планшет трижды промывали 100 мл предварительно нагретого буфера HBSS, не содержащего Cl.

3. Буфер в хорошо промытом 96-луночном планшете удаляли.

4. В каждую лунку 96-луночного планшета добавляли 50 мл буферного раствора HBSS, не содержащего Cl, содержащего мочевую кислоту, меченую С-14, и затем добавляли раствор соединения для тестирования в ДМСО,.

5. Затем 96-луночный планшет выдерживали в течение 5 минут при комнатной температуре, всю жидкость из него удаляли.

6. 100 мл предварительно охлажденного буфера HBSS, не содержащего Cl, добавляли для промывки планшета три раза.

7. После того, как оставшаяся жидкость в планшетах была полностью удалена, в каждую лунку добавляли 50 мкл клеточного лизиса и планшет перемешивали на смесителе со скоростью 600 об/мин в течение 10 минут.

8. После добавления 50 мкл сцинтилляционного коктейля Ultima GoldTM XR планшет продолжали перемешивать в течение 10 минут. Хорошо перемешанный планшет был герметизирован, и данные были прочитаны на MicroBeta Trilux.

9. Тестируемое соединение растворяли в ДМСО и ДМСО в той же концентрации добавляли лунки с HEK293/hURATl без тестируемых соединений. Поглощение мочевой кислоты при каждой тестовой концентрации выражали как среднее процентное отношение ингибирования, сравнимое с контрольным ДМСО. Излучение, полученное из лунки, содержащей ДМСО, считается за 100% клеточного поглощения. Значения IC50 соединений могут быть рассчитаны по скорости ингибирования при различных концентрациях.

Значения IC50 (мМ) ингибирующей активности в отношении hURATl для соединений согласно настоящему изобретению показаны в таблице 1. Среди них контрольное соединение 1 синтезировали в соответствии со способом, описанным в патенте WO 2011/159839 А2. Контрольное соединение 2 и контрольное соединение 3 синтезировали в соответствии со способом, описанным в патенте WO 2014/183555 А1, и они тестировались с соединениями 83 и 129, соответственно, при тех же условиях. Значения IC50 для контрольного соединения 2 и соединения 83 являются средними для многочисленных прямых сравнительных тестов. Значения IC50 контрольного соединения 3 и 129 являются средними из двух сравнительных тестов.

Из приведенной выше таблицы видно, что соединения в соответствии с настоящим изобретением проявляют очевидное ингибирующее действие на транспортер мочевой кислоты URAT1.

Известные контрольные соединения 1 и 2 являются высокоактивными ингибиторами в отношении транспортера мочевой кислоты URAT1. Соединение 83 показало лучшую ингибирующую активность в отношении транспортера мочевой кислоты, чем соединение 1. Между тем статистический анализ данных по активности соединения 83 и контрольного соединения 2, полученный в результате нескольких прямых тестов, показан в таблице 2, и результаты продемонстрировали что активность соединения 83 значительно отличается от активности контрольного соединения 2. В сочетании со структурой и сопоставлением активности соединения 129 и соединений 3, в настоящем изобретении очевидно, что циклоалкилы в определенном положении соединений замещены алкилами раскрытого кольца, особенно диэтиловым заместителем, значительно увеличивающим ингибирующую активность соединения в отношении транспортера мочевой кислоты URAT1.

Таблица 2

Различные соединения и соли, гидраты или сольваты, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой ингибитор обратного захвата мочевой кислоты с более высокой селективностью, чем типичные соединения в данной области. Они могут стимулировать выделение мочевой кислоты из организма и уменьшать содержание мочевой кислоты в сыворотке крови для лечения или профилактики заболеваний, характеризующихся аномальными уровнями мочевой кислоты. Среди них заболевания, выбранные из подагры, повторяющихся симптомов подагры, гиперурикемии, сердечно-сосудистых заболеваний, синдрома Леша-Нихана, синдрома Кернса-Сайре, заболевания почек, артрита, мочекаменной болезни, отравления свинцом, гиперпаратиреоза, псориаза, саркоидоза или заболевания, вызванного недостатком гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы, характеризующиеся эффектом уменьшения мочевой кислоты в организме животных и человека.

1. Соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемые соли

где Z выбран из O или -NH-;

W1 представляет собой N; W2 представляет собой CRb; W3 представляет собой CRc;

R2 выбран из водорода и R3 выбран из метила; или R2 выбран из водорода и R3 выбран из этила; или R2 выбран из водорода и R3 выбран из изопропила; или R2 и R3 оба выбраны из метила; или R2 и R3 оба выбраны из этила; или R2 и R3 оба выбраны из н-пропила;

Rb выбран из группы, включающей водород, галоген, C1-C3-алкил, C3-циклоалкил, C6-арил, гетероарил, выбранный из пиридина, где указанный алкил, арил или гетероарил независимо и необязательно замещены одним-тремя заместителями, которые выбраны из группы, включающей галоген, циано, оксо-, С1-алкил, С1-галогеналкил, -ORd;

Rc выбран из группы, включающей галоген, C1-C3-алкил, C3-циклоалкил, C6-арил, гетероарил, выбранный из пиридина, где указанный алкил, арил или гетероарил независимо и необязательно замещены одним-тремя заместителями, которые выбраны из группы, включающей галоген, циано, оксо-, С1-алкил, С1-галогеналкил, -ORd;

Rd выбран из группы, включающей водород, C1-C3-алкил, C3-C4-циклоалкил, где указанный алкил независимо и необязательно замещен двумя-тремя заместителями, которые представляют собой галоген;

X, Y представляют собой водород;

когда Z представляет собой O, R4 представляет собой водород.

2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемые соли, где соединение имеет структуру формулы (I)

где R1 выбран из галогена, C1-C3-алкила, C3-циклоалкила, C6-арила, гетероарила выбранного из пиридина, где указанный алкил, арил или гетероарил независимо и необязательно замещены одним-тремя заместителями, выбранными из галогена, циано, оксо, С1-алкила, С1-галогеналкила, -ORd;

R2, R3, R4 и Rd все имеют значения, указанные в п. 1.

3. Соединение по п. 2 или его фармацевтически приемлемые соли, где R1 выбран из группы, включающей F, Br, Cl, пиридил, фенил, трифторметил или циклопропил, где указанный фенил необязательно дополнительно замещен одним заместителем, выбранным из группы, включающей метокси, этокси, фтор, хлор, бром или трифторметил.

4. Соединение по пп. 1-3 или его фармацевтически приемлемые соли, где соединение имеет структуру формулы (Id) или (Ie):

где R1 имеет значение, определенное в п. 2.

5. Соединение по п. 4 или его фармацевтически приемлемые соли, где R1 выбран из группы, включающей галоген, трифторметил, C6-арил, пиридил, или C3-циклоалкил, где указанный арил, или пиридил независимо и необязательно замещен одним заместителем, который выбран из группы, включающей галоген, циано, оксо-, С1-алкил, С1-галогеналкил, -ORd;

Rd выбран из группы, включающей водород, C1-C3-алкил, C3-C4-циклоалкил, где указанный алкил необязательно замещен двумя-тремя заместителями, которые представляют собой галоген;

предпочтительно, R1 выбран из группы, включающей F, Br, Cl, трифторметил, пиридил, фенил или циклопропил, где указанный фенил необязательно дополнительно замещен одним заместителем, выбранным из метокси, этокси, фтора, хлора, брома или трифторметила;

его фармацевтически приемлемые соли включают соли, образованные основаниями, и натриевая соль является предпочтительной; дополнительно включают соли, образованные фармацевтически приемлемыми кислотами.

6. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемые соли, причем соединение выбрано из группы, включающей

7. Способ получения соединений по любому из пп. 1-6, который характеризуется включением процедуры, выполняемой по следующей схеме:

;

или включением процедуры, выполняемой по следующей схеме:


диоксан
.

8. Применение соединений по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственных средств, ингибирующих URAT1.

9. Применение по п. 8, отличающееся тем, что лекарственные средства представляют собой лекарственные средства для предотвращения и/или лечения подагры, рецидивирующего приступа подагры, подагрического артрита, гиперурикемии.



 

Похожие патенты:

Предложено соединение формулы II где: X1 - CR7; X2 выбирается из группы, содержащей N и CR10; каждый из радикалов R1, R3 и R4 независимо выбирается из группы, содержащей -Н, галогены, замещенные или незамещенные алкилы с 1-8 атомами углерода, незамещенные циклоалкилы с 3-6 атомами углерода, -C(O)NRARB, -ORA, -NRARB, -S(O)2RA, незамещенный фенил и замещенный или незамещенный оксетан или пиперазин; R2 независимо выбирается из группы, содержащей -Н, галогены, замещенные или незамещенные алкилы с 1-8 атомами углерода, незамещенные циклоалкилы с 3-6 атомами углерода, -C(O)NRARB, -ORA, -NRARB, -S(O)2RA, замещенный или незамещенный фенил и незамещенный оксетан или пиперазин; каждый из радикалов R7, R10 и R11 независимо выбирается из группы, содержащей -Н и незамещенные алкилы с 1-8 атомами углерода; каждый из радикалов R5 и R6 независимо выбирается из группы, содержащей -Н, галогены и незамещенные алкилы с 1-8 атомами углерода; каждый из радикалов R8 и R9 независимо выбирается из группы, содержащей -Н и галогены; каждый из радикалов RA и RB при наличии независимо выбирается из группы, содержащей -Н, галогены, замещенные или незамещенные алкилы с 1-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные циклоалкилы с 3-6 атомами углерода; в тех случаях, когда в качестве X1 выбран N, в качестве X2 выбран СН, а в качестве каждого из радикалов R1, R2, R3, R4, R8, R9 и R11 выбран водорода, заместители для замещенного алкила независимо выбраны из амино, алкиламино, алкокси, алкилсульфанил, оксо (=О), гало, ацил, нитро, гидроксил, циано, тион (=S) и имино; заместители для замещенного циклоалкила независимо выбраны из галогена и незамещенного алкила с 1-8 атомами углерода, или фармацевтически приемлемая соль для ингибирования активности тубулина.

Изобретение относится к соединениям, характеризующимся высокой антибактериальной активностью, общей формулы (I), где R1-R2 имеют значения, указанные в описании. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и к применению вышеуказанных соединений для лечения и/или профилактики инфекционных заболеваний, в том числе вызванных антибиотикорезистентными патогенами (включая мультирезистентные штаммы), в частности заболеваний стафилококковой этиологии, например, инфекционных заболеваний кожи и/или мягких тканей, пневмонии, эндокардита или остеомиелита.

Настоящее изобретение относится к способу получения пиразольного соединения формулы V, в которой R6 означает Н, а остальные радикалы и символы имеют определения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где Z представляет собой или ,где X отсутствует, или X выбран из группы, состоящей из NH и CH2; R выбран из группы, состоящей из водорода, амино и низшего алкила, R1 выбран из группы, состоящей из водорода и галогена, R2 представляет собой водород, R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-C8 алкила, (CR5R6)aC(O)OR7, (CR5R6)aOR7, (CR5R6)aC(O)N(R7)2, (CR5R6)aN(R7)2, причем N(R7)2 могут быть взяты вместе с образованием 3-7-членного гетероциклического кольца, необязательно замещенного одним или более R5, причем, если один из R3 и R4 представляет собой (CR5R6)aC(O)OR7, другой не может быть (CR5R6)aC(O)OR7; или R3 и R4 могут быть взяты вместе с атомом серы с образованием 4-7-членного гетероциклического кольца, необязательно замещенного одним или более R9, R5 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси и CH2CH2OCH2CH2OH; R6 представляет собой водород; R7 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C8 алкила, фтора; R9 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C8 алкила; Ar1 и Ar2 независимо выбраны из группы, состоящей из , , , , , ,где R8 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C4 алкила, амино, гидроксила, алкокси, галогена и CF3, и a равняется 0 или целому числу от 1 до 4, которые способны модулировать трансдукцию сигнала тирозинкиназы с целью регулировать, модулировать и/или ингибировать аномальную пролиферацию клеток.

Изобретение относится к средству на основе соединений формулы (1а, б), обладающему антибактериальной и протистоцидной активностью. 3 табл. .

Изобретение относится к новому соединению формулы (2) и его вариантам, которые являются антагонистами рецептора FLT3 и могут быть использованы для лечения болевых расстройств.

Изобретение относится к конкретным соединениям, представляющим собой (S)-4-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид, (R)-4-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид, 4-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид, 4-((1-акрилоилазетидин-3-ил)(метил)амино)-1Н-индол-7-карбоксамид, 4-(3-акриламидофенил)-2-(2-гидроксиэтил)-1Н-индол-7-карбоксамид, 4-(3-акриламидофенил)-2-этил-1Н-индол-7-карбоксамид, или их фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к новым соединениям - пара-толуолсульфонату и ди(пара-толуолсульфонату 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)фенил]мочевины и их кристаллическим формам.

Изобретение относится к 2-((2-фтор-4-иодфенил)амино)-1-метил-4-((6-метилпиридин-3-группа)оксигруппа)-6-карбонил-1,6-дигидропиридин-3-формамид п-толуолсульфонату (соединение, представленное формулой (I)), его кристаллической форме и способу его получения.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым соединениям 2-аминопиримидина формулы I, где R1 выбирается из группы, включающей галоген, циано, замещённый или незамещённый C1-C6 алкил или незамещённый C1-C6 алкокси; R2 выбирается из группы, включающей Н, галоген, незамещённый C1-C6 алкил, незамещённый C1-C6 алкокси; R3 - это H или -(CH2)mNR8R9; R4 и R5 каждая по отдельности является H, незамещённым C1-C6 алкилом, галогеном, -(CH2)mNR8R9; при этом каждая m по отдельности представляет 0 или 1; каждая R8 и каждая R9 по отдельности выбирается из замещённого и незамещённого C1-C6 алкила, или R8, R9 и связанные N вместе формируют незамещённое или замещённое 4-7-членное моноциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из O, N; W - это NH, N(C1-C3 алкил), O или S; X, Y, Z каждая по отдельности является N или -CR10, где R10 - это H; - это незамещённое 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0, 1 гетероатома, выбранных из N; где каждый замещённый элемент по отдельности замещён 1 или 3 группами, выбранными из галогена, C1-C3 алкила, -NH(C1-C3 алкил), -N(C1-C3 алкил)(C1-C3 алкил) и - C(=O)(C1-C3 алкил).

Изобретение относится к соединениям формулы (I-T3), в которой R1 представляет собой Н, A1 представляет С-Н, А2 представляет CR3 или N, А3 представляет CR4, А4 представляет С-Н, B1 представляет CR6 или N, В2 представляет С-Н, B4 представляет С-Н и B5 представляет CR10 или N, причем заместители B1 и В5 не означают одновременно N, R3, R4, R6 и R10 независимо друг от друга представляют собой Н, галоген, циано, нитро, в каждом случае необязательно замещенный галогеном C1-С6-алкил, необязательно замещенный галогеном С3-С6-циклоалкил, необязательно замещенный галогеном C1-С6-алкокси, необязательно замещенный галогеном С1-С6-алкилсульфанил, необязательно замещенный галогеном C1-С6-алкилсульфинил, необязательно замещенный галогеном C1-C6-алкилсульфонил, необязательно замещенный галогеном N-С1-С6-алкиламино, необязательно замещенный галогеном N-С1-С3-алкокси-С1-С4-алкиламино или необязательно замещенный галогеном 1-пирролидинил; R8 представляет собой замещенный фтором С1-С4-алкокси или замещенный фтором С1-С4-алкил; R11 представляет собой Н; W представляет собой О или S; Q представляет собой C1-С3-алкил, циклопропил, 1-(циано)-циклопропил, 1-(перфторированный С1-С3-алкил)-циклопропил, 1-(С1-С4-алкил)-циклопропил, 1-(тиокарбамоил)-циклопропил, замещенный галогеном C1-С3-алкил, тиетан-3-ил, N-метил-пиразол-3-ил или 2-оксо-2(2,2,2-трифторэтиламино)этил.

Изобретение относится к этинильным производным формулы I, где R1 представляет собой атом водорода или F; n равно 1 или 2. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей активностью отрицательного аллостерического модулятора mGluR5, на основе указанных соединений.

Изобретение относится к соединению формулы (I-T3), в которой R1 представляет собой C1-С6-алкил; группы: A1 представляет С-Н, А2 представляет CR3 или N, А3 представляет CR4, А4 представляет С-Н, B1 представляет CR6, В2 представляет С-Н, B4 представляет С-Н и B5 представляет CR10, R3, R4, R6 и R10 независимо друг от друга представляют собой Н, галоген, в каждом случае необязательно замещенный галогеном C1-С6-алкил, необязательно замещенный галогеном С3-С6-циклоалкил или необязательно замещенный галогеном C1-С6-алкокси; R8 представляет собой замещенный фтором С1-С4-алкил; R11 представляет собой Н; W представляет собой О; Q представляет собой циклопропил или 1-(циано)-циклопропил.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где X1, X2 и X3 представляют собой, независимо друг от друга, N или CH, при условии, что по меньшей мере два из X1, X2 и X3 представляют собой N; Y представляет собой N или CH; R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой (i) морфолинил формулы (II) (II), где стрелка обозначает связь в формуле (I); и где R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой H, C1-C3алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами OH, C1-C2фторалкил, C1-C2алкокси, C1-C2алкокси-C1-C3алкил, CN или C(O)O-C1-C2алкил; или R3 и R4 вместе образуют двухвалентный остаток -R5R6-, выбранный из C1-C3алкилена, необязательно замещенного 1 - 4 атомами F, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2- или любой из структур , где стрелки обозначают связи в формуле (II);(ii) насыщенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо Z, содержащее от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из N, O и S, необязательно содержащее от 1 до 3 заместителей R9; причем R9 независимо в каждом случае представляет собой галоген, -OH, C1-C3алкил, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2алкокси, C1-C2алкокси-C1-C3алкил, C3-C6циклоалкил, = O, -NH2, NHCH3 или N(CH3)2; или два заместителя R9 вместе образуют двухвалентный остаток -R10R11-, выбранный из C1-C3алкилена, необязательно замещенного 1 - 4 атомами F, -CH2-O-CH2- или -O-CH2CH2-O-; которые являются ингибиторами фосфоинозитол-3-киназ (PI3K), мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) и киназ, родственных PI3K-(PIKK).

Изобретение относится к новым соединениям формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают свойствами ингибитора циклин-зависимой киназы (CDK). Соединения могут быть использованы для лечения или профилактики нейробластомы, глиобластомы, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого или рака толстой кишки, а также дегенеративного заболевания головного мозга, например болезни Альцгеймера.

Изобретение относится к гидрату соли ципрофлоксацина с 4-аминобензойной кислотой, в котором молярное соотношение ципрофлоксацина, 4-аминобензойной кислоты и воды составляет 1:1:1, имеющему эндотермические пики от 70 до 80°С и от 200 до 220°С, по данным измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (анализа ДСК), имеющему пики при значениях угла 2θ(°) 7.3, 12.2, 12.8, 13.7, 14.7, 15.3, 16.8, 17.3, 18.0, 18.8, 20.5, 22.1, 23.5, 24.6, 24.4, 25.4, 25.9, 27.0, 27.5 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения на порошке.

Изобретение относится к новым сульфонамидным производным формулы (I), где R1 выбран из группы, состоящей из C1-С6алкила, C1-С6галогеналкила, С3-С6алкенила и С3-С5циклопропил-С1-С6-алкила; R2 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-С4алкила; R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-С4алкила; R7 и R8 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-С4алкила, С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, C1-С4алкокси, С1-С4галогеналкила, С1-С4галогеналкокси и С3-С4циклоалкила; R4 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-С4алкила, С1-С4галогеналкила и С3-С4циклоалкила; или R4 и R5 могут образовывать вместе с атомом или атомами, к которым они непосредственно присоединены, С3-С4циклоалкил или С4гетероциклил; R6 представляет собой водород; L выбран из группы, состоящей из связи, линейной -С1-С4-алкильной цепи, линейной -С2-С4-алкенильной цепи и линейной -С2-С4-алкинильной цепи; А представляет собой водород, С1-С7алкил, С3-С5циклоалкил, 3-10-членный гетероциклил или арил, каждый из которых необязательно замещен одним - тремя Ry, и где гетероциклильные фрагменты содержат от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы; Ry независимо друг от друга, выбран из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, С1-С4галогеналкила, С1-С4галогеналкилокси, С1-С4галогеналкилсульфанила и С3-С4циклоалкила; где А не представляет собой бутил, если либо R4, либо R5 представляет собой метил; и где R1 не представляет собой метил, если каждый из R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 представляет собой водород, которые применяют для улучшения выносливости растения по отношению к стрессу, вызванному абиотическими факторами.

Настоящее изобретение относится к производным 1-амидино-3-арил-2-пиразолина общей формулы I, в которой циклическая группа AR и заместители R1-R10 и Х имеют определения, приведенные в формуле изобретения.

Изобретение относится к бифункциональным соединениям, которые содержат на одном конце лиганд, связывающийся с убиквитинлигазой E3, и на другом конце фрагмент, который связывается с целевым белком-мишенью, так что целевой белок-мишень оказывается вблизи убиквитинлигазы, которая осуществляет деградацию (и ингибирование) этого белка.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению, выбранному из указанных соединений или его фармацевтически приемлемой соли. Также раскрываются фармацевтическая композиция для ингибирования активности BTK или ее мутанта, способ ингибирования активности BTK или ее мутанта, способ лечения опосредованного BTK расстройства, способ лечения волчанки и применение указанных соединений для производства лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения опосредованного BTK расстройства.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным тетрагидрохинолина общей формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, где R1 представляет собой водород, галоген, карбоксил, алкоксикарбонил, алкилсульфониламинокарбонил или циклоалкилсульфониламинокарбонил; R2 представляет собой водород, галоген или карбоксил; R3 представляет собой водород, галоген, карбоксил, галогеноалкил, циано, алкоксикарбонил, алкилсульфонил, алкилсульфониламинокарбонил, циклоалкилсульфониламинокарбонил, карбоксилалкиламино(алкил)карбонил, алкил(гидрокси)пирролидинилкарбонил или карбоксилпирролидинилкарбонил; R4 представляет собой водород, карбоксил, алкилсульфониламинокарбонил или циклоалкилсульфониламинокарбонил; R5 представляет собой пиридинил, замещенный пиридинил, морфолинилпиридинил, фенил или замещенный фенил, где замещенный пиридинил и замещенный фенил представляют собой пиридинил и фенил, замещенные одним или двумя заместителями, указанными в формуле изобретения; где алкил, один или в комбинации, означает насыщенную алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; алкокси, один или в комбинации, означает группу алкил-O-, где алкил такой, как определено выше; циклоалкил, один или в комбинации, относится к насыщенному углеродному кольцу, содержащему от 3 до 6 атомов углерода; при условии, что 3,3-диметил-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин исключен.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производному хинолина формулы или к его фармацевтически приемлемой соли, где Z выбран из O или -NH-; W1 представляет собой N; W2 представляет собой CRb; W3 представляет собой CRc; R2 выбран из водорода и R3 выбран из метила; или R2 выбран из водорода и R3 выбран из этила; или R2 выбран из водорода и R3 выбран из изопропила; или R2 и R3 оба выбраны из метила; или R2 и R3 оба выбраны из этила; или R2 и R3 оба выбраны из н-пропила; Rb выбран из группы, включающей водород, галоген, C1-C3-алкил, C3-циклоалкил, C6-арил, гетероарил, выбранный из пиридина, где указанный алкил, арил или гетероарил независимо и необязательно замещены одним-тремя заместителями, которые выбраны из группы, включающей галоген, циано, оксо-, С1-алкил, С1-галогеналкил, -ORd; Rc выбран из группы, включающей галоген, C1-C3-алкил, C3-циклоалкил, C6-арил, гетероарил, выбранный из пиридина, где указанный алкил, арил или гетероарил независимо и необязательно замещены одним-тремя заместителями, которые выбраны из группы, включающей галоген, циано, оксо-, С1-алкил, С1-галогеналкил, -ORd; Rd выбран из группы, включающей водород, C1-C3-алкил, C3-C4-циклоалкил, где указанный алкил независимо и необязательно замещен двумя-тремя заместителями, которые представляют собой галоген; X, Y представляют собой водород; когда Z представляет собой O, R4 представляет собой водород. Также изобретение относится к способу получения соединения формулы и его применению. Технический результат: получено новое производное хинолина, ингибирующее URAT1 и полезное при лечении подагры, рецидивирующего приступа подагры, подагрического артрита, гиперурикемии. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 пр.

Наверх